Sunteți pe pagina 1din 219

Lipidele

- reprezint compui foarte variai dup


structur reunii ntr-o clas graie
caracterului comun de solubilitate: (sunt
greu solubile n ap i solubile n solveni
organici.)

Funciile lipidelor:

energetic-la oxidarea 1 g de lipide se degaja 9,3 kcal energie;


structural ntr n componena membranelor celulare
(fosfolipidele, colesterolul);
de transport fosfolipidele particip la transportul cationilor
prin stratul lipidic al membranelor;
de electroizolare sfingomielinele din nveliurile mielinice ale
nervilor;
de emulsionare fosfolipidele, acizii biliari snt emulgatori
pentru acilgliceroli n intestin;
mecanic triglicerolii din esutul adipos;
termoizolatoare - tiglicerolii din esutul adipos;
hormonal hormonii steroizi i prostaglandinele snt derivai
lipidici;
vitaminic vitamina D este derivat de la colesterol.

Clasificarea lipidelor
I. dup principiul structural i comportamrentul la
hidroliz

1 - lipide saponifiabile - care prin hidroliz sunt discompuse n


substanele componente:
sunt acilglicerolii (gliceridele) ;
cerurile (ceridele) ;
fosfogliceridele (fosfatidele) ;
sfingolipidele, glicolipidele, lipoproteinele
2- lipide nesaponifiabile: include hidrocarburi superioare, derivai
oxigenai ai acestora, care nu sunt scindate hidrolitic n compui simpli:
hidrocarburi, alcooli, aldehidele, acizi, care cuprind schelete alifatice sau
ciclice, cu structur poliizoprenic; terpene, carotinoizi, steroizii.

Clasificarea lipidelor
II

Dup importana fiziologic ele se mpart n:

1. lipide de rezerv
2. lipide structurale.
Lipidele de rezerv snt depozitate n cantiti mari n esutul
adipos, apoi se utilizeaz pentru necesitile energetice ale
organismului. Coninutul lor variaz n limite foarte mari. La
lipidele de rezerv se refer acilglicerolii.
Restul lipidelor aparin celor structurale (protoplasmatice).
Ele particip la formarea membranelor biologice,
nveliurilor protectoare a plantelor, insectelor i pielii
vertebratelor. Aceste lipide au un coninut stabil ce nu se
modific nici n caz de obezitate.

Clasificarea lipidelor

III dup proprietile fizico-chimice


- neutre (nepolare) snt lipsite de
sarcin electric.
Ex Trigliceridele i cerurile.
- i polare ce poart sarcin i
posed proprietii polare evidente.
Ex: Fosfolipidele, Sfingolipidele.

Lipidele

Lipide (neutre)

Membranare (polare)
PL

TAG

GPL

H2 C
HC
H2 C

OC
O

(CH 2) 14CH 3

OC
O

(CH 2) 7CH=CH(CH 2)7 CH 3

OC

(CH 2) 16CH 3

GL

SL

AG
AG
P

HO

CH

CH=CH(CH 2)12 CH 3

HC

N
H

H2 C

AG
P
C

SL

AG
MS/OS

Structura lipidelor
CH2-OH
I
CH-OH
I
CH2-OH

Glicerol

Acid gras cis-9

C
1

Acizii grai cei mai des


ntlnii n esuturi:

- acizi grai superiori cu un numr par de atomi de carbon (12-18).


Deosebit de rspndii snt acidul palmitic i stearic, care conin
respectv 16 i 18 atomi de carbon.
CH3-(CH2)14-COOH acid palmitic
CH3-(CH2)16-COOH acid stearic
Acizii gai saturai snt rspndii mai mult n lipidele de rezerv.
Acizii grai nesaturai cei mai rspndii snt:

acidul oleic C18:1, 9


acidul linoleic C18:2, 9,12
acidul linolenic C18:3, 9,12,15
acidul arahidonic C20:4, 5,8,11,14
Snt necesari organismului uman pentru sinteza normal a
fosfolipidelor.

Gliceridele
(grasimile neutre, acilglicerolii)
CH2-O-CO-R1
I
CH-O -CO-R2
I
CH2-O-CO-R1

sunt esterii glicerolului cu acizii grasi;


reprezinta grasimele de rezerva care la oxidare
elibereaz o cantitate valoroasa de energie. La
oxidarea unui gram se elimina 9 kcal,
pe cind la oxidarea glucidelor 4 kcal;
sunt mai usoare dect apa i nu se dizolv n ea.
Din greutatea omului de 70 kg TAG le revin =11kg.
Daca energia ar fi conservat numai n glicogen
greutatea ar fi mai mare cu 55 kg..

Cerurile
- esteri AG cu alcooli alifatici sau ciclici;
- au caracter hidrofob,
- sunt secretate de epiderma animalelor i
plantelor, formeaz un strat protector,
impiedicind pierderea de ap.
Ex: Ceara de albin - ester al acidul palmitic i
alcoolului miricilic (C30).
Spermaceta - ester al acidului palmitic i
alcoolului cetilic (C16).
Ceridele sunt constituieni ale unguentelor

Fosfatidele
- lipide structurale, ce nu se depun n
rezerv. La baza lor structural st acidul
fosfatidic - n stare liber n organismele
vii se gsesc n cantiti mici, sunt
intermediari n metabolismul fosfatidelor.

