VINCAMINA

Cuprins
Cap1-Substana activ...........................................................................................3 1.1 Metode de obinere a substanei active...................................................3 1.2 Proprieti fizico-chimice ale substanei active......................................3 1.3 Metode de analiz ale substanei active..................................................3 1.4 Proprietile farmacologice ale substanei active....................................3 Cap 2-Forma farmaceutic.....................................................................................4 2.1 Formula de fabricaie...............................................................................4 2.2 Descrierea procedeului tehnologic i a echipamentelor folosite.............5 2.3 Metode de analiz a formei farmaceutice...............................................13 Cap 3-Controlul de calitate al medicamentului proiectat...................................13 3.1 Determinri fizico-chimice.....................................................................14 3.2 Determinri farmacotehnice...................................................................15 Cap 4-ncadrarea farmacologic a medicamentului...........................................18 Cap 5-Reguli de bun practic de fabricaie .......................................................18 Cap 6-Bibliografie...................................................................................................21

Capitolul 1-Substana activ

1.1 Metode de obinere a substanei active Vincamina este esterul metilic al acidului 14-15-dihidro-14-hidroxi-(3,16)eburnamenin-14-carboxilic.Conine cel puin 98,5% i cel mult 101,5% C21H26N2O2 raportat la substana uscat. 1.2 Proprietile fizico-chimice ale substanei active Descriere:Pulbere cristalin alb sau foarte slab glbuie, fr miros, cu gust amar. Solubilitate:Solubil n cloroform i diclorometan, practic insolubil n alcool, ap, benzen i metanol. 1.3 Metode de analiz ale substanei active Fiecare container cu substan activ este nsoit de un buletin de analiz care atest identitatea i puritatea.Probele prelevate pentru determinarile calitative i cantitative prevzute de farmacopee trebuie s reprezinte sub toate aspectele, caracteristicile substanei respective. Aspectul solutiei: 1,0 g vincamin se dizolv n 90 ml acid sulfuric 0,025mol/l i se completeaz cu acelai solvent la 100 ml , ntr-un balon cotat;soluia trebuie s fie limpede i incolor. O eventual coloraie nu trebuie s fie mai intens dect coloraia unei soluii etalon preparate din 0,10 ml cobalt-E.c. 0,10 ml fer-E.c.,0,20 ml cupru-E.c i ap la 10 ml. Spectrul n UV al soluiei n acid clorhidric 0,1 mol/l prezint dou maxime:la 220 nm i la 269 nm i un minim la 243 nm. 1.4 Proprietile farmacologice ale substanei active Farmacocinetic: dup administrare pe cale oral, vincamina se absoarbe rapid. Se excret ndeosebi pe cale urinar, netransformat sau sub forma a 5 metabolii. Farmacodinamie: vasodilatatoare periferice. Vincamina, alcaloid din Vinca minor, este un vasodilatator musculotrop. Crete circulaia cerebral, fapt dovedit de studiile efectuate la om i stimuleaz metabolismul neuronal, cu creterea consumului de oxigen i diminuarea raportului lactat/piruvat.

Efectul se menine aproximativ o or dup administrare pe cale oral. Indicaii: tratament simptomatic al deficitului patologic cognitiv i neurosenzorial cronic al pacienilor vrstnici (cu excepia bolii Alzheimer i a altor tipuri de demene). Contraindicaii: hipersensibilitate la vincamin sau la oricare dintre excipienii produsului. Tumori cerebrale cu hipertensiune intracranian.
Atenionri i precauii speciale

Administrarea vincaminei poate provoca torsada vrfurilor. Ca urmare, trebuie avute n vedere condiiile care predispun la apariia torsadei vrfurilor: hipokaliemie n caz de antecedente de hipokaliemie, inclusiv cea indus de medicamente administrate concomitent, este necesar corectarea kaliemiei nainte de nceperea administrrii vincaminei. bradicardie, indiferent de etiologie. tulburri de conducere atrio-ventriculare. alte aritmii, ndeosebi bradiaritmii se recomand utilizarea cu pruden a vincaminei, sub supraveghere atent. Torsada vrfurilor este o tulburare de ritm care poate fi provocat de anumite antiaritmice sau alte medicamente. Hipokaliemia (indus de diuretice hipokaliemiante, laxative stimulante, amfotericin B i.v., gluco- i mineralocorticoizi, tetracosactid) este un factor favorizant al torsadei vrfurilor, ca i bradicardia i intervalul QT prelungit preexistent, congenital sau dobndit. Medicamentele care pot provoca torsada vrfurilor sunt:antiaritmice amiodaron, bretiliu, disopiramid, chinidin, sotalol.

