HIDROCLOROTIAZIDA

6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxid

A. PREZENTARE GENERALĂ
Denumire Comună Internaţională (D.C.I.): Hydrochlorothiazidum
Sinonime: Nefrix
Formulă moleculară:
H
Cl N

NH
H2NO2S S
O O

Denumire chimică: 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxid

Compusul este oficinal în FR X (Hydrochlorothiazidum, p. 472-473).
Formulă brută:
C7H8ClN3O4S2
M r:
297,7
Condiţii de calitate:
Monografia Hydrochlorothiazidum din FR X prevede următorii parametrii de calitate: des-
crierea, solubilitatea, identificarea substanţei, punctul de topire, conţinutul în cloruri, metale
grele, sulfaţi, amine aromatice primare libere, pierderea prin uscare, reziduul prin calcinare
şi dozarea substanţei active.
Descriere:
Pulbere albă sau foarte slab gălbuie, fără miros şi gust amar.
Solubilitate:
Uşor solubilă în acetonă; greu solubilă în etanol; practic insolubilă în apă.
Punct de topire:
267-271°C
Ambalare:
În borcane din sticlă brună bine închise sau în saci de polietilenă reambalaţi în butoaie
metalice.
Conservare:
Protejat de lumină şi umiditate. Separandum (FR X).
Acţiune farmacologică şi întrebuinţări:
Diuretic din clasa tiazidelor.
Alte acţiuni: adjuvant în terapia antihipertensivă (cu eficienţă în edemele din insuficienţa
cardiacă cronică - simplu sau asociat) şi efect antidiuretic la bolnavii cu diabet insipid
hipofizar şi nefrogen.
Produse farmaceutice industriale:
Hidroclorotiazida se condiţionează în forme farmaceutice sub formă de comprimate în doză
de 25 mg (Nefrix).

51
Scurte detalii privind produsele farmaceutice cu hidroclorotiazidă înregistrate în România
pot fi vizualizate pe pagina de web a MSF la următoarea adresă: www.msf-dgf.ro utilizând
căutarea după DCI: hydrochlorothiazidum.

Parametri fizico-chimici Condiţii de admisibilitate

 Descriere Pulbere albă sau foarte slab gălbuie, fără
miros
 Solubilitate Uşor solubilă în acetonă, greu solubilă în
etanol, practic insolubilă în apă. Se dizolvă
în soluţii diluate de hidroxizi alcalini.
 Identificare
- spectrul în infraroşu Trebuie să corespundă celui obţinut cu hi-
droclorotiazidă CRS.
- spectrul în ultraviolet al soluţiei 0,001% Prezintă două maxime de absorbţie la 273
în hidroxid de sodiu 0,01 mol/l şi 323 nm. Raportul absorbanţelor
A 273/ A 323 trebuie să fie 5,4 - 5,7.
- cromatograma (CSS) Trebuie să corespundă cu cromatograma
obţinută cu hidroclorotiazidă CRS.
▲ Reacţii chimice La 1 mg hidroclorotiazidă se adaugă 2 mL
acid cromotropic - sare de sodiu, soluţie
0,5 g/L şi se încălzeşte uşor. După răcire
se adaugă 1 mL acid sulfuric 300 g/L. So-
luţia se colorează în violet.
 Aciditate - alcalinitate 0,5 g hidroclorotiazidă se dizolvă în 25 mL
apă, se agită 2 minute şi se filtrează. La
10 mL filtrat se adaugă 0,2 mL hidroxid de
sodiu 0,01 mol/L şi 0,15 mL roşu de metil
soluţie (indicator). Soluţia se colorează în
galben. Nu mai mult de 0,4 mL acid clorhi-
dric 0,01 mol/L trebuie să se adauge pen-
tru virajul indicatorului la roşu
 Substanţe înrudite (HPLC) %, max.
- impurităţi individuale 0,5
- total impurităţi 1,0
 Cloruri, ppm, max. 100
 Pierdere prin uscare, %, max. 0,5
 Reziduu sulfatat, %, max. 0,1
 Dozare, % 98,0 - 102,0

52
 B. FAZELE PROCESULUI TEHNOLOGIC

I. FABRICAREA 4-AMINO-6-CLORBENZEN-1, 3-DISULFOCLORURII

1. Clorosulfonarea m-cloranilinei clorhidrat
+ - + -
Cl NH3]Cl Cl NH3]Cl
+ 4SO3HCl 120-125°C + 2HCl + 2 H2SO4
ClO4S SO2Cl