Fosfolipidele
exemple de fosfogliceride

ALCOOL

FOSFAT

G
L
i
C
E
R
O
L

ACID GRAS
ACID GRAS

sunt constituite de un glicerol,

HO

H2C

OH

HC

OH

CH2

glicerol

de doi acizi grai,


O

HO

palmitat

H2C

(CH2)14

HC

(CH2)7

CH2

Glicerol

CH3
C
H

C
H

(CH2)7

O
oleat

acizi grai

CH3

un fosfat
O
H2C

(CH2)14

HC

(CH2)7

O
HO

palmitat

CH2

CH3
C
H

C
H

(CH2)7

O
oleat

Ofosfat

glicerol

acizi grai

CH3

i un alcool
O

H3C

H2C

(CH2)14

HC

(CH2)7

H3C
N

CH2

CH2

H3C

palmitat

CH2

CH3
C
H

C
H

(CH2)7

O
oleat

Oalcool

fosfat

glicerol

Fosfatidilcolina

acizi grai

CH3

Diversitatea de fosfolipide rezult la asocierea capului polar


diferit...
NH3+
H3N+

CH2

CH2

OH

OOC

etanolamina

H3C

CH2

CH2
colina

CH2

OH

OH

CH2

C
H
glicerol

OH

H
H
OH H

HO

OH
N+

OH

OH

serina

H3C
H3C

C
H

CH2

OH

OH
H

OH

inositol

i cu acizi grai diferii


Numrul
de atomi C

Numrul de
legturi duble

Laurat
Miristat
Palmitat
Stearat
Arahidat
Behenat
Lignocerat

12
14
16
18
20
22
24

0
0
0
0
0
0
0

Palmitoleat
Oleat
Linoleat
Linolenat
Arachidonat

16
18
18
18
20

1
1
2
3
4

Vor forma fosfolipide diferite

Sfingolipidele
- constituieni structurali ai membranelor, sunt
derivai ai unui aminoalcool superior - sfingozina (dehidrosfingozina), legat prin grupa aminic cu
acidul gras formeaz ceramida:
OH
H2C

OH
H
C

CH

NH

CH

C
R

HC
(CH2 )12
CH3

Exist dou categorii de


sfingolipide:
1) Sfingomielinele
2) Glicosfingolipidele
a) Cerebrozidele
b) Glucocerebrozidele
c) Gangliozidele -

Sfingomielinele
C

1) - componente ale
substantei nervoase
albe a nervilor
periferici; cuprinde o
ceramida, legata de
un rest de fosforilcolina.

H
H

H
C

H
H

H C

(C

H )
2

1 2

Glicosfingolipidele
care cuprind ceramida legat glicozidic de
monozaharide (C6) sau oligozaharide.

CH2OH
OH

a) Cerebrozidele

O
H
OH

H
H

OH

H2C

OH
O

H
C

CH

NH

CH

C
R

cerebroside with
-galactose head group

(se contin n cantiti abundente n


creier (alba), nervi). Ceramida e legat
cu beta galactoza; ca acidul gras e
utilizat acidul lignoceric (C24).
Cerebrozidele mixte pot conine 2,3,4
res. de zahr.

HC
(CH2 )12
CH3

b) Glucocerebrozidele
- sau constitueni ai membranelor celulare
(nu nervoase), glucidul de baza e glucoza.
Au caracter anfipatic i nu au sarcin
electric.
C)n creier galactocerebrozidele mai
cuprind i resturi sulfat legate esteric
de galactoz. (sulfatidele - ionul -OSO3 e
legat cu atomul 3 din galactoz).

Gangliozidele
- glicolipide, ce contin unul sau mai multe resturi de
acid sialic (NANA), care la pH=7,0 are sarcin
negativ. Ele la rndul su se clasific i se citesc
dup numrul resturilor de acid sialic (GM, GD, GT).

Natura oligozaharidului este desemnat printr-un


indice numeric, 5-n (n-numarul de unitati hexozil). Se
gsesc pe suprafata exterioar a membranelor, a
fragmentelor receptorii specifice mai ales in locusul
de fixare a moleculelor de neuromediator n procesul
de transmitere chimic a semnalului de la o celul
nervoas la alta. Structura lor:

Lipidele nesaponifiabile
Au o structur poliizoprenic cu un grad mai mic sau mai mare
de nesaturare; cuprind funcii oxigenate; Ex:
terpenele,caratenoizii (alfa, beta, gama) sisteroizii (III).
I.Terpene se gasesc n cantiti mici, intermediari n biosinteza
colesterolului (scualenul);
II vit. K,E, ubichinona.
III Steroizi sunt compui ai ciclopentanperhidrofenantrenei ce conin
grupa OH la C3 si o catena alifatica din 8-10 atomi de C la C17.
Colesterolul este cel mai important sterol din regnul animal, e component
esenial al tuturor structurilor membranare. Se gasete fie liber, fie
esterificat cu AG, este precursorul tuturor celorlali compui steroidici
formnd steride, mai des 2/3 cu AG nesaturai.
La oxidarea colesterolului se formeaz -dehidrocolesterol (provit.D3).
La aceast grup se refer i acizii biliari componeni ai bilei.

Colesterolul este indispensabil


e component esential al tuturor structurilor membranare
Se sintetizeaz n ficat sau aportat nutritiv

Low-Density
Lipoprotein

Colesterolul este precursor al hormonilor steroizi

Structura colesterolului

Colesterolul

Membrana plasmatic

7 - 8 nm
Dou foi vizibile doar
la microscopul
electronic

Membrana plasmatic

Compoziia chimi
Lipide
Fosfolipide
Sfingolipide
Colesterol (15% 50% din lipide)

Proteine
Glucide

Fosfolipidele
Groupele ce conin
P i N
Glicerol

Acid gras

Membranele celulelor eucariote conin


colesterol
HO

HO

CH3

CH3
CH3
H
C CH3
CH 2
CH 2
CH 2

H3 C C CH3
H

colesterol
celule animale

CH3
H
C CH3
CH
CH
CH

CH3

H3 C C CH3
H

ergosterol
celule vegetale

Grupele fosfat hidrofile

Acizii grai
hidrofobi

Fosfolipidele n ap se pot asambla spontan sub form


dubla membran i forma sfere mici (liposome)
Membrana celulei este
format de un dublu strat de
fosflipide asociat cu alte
molecule.

Modelul mozaic- fluid:


Propus n1972 de ctreSanger iNicolson

Bistratul de
fosfolipide
Proteinele periferice
i integrale
Polisaharidele
ataate pe lipide sau
proteine
Colesterolul ntre
fosfolipide
Moleculele se deplaseaz permanent n raport una fa
de alta = cristal lichid

LIPIDE
Fosfolipide (dou straturi)
Colesterol (15% - 50 %
din totalul lipidelor)

Colesterol :are rol de


meninere a fluiditii
membranelor

Proteinele membranare
Transportoare
(canale)
Enzime
Receptori
De aderare entre
celule

Lanul de glucide ataat pe lipide (glicolipide) sau pe


proteine (glicoproteine)

Glicoproteinele sunt
foarte variate. Nu exist
doi indivizi (cu excepia
gemenilor identici) care
posed aceleai
glicoproteine.