Capitolul 2-Forma farmaceutic

2.1 Formula de fabricaie Un comprimat conine:vincamin 200 mg i excipieni: lactoz, amidon, stearat de magneziu, talc, gelatin, strat de drajefiere: polividon K 25,talc,gelatin i zahr. Conform FR X, lactoza reprezint 35 % din masa comprimatului, talcul 3 %, stearatul de magneziu 0.5 %, amidon n raport 3:7 cu lactoza,gelatin soluie 5%. Strat de drajefiere: polividon K 25 1%,talc 3%,gelatin soluie 5% i zahr 50%. Pentru 1 comprimat:

Substana activa..................................0.2 g Amidonul ( 20 % )..............................0.163 g Talc ( 3 %)..........................................0.006 g Stearat de magneziu ( 5 % )...............0.001 g Lactosa ( 35 % )..................................0.07 g Gelatina ( 5% )0.16 g Strat de drajefiere: Polividona K 25 ( 1% )..0.002 g Gelatina ( 5% )...0.16 g Talc ( 3 %)..........................................0.006 g Zahr (50 % )..0.1 g Masa comprimatului: 0.6+0.150=0.750 g 40kg=53334 drajeuri Cutia are 10 comprimate..................5333 cutii Pentru 40 kg vom folosi: Substana activa................................10.66 kg Amidon.............................................8.69 kg Talc...................................................0.32 kg Stearat de magneziu..........................0.053 kg Gelatina.............................................8.53 kg Lactoza (35% ).3.73kg Polividona K25.................................0.106 kg Talc (3% ).........................................0.32 kg Gelatina.............................................2.24 kg Zahr.................................................5.33 kg 2.2 Descrierea procedeului tehnologic si a echipamentelor folosite Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide care conin doze unitare din una sau mai multe substane active.Se obin prin comprimarea unui volum constant de substane active asociate sau nu cu substane auxiliare i sunt destinate administrrii pe cale oral.

Comprimatele pot fi: Descriere Comprimatele acoperite au form de discuri sau alte forme,aspect uniform,fra pete, substan plan sau convex, continu de obicei lucioas.Sunt albe sau colorate i pot prezenta pe una sau pe ambele fee diferite inscripionri.Comprimatele acoperite sunt comprimate acoperite de unul sau mai multe straturi de amestecuri de substane diferite, naturale sau sintetice :rezine, gume, gelatine, ndulcitori, ceruri, materiale colorante autorizate i unele substane active. Toate acestea sunt folosite de regul utilizate sub form de soluie sau suspensie,n timpul aplicrii avnd loc evaporarea solventului.Cnd acoperirea cu polimer este slab acestea se gsesc sub denumirea de comprimate filmate. Comprimatele acoperite au o suprafa neted, adesea colorat i lustruit. Dac seciunea comprimatului este examinat cu lupa se observ un nucleu nconjurat de unul sau mai multe straturi continue i care au structuri diferite. Preparare Substanele active asociate sau nu cu substane auxiliare i aduse la gradul de mrunire prevzut ,se comprim direct sau dup o prealabil granulare. n cazul comprimatelor acoperite, nucleul obinut se acoper cu unul sau mai multe straturi continue i uniforme,constituite din zahr sau alte substane dulci (drajeuri),sau cu pelicule subiri din diferite substane (comprimate nveliului drajeurilor nu trebuie s fie mai mare dect masa nucleului. Exist 3 procedee importante de acoperire a comprimatelor i anume: acoperirea cu zahr (operaie cunoscut i sub numele de drajefiere) acoperirea cu pelicule acoperirea prin comprimare filmate). Masa comprimate acoperite comprimate neacoperite