2. Descompunerea excesului de acid clorosulfonic

HClSO3 + H2O  H2SO4 + HCl
]

3. Centrifugare, spălare
4. Uscarea 4-amino-6-clorbenzen-1,3-disulfoclorurii
II. FABRICAREA 4-AMINO-6-CLORBENZEN-1, 3-DISULFONAMIDEI
(CLORAMINOFENAMIDEI)
5. Amidarea 4-amino-6-clorbenzen-1,3-disulfoclorurii
+ - Cl NH2
Cl NH3]Cl
+ 5NH3 (sol. 8% în butanol) + 3 NH4Cl
80-85°C SO2NH2
ClO2S SO2Cl H2NO2S

6. Centrifugare, spălare
7. Purificarea cloraminofenamidei
8. Uscarea cloraminofenamidei
III. FABRICAREA HIDROCLOROTIAZIDEI
9. Condensarea cloraminofenamidei cu aldehida formică
H
Cl NH2 Cl N
C4H9OH
+ CH2O + H2O
96°C NH
H2NO2S SO2NH2 H2NO2S S
O O

10. Centrifugare, spălare

11. Uscare, cernere
12. Recuperarea butanolului

53
 C. FLUXUL TEHNOLOGIC DE OBŢINERE INDUSTRIALĂ

I. FABRICAREA 4-AMINO-6-CLORBENZEN-1, 3-DISULFOCLORURII

m-Cloranilină Clorosulfonarea m-cloranilinei clorhidrat [1]

clorhidrat [2.2] - Introducerea m-cloranilinei clorhidrat peste acidul clorosulfonic,
Acid clorosulfonic [2.1] sub agitare, tmax. = 20-25°C
- Regim de perfectare: tmax. = 20-25°C, 30 min.
- Încălzire t = 90°C, agitare, 1 oră
- Încălzire t = 120-125°C, 2 ore

Descompunerea excesului de acid clorosulfonic [4]

Gheaţă - Descărcarea masei clorosulfonate peste gheaţă, în fir subţire,
t = 15°C

Centrifugare [5.1] Ape

Apă
Spălare reziduale

Uscarea 4-Amino-6-clorbenzen-1, 3-disulfoclorurii [6.1]

- t = 36-40°C

4-Amino-6-clorbenzen-1, 3-disulfoclorură

II. FABRICAREA 4-AMINO-6-CLORBENZEN-1, 3-DISULFONAMIDEI

(CLORAMINOFENAMIDEI)

Amidarea 4-amino-6-clorbenzen-1,3-disulfoclorurii [7]

Butanol - Barbotarea amoniacului gaz în butanol, până la o concentraţie de
Amoniac gaz [8] amoniac 8% în alcool (48-72 ore)
4-Amino-6-clorbenzen- - Introducere 4-amino-6-clorbenzen-disulfoclorură, sub agitare,
-1, 3-disulfoclorură t = 20-25°C, 5-6 ore
- Perfectarea reacţiei: agitare, t = 20-25°C, 3 ore
- Încălzire: t = 80-85°C, pH = 7,5-8, 1 oră
- Răcire, t = 15-20°C

Butanol
Centrifugare [5.2]
Apă Spălare
recuperare

54
 Purificarea cloraminofenamidei [9]
Sol. cloraminofenamidă în - Introducerea, sub agitare, a cloraminofenamidei în soluţie 5% de
hidroxid de sodiu 5% hidroxid de sodiu
Cărbune decolorant - Agitarea soluţiei cu cărbune, t = 85°C, 30 min.
- Răcire, t = 20°C

Filtrare [10]
Apă Cărbune
Spălare

Precipitarea cloraminofenamidei [11]

Sol. acid sulfuric 25% - Introducerea acidului sulfuric soluţie 25%, sub agitare, până la
[2.3] pH = 6, t = 20°C
- Regim perfectare: 1 oră

Centrifugare [5,3]
Apă Spălare

Uscarea 4-Amino-6-clorbenzen-1, 3-disulfonamidei [6,2]

- Regim: t = 78-80°C, 48 ore

4-Amino-6-clorbenzen-1, 3-disulfonamidă
(cloraminofenamidă)

III. FABRICAREA HIDROCLOROTIAZIDEI

Butanol [2.4] Condensarea cloraminofenamidei cu aldehida formică [11]