Funciile de baz ale membranelor biologice


sunt:

de separare
de integrare sau asociere
de transport
osmotic
electric
de transformare a energiei
de recepie
reglatoare
metabolic
antigenic
funcie de adezivitate

Funciile:
Funciile
ntre interior i
De separare sau frontier
f

exterior
Funcie de adezivitate sau de reunire a
celulelor entre ele

De transport

Transportul membranar

Pasajul de substane prin membrane se


relizeaz:
Prin transport pasiv (independent de energie)
Prin transport activ ( dependent de energie)

Transportul pasiv se realizeaz prin:

Difuzie simpl
Difuzie facilitat
Osmoz

Difuzia simpl

O substan difundeaz conform gradientului


su de concentraie: din zona mai concentrat
spre cea cu concentraia mai mic.

[concentraie mare]

[concentraie mic]

Viteza de difuzie se modific la:


Creterea temperaturii mediului
La creterea diferenei de
concentraie de o parte i alta a
membranei
La micorarea permeabilitii
membranei (are mai puine canale)

Proprietile generale ale


membranelor biologice:

Fluiditatea
Mobilitatea componentelor membranare.
Asimetria
Permiabilitatea selectiv.

Fluiditatea ptura lipidic este lichid


Reglatorul principal la procarioe este lungimea
catenei i gradul de nesaturare a restului acil
La eucariote este colsterolul care
a) previne cristalizarea i alipirea lipidelor,
mrind fluiditatea
b) blocheaz mobilitatea puternic a catenelor
acil, micornd fluiditatea
Datorit acestui efect contrar colesteolul
menine fluiditatea membranelor la un nivel
mediu.

Mobilitatea componentelor
membranare.
Lipidele posed 2 tipuri de deplasare:
a) difuzie lateral n limitele unui singur
strat lipidic,
b) rostogolire sau flip-flop adc
schimbarea moleculelor din straturile
extern i intern cu locurile.
Proteinele membranare tot posed difuzie
lateral.

Distribuia lipidelor este asimetric


exemple de la membrane plasmique

Fosfatidilserine
Fosfatidietanolamina
Fosfatidilcolina
Glicolipide

exterior

interior

0
10
90
100

100
90
10
0

Permeabilitatea selectiv
Dublul strat de lipide este permeabil:
Pentru molecule foatre mici (H2O,
CO2, O2)
Pentru moleculel liposolubile
(hidrofobe, nepolare)
Dublul strat de lipide este impermeabil:
Pentru moleculele mari i pentru
majoritatea moleculelor solubile n ap.
Pentru ioni (K+, Cl-, Na+ )

Proteinele membranare permit


pasajul pentru substanele oprite de
lipide:
Formd canale
transmembranare

ori
Proteinele transportor
se asociaz cu ele
traversndu-le prin
membran

Canalele sunt foarte specifice:


doar o sigur substan bine
precizat poate traversa.

Deci, dac import ce


substan poate
traversa membrana =
permeabilitate
selectiv.

Canalele membranare sunt deseori formate de mai multe


subuniti:

Unele canale se pot deschide i nchide:

Canal nchis

Membrana

Proteinele ce
formeaz canal

Canal deschis

Transportorii membranari:
Se sintetizeaz i se scindeaz rapid
Unii se pot deschide i nchide
==> schimb permeabilitatea membranei

Sunt deobicei foarte selectivi

Exemplu de protein de transport


Canal nchis
Canal
deschis

Difuzia facilitat

Difuzia se face prin intermediul unei proteine


membrana.
Se desfoar cu utilizarea energiei
Se face mpotriva gradientului de concentraie

Osmoza

Partea diluat

Patea mai
concentrat

= hipotonic

= hipertonic

Membrana permeabil pentru ap, dar nu


pentru subtana dizolvat

Apa se va deplasa din partea hipotonic


(diluat) spre cea hipertonic (concentrat)

Osmoza este apa care se deplaseaz conform


gradientului su de concentraie

Hipertonic

Hipotonic

De ce conservm alimente n salamur?

Globulele roii n mediu:


Izotonic
Hipotonic
Hipertonic

Osmoza joac un rol important n deplasarea i


repartizarea lichidelor din organism

SNGE

LICHID
INTERSTIIAL

LICHID
INTRACELULAR

Ce se ntimpl cnd sngele devine hipertonic?


i dac devine hipotonic?

Transport activ
Se aseamn cu difuzia facilitat (necesit un
transportor) dar.....:

Are nevoie de ENERGIE


Se poae face CONTRA gradientului de concentraie
Necesit un TRANSPORTOR (protein de transport)

Transport activ

Transportul Macromoleculelor
Exocitoza
Endocitoza

Endocitoza

Exocitoza

O particularitate de endocitoz este: la Fagocitoza


Fagocitoza= endocitoza unei structuri mai mari
Fagocitoza unei bacteri de o globul alb

DIGESTIA LIPIDELOR
(scindarea lipidelor saponifiabile n tractul
gastrointestinal)

Condiiile obligatorii pentru


digestie:
(substanele ce emulsioneaz lipidele;
prezena enzimelor lipolitice;
pH optim al mediului pentru aciunea
enzimelor)
- sunt prezente numai n intestinul omului
adult. n stomacul omului adult mediul
puternic acid inactiveaz lipaza.

(Excepie n stomacul copiilor la pH- 5


are loc digestia lipidelor din lapte, care se
afl sub form de emulsie) .

n intestin
chimul este neutralizat iar grsimile se
supun emulsionrii sub influena:

. acizilor biliari, care ajung


n intestin cu bila.

. peristaltica intestinului, ce
frmieaz picturile mai mari de grsime.

. acizii grai liberi

. monoacilglicerolii

Acizii biliari (i srurile lor)


sunt derivaii polari ai colesterolului,
ce se formeaz n ficat i se secret in
duoden, unde ajut la digestia grsimilor i
vitaminelor liposolubile.
Acizii biliari sunt amfipatici i au proprieti
de detergent.