Acoperirea comprimatelor se face n diferite scopuri:

protejarea

substanelor

active

sensibile

la

aciunea

factorilor

externi

(umiditate,lumin, oxigen) mascarea gustului i mirosului neplcut al unor substane medicamentoase obinerea de preparate cu aciune dirijat n intestin prin acoperirea cu nveliuri gastro-rezistente (enterosolubile) separarea comprimatelor incompatibile prin includerea lor n diferite straturi de acoperire.n acest caz se obin i preparate cu cedare gradat a substanelor active, pe msura desfacerii nveliurilor obinerea unor preparate mai uor de administrat,datorit formei i supafeei netede, lucioase identificarea mai uoar a produsului prin acoperirea cu un nveli de o anumit culoare (sporirea securitii ) i ameliorarea aspectului (scop estetic) Ca substane auxiliare se pot folosi: glutinani dezagregani lubrifiani diluani ageni de curgere substane care dirijeaz eliberarea substanelor active etc diluanii:se adaug la formulare cnd avem o cantitate mic de substan activ i acestea nu se pot comprima. Se folosesc:lactoza, amidonul, celuloza microcristalin.Deoarece cantitatea de substan activ este mic ,proprietile unui comprimat depind n mare msur de proprietile diluantului. lianii:imprim proprieti adezive pulberilor n procesul de granulare i comprimare.Se pot aduga n stare uscat sau sub form de soluie.Cei mai utilizai sunt guma arabic,gelatin,zahr,povidon,metilceluloz i sorturile de amidon hidrolizate.Cel mai utilizat liant este celuloza microcristalin. dezagreganii:asigur desfacerea comprimatului, dup administrare n

fragmente.Cel mai utilizat dezagregant este amidonul.Se mai folosesc amidonurile modificate chimic, celuloz, acid alginic,celuloz microcristalin.

lubrifianii:reduc frecarea n timpul comprimrii i eliminrii comprimatului din matri.Ajut la prevenirea aderenei materialului i comprimatului de matri.Se folosesc srurile metalice ale acidului stearic,acidul stearic,uleiurile vegetale hidrogenate sau talcul.Datorit faptului c majoritatea sunt hidrofobi, au tendina de a reduce viteza dezintegrrii i dezagregrii comprimatelor,motiv pentru care o concentraie exagerat a acestora trebuie evitat.

Rolul excipienilor a.) Lactoza este cel mai folosit diluant,avnd i calitatea de a favoriza legarea materialului supus comprimrii se prezint sub form de pulbere alb cu gust plcut ,uor solubil n ap i cu reacie neutr are slabe proprieti de curgere.Acest neajuns a fost nlturat prin realizarea unor sorturi de lactoz cu proprieti superioare (lactoz anhidr) i care se pot folosi ca excipieni n special pentru comprimarea direct. dezagregarea comprimatelor care conin lactoz poate fi favorizat prin asocierea acesteia cu amidon un dezavantaj n reprezint faptul c lactoza reacioneaz n mediul alcalin provocnd brunificarea comprimatelor . b.) Zahrul prezint avantajul c imprim comprimatelor un gust plcut i nu mai necesit prezena unui alt diluant este higroscopic i poate da dificultate la comprimare comprimatele cu zahr se dezagreg greu

c.) Talcul antiaderent lubrifiant insolubil

d.) Stearat de magneziu lubrifiant

e.) Gelatina

este un bun liant,comprimatele rezultate sunt rezistente cu o vitez mai lent de dezagregare

f.) Hidroximetilceluloz se pot utiliza att ca soluii apoase ct i ca soluii n solveni organici.

Fluxul tehnologic de producie cuprinde mai multe etape: 1. Procesul de fabricare ncepe cu pregtirea i dozarea substanelor necesare preparrii medicamentelor conform reteei. Acestea sunt eliberate din depozit n urma unor solicitri efectuate de ctre eful Echipei de Preparare. Materiile prime sunt realizeaz recepia cantitativ (cantitatea primit s corespund celei scrise pe Ordinul de Primire) i calitativ (se verific codurile i termenul de valabilitate). Materiile prime sunt cntrite n ordinea specificat n Dosarul de Fabricaie, iar apoi, acestea sunt introduse ntr-un bin, iar la final sunt omogenizate. introduse n aria de cntrire printr-un sa de desprfuire i decontaminare. Operatorul

Fig. 1 Omogenizator 2. A doua etap n procesul de fabricare al unui medicament o reprezint formarea granulei. Omogenatul este umectat cu o soluie liant specific produsului (de ex., soluie format din apa purificat i alcool etilic farmaceutic). Amestecul umezit se vacuumeaz n tancul de granulare al echipamentului Ghibli 50/200.