Cloraminofenamidă - Introducerea reactanţilor
Acid clorhidric [2.5] - Agitare, încălzire la reflux, t = 96°C, agitare, 2 ore
Aldehidă formică [2.6] - Răcire, t = 15°C

55
Butanol
Apă şi apă distilată Centrifugare [5.4]
Soluţii butanolice
Etanol Spălare

Sol. carbonat de sodiu Neutralizare

10% pH = 7

Uscare [6.3]
- Regim: t = 70-80°C, 48 ore Distilare
Cernere

Butanol
HIDROCLOROTIAZIDĂ
(fracţiunea de la 112-118°C)

D. DESCRIEREA FAZELOR PROCESULUI TEHNOLOGIC

DE OBŢINERE INDUSTRIALĂ
Procesul tehnologic de obţinere industrială a hidroclortiazidei porneşte de la
clorhidratul de m-cloranilină şi acidul clorosulfonic, incluzând 3 faze şi 12
operaţii:
I. Fabricarea 4-amino-6-clorbenzen-1, 3-disulfoclorurii (clorosulfonare)
II. Fabricarea 4-amino-6-clorbenzen-1, 3-disulfonamidei (cloraminofenamidei)
(amidare)
III. Fabricarea hidroclorotiazidei (condensare)
I. FABRICAREA 4-AMINO-6-CLORBENZEN-1, 3-DISULFOCLORURII
Faza întâi este un proces de clorosulfonare a clorhidratului de m-cloranilină. Reacţia
necesită un exces de acid clorosulfonic şi condiţii de lucru mai energice decât în cazul altor
procese de clorosulfonare(1) pentru că se introduc două grupe sulfoclorură. Ca urmare masa
de reacţie trebuie să se încălzească în final 2-3 ore, la o temperatură mai mare (120-
125°C).
1. Clorosulfonarea m-cloranilinei clorhidrat
Reţeta
 acid clorosulfonic
 clorhidrat de m-cloranilină
 gheaţă
 apă
În reactorul de clorosulfonare [1] se introduce dintr-un vas de măsură [2.1],
prin cădere liberă, acid clorosulfonic. După încărcarea acidului se începe răcirea
reactorului prin mantaua vasului.

56
 În continuare se adaugă clorhidratul de m-cloranilină [2.2], în porţiuni mici,
sub agitare şi răcire, astfel ca temperatura să nu depăşească 20-25°C.
După introducerea întregii cantităţi de m-cloranilină clorhidrat, masa de
reacţie se mai agită 30 de minute pentru omogenizare. Apoi se elimină apa din
manta şi se porneşte încălzirea circulând abur în manta. Se ridică treptat tem-
peratura până la 90°C, după care se opreşte încălzirea, lăsând sub agitare amestecul
aproximativ 1 oră. Se procedează astfel pentru a nu se forma cantităţi mari de acid
clorhidric gazos, care accentuează tendinţa de spumare(2) a amestecului reactant.
Acidul clorhidric degajat se captează în vase speciale [3]. Reactorul se încălzeşte
apoi la 120-125°C, temperatură la care se lasă 2 ore(3) sub agitare, în scopul
perfectării reacţiei de clorosulfonare.
2. Descompunerea excesului de acid clorosulfonic
După răcirea vasului [1] cu apă circulată în manta, masa clorosulfonată este
turnată în fir subţire, prin cădere liberă, în vasul de descompunere [4] în care se
află apă şi gheaţă mărunţită (solă). Agitatorul se pune în funcţiune după un timp de
la constituirea amestecului deoarece topirea unei cantităţii de gheaţă uşurează
amestecarea.
Temperatura nu trebuie să depăşească 15°C(4). Se formează o suspensie de
clorhidrat de m-cloranilină-disulfoclorură în ape acide.
3. Centrifugare, spălare
Clorhidratul de m-cloranilină-disulfoclorură se separă pe centrifugă [5.1]. Se
spală cu apă în vederea micşorării acidităţii şi a îndepărtării acizilor disulfonici
care s-au format alături de disulfoclorură.
4. Uscarea 4-amino-6-clorbenzen-1,3-disulfoclorurii
Clorhidratul de m-cloranilină-disulfoclorură este uscat într-un uscător tip
cameră [6.1] pe plăci de sticlă la o temperatură cuprinsă între 36-40°C. Produsul
rezultat trebuie să aibă p.t. = 130-133°C şi umiditate maximă de 1%.
II. FABRICAREA 4-AMINO-6-CLORBENZEN-1, 3-DISULFONAMIDEI
(CLORAMINOFENAMIDEI)
A doua fază este o reacţie de amidare a clorhidratului de m-cloranilină disulfoclorură. Re-
acţia are loc cu amoniac gazos în soluţie de butanol 8%, la 80-85°C. pH-ul masei de reacţie
trebuie controlat permanent pentru a fi cuprins între 7,5 şi 8.
Cloraminofenamida se purifică prin solubilizare ca sare de sodiu şi reprecipitare cu acid
sulfuric.
5. Amidarea 4-amino-6-clorbenzen-1,3-disulfoclorurii
Reţeta
 butanol
 amoniac gaz
 4-amino-6-clorbenzen-1,3-disulfoclorură
 apă
 soluţie de hidroxid de sodiu 5%
 soluţie de acid sulfuric 25%