Accizii biliari deriv de la acidul Colanic C24


Sunt derivaii hidroxilai n diferite poziii 3,7,sau 12
3,7,12 tri hidroxi colanic acidul Colic
3,7 dihidroxi colanic - acidul Chenodezoxicolic
3 hidroxi colanic - acidul Litocolic

Acizii biliari emulsioneaz globulele de lipide


n micele mai mici, mrind suprafaa
acesibil pentru enzimele lipolitice.
La emulsionare mai particip produsele
digestiei incomplete a triacilglicerolilor (ca
mono- i diacilglicerolii).

Secreia cu bila a srurilor de cholesterol de


ctre ficat este unicul mecanism de
eliminare a excesului de colesterol din
organism.
O cantitate de colesterol i de sruri a lui se
reabsorb n intestinul subire, rentorcndu-se
ctre ficat prin vena port, de unde poate fi
re-excretat. Acesta este circuitul
enterohepatic.
Agenii care intrerup circuitul enterohepatic
se prescriu n tratamentul
hipercolesterolemiei.

Enzimele necesare:
Lipaza pancreatic (este activat de colipaz i acizii biliari)
scindeaz legtura esteric 1,3 din triacilglicerolii pn la
monoacilgliceroli.
Carboxiesterazele (intestinului i a pancreasului) scindeaz
2-monoacilglicerolii (pn la glicerol i acid gras).
Fosfolipazele (sunt de tip A1, A2, C i D) scindeaz
fosfolipidele
Lizofosfolipaza scindeaz produsul toxic al activitii
fosfolipazei A2 lizofosfolipidele.
Sfingomielinaza scindeaz legtura dintre sfingozin i
acidul fosforic.
Ceramidaza scindeaz legtura N acilic n ceramid.
Colesterolesteraza pancreatic scindeaz esterii
colesterolului.

O
H2C

C
O

O
R1

HC

C
O

R2

H2C

R3

triacilglicerol

H2O

H2C

C
O

R1

HC

R2

H2C

R3

OH

1,2-diacilglicerol

acid gras

Lipaza pancreatic (secretat n intestin),


catalizeaz hidroliza triacilglicerolilor n pozii a 3 i 1,
formnd 1,2-diacilglicerol, apoi 2-monoacilgliceroli.
Colipaza formeaz complex cu lipaza pancreatic
astfel previne denaturarea i menine activitatea E i
pH circa 6.
Monoacilglicerolii i acizii grai sunt absorbii n
enterocite, unde se resintetizeaz.

Fosfolipazele
PLA1
O

DAG

H2 C
HC
H2 C

PLC

PLA2

C(CH 2) 14 CH 3
O

C(CH 2) 7CH=CH(CH 2) 7CH 3


O
H

OPO3 2-

H
HO

O-

OH

OPO3 2-

PLD

IP3

OH

PI45BP

Fosfolipaza A2 este secretat de


pancreas n duoden.
- hidrolizeaz
legturile esterice
dintre AG i
hidroxilul glicerolului
la C2 al fosfolipidelor.
Lizofosfolipidelesunt produsul aciunii
fosfolipazei A2.

O
O
R2

H2C

CH2O

R1

Fosfolipid

H2O
O

HO

H2C

CH2O

R1

+
O

R2

lisofosfolipid

acid gras

Lisofosfolipidele - faciliteaz digestia altor


lipide participnd la formare de micele.

Veninul de cobr conine Fosfolipaze A2.


fiind injectat n snge, produce lizofosfolipide
care duc la distrugerea membranelor i liza
celulelor.

Ester
al colesterolului
Cholesteryl
Ester

O
R C O

n enterocite (i alte celule) o parte din


colesterolul absorbit este esterificat cu un acid
gras, formnd esterul colesterolului.
Enzima ce catalizeaz esterificarea colesterolului
este ACAT (Acil CoA: Colesterol Acil
Transferaza).

Apoproteina B-100

Acizii grai sunt


transportai prin
snge de albumine
- proteine serice
secretat de ficat.

fosfolipide i
colesterol
cor: esterul
colesterolului i
TAG

LDL

Majoritatea altor lipide sunt transportate prin snge sub form de


lipoproteine, particule complexe care constau din:
inim cor constituit din compui hidrofobi ca
triacilgliceroli i esterii colesterolului
i suprafaa hidrofil graie fosfolipidelor, colesterolului
i proteinelor specifice (apolipoproteine) B-100.

Lipoproteinele difer dup cantitatea de proteine, lipide i de


apoproteinele constituiente.
Ele se clasific dup densitate:

Cilomicronii (cei mai mari dup volum; cea mai mic densitate
graie raportului mare lipide/proteine; cea mai bogat n TAG)
- Funcia major transport de lipide alimentare de la intestin spre alte
esuturi i ficat.
VLDL (very low density lipoprotein; ocup al 2-lea loc dup
cantitatea de TAG)
- Funcia major transport lipidele sintetizate din surplusul de
glucide de la ficat spre esutul adipos i alte esuturi
-

IDL (intermediate density lipoprotein)

LDL (low density lipoprotein, cele mai bogate n esterii clesterolului)


- Funcia major transport de colesterol de la ficat spre alte esuturi.
HDL (high density lipoprotein; cea mai bogat n proteine/lipid)

Lipoproteinele

Densitatea Mobilitatea
electrofoteric

Apoproteinele
principale

Compoziia%
masei
(P/PL/CL/CE/TAG

Chilomicronii

0,95

B48,CI,CII,
CIII,E

2/5/1/2/90

VLDL

0,951,006

Pre

B100,CII,CI 10/16/7/13/54
II

LDL

1,0191,063

B100

23/21/11/41/4

HDL

1,0631,21

AI,AIII,CIII

42/35/5/13/5

Clasificarea apoproteinelor
Apolipopoteina

Sediul biosintezei

Asocirea cu
lipoproteinele

Fucia

AI, AII,AIII,AIV

Ficat,intestin

HDL

Efluxde colesterol

B48

Intestin

Chilomicroni

Transport de lipide
alimentare

B100

Ficat

VLD, LDL

Ligand pentru
receptorii
LDL

CI

Ficat

Chilomicini,VLDL,LDL

Activatorul LCAT

CII

Ficat

Chilomicini,VLDL,LDL

ActivatorulLPL

CIII

Ficat

Chilomicini,VLDL,LDL

Inhibitorul
LPL

Chilomicini,VLDL,LDL

Transport de
colesterol

Chilomicini,VLDL,LDL,
HDL

Ligand pentru
receptorii
LDL, ipentru
receptorii
chilomicroilor remnani

D
E

ficat

Structura Apolipoproteinelor:
Reprezint -elice amfipatice (cuprind o
parte polar ce se fixeaz la exterior i una
hidrofob acufundat n stratul fosfolipidic.
Unele domenii ale apolipoproteinelor intervin
n interaciunea lipoproteinelor cu
receptorii de pe suprafaa celulelor.