Fig. 2 GHIBLI 200 Fig. 3 Moara calibratoare Aici are loc uscarea n condiii de temperatur i timp bine stabilite. La sfritul procesului se determin umiditatea n cadrul laboratorului de control interfazic, iar dac aceasta corespunde DFS, se va realiza procesul de granulare. Acesta are loc ntr-o moar calibratoare cu ochiuri de dimensiuni specifice fiecarui produs, iar apoi, granula uscat se prudeaz. 3. A treia etap o reprezint comprimarea granulei pudrate. Binul este fixat pe un elevator i ridicat deasupra echipamentului de comprimare. Printr-o valv prevzut cu o

10

garnitur ce asigur etaneitatea, binul este ,,conectat la eava de alimentare a echipamentului. Se alimenteaz o moric ce asigur umplerea specific a celulelor de comprimat. Asupra acestor celule acioneaz 27 de pistoane ce exercit fore aproximativ egale, obinndu-se, n final, comprimatul. Acestea sunt preluate pe un desprfuitor vibrator cu spilar modular, iar apoi sunt depozitate n recipieni speciali.

Fig.4 Echipament de comprimare granula Fig. 5 Desprafuitor

*O etapa facultativ o reprezint filmarea. Acest procedeu se aplic doar unor anumite comprimate i reprezint acoperirea acestora cu film polimeric. 4. Ultima etapa din cadrul fabricrii unui medicament o reprezint ambalarea acestuia. Ambalarea are trei etape: ambalarea blisterizarea blisterelor PVC/PVDC, primar din sau folie inseria

(realizarea

11

comprimatelor/capsulelor n blistere i lipirea foliei de aluminiu imprimat, tanarea seriei i a datei de expirare).

Fig.6 TR200

*Folia de aluminiu trebuie s aib imprimat numele produsului, concentraia n substan activ, tipul de produs: comprimat, comprimat filmat sau capsula.

Fig.7 Clinipack ambalare secundar (introducerea blisterelor i prospectelor n cutii individuale)

12

*O

cutie

individual

cu

numrul corespunztor de blistere = 1U.C. (1 unitate comercial)

Fig.8 Echipament de ambalare secundar

ambalarea colectiv (formarea de pachete de 10 cutii individuale n folie termocontractil i introducerea lor n cutii mari de carton, de expediie).

13

Fig.9 Echipamente de nfoliat Aerul din secie este filtrat cu filtre HEPA i este circulat cu o anumit frecven n funcie de specificul ariei, iar deplasarea personalului se face astfel nct s se evite contaminarea ncruciat. 2.3 Metode de analiza a formei farmaceutice ( fizico-chimice si microbiologice): Probele prelevate pentru determinrile calitative i cantitative prevzute de farmacopee trebuie s reprezinte sub toate aspectele,caracteristicile produsului din seria respectiv. Prin serie se nelege totalitatea unitilor de produs care au fost obinute n condiii identice ntr-un singur ciclu de operaii Se pulverizeaz fin i se omogenizeaz 20 de comprimate crora li se determin n prealabil masa medie.Coninutul n substana activ pe comprimat se determin conform prevederilor din monografia respectiv.Faa de coninutul declarat n substana activ pe comprimat se admit abaterile procentuale de 10 %.

Capitolul 3-Controlul de calitate al medicamentului proiectat

Acest control cuprinde o serie de verificri impuse de farmacopee sau de normele de fabricare a comprimatelor. FR X i suplimentele prevd determinarea urmtorilor parametri: aspect, dimensiuni, miros, gust, culoare, uniformitatea masei, uniformitatea coninutului, testul de dezagregare i testul de dizolvare.n plus, se efectueaz i alte determinri specifice comprimatelor: rezistena mecanic la rupere (duritatea), friabilitatea, modul de secionare a comprimatului, pH-ul, studii de stabilitate n timp, absorbia apei, bioadezivitate, etc. 3.1 Determinari fizico-chimice a.) Examenul caracterelor macroscopice Acest control se refer la urmrirea caracterelor vizuale: aspect, omogenitate, culoare, gust, miros, i tactile la atingere sau de adeziune.