57
 În vasul de amidare [7] se introduce butanolul şi se porneşte răcirea cu solă
circulată în manta. Se începe apoi barbotarea amoniacului gazos din butelie [8].
Operaţia durează 48-72 de ore până când se ajunge la o soluţie de amoniac
8% în alcool butilic, timp în care se continuă răcirea vasului.
În soluţia amoniacală de butanol se introduce în porţiuni, sub agitare, clor-
hidratul de m-cloranilină disulfoclorură, având grijă ca temperatura să nu depă-
şească 20-25°C (operaţia durează 5-6 ore). La această temperatură masa de reacţie
se mai menţine sub agitare 3 ore.
În continuare se elimină apa de răcire din manta şi se porneşte încălzirea re-
actorului cu aburi circulaţi prin manta. Când masa de reacţie a ajuns la 80-85°C, se
menţine acest regim de temperatură 1 oră, pentru perfectarea reacţiei de amidare.
În timpul încălzirii se controlează pH-ul masei de reacţie, care trebuie să fie
cuprins între 7,5 şi 8. În acest scop se barbotează permanent amoniac pentru a se
menţine pH-ul la valoarea indicată. În condiţiile unui pH alcalin de 7,5-8, reacţia
decurge cu formarea unei suspensii de disulfonamidă în butanol(5).
La sfârşitul regimului de perfectare a reacţiei pH-ul trebuie să aibă aceeaşi
valoare (7,5-8).
6. Centrifugare, spălare
După răcirea suspensiei de 4-amino-6-clorbenzen-1,3-disulfonamidă în buta-
nol la 15-20°C, aceasta se descarcă pe o centrifugă [5.2] unde se separă şi se spală
cu apă prin malaxare până la pH neutru.
Alcoolul butilic este colectat pentru a-l folosi la şarja următoare (ciclul de
recirculare a butanolului este de două şarje, după care acesta se distilă pentru pu-
rificare).
7. Purificarea cloraminofenamidei (6)
Într-o soluţie apoasă de hidroxid de sodiu (5%) se introduce cloramino-
fenamida. Se agită până la dizolvarea sa totală sub formă de sare de sodiu [9].
Se introduce apoi cărbune decolorant şi se încălzeşte soluţia sub agitare până
la 85°C (cu abur circulat în manta). La această temperatură se agită 30 de minute,
după care se întrerupe încălzirea şi se porneşte răcirea (cu apă circulată în mantaua
vasului) până la 20°C.
Suspensia de cărbune în soluţie de cloraminofenamidă sodică se esorează pe
un filtru nuce [10] şi se spală cu apă, pe filtru.
Filtratul se colectează împreună cu apele de spălare într-un vas de precipitare
[11]. Precipitarea cloraminofenamidei se face prin adăugarea unei soluţii de acid
sulfuric de concentraţie 25% [2.3] până la pH = 6, la o temperatură de 20°C, sub
continuă agitare.
După terminarea operaţiei, masa de reacţie se mai agită 1 oră la 20°C pentru
perfectarea precipitării. În final pH-ul trebuie să fie 6.
Produsul precipitat se separă pe centrifugă [5.3] şi se spală cu apă.