Sinteza lipoproteinelor:
Celulele intestinale epiteliale sintetizeaz
triacilgliceroli, esteri ai colesterolului,
Fosfolipid, colesterol liber i apoproteine, i le
mpacheteaz pe toate n chilomicroni.
Chilomicronii sunt secretai de celulele
intestinale epiteliale i transportate prin
sistemul limfatic n snge.

Apoproteina CII de pe suprafaa chilomicronilor


activeaz Lipoprotein Lipaza, o enzim ataat
de endoteliul capilarelor la nivelul esutului adipos
i muscular.
LPL catalizeaz hidrolitic clivajul acizilor grai din
TAG-le chilomicronilor.
Acizii grai sunt utilizai n celulele musculare pentru
generare de E,iar n esutul adipos sunt depozitai
sub forma de rezerv TAG.

Dup ce TAG sunt hidrolizate i eliberate,


chilomicronii se micoreaz n diametru
transformndu-se n chilomicronii remnani cu
corul relativ mai bogat n esterii colesterolului.
Chilomicronii remnani se vor deplasa spre ficat,
unde vor fi captai de hepatocite graie receptorului
ce mediaz endocitoza.
Receptorii de pe suprafaa hepatocitelor
recunosc specific apoproteina E a chilomicronilor
remnani, cu care ultimii se mbogesc de la VLDL.

Metabolismul chilomicronilor

Adipocite
i miocite

Enterocit

Hepatocit

Celulele ficatului produc i secret n


snge, very low density lipoprotein (VLDL).
centrul (cor) VLDL conine o cantitate
relativ nalt de TAG.
VLDL conine cteva apoproteine,
incluznd prioritar apoB-100.

Asamblarea VLDL este dependent de mai muli


factori:
- prezena lipidelor componente;
- transcripia genelor enzimelor ce catalizeaz

sinteza lipidelor i respectiva sintez a lor


(controlat SREBP).
- Prezena MTP (microsomal triglyceride transfer
protein), in lumenul reticulumui endoplasmic, care
faciliteaz transferul lipidelor spre apoprotein B-100 - prezena apoproteinei B-100.

Dup ce VLDL sunt secretate n snge, LPL


catalizeaz scindarea TAG.
Perznd TAG, mbogndu-se cu proteine i cu esteri
ai colesterolului VLDL este convertit n IDL, i
eventualn LDL.
VLDL IDL LDL
La LDL lipidele predominant sunt esterii
colesterolului.

Celulele conin un
receptor-mediator
de endocitoz
pentru LDL.

LDL
extracellular space
cytosol

LDL
receptor

receptor-mediated
endocytosis

Colesterolul din LDL este utilizat de celule


pentru sinteza membranelor celulare.
Receptorii pentru LDL au fost identificai
de ctre M. Brown & J. Goldstein, care au
primit pentru aceasta premiul Nobel.

Receptorii pentru LDL


sunt glicoproteine.
Domenul citozolic al
receptorului pentru LDL
fixeaz clatrina.

LDL
extracellular space
cytosol

LDL
receptor

receptor-mediated
endocytosis

Domenul de la exteriorul membranei plasmatice


recunoate apoproteina B-100 din LDL.
Dac receptorul recunoate LDL el este dus n
celul prin endocitoz, formnd nite vezicule.

Reglarea sintezei receptorilor pentru LDL


- Supresat la concentraii mari de
colesterol intracelular.
n acest proces se inclusd proteinele SREBP
care de obicei activeaz transcripia
genelor pentru LDL receptor, precum i
pentru enzima esenial n sinteza
colesterolului - HMG-CoA Reductaza.
n consecin excesul dietic de colesterol
rmne n snge sub form de LDL.

Mutaiile ce afecteaz LDL receptorii sunt


asociate cu hipercolesterolemia familial
(hipercolesterolemie).
Celulele nu accept LDL i ca resultat, crete
cantitatea de LDL circulant, majornd riscul
de dezvoltare a aterosclerozei.
O alt hipercolesterolemie ereditar este
defectul genetic n structura
apolipoproteinelor.
Ex. Defectul familial a B100

blood vessel lumen

elastic
lamina

endothelial cells

smooth muscle cells

Dezvoltarea plcilor ateromatoase :


Variate condiii pot iniia leziuni a endoteliului arterial.
Rspunsul Inflamator, include producerea de
citokine, activarea oxidrii lipidelor prezente n LDL.
Factori de risc includ creterea concentraiei
circulatorii de LDL, hipertensiune, expunerea la
nicotin, etc.

Lipoproteine( LDL) se acumuleaz n spaiul


subendotelial. Fiind modificate dup oxidare sau
defecte (receptor sau apoprotein) ele sunt captate
de macrofagi care se transform n celule
spumoase.

Celulele musculare migreaz n spaiul


subendotelial. Astfel se formeaz plcile
ateromatoase, care modific permeabilitatea i
elasticitatea vaselor sangvine cu mare risc de
accedente cerebrale i infarcte ale miocardului.

HDL (high density lipoprotein) se secret


sub form de complexe mici de ficat (i mai
puin intestin).
Una din apoprotein HDL - A-1 activeaz
LCAT (Lecitin-Colesterol Acil Transferaza),

HDL poate ceda esterii colesterolului altor


lipoproteine.
Dar marea majoritate a esterilor de colesterol
este transportat de la esuturi i de la alte
lipoproteine spre ficat, de unde excesul de
colesterol poate fi excretat cu bila sub form
de acizi biliari.
Concentraia mrit de HDL (colesterol
bun" ) coreleaz cu o inciden mic de
ateroscleroza.