14

Aspectul trebuie s fie uniform, margini intacte, suprafa plan; o culoare uniform, fr pete, asperiti sau crpturi. Prezena unor striuri verticale pe marginea comprimatelor este cauzat de dificultatea de alunecare n matri.Aceasta denot o cantitate de lubrifiant insuficient sau un lubrifiant necorespunztor. Schimbarea aspectului comprimatelor indic eventuale modificri aprute n timpul depozitrii. Omogenitatea se observ cu ochiul liber sau cu lupa. Prezena petelor relev o dispersare neuniform a materiilor prime, a amestecului de pulberi sau a granulelor dar i a unor interaciuni dintre componente. Omogenitatea se observ i pe un comprimat rupt n doua buci; se examineaz suprafaa intern care trebuie s fie asemntoare cu cea extern. Comprimatele trebuie s prezinte o coloraie constant, uniform pentru producia unei arje, ct i pe timpul depozitrii.Aceasta denot pstrarea proprietilor comprimatelor, i deci eficacitatea. Gustul i mirosul sunt caracteristice componentelor asociate. Caractere tactile: la atingerea cu mna, s prezinte o suprafaa neted lucioas, fr asperiti sau crpturi. b.) Determinarea caracterelor dimensionale Pentru evaluarea calitii comprimatelor, sunt foarte importani i parametrii precum: masa, nlimea, diametrul (limea) comprimatelor. Determinrile diametrului i a grosimii comprimatelor sunt necesare chiar n timpul procesului tehnologic de fabricare. La acelai diametru i greutate, un comprimat mai subire este comprimat mai puternic dect unul gros. Dac maina de comprimat este reglat bine, diferenele de grosime ale comprimatelor nu trec de 1 1.5 %. Uniformitatea dimensiunilor este necesar pentru exactitatea dozrii, dar i pentru a nu produce dificulti la ambalarea n folii. c.) Determinarea pH-ului Acest parametru este foarte important, pentru a modifica pH-ul fiziologic care difer, n funcie de calea de administrare

15

3.2 Determinari farmacotehnice a.) Uniformitatea masei Este un parametru important care caracterizeaz comprimatele i se determin i n cursul fabricrii. Evaluarea statistic a masei medii a comprimatelor verific operarea regulat a mainii de comprimat i asigur o producie regulat i economic; ea se efectueaz continuu. Uniformitatea masei asigur i o uniformitate a dozrii i este necesar pentru condiionare automat. Determinarea se efectueaz pe probe prelevate prin randomizare, din loturi i serii de comprimate. b.)Rezistena mecanic Rezistena mecanic este o proprietate important a acestor forme farmaceutice i prezint un rol primordial n dezvoltarea i controlul comprimatelor.Aceast proprietate asigur meninerea integr a formei comprimatelor, la manipulare, n cursul condiionrii, ambalrii, transportului i depozitrii pn la administrare.Dar rezistena comprimatelor nu poate depi anumite limite, deoarece o rezisten mecanic prea mare influeneaz negativ dezagregarea, eliberarea substanei active i deci eficiena terapeutic. n funcie de natura forelor la care sunt supuse comprimatele: compresie, rostogolire, abraziune, traciune, forfecare, etc, se definesc i se determin, n principal rezistena la rupere, rezistena la uzur i duritatea. Rezistena la rupere. Este definit ca rezistena pe care o opune comprimatul unor forte de solicitare externe, care acioneaz pe prile laterale, diametral opuse, pn la rupere. Friabilitatea (abraziunea). Testul de friabilitate sau rezisten la abraziune (radere) este destinat s determine, n condiii definite, abraziunea comprimatelor, fenomen prin care suprafeele comprimatelor sunt deteriorate i/sau evideniaz laminarea sau ruperea, cnd sunt supuse la ocul mecanic de frecare. Duritatea comprimatelor. Duritatea este definit ca rezistena unui solid la deformare i se refer n primul rnd la plasticitatea sa. Este msurata, de obicei, prin testul BRINNEL metoda imprimrii statice. c.) Testul de dezagregare 16