58
 8. Uscarea cloraminofenamidei
Uscarea cloraminofenamidei se face la 70-80°C timp de 48 de ore [6.2].
III. FABRICAREA HIDROCLOROTIAZIDEI
Pentru obţinerea hidroclorotiazidei se procedează la condensarea cloraminofenamidei cu
aldehidă formică în mediu de butanol, reacţia având loc la o temperatură de 96°C.
9. Condensarea cloraminofenamidei cu aldehidă formică
Reţeta
 butanol
 cloraminofenamidă
 acid clorhidric
 aldehidă formică
 apă
 apă distilată
 etanol
În reactorul de condensare [12] se introduc: butanolul [2.4], cloraminofena-
mida, acidul clorhidric [2.5] şi la sfârşit aldehida formică [2.6].
Se începe încălzirea la reflux [13] a amestecului până la 96°C, temperatură
la care masa reactantă se va menţine sub agitare puternică 2 ore. Apoi se întrerupe
încălzirea, eliminând aburul din mantaua reactorului. Amestecul este răcit până la
15°C şi menţinut sub agitare continuă.
10.Centrifugare, spălare
Suspensia adusă la 15°C se filtrează pe centrifugă [5.4] şi se spală cu buta-
nol, de 2-3 ori, prin malaxare.
Se filtrează cât mai bine după fiecare spălare pentru îndepărtarea totală a
apelor reziduale. Apoi se spală cu apă distilată până la eliminarea ionilor clorură şi
în final cu etanol pentru îndepărtarea cloraminofenamidei nereacţionate.
11. Uscare, cernere
Hidroclorotiazida descărcată de pe centrifugă se usucă la 70-80°C în aproxi-
mativ 48 de ore [6.3]. Se omogenizează prin cernere pe o sită din oţel inoxidabil,
după care se ambalează.
12.Recuperarea butanolului
Reţeta
 butanol
 soluţie carbonat de sodiu 10%
 apă
Recuperarea alcoolului butilic se face prin neutralizarea filtratului (provenit
de la operaţia 10) cu o soluţie de carbonat de sodiu 10% şi apă. Amestecul astfel
obţinut se distilă la staţia de rectificare. Se reţine fracţiunea de la 112-118°C care
va fi utilizată la o nouă şarjă de amidare (operaţia 5).

59
 OBSERVAŢII

1.

Numărul de grupe
Substanţa Condiţii de lucru
sulfoclorură introduse
Exces de acid clorosulfonic*
Cloramina B 1
t = 30-40°C, 1 oră
Exces de acid clorosulfonic*
Tolbutamid 1
t = 30-35°C, 1 oră
Exces de acid clorosulfonic*
Zaharină 1
t = 30-35°C, 1 oră
Exces de acid clorosulfonic*
Hidroclortiazida 2
t = 120-125°C, 2 ore
Exces de acid clorosulfonic*
Sulfatiazol 1
t = 58-60°C, 2 ore
* 1 până la 6 moli, pentru un mol de substrat de clorosulfonare.

2. La această etapă se are în vedere ca viteza de agitare să fie corect

aleasă întrucât reacţia are tendinţa de a spuma datorită formării unei cantităţi mari
de acid clorhidric gazos.
3. O încălzire mai îndelungată nu este recomandabilă, deoarece duce la
scăderea randamentului prin formarea de produşi secundari (acizi sulfonici).
4. Depăşirea temperaturii are ca efect secundar scăderea
randamentului prin hidroliza produsului format (m-cloranilină-disulfoclorură
clorhidrat) şi apariţia de răşini, care îngreunează mult prelucrarea în continuare.
5. În condiţiile unui pH scăzut reacţia decurge cu formarea de ester
între butanol şi clorhidratul de m-cloranilină disulfoclorură.
6. Cloraminofenamida (4-amino-6-clorbenzen-1,3-disulfonamida) se
introduce în stare umedă la purificare. Nu se usucă, întrucât această operaţie se
efectuează în mediu apos.

60
 E. SCHEMA INSTALAŢIEI PROCESULUI TEHNOLOGIC
DE OBŢINERE INDUSTRIALĂ

Legendă:
1. reactor de clorosulfonare; 2.1-2.6 vas de măsură pentru: acid clorosulfonic [2.1], clorhidrat de m-
cloranilină [2.2], soluţie de acid sulfuric 25% [2.3], butanol [2.4], acid clorhidric [2.5], formaldehidă [2.6]; 3.
vas de absorbţie pentru acid clorhidric; 4. vas pentru descompunerea excesului de acid clorosulfonic; 5.1-
5.4 centrifugă; 6.1-6.3 uscător; 7. reactor de amidare; 8. butelie pentru amoniac (gaz); 9. vas pentru obţi -
nerea sării de sodiu a cloraminofenamidei; 10. filtru nuce; 11. vas pentru precipitarea cloraminofenamidei;
12. reactor de condensare;13. condensator.

61