Oxidarea lipidelor
1.
2.
3.

4.
5.

Catabolismul triacilglicerolilor reaciile pariale,


enzimele, reglarea.
Oxadarea glicerolului reaciile pariale, enzimele,
coenzimele, reglarea, randamentul energetic al oxidrii
anaerobe i aerobe.
Oxidarea acizilor grai:
saturai cu numr par de atomi de carbon;
nesaturai cu numr par de atomi de carbon;
saturai cu numr impar de atomi de carbon;
n peroxizomi. Reaciile pariale, enzimele, coenzimele,
reglarea, randamentul energetic.
Oxidarea fosfo-, sfingo- i glicolipidelor.
Metabolismul corpilor cetonici. Cile biosintezei i utilizrii
lor reaciile pariale, enzimele, coenzimele, reglarea.
Rolul biologic al corpilor cetonici.

O
H2C

OH

HC

OH

O
HO

H2C

OH

glicerol

AG

H2C

C
O

HC

C
O

H2C

triacilglicerol

Triacilgliceridele (trigliceridele)
- cele mai rspndite lipide alimentare.
- reprezint forma principal de energie stocat.
-Cuprind un glicerol esterificat cu 3 resturi de AG
- majoritatea triacilglicerolii sunt mixte. AG difer
dup lungimea lanului i numrul de legturi duble.

Mobilizarea acizilor grai din


celulele adipoase
Adrenalina
G-proteina
Receptor adrenergic

Lipaza hormonosensibil

Lipaza hormono
sensibil

Lipaza hormono
sensibil

Adenilatciclaza

C
1

AG cis-9

AG liberi sunt transportai prin snge n complex cu


albumina seric produs de ficat.
Au fost identificate cteva proteine implicate n
facilitarea transportului AG cu catena lung in
celul,(Ex: proteina membranei plasmatice CD36).
Glicerolul fiind solubil circul prin snge liber.

CH2 OH
HO

CH
CH2 OH

glicerol

ATP

CH2 OH

ADP
1

HO

NAD

CH
CH2 O

glicerol-3-P

PO3

H + CH OH
2
NADH
C

CH2 O

PO3

dihidroxiaceton-P

Glicerol, primit din hidroliza TAG, este convertit n


intermediatul Glicolizei dihidroxiaceton fosfat, sub
influena enzimelor:
1 Glicerol Kinaza
2 Glicerol Fosfat Dehidrogenaza.

Activarea AG:
Acil-CoA Sintaza (Tiokinaza) n citozol
catalizeaz esterificarea AG cu coenzima A.
Acest proces este ATP-dependent, i se
petrece n dou etape.
Exist diferite Acil-CoA Sintaze pentru AG cu
diferit lungime de caten.

Acil-CoA Sintazaenzima responsabil.


PPi exergonic (P~P)
hidrolizeaz, sub
influena
Pirofosfatazei, fapt ce
face aceast reacie
spontan i
ireversibil.
2 legturi
macroergice a ATP
sunt clivate.
Acil-CoA include o
singur legtur
tioester macroergic.

NH2

Activarea AG
O

AG

P
O

CH2

2 Pi

OH

H
OH

CH2

O
CoA

SH

OH

H
OH

AMP
O
R

NH2

O
O

ATP

PPi
O

CoA

acil-CoA

N
N

aciladenilat

CH3
H3C

N
CH3

Transferul
AcilCoA prin
membrana
mitochondrial
necesit
carnitina.

CH2

OH

CH CH2 COO +

carnitina

SCoA

Carnitin Palmitoil
Transferaza
R
C
CH3
H3 C

N
CH3

O
CH2

CH CH2 COO

+ HSCoA

acil carnitina

Carnitin Palmitoil Transferaza catalizeaz transferul AG de


pe tio grupa Coenzimei A pe hidroxilul carnitinei.

citosol

matrix mitocondrial

R-C-SCoA HO-carnitina
1

HO-carnitina R-C-SCoA
3

HSCoA R-C-O-carnitina
O

R-C-O-carnitina HSCoA
O

Transferul mediat de Carnitin a AG n matrixul mitocondrial se


realizeaz n 3 etape:
1. Carnitin Palmitoil Transferaza I, pe surfaa citosolic, transfer AG
pe OH carnitinei.
2. Un antiporter n membrana mitocondrial mediaz schimbul
carnitinei cu acilcarnitina.
3. Carnitine Palmitoil Transferaza II, n matrix, transfer AG de pe
carnitin pe CoA. (Carnitina prsete matrixul n etapa a 2-a.)
AG din nou esterifiat cu CoA este n matrix.

O
H3 C

SCoA

acetil-CoA
O

OOC

CH2

SCoA

malonil-CoA

Controlul oxidrii AG se realizeaz la etapa


transportului AG n mitocondrie.
Malonil-CoA (precursor n sinteza AG) inhib
Carnitin Palmitoil Transferaza I.
Malonil-CoA este produs din acetil-CoA cu
enzima Acetil-CoA Carboxilaza.

Oxidarea ( oxidarea) acizilor grai


saturai cu numr par de atomi de C

Bilanul
ENERGETIC
Penru oxidarea unui acid gras cu 16 atomi de carbon (acidul
palmitic):
Transformarea n palmitil-CoA: consum de 2 legturi bogate n
energie (echivalent cu 2 ATP)
Energoproducia sub form de ATP:
7(cicluri de -oxidare) x 1 FADH2 (lan respirator)= 7 x 2ATP =
14 ATP
7 (cicluri de -oxidare) x 1 NADH2 (lan respirator) = 7 x 3ATP=
21 ATP
8 acetil-CoA (ciclul Krebs) = 8 x 12 ATP = 96 ATP
Total = 14+ 21 + 96 2 = 129 ATP
Comparativ:
Oxidarea glucozei = 38 ATP;

Oxidarea ( oxidarea) acizilor grai


nesaturai cu numr par de atomi de C

Oxidarea ( oxidarea) acizilor grai


saturai cu numr impar de atomi de C
Reaciile se aseamn cu catabolismul AG cu numr
par de atomi de C.
Ultima spir de b-oxidare a AG cu numr impar
de atomi de C elibereaz un acetil-CoA i un
Propionil-CoA.
Propionil-CoA este convertit n intermediatul ciclului
Krebs succinil-Co, printr-o cale ce necesit
Vit.B12.

AG cu numr
Impar de atomi C

Oxidarea fosfolipidelor

Fosfolipazele
PLA1
O

H2 C

DAG

HC
H2 C

PLC

PLA2

C(CH 2) 14 CH 3
O

C(CH 2) 7CH=CH(CH 2) 7CH 3


O
H

OPO3 2-

H
HO

O-

OH

OPO3 2-

PLD

IP3

OH

PI45BP

Sinteza i utilizarea corpilor


cetonici
Sinteza:
Sursa - Acetil CoA
Localizare - hepatocite
Condiii- exces de lipide i insuficien de glucide: Lipidele
ard n flacra glucidelor.
Acetil CoA cptat la -oxidare se include n ciclul Krebs la
un metabolism echilibrat
n condiiile surplusului de grsimi soarta Acetilului se
modific.
n lipsa oxaloacetatului Acetilul nu se condenseaza n citrat
dar pornete calea sintezei de corpi cetonici.

Ketogeneza

Utilizarea corpilor cetonici

TAG
-oxidarea

Acetil CoA

mitocondrii

Ile

Acetil CoA

Acetil-CoA-Acetil transferaza

AACoA

Lys, Trp

HMG CoAS

HMGCoA

Leu

Liaza

AA

3HBDH

Tyr, Phe
3HB

Acetona

TCA

AACoAT

Succinat
AACoA SuccinilCoA
3KACoAT

AA

3HBDH

3HidroxiB
mitocondri

Cetogeneza

Biosinteza lipidelor
1.

Biosintaza acizilor grai:


saturai cu numr par de atomi de carbon;
nesaturai cu numr par de atomi de carbon;
saturai cu numr impar de atomi de carbon.
Enzimele, coenzimele,
reglarea.
2. Biosinteza acilgliceridelor: substanele iniiale, enzimele i coenzimele,
reglarea.
3. Biosinteza fosfogliceridelor: substratele, reaciile pariale ale I i a II ci;
enzimele i coenzimele, reglarea. Substanele lipotrope, rolul lor.
4. Biosinteza sfingo- i glicolipidelor: precursorii, reaciile principale, enzimele,
reglarea.
5. Metabolismul colesterolului. Biosinteza colesterolului substratele, etapele,
reaciile pariale ale I etape (pn la acidul mevalonic), enzimele,
coenzimele, reglarea. Cile de utilizare i eliminare ale colesterolului.
6. Metabolismul eicosanoizilor. Cile ciclooxigenazic i lipooxigenazic ale
biosintezei lor. Inactivarea.
7. Metabolismul vitaminelor liposolubile: sursele alimentare, necesitile diurne,
transformrile n organism

Biosintaza acizilor grai:


- are loc n citozol
- ca surs servete Acetil CoA
- Enzimele implicate sunt organizate
funcional- structural formnd complexul
AG sintaza
- Acetilul se capt prioritar din piruvatul
provenit din glucide.
- Dexcarboxilarea piruvatului are loc n MC

Sistema de transport a Acetil CoA prin membrana


mitocondriilor

Citzol

Matricea

Surs pentru sinteza


AG servete acetilCoA, care este
carboxilat pn la
malonil-CoA.

O
H3C

SCoA

acetil-CoA
O

OOC

CH2

SCoA

malonil-CoA

Aceast carboxilare este ATP-dependent.


Prevede condensarea CO2 cu AG n
cretere.

Acetil-CoA
Carboxilaza
Care conine ca
grup prostetic
biotina.
- catalizeaz
reacia n 2etape

Biotin enzimaHCO3 + ATP

ADP + Pi
Biotin enzima- -CO2
O
ll

CH3-C-SCoA
acetil-CoA

2
Biotin enzima
O

ll

O2C-CH2-C-SCoA
malonil-CoA

n prima etap se carboxileaz biotina, ATP-dependent


n etapa a doua se transfer grupa carboxil pe acetil-CoA.
Reacia sumar este:
HCO3 + ATP + acetil-CoA ADP + Pi + malonil-CoA

H
H3N+

SH

COO

Coenzima A

CH2

CH2

CH2

SH

NH

cisteina

-mercaptoetilamina
O

CH2

Acid Gras Sintaza conine ca


grupe prostetice:
un tiol al cisteinei
un tiol al
fosfopanteteinei,

HO

component a Coenzimei A

H3C

CH3 O

- Reprezint un complex
funcional structural al
tuturor enzimelor implicate
n biosinteza AG

CH2

pantotenat

NH
C

H2C

NH2
O

ADP-3'fosfat
P
O

O
O

N
O

CH2

O
H

fosfopantetein

H
OH

P
O

Reacia de condensare (etapa 3) include i o decarboxilare a malonilului.

Dehidratarea cu formarea legturii double.

Reducerea cu NADPH cu formarea unui lan saturat

De aici ciclul ncepe din nou, cu adiia urmtorului malonil-CoA.

Deosebiri ale -Oxidrii i Sintezei AG

Sinteza acidului palmitic se realizeaz n 7 ture.


Reacia global ar fi urmtoarea:
Acetil-ACP + 7 malonil-ACP + 14 (NADPH+H+) =
Palmitat + 8 HSACP + 14 NADP+ + 7CO 2
Urmrim acum bilanul n cazul acetil-CoA ca
precursor unic. Obinem secvena urmtoare
1. Acetil-ACP + 7 malonil-ACP + 14 (NADPH,H+)
=Palmitat + 8 HSACP + 14 NADP+ + 7CO2
2. Acetil-CoA + HSACP = Acetil-ACP + HSCoA
3. 7 malonil-CoA + 7 HSACP = 7 malonil-ACP + 7
HSCoA
4. 7 Acetil-CoA + 7 CO2 + 7 ATP = 7 malonil-CoA + 7
ADP + 7 Pi
adunm 4 reacii precedente i obinem:
8 Acetil-CoA + 7 ATP+ 14 (NADPH+H+)= Palmitat +
8 HSCoA + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP+

Biosinteza acizilor grai


nesaturai cu numr par de atomi de carbon
Substrat n aceast reacie servesc moleculele de Acil CoA nesaturat existent i
NADPH precum i oxigenul molecular .
Localizare - RE

Elongarea AG
La eucariote acizii grai cu catena mai
lung se obin prin elongarea acidului
palmitic sau a altor acizi exogeni.
Are loc, graie sistemelor enzimatice
fixate de membranele RE, sisteme
microzomale care ataeaz la acidul
preexistent uniti C2, furnizate de
malonil-CoA i ataate la captul
carboxilic al acizilor saturai i nesaturai.

Biosinteza acidului Arahidonic


Linoleat
18:29,12
Desaturare
Linolenat
18:36,9,12
Elongare
Eicosatrienoat
20:38,11,14
Desaturare
Arahidonat
20:45,8,11,14

BiosintezaTAG i
fosfogliceridelor:
Au precursor comun Acidul fosfatidic

Biosinteza acidului fosfatidic i a TAG:

Biosinteza fosfogliceridelor:

Colina
ColinKinaza
Fosfocolina
CTP colin
- Citidil Transferaza
CDP colina
CDP Colil-diacilglicerol
fosfocolil Transferaza

Fosfatidilcolina

Substanele lipotrope, rolul lor


METIONINA si BETAINA impiedica depunerea
grsimilor n ficat i ajut la detoxifierea acestui
organ. Favorizeaz producerea lecitinei de ctre
ficat stopeaz sinteza de TAG.
COLINA si INOZITOLUL sunt sintetizate si de
organismul uman, dar intr-o cantitate
insuficient. Ambele sunt substane lipotrope.

Sinteza sfingolipidelor

FAD
FADH2

Sinteza Colesterolului

- Are ca surs Acetil CoA

- Este localizat n matrixul mitocondrial.


- Parcurge urmtoarele etape:
I. Sinteza acidului mevalonic
II.Formare de izopentenil pirofosfat
III. Formarea de scualen (din 6 mol de
izopentenil)
IV. Ciclizarea lui la lanosterol
V. Transformarea lanosterolului n
colesterol.

OH
CH2

O
CH2

SCoA

CH3

hidroximetilglutaril-CoA

Hidroximetilglutaril-coenzima A
(HMG-CoA) este precursor pentru
sinteza de colesterol.
HMG-CoA este i un intermediar n
calea sintezei de corpi cetonici din
acetil-CoA.

O
H2O

H3C

acetil-CoA

H3C
SCoA

CH2

SCoA

acetoacetil-CoA

OH

O
O

HMG-CoA
Sitaza

HSCoA

CH2

O
CH2

SCoA

CH3

hidroximetilglutaril-CoA

HMG-CoA se formeaz la condensarea


acetil-CoA cu acetoacetil-CoA,
catalizat de HMG-CoA Sintaz.

HMG-CoA
Reductaza
catalizeaz producia
de mevalonat din
HMG-CoA.

HO
H2C

CH2

SCoA

HMG-CoA

HMG-CoA
Reductaza

2NADP+
+ HSCoA
HO
H2C

C
O

2NADPH

Carboxilul HMG fixat pe


tiolul CoA se reduce pn
la aldehid, apoi la
alcohol utiliznd ca
reductor dou
molecule de NADPH.

CH3

CH3
CH2

H2
C OH

mevalonat

HMG-CoA Reductaza este o protein


integral n membrana reticulului
endoplasmic.
HMG-CoA Reductaza este reacia
limitant n sinteza colesterolului.
Aceast enzim este reglat cu
utilizarea remediilor farmaceutice.

HO

Mevalonatul este
dublu fosforilat cu
formare de
pirofosfat
mevalonat.
O decarboxilare
ATP-dependent,
cu o dehidratare
formeaz
isopentenil
pirofosfatul.

H2C

CH2

CH2 OH

mevalonat

HO
H2C

CH3

2 ATP
(2 etap)
2 ADP

CH3

CH2 CH2

5-pirofosfomevalonat

CH3

CO2

ATP
ADP + Pi
O

C
H2C

CH2 CH2

P
O

O
O

P
O

isopentenil pirofosfat

CH3
O

C
H2C

CH2 CH2

isopentenil
pirofosfat

O
O

CH3
C
H3 C

CH

dimetilalil
pirofosfat

CH2

P
O

Isopentenil Pirofosfat Isomeraza transform


isopentenil pirofosfat n dimetilalil pirofosfat.

Urmeaz reaciile de condensare


Prenil Transferaza catalizeaz reaciile de
condensaie:
Dimetilalil pirofosfatul cu isopentenil pirofosfat
formeaz geranil pirofosfat.
Condensarea cu o alt molecul de isopentenil
pirofosfat formeaz farnesil pirofosfat.

CH3
H3C

O
CH

CH2

O
CH3

dimetilalil pirofosfat

H2 C

CH2

CH3

H3C

CH

CH2

CH2

O
CH

CH2

CH3

H3C

CH

CH2

farnesil pirofosfat

CH2

CH2

CH2

CH2 O

CH3
CH

isopentenil pirofosfat

PPi
CH3

CH3
H2 C

geranil pirofospfat

CH2

isopentenil pirofosfat

PPi
CH3

CH2 C

CH

CH2

P
O

P
O

CH3

CH3

2 H3C

CH

NADPH

CH2

CH2

CH3
CH

CH2

CH2 C

O
CH

CH2

2 farnezil pirofosfat

O
O

P
O

NADP+ + 2 PPi
NADP+
NADPH

O2

H2O

scvalen

H+

2,3-oxidoscualen

HO

lanosterol

Scualen Sintaza: condenseaz 2 molecule de farnezil


pirofosfat,utiliznd la reducere NADPH cu formare de scualen.

19 etape
HO

HO

lanosterol

colesterol

Conversia lanosterolului la colesterol se


realizeaz n 19 reacii.
Modificrile urmtoare vor forma hormonii
steroizi sau vitamin D.

CH3

CH3
H3C

CH

CH2

CH2

CH3
CH

CH2

CH2 C

farnezill pirofosfat

O
CH

CH2

P
O

O
O

P
O

Farnezil pirofosfatul, este intermediar i n sintez de


colesterol ct i a altor isoprenoizi.

CH3
H

CH2

CH3
CH

CH2

CH2

CH

O
CH2