Dezagregarea este definit ca transformarea comprimatelor n particule fine cnd sunt plasate ntr-un mediu apos. Testele de dezagregare urmresc s stabileasc daca comprimatele se vor dezagrega ntr-un interval de timp convenabil i n tractul gastrointestinal. n caz contrar, comprimatele cedeaz numai parial substanele active coninute la locul de absorbie sau pot fi eliminate ca atare. Pe lng indicaiile pe care le dau asupra disponibilitii substanei active, testele de dezagregare arat n linii mari daca procedeul de lucru este ales corect i dac arjele sunt asemntoare.Dezagregarea trebuie s fie rapid, aa cum prevede farmacopeea, dar n aceeai msur s duc la particule foarte fine, cu o suprafa mare care sa favorizeze dizolvarea i apoi absorbtia substantei active. Procesul dezagregrii poate fi considerat inversul procesului de comprimare i are loc n etape definite astfel: Dezagregarea macrogranular este prima faz numit i dezintegrare. Comprimatul se desface din particule secundare mai mari, n granulele din care s-au obinut. Dezintegrarea se datoreaz activrii dezagregantului intergranular. Dezagregarea microgranular este o etapa intermediar, n care are loc desfacerea n particule secundare mici i n particule primare. Dezagregarea microparticular este desfacerea n particule primare, de fapt, pulberea care a alctuit amestecul de granulat. Aceast desfacere este favorizat de prezena dezagregantului intragranular. Factorii care influeneaz dezagregarea sunt: rezistena mecanica a comprimatelor proprietile substanelor active i a excipienilor (aglutinani, lubrifiani, i n mod deosebit, dezagregani) dimensiunea i forma comprimatului mrimea, forma i structura granulatelor modul de comprimare

Comprimatele cu rezisten mecanic crescut au timpul de dezagregare prelungit. Condiia ideal este ca un comprimat s aib rezisten mecanic mare i o durat de dezagregare ct mai redus.

17

Teste oficiale se bazeaz pe determinarea timpului de dezagregare prin metode in vitro. Principiul dispozitivelor folosite n testri const n meninerea comprimatului un timp determinat ntr-un lichid artificial asemntor, pe ct posibil, celui din organism, la o anumit temperatur i n condiii de micare. d.) Testul de dizolvare Acesta este un test de studiu al cedrii (eliberrii) in vitro a substanei active dintr-o forma farmaceutic solid. Punerea la dispoziia organismului a substanei active din formele farmaceutice orale este diferit de aceea a unei forme cu aplicare topic sau pe mucoase (ovule, supozitoare). Pentru formele administrate pe cale oral, substana activ este pus n contact direct cu mucoasa gastric, dupa dezagregarea ei i elibereaz substana activ, care se dizolv mai mult sau mai puin uor n mediul gastric. Atunci cnd un comprimat se administreaz pe cale oral, acesta este nghiit i ajunge n stomac; substana activ pe care o conine trebuie s se dizolve n lichidul gastric, inainte de a se absorbi. Aceste diferite etape pot fi studiate in vitro prin teste specifice, ca testul de dizolvare, care permite evaluarea eficacitii formei solide. Timpul de dizolvare stabilete cantitatea de substan dizolvat ntr-o form farmaceutic solid cu administrare oral, ntr-un anumit timp, n mediul de dizolvare prevzut. Determinarea vitezei de dizolvare este, la ora actual, testul cel mai semnificativ n privina disponibilitii comprimatelor i tinde s nlocuiasc testul de dezagregare. Testul de dizolvare in vitro este un parametru de calitate important pentru comprimate care, la rndul su, poate fi un criteriu pentru prognozarea biodisponibilitii substanei medicamentoase din forma farmaceutic.

Capitolul 4. ncadrarea farmacologic a medicamentului

18

Vincamina face parte din categoria vasodilatatoarelor periferice. Vasodilatatoarele sunt medicamentele care cresc calibrul vaselor prin ntinderea fibrelor musculare. Sunt utilizate n patologia vascular. Mrete circulaia i amelioreaz metabolismul cerebral, are efecte trofice i protectoare asupra neuronilor cerebrali. Sunt indicate n insuficiena cerebro-vascular subacut sau cronic, tulburri psiho-comportamentale ale senescenei, sindrom postcomoional n traumatismele craniene, sechele post-ictus,tulburri circulatori ale urechii interne, boala Meniere, acufene, vertij.

