BIOCHIMIE

NUTRIȚIONALĂ

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie 1

 Metabolismul steridelor
Colesterolul

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie 2

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie

LIPIDE CARE AU LA BAZĂ COLESTEROLUL

- STERIDE (esteri) -
21 26 27 C
C3 grupare -OH
18
12
20 23 25 Δ5
17
11 22 24
27 C17 – lanţ de 8C
19 13 16
1
2 9 14 15
O 10 8

3 5 7
R C O 4 6 Oleat
Linoleat } de colesterol
Structura de bază = hidrocarbura policiclică –
ciclopentan perhidrofenantren, esterificat de
obicei cu un acid gras mononesaturat sau
polinesaturat.
Denumirea de steroli vine de la nucleul sterolic,
cu o grupare –OH la C3 3
 Colesterolul
Modele moleculare tridimensionale

Desen schematizat pentru evidenţierea părţii

polare şi părţii hidrofobe

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie 4

 • ZOOSTEROLI (animale)
• FITOSTEROLI (plante) – intră în competiție cu absorbția colesterolului
din tractul intestinal și reduc astfel absorbția colesterolului
21

23
17 20
22 24

CH2 CH2

CH3 CH3

HO HO
Stigmasterol -Sitosterol

• MICOSTEROLI (fungi și plante inferioare)

17 24
22
CH3

HO 7

Ergosterol
UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie

5
 Funcțiile biologice ale colesterolului

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie 6

 Funcțiile biologice ale colesterolului
1. Element structural al membranelor celulare, sub formă liberă sau ca acil-colesterol. Catena
alifatică și nucleul rigid al steranului inserați între moleculele fosfolipidice din straturile dublu
lipidice reglează fluiditatea membranelor;
- Creierul, îndeosebi substanța albă, cuprinde cantități relativ mari de colesterol liber.
Conținutul în colesterol al creierului și al nervilor crește în perioada de mielinizare după
care rămâne constant tot restul vieții. Acest colesterol este stabil metabolic.

- Ficatul este al doilea țesut în ceea ce privește conținutul de colesterol, în mare parte ca
acil-colesterol și cu un turnover foarte rapid.

- Lipoproteinele plasmatice cuprind colesterol în proporții variabile. Aceste particule

reprezintă forme de transport al colesterolului între diverse compartimente ale
organismului, intestin-ficat-țesuturi extrahepatice.

2. Colesterolul este precursorul hormonilor cu structură steroidică: hormonii corticosuprarenali și hormonii

sexuali (masculini și feminini);
3. Colesterolul este precursor al acizilor biliari
4. Colesterolul este „materia primă” pentru sinteza colecalciferolului (vitamina D3)
7
UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie
Colesterolul formează împreună cu sfingolipidele și anumite proteine
membranare, domenii bine definite în structura de membrană – așa numitele
“rafts”
„lipid raft ”
Proteină inserată în
membrană prin resturi
de glicozil-
sfingolipide & fosfatidilinositol
alte fosfolipide (GPI) la capătul
carboxi terminal.
fosfolipide
colesterol

Lipidele sunt mult mai bine organizate la nivelul acestor domenii, comparativ
8 cu alte UMFCD, Master de
Nutriție și Siguranță
zone, deoarece sfingolipidele au acizi grași saturați cu catenă lungă. Alimentară, Disciplina de
Biochimie
 • Colesterolul modulează fluiditatea membranară

cu
colesterol

HO

colesterol fără
colesterol

Temperatură

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie

9
 METABOLISMUL COLESTEROLULUI

1. Biosinteza colesterolului
2. Transformările colesterolului

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie 10

 Biosinteza colesterolului

• O mare parte din colesterolul existent în organismul uman provine din biosinteză
endogenă, nu din steridele alimentare exogene.

• Principalul sediu al biosintezei colesterolului este FICATUL

Alte sedii importante ale sintezei de colesterol:
• peretele intestinal
• glandele producătoare de hormoni steroizi :
• cortex suprarenal
• testicul
• ovare

• În organismul uman se sintetizează zilnic 1,5-2,0 g colesterol

• Aportul exogen de colesterol este de aproximativ 0,3-1g /zi
• Procesul de biosinteză are loc în compartimentul citoplasmatic extramitocondrial,
iar cele mai multe dintre enzimele care intervin în acest proces sunt localizate în
reticulul endoplasmatic (RE)
11

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie

 Biosinteza colesterolului

• K. Bloch, F. Lynen, J. Cornforth, G. Popjak, K. Folkers, 1950

• K. Bloch şi F. Lynen – Premiul Nobel, 1965

Experimentele cu acetat radiomarcat au demonstrat sinteza

squalenului și a colesterolului în ficatul de șobolan

CH3COO- squalen

acetat
HO colesterol

Cercetări cu izotopi radioactivi au arătat felul în care sunt încorporați în molecula colesterolului atomii de
carbon proveniți din gruparea metil (M) și a celor proveniți din gruparea carboxil (C) a acetatului
activat

• Sinteza colesterolului are loc pornind de la acetatul activat existent în fondul metabolic
intracelular, procesul fiind consumator de NADPH+H+. 12

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie

 BIOSINTEZA COLESTEROLULUI

I. Transformarea
acetatului activat în acid
mevalonic

3 ETAPE PRINCIPALE II. Transformarea

mevalonatului în squalen

III. Ciclizarea squalenului

în colesterol

CH2
H2C
CH3

HO colesterol
izopren (C27)

Squalen (C30)
UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie
13
 I. ETAPĂ, cuprinde următoarele subetape:
O O
CH3 C ~ SCoA + CH3 C ~ SCoA
Reacţie de condensare Tiolaza
HMG-CoAII
simplă sintetaza HSCoA

Atac nucleofil la C2 *C O O
* O
CH3 CH2 C ~ SCoA + CH3 C ~ SCoA
Acetoacetil-CoA

H2O
-hidroxi--metil
glutaril-CoA sintetaza
HSCoA
CH3
* O
HOOC CH2 C CH2 C ~ SCoA

OH

-hidroxi--metil glutaril-CoA 14

( HMG-CoA) UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie

 I. ETAPĂ (continuare)
CH3 O
H
H
HOOC CH2 C CH2 C ~ SCoA

-hidroxi--metil glutaril-CoA
( HMG-CoA) OH
Etapă NADPH2
cheie, HMG-CoA reductaza STATINE
NADP+
reglatoare
HSCoA
CH3
O
HOOC CH2 C CH2 C ACID MEVALDIC
H
OH

NADPH2
HMG-CoA reductaza
NADP+
CH3
HOOC CH2 C CH2 CH2 OH

OH 15

ACID MEVALONIC UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie

II. ETAPĂ ACID MEVALONIC
3 ATP
Mevalonat kinaza

3 ADP + Pi
CH3 O O

HOOC CH2 C CH2 CH2 O P O P OH

3 5
OP OH OH

Pirofosfat
Acid 3-fosfo- 5
pirofosfomevalonic
mevalonat
decarboxilaza CO2 (compus instabil)
Pi
H 3C
C CH2 CH2 O PP
H 2C
Izopentenil pirofosfat
Izopreni “activi” care
Izomeraza se izomerizează
H 3C
16
C CH CH2 O PP
H 3C UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță
Alimentară, Disciplina de Biochimie
Dimetilalil pirofosfat
II. ETAPĂ
(continuare)
H3C 1' H 3C
C CH CH2 O PP +
H3C 4 C CH2 CH2 O PP Condensări
H 2C succesive
Dimetilalil pirofosfat (5C) Izopentenil pirofosfat (5C)

Unitate izoprenică activă

PPi
CH3
H 3C 1' 4
C CH CH2 CH2 C CH CH2 O PP “head to tail”
H 3C („cap-coadă”)
Geranilpirofosfat (10C)

PPi + Izopentenil pirofosfat

1'
4' PP
4 CH2 O
1
1'
Farnezilpirofosfat (15C) 17

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie

Formarea scualenului Farnesil pirofosfat
(15C)

NADPH + H+ Nerolidol pirofosfat

+ (15C) (un izomer al
NADP+ farnezil
2 PPi pirofosfat)
Scualen
(30C) “head to head”
1

1'

sau
1'
1
Farnezol – Accacia farneziana
Squalene – izolat din ficatul de rechin
(genul Squalus)
18

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie

III. ETAPĂ: Ciclizarea scualenului (schemă simplificată)

NADP+
NADPH + H+ 14

scualen lanosterol
epoxidazã O HO
2 sintazã 4 C4 si C14 3 CH3
O
Scualen
Scualen 2,3-epoxid
Lanosterol  8, 24

20 reacții
NADPH + H+ NADP+
NADPH
dependente
Zimosterol HO
HO
Desmosterol
NADPH + H+

NADP+
21 26

18 23
12 17 20 25
24 27
11 16 22
19 13
1
9 14 15
2
10 8

7
HO
3 5 Colesterol 19
4 6

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie

 Biosinteza colesterolului – comentarii
I. Etapa inițială în biosinteza colesterolului o constituie condensarea a două molecule de acetil-CoA cu formarea
de acetoacetil~SCoA. Acest compus se condensează cu o nouă moleculă de acetil~SCoA, rezultând astfel β-
hidroxi-β-metilglutaril~SCoA. Reacția este catalizată de β-hidroxi-β-metilglutaril sintetază.
HMG-CoA este redus la acid mevalonic sub acțiunea unei β-hidroxi-β-metilglutaril~SCoA reductaze, care este o
enzimă exclusiv NADPH2 dependentă. Reducerea poate trece printr-o etapă intermediară de formare a acidului
mevaldic.
Formarea acidului mevalonic constituie etapa cheie, etapa reglatoare în biosinteza colesterolului. Statinele
sunt inhibitori competitivi ai HMG-CoA reductazei.

II. Etapă: Acidul mevalonic suferă (sub acțiunea unei mevalonat kinaze) o dublă fosforilare, care conduce la
formarea acidului 5-fosfomevalonic și a acidului 5-pirofosfomevalonic.
Formarea izopentenilpirofosfatului este precedată de o a treia fosforilare, cu formarea prealabilă a unui 3-fosfo-
5-pirofosfomevalonat labil. Acesta se descompune rapid cu eliberarea unui rest de acid fosforic și a unei molecule
de CO2. Din reacție rezultă izopentenilpirofosfatul, compus cu structură izoprenoidă denumit și ”izopren activ”
ce constituie unitatea structurală fundamentală a compușilor izoprenoizi, ce se formează prin condensarea unui
număr mai mic sau mai mare de molecule de izopentenilpirofosfat.
Sub acțiunea unei izopentenil-pirofosfat izomeraze specifice, izopentenilpirofosfatul se izomerizează în
dimetilalilpirofosfat.

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie 20

 Biosinteza colesterolului – comentarii

O moleculă de dimetilalilpirofosfat se condensează cu o moleculă de izopentenilpirofosfat formând o

moleculă de geranilpirofosfat. La acesta se adiționează o nouă moleculă de izopentenil-pirofosfat și
rezultă o moleculă de trans-farnesilpirofosfat. Farnesilpirofosfatul se izomerizează în
nerolidolpirofosfat.
O moleculă de farnesilpirofosfat se combină reductiv cu o moleculă de nerolidolpirofosfat, rezultând
hidrocarbura cu 30 atomi de carbon, scualenul. Din reacție se eliberează două molecule de pirofosfat, iar
reducerea este catalizată de squalen sintaza dependentă de NADPH2.

III-a Etapă- Ciclizarea squalenului: Sub acțiunea unei enzime specifice, squalen epoxidază și în prezența
oxigenului molecular, are loc într-o primă etapă formarea unui 2,3 epoxid al scualenului care ulterior, se
ciclizează cu formare de lanosterol. Procesul de ciclizare este complicat, implicând deplasări de grupări
metil, ioni de hidrogen și electroni.

Sinteza colesterolului este un proces complex, consumator de energie !

21

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie

 Mecanismul de acțiune al
STATINELOR

HO
HO COOH HMG-CoA
H3C
COOH O-SCoA
OH
R1 O
Inhibiție competitivă!
O
CH3
CH3
Statinele inhibă enzima 3-hidroxi-3-metil-
R2 glutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductaza

„In addition to decreasing LDL cholesterol, statins

R1 R2 STATINE decrease the level of C-reactive protein in the blood.
H H Compactin C-reactive protein is a marker of acute
CH3 CH3 Simvastatin (Zocor) inflammation. Its role in atherosclerosis is unclear.”
H OH Pravastatin (Prevacol) Ridker et al., New Engl. J. Med. 325: 20 (2005)
H CH3 Lovastatin (Mevacor) Nissen et al., New Engl. J. Med.22352: 29 (2005)
UMFCD, Facultatea de Farmacie, Disciplina de Biochimie
Acțiunea unor compuși bioactivi din alimente asupra
metabolizării statinelor:
 Unii compuși naturali (de ex. compușii
bioactivi din sucul de grapefruit –
naringina și furanocumarinele -
bergamotina) inhibă activitatea CYP3A4,
determinînd creșterea biodisponibilității
medicamentelor metabolizate de această
clasă de enzime (statine, antihistaminice,
blocante ale canalelor de calciu,
antiaritmice, etc)
 cu instalarea supradozării și creșterea
efectelor secundare (a reacțiilor adverse) și
a toxicității acestor medicamente.

UMFCD, Facultatea de Farmacie, Disciplina de Biochimie 23

 2. TRANSFORMĂRILE COLESTEROLULUI

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie 24

2. TRANSFORMĂRILE COLESTEROLULUI
21 26

18 20 23 25
12 17
27
11 22
19 13 16
1 C D
2 9 14 15
10 8
A B
3 5 7
HO 4 6

COLESTEROL
I IV
II III
Steroizi
fecali 7-dehidrocolesterol 5-Pregnenolona
Acizi
biliari

Progesterona
Eliminare vitamina D3
(colecalciferol)
Hormoni Hormoni
estrogeni Hormoni corticosteroizi
androgeni 25

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie

II. BIOSINTEZA VITAMINEI D3

În ficat poate avea loc dehidrogenarea enzimatică a
Colesterol
colesterolului, cu introducerea unei noi duble legături în HO

ciclul B, în pozițiile 7-8. Rezultă astfel 7-

dehidrocolesterolul, provitamina D3, care, în piele, sub NAD+
FICAT
acțiunea radiațiilor luminoase se transformă în vitamina D3 NADH + H+

B
HO 5 7 7-dehidrocolesterol
6 (provitamina D3)

h
PIELE

1 CH2
2
forma 5,6 – cis forma 5,6 – trans
Colecalciferol
26
5
(15%) (85%) HO 3
4
6
(vitamina D3)
 IV. BIOSINTEZA HORMONILOR STEROIZI
20

17 22

CORTEX SUPRARENAL
GLANDE SEXUALE 3 Colesterol
HO 5
+ O2
Circa jumătate din colesterolul sintetizat 20 desmolazã citocrom P450
zilnic este transformat în hormoni CH3
steroizi, la nivelul cortexului suprarenal, O
C O
al glandelor sexuale masculine și 22 24 26

feminine. Colesterolul se transformă în 17 H

+ 23 25
progesteronă, de la care derivă 27
hormonii estrogeni, androgeni, 3
HO 5-pregnenolona Aldehidă izocaproică
corticosteroizi. 5

1. izomerazã
2. dehidrogenazã CH3
C O

O
4
UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie 27
PROGESTERONA
 CH3
C O
BIOSINTEZA HORMONILOR 17
STEROIZI
(continuare) 3
O
4
PROGESTERONA
enzime specifice
enzime specifice
enzime specifice CH2-OH

OH O C O
OH
HO
17 17 17

O HO O Cortizol
Testosteron Estrona
(foliculina) CORTEX SUPRARENAL

GLANDE SEXUALE 28

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie

 III. BIOSINTEZA ACIZILOR BILIARI
• 70-80% din colesterolul din organismele animale este transformat în acizi biliari
• Acizii biliari sunt sintetizaţi în hepatocite, sunt eliberaţi în canaliculele biliare şi după un
tranzit prin vezica biliară (colecist) sunt deversaţi cu bila în duoden

• FICATUL sintetizează aproximativ 0,5 - 1g de acizi biliari/24 ore

• Acizii biliari sintetizaţi în FICAT:

➢Acidul colic ACIZI BILIARI PRIMARI

➢Acidul chenodeoxicolic

21
OH 23 24
20 COOH
12 22 COOH

Transformarea
3 7 HO
3 7
OH colesterolului în acizi
HO OH biliari primari depinde de
Acidul colic Acidul chenodeoxicolic NADPH+H+
(acid 3-, 7-, 12- trihidroxicolanic) (acid 3-, 7-, dihidroxicolanic)

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie 29

 BIOSINTEZA ACIZILOR BILIARI
(continuare)
cu glicocolul
• În FICAT acizii biliari sunt conjugaţi
cu taurina (H2N-CH2-CH2-SO3H)

• În INTESTIN se formează acizii biliari secundari prin transformările acizilor biliari

primari sub acțiunea bacteriilor intestinale

• Astfel, prin pierderea grupării -OH din poziţia C7 :

ACIZI BILIARI
➢ din acidul colic se formează acid deoxicolic
➢ din acidul chenodeoxicolic se formează acid litocolic SECUNDARI

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie 30

 FORMAREA ACIZILOR BILIARI SECUNDARI

OH
COOH
COOH
12

HO
3 7
OH HO
3 7
OH FICAT
Acid colic Acid chenodeoxicolic

+ Glicinã + Taurinã + Glicinã + Taurinã

Acid glicocolic Acid taurocolic Acid glicochenodeoxicolic Acid taurochenodeoxicolic

INTESTIN
circuit deconjugare si
enterohepatic 7--dexidroxilare

OH
COOH
COOH
12

7
3
7
HO
3 HO
Acid deoxicolic Acid litocolic

31
UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie
Excretie
Rolul acizilor biliari în procesul de digestie și absorbție a lipidelor

• Au proprietăţi tensioactive
• Facilitează emulsionarea și micelizarea grăsimilor
• Activează lipaza pancreatică
• Împiedică precipitarea colesterolului și a acizilor grași (formarea
calculilor)
• Stimulează secreția biliară
• Influențează favorabil absorbția vitaminelor liposolubile și a
anumitor ioni metalici (Ca2+, Fe2+, Cu2+, etc.)

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie 32

 CIRCUITUL ENTEROHEPATIC al acizilor biliari

FICAT: acizi biliari primari Sinteza: 0,5 - 1

conjugati g/24 h
Stocati in vezica biliara
Rezervă („pool”)
de acizi biliari = 4,0 g

Reabsorbție și INTESTIN:
transport prin
acizii biliari
circulația portală
secundari

Pierdere fecala: 0,5 g/24h 33

Ridlon J M et al. J. Lipid Res. 2006;47:241-259 UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie
CIRCUITUL ENTEROHEPATIC al acizilor biliari

Sintetizaţi în ficat, depozitaţi în colecist, acizii biliari primari ajung în intestin.

În segmentul distal al ileonului acizii biliari primari şi cei secundari sunt reabsorbiţi
printr-un mecanism de transport activ, dependent de Na+ şi se reîntorc în ficat odată
cu sângele portal.
În ficat acizii biliari sunt din nou conjugaţi şi eliberaţi în colecist şi apoi în intestin.
Se realizează astfel un circuit enterohepatic al acizilor biliari
Un circuit enterohepatic durează circa 6 ore.
La fiecare tură a circuitului enterohepatic circa 10% din acizii biliari „scapă”
reabsorbţiei şi sunt eliminaţi prin fecale. Această pierdere netă de acizi biliari
reprezintă o cale de excreţie a colesterolului.

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie 34

 Medicamente care modifică circuitul
enterohepatic al acizilor biliari

• Dacă acizii biliari sunt eliminaţi în proporție mai mare pe cale intestinală, se reduce
aportul de acizi biliari prin circuitul enterohepatic şi va fi stimulată transformarea unor
cantităţi mai mari de colesterol în acizi biliari.
• Administrarea orală de medicamente (rășini schimbătoare de ioni) care leagă acizii biliari
(colestiramina, colestipolul) şi îi elimină din organism, este un procedeu de reducere a
nivelului colesterolului hepatic şi implicit a colesterolemiei.

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie 35

Mecanismul de acțiune al “sechestranților” de acizi biliari

36
UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie
 Calculii biliari din colesterol

La nivel hepatic, alături de acizi biliari, se secretă colesterol

(solubilitate redusă) şi fosfolipide. Colesterolul este practic
insolubil în mediu apos, dar este încorporat în micele complexe
alături de fosfolipide şi acizi biliari, raportul molar optim
colesterol: fosfolipide fiind 1:1.
În cazul unui exces de colesterol, raportul este suprasaturat =>
colesterolul are tendinţa de a cristaliza => este litogenic
(formator de calculi biliari).
Administrarea orală a acizilor biliari (chenodeoxicolic şi ursocolic)
favorizează dizolvarea calculilor de colesterol (se reduce excreţia
biliară a colesterolului şi se dizolvă calculii).
Această afecţiune este mai frecventă la femei decât la bărbaţi, fiind
adesea asociată cu obezitatea.
37

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie

Recomandări nutriționale pentru disfuncția biliară

38

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie 39
 Patologia
metabolismului lipidic

Dislipidemiile
Obezitatea
Ateroscleroza
UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie 40
 Clasificarea dislipidemiilor
Dislipidemiile
• Modificarea concentraţiei lipidelor totale Creşteri ale nivelurilor lipidice

plasmatice – Hipercolesterolemie
• Alterarea raportului dintre diversele tipuri de – Hipertrigliceridemie
lipide – Hiperlipidemie combinată – afectează în egală
• Sunt de fapt dislipoproteinemii măsură LDL şi trigliceridele.
• În țările industrializate, majoritatea
Reduceri ale nivelurilor lipidice
dislipidemiilor sunt hiperlipidemii – creşterea
– Hipolipoproteinemia
concentraţiei fracţiunilor normale (LDL, VLDL) şi
– Hipocolesterolemia
reducerea fracţiunii HDL, persistenţa în
– Abetalipoproteinemia (este o afecțiune care
plasmă a chilomicronilor
interferează cu absorbția normală a grăsimilor și
a vitaminelor solubile în grăsimi din alimente.)
UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie 41

– Maladia Tangier – afectează HDL.

 Dislipidemii primare și secundare
Cauze primare: mutațiile genetice simple sau multiple care determină fie
supraproducția sau clearance-ul deficitar al trigliceridelor și LDL-colesterolului, fie
sinteza deficitară ori clearance-ul excesiv al particulelor HDL.

Cauze secundare:
• stilul de viață sedentar cu un aport alimentar excesiv de grăsimi saturate, colesterol și acizi grași
trans
• diabetul zaharat de tip 2
• excesul de alcool
• insuficiența renală cronică
• hipotiroidismul
• ciroza biliară primară și alte boli colestatice ale ficatului
• sindromul Cushing
• sarcina
• Medicamentele: tiazidele, beta-blocantele, retinoizii, agenții retrovirali, ciclosporina,
tacrolimus, estrogenii și progestativele și glucocorticosteroizii.
• Cauzele secundare generatoare ale nivelelor reduse ale HDL-colesterolului includ: fumatul,
steroizii anabolici, infecțiile cu HIV și sindromul nefrotic

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie 42

 ESC/EAS Guidelines for the
management
of dyslipidaemias, 2019

Diagrama pentru calculul riscului de boală

cardiovasculară în funcţie de TA, vârstă,
sex, fumat

Valori Colesterol total

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie 43

Obezitatea

Obezitatea-problemă majoră de
sănătate la nivel mondial, reprezintă
principalul element în tulburările din
sindromul metabolic, asociindu-se în
mare parte și cu deteriorarea profilului
lipidic, cu anomaliile metabolismului
glucidic și cu prezența concomitentă a
hipertensiunii arteriale.

44

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie

 Funcția secretorie adipocitară

Angiotensinogen
Endothelial Transforming
growth factor growth factor

TNF - alfa Apo E

IL - 6 Adipocyte PAI - 1

Adipsin Lipoprotein lipase

Leptin Resistin
Adiponectin 45

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie

 Sindromul metabolic
• Noţiune introdusă în 1988 de către Reaven G.M. pentru a defini legătura între rezistenţa la acţiunea
insulinei, hipertensiunea arterială, dislipidemie, diabetul zaharat şi alte perturbări metabolice
asociate cu un risc crescut de instalare a afecţiunilor cardio-vasculare la adulţi.

Sindromul metabolic este definit, conform criteriilor stabilite de American Heart Association și National
Institute of Heart, Lung and Blood (definiția AHA/NHLBI)(2005)
prin coexistenţa la acelaşi pacient a trei sau mai mulţi dintre următorii factori de risc:

• obezitatea abdominală – circumferinţa taliei >102cm la bărbaţi şi

> 88cm la femei,
• hipertrigliceridemia – nivelul trigliceridelor serice > 150mg/dL,
• nivelul HDL colesterolului < 40mg/dL la bărbaţi şi < 50mg/dL la femei,
• hipertensiunea arterială (>130/85mm Hg),
• glicemia ≥ 100mg/dL.

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie 46

 Componentele sindromului metabolic - sindrom DROP
Trigliceridele>150mg/dL sau
Dislipidemia (D) HDL<40mg/dL sau
Dimensiunea particulelor LDL<260Å

Glicemia a jeun ≥100mg/dL sau

Rezistenţa la insulină (R) Diabet zaharat de tip 2

Indicele de masă corporală>25Kg/m2

Obezitatea (O) sau raportul talie/şold>0,85 sau
Talia>100cm

Presiune arterială Presiunea sistolică>140mm Hg sau

crescută (P) Presiunea diastolică>90mm Hg

C – Boala Coronariană
H – Hipertensiunea arterială
A – Diabetul Adultului
CHAOS
O – Obezitate
S – Accident vascular cerebral
(Stroke)
Diabet zaharat
Dislipidemie
„Cvartetul morţii” 47
Obezitate
UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie
Moarte
Sindromul metabolic are o serie de consecinţe patologice grave la
nivelul întregului organism:

 modificări ale structurii peretelui arterial, atât la nivel

coronarian cât şi la nivelul tuturor arterelor, ceea ce
determină o creştere majoră a riscului de accident
vascular
şi boală coronariană ;
 perturbări ale funcţiei renale cu diminuarea capacităţii
de eliminare a ionilor de sodiu, ceea ce determină
hipertensiune arterială şi afecţiuni cardio-vasculare;
 creşterea nivelului trigliceridelor cu creşterea riscului de
boală cardio-vasculară;
 perturbarea echilibrului coagulării cu creşterea riscului
de formare a chegurilor sangvine şi deci cu creşterea
riscului de accident vascular şi infarct miocardic;
 diminuarea vitezei de sinteză a insulinei ca răspuns la
stimulul hiperglicemic, ceea ce indică iniţierea diabetului
zaharat de tip 2, afecţiune complexă care determină la
rândul său creşterea riscului de boală aterosclerotică, de
afectare renală, nervoasă sau oftalmologică.

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie 48

 Ateroscleroza
Factori de risc:

▪ Dislipidemia
▪ Diabetul zaharat
▪ Obezitatea
▪ Hipertensiunea arterială
▪ Sedentarismul
▪ Fumatul 49

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie

 ATEROSCLEROZA

• Termenul de aterom vine din limba greacă („athera” – terci) = o acumulare nodulară de
material de consistenţă moale, de culoare gălbuie, la nivelul peretelui vascular.
• Modificări degenerative ale pereţilor arteriali – leziuni aterosclerotice
• Ateroscleroza - cel mai frecvent tip patologic de modificare a structurii peretelui
vascular – reprezintă formarea ateromului, urmată de rigidizarea acestuia şi deci
rigidizarea peretelui arterial.

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie 50

ATEROGENEZA = procesul de formare a plăcii de aterom la
nivelul pereților arteriali

51

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie

 ATEROGENEZA = procesul de formare a plăcii de
aterom la nivelul pereților arteriali

• Până în anul 1970 s-a considerat că ateroscleroza este un proces ce

implică numai colesterolul, care se acumulează la nivelul peretelui
vascular.
• Ulterior au apărut numeroase alte teorii, care au evidenţiat faptul că,
din punct de vedere patogenic, ateroscleroza este un proces complex
în care sunt implicate atât celule ale peretelui vascular (endoteliale,
musculare) cât şi celule sangvine (macrofage, limfocite, trombocite).
• Literatura de specialitate menţionează în prezent implicarea
fenomenelor inflamatorii în dezvoltarea leziunilor aterosclerotice;
există însă şi teorii care incriminează factori tumorali, microbieni sau
virali în evoluţia aterosclerozei.

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie 52

Evoluția și consecințele
patologice ale evoluției
plăcii aterosclerotice
Stable & Unstable Plaques
The image below illustrates the
evolution of atherosclerotic plaques
and also indicates that there are two
possible forms of evolution. Slowly
growing plaques expand gradually due
to accumulation of lipid in foam cells
and migration and proliferation of
smooth muscle cells. These plaques
tend to stabilize and are not prone to
rupture. The so-called fibrin cap on the
lesion matures. In contrast, other
plaques grow more rapidly as a result
of more rapid lipid deposition. These
have thin fibrin caps that are prone to
rupture. Once a plaque ruptures, it
can trigger an acute thrombosis (clot)
by activating platelets and the clotting
cascade.

53
UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie

Libby P: Inflammation in Atherosclerosis. Nature (2002) 202;420:868

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie

Factori de risc ai afecțiunilor CV asociate cu

ateroscleroza
Privarea socială – originea multora dintre cauzele CVD.
Obezitatea și obezitatea centrală măsurată prin
Indexul de masă corporală și circumferința taliei. Tulburări psihice majore.
Tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței
Inactivitatea fizică.
umane (HIV).
Stresul psihosocial, inclusiv epuizarea.
Fibrilație atrială.
Istoricul familial (FH) al CVD (bărbați: < 55
Apneea obstructivă de somn.
ani; femei: < 60 ani). Tulburare Boli hepatice non-alcoolice.
inflamatorie cronică mediată imun.

54

www.escardio.org/guidelines
 Recomandări pentru analiza profilului lipidic

Evaluarea lipidelor plasmatice trebuie luată în considerare pentru fiecare adult pentru a-i
identifica pe cei cu niveluri de LDL-C foarte ridicate > 180 mg/dl (> 430 nmol/L) care pot
avea un risc de boala CV pe viață, echivalent cu riscul asociat hipercolesterolemiei familiale
heterozigotă.

Analiza ApoB este recomandată pentru evaluarea riscurilor, în special la persoanele cu TG mari,
diabet zaharat, obezitate sau sindrom metabolic. Acesta poate fi folosit ca o alternativă la LDL-C,
dacă este disponibil, ca măsură primară pentru screening, diagnostic și management, și poate fi
preferată la persoanele cu nivelul TG mare, diabet zaharat, obezitate.

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie 55

Obiective pentru prevenția bolilor cardiovasculare

Fumat Nici o expunere la tutun în orice formă.

Dieta
Dietă sănătoasă, scăzută în grăsimi saturate, cu accent pe produse din cereale
integrale, legume, fructe și pește.

Activitate fizică 3,5 – 7 ore activitate fizică moderată pe săptămână sau 30 – 60 minute zilnic.

Greutate corporală BMI 20 – 25 kg/m2, circumferința taliei < 94 cm (barbati) si < 80 cm (femei).

(
a
c©
Tensiunea arterială < 140/90 mmHg

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie 56

www.escardio.org/guidelines
 Obiective principale pentru prevenția bolilor
cardiovasculare
Risc foarte ridicat => prevenție primară sau secundară
LDL-C Management terapeutic care atinge cel puțin o reducere cu 50% a LDL-C față de
valoarea inițială și un obiectiv pentru valori ale LDL-C < 1,4 mmol/L (<55 mg/dL).
Risc ridicat: Management terapeutic care atinge cel puțin o reducere de 50% a LDL-C de
la valoarea inițială și un obiectiv pentru valori ale LDL-C de < 1,8 mmol/L (< 70 mg/dl).

Risc moderat:
Obiectiv: LDL-C < 2,6 mmol/L (< 100 mg/dL).
Risc scăzut:
Obiectiv: LDL-C < 3,0 mmol/L (< 116 mg/dL)

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie 57

www.escardio.org/guidelines
 Obiective secundare pentru prevenția bolilor
cardiovasculare
Non-HDL-C Non-HDL-C < 2,2, 2,6 și 3,4 mmol/L (< 85, 100 și 130 mg/dl) pentru persoanele cu
risc foarte ridicat, mare și moderat.

Apolipoproteina B ApoB < 65, 80 și 100 mg/dl pentru persoanele cu risc foarte mare și moderat.

Trigliceride În general, TG < 1,7 mmol/L (< 150 mg/dl) indică un risc mai mic.

Diabet HbA1c: < 7% (< 53 mmol/Mol).

©ESC
58

UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie

www.escardio.org/guidelines
Impactul schimbărilor specifice stilului de viață
asupra profilului lipidic

Efectul Dovezi

Intervenții nutriționale pentru a reduce nivelurile colesterolului total și LDL-colesterol

Evitarea grăsimilor trans ++ Studii clinice

randomizate
Reducerea grasimilor saturate ++ sau meta-
Creșterea fibrelor dietetice ++ analize

©ESC
Utilizarea alimentelor funcționale îmbogățite cu ++
fitosteroli

www.escardio.org/guidelines 59
UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie
Impactul schimbărilor specifice stilului de viață asupra
profilului lipidic
Intervenții asupra stilului de viață pentru a reduce nivelurilede lipoproteine bogate în TG
 Reducerea greutății corporale excesive
 Reducerea aportului de alcool
 Creșterea activității fizice obișnuite
 Reducerea cantității totale de carbohidrați dietetici
 Utilizarea suplimentelor de grăsimi polinesaturate omega-3
 Reducerea aportului de mono-și dizaharide

Intervenții asupra stilului de viață pentru a crește nivelul HDL-C

• Evitarea grăsimilor trans
• Creșterea activității fizice obișnuite
• Reducerea greutății corporale excesive
• Reducerea carbohidratilor, fiind înlocuiți cu grăsimi nesaturate
• Consumul moderat de alcool (la cei care consumă alcool) poate fi continuat
• Renunțarea la fumat
60
UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie
 Subiecte propuse
1. Care sunt funcțiile vitale pe care colesterolul le îndeplinește în organism ?
2. Care sunt intervențiile nutriționale ce au ca efect reducerea valorilor serice ale
colesterolulul total și LDL-colesterolului ? Explicați succint mecanismele biochimice
care stau la baza acestor intervenții.
3. Care sunt intervențiile în stilul de viață ce au ca efect reducerea valorilor serice ale
trigliceridelor? Explicați succint mecanismele biochimice care stau la baza acestor
intervenții.
4. De ce este important să avem niveluri serice de HDL- colesterol cât mai mari? Care
sunt intervențiile în stilul de viață ce au ca efect creșterea valorilor serice ale HDL-
colesterolului? Explicați succint mecanismele biochimice care stau la baza acestor
intervenții.
5. Explicați succint care sunt factorii ce influențează nivelul de colesterol în sânge
6. Explicați succint de ce este periculoasă (nesănătoasă) hipercolesterolemia
7. Enumerați strategiile de prevenție a bolilor cardiovasculare
8. Care sunt principalele suplimente nutritive recomandate pacienților cu dislipidemie?
Explicați care sunt mecanismele biochimice prin care acestea își exercită efectele
61
benefice
UMFCD, Master de Nutriție și Siguranță Alimentară, Disciplina de Biochimie