Capitolul 5-Reguli de bun practic de fabricaie

Fabricantul implementeaz un sistem eficient de asigurare a calitii farmaceutice, cu participarea conducerii i a personalului diverselor servicii relevante. La fiecare loc de fabricaie, fabricantul dispune de persoane care au competenele necesare pentru realizarea obiectivului de asigurare a calitii farmaceutice. Personalul beneficiaz de formare profesional continu, care acoper aspecte teoretice i practice de asigurare a calitii i bune practici de fabricaie i care cuprinde exigenele privind fabricarea medicamentelor experimentale. Trebuie s se stabileasc programe de igien adaptate activitilor. Acestea includ proceduri privind sntatea, igiena i mbrcmintea personalului. Incintele i echipamentele de fabricaie trebuie s fie, de asemenea, supuse unor reguli stricte de igien pentru a evita orice contaminare i orice efect nociv asupra calitii produsului. n plus, spaiile i echipamentele utilizate pentru operaiuni de fabricaie, care sunt determinante pentru calitatea produselor, sunt supuse unei omologri adecvat. Producia trebuie s fie realizat cu respectarea bunelor practici de fabricaie i s fie conform cu instruciunile i procedurile prestabilite. Diferenele dintre procedur i deficienele produsului trebuie s fie documentate i s fac obiectul unor investigaii. Pentru a evita cu precdere contaminrile ncruciate, trebuie s fie luate msuri tehnice i/sau organizaionale. n ceea ce privete medicamentele experimentale, trebuie

19

avut n vedere n mod deosebit manipularea produselor n timpul i dup efectuarea ntregii operaiuni din cadrul procedurii n cauz. n cazul produselor medicamentoase, procesele de fabricaie noi sau modificrile importante aduse unui procedeu de fabricaie pentru un produs medicamentos trebuie s fie omologate, iar fazele critice ale procedeelor de fabricaie trebuie s fie frecvent revalidate. n ceea ce privete medicamentele experimentale, trebuie s se omologheze cel puin etapele eseniale ale procedeului, precum sterilizarea i, dac este necesar, procedeul de fabricaie n ansamblu. Fabricantul trebuie s implementeze un sistem de documentaie care s cuprind diferitele operaiuni de fabricaie efectuate. Aceste documente in evidena fiecrui lot produs i a modificrilor aduse n cursul dezvoltrii unui medicament experimental. Sistemele de prelucrare electronice sau de alt natur pot nlocui documentele scrise. n acest caz, fabricantul trebuie s dovedeasc faptul c datele vor fi pstrate n mod adecvat pe durata prevzut. Fabricantul trebuie s implementeze un sistem de control al calitii. Acest sistem se afl sub autoritatea unei persoane independente de producie, care deine calificrile necesare. Aceast persoan poate avea acces la laboratoare de control al calitii pentru a efectua examinrile necesare asupra materiilor de baz i a materialelor de ambalare, precum i la testarea produselor intermediare i finite. Se poate autoriza recurgerea la laboratoare externe. n cadrul controlului final al produsului finit, nainte de punerea sa n circulaie, sistemul de control al calitii trebuie s in cont mai ales de condiiile de producie, rezultatele controalelor din timpul fabricaiei, examinarea documentelor de fabricaie i conformitatea produsului cu specificaiile. Trebuie s se pstreze mostre prelevate din fiecare lot de produse medicamentoase finite cel puin un an dup data expirrii acestora. Cu privire la medicamentele experimentale, trebuie s se pstreze mostre prelevate din fiecare lot de produse formulate n vrac i din componentele eseniale de ambalare utilizate pentru fiecare lot de produse finite, cel puin doi ani de la finalizarea ultimului studiu clinic n cadrul cruia a fost utilizat lotul respectiv dac termenul este mai lung.

20

n plus, trebuie s se pstreze mostre prelevate din anumite materii de baz utilizate n procesul de fabricaie cel puin doi ani dup punerea n circulaie a produsului, aceast perioad putnd fi scurtat n anumite cazuri. n cazul medicamentelor experimentale, etichetarea trebuie s asigure protecia subiectului i trasabilitatea, s favorizeze utilizarea corespunztoare a medicamentului experimental i s faciliteze identificarea produsului i a testrii.

21

Cap 6-Bibliografie
1. Prof. Univ. Dr. Iuliana Popovici, Prof. Univ.Dr. Dumitru Lupuleasa Tehnologie farmaceutica Vol. 3 , Ed Polirom 2009; 2. Farmacopeea Romana, Editia a X-a; Ed Medicala, Bucuresti, 2009; 3. Aurelia Nicoleta Cristea Tratat de farmacologie; Ed Medicala, Bucuresti, 2008; 4. Dumitru Lupuleasa, Cornelia Fica, Sipos Emese Tehnologie farmaceutica; Ed Carol Davila, Bucuresti, 2005. 5. Prospectul medicamentului Vincamin produs de S.C BIOFARM S.A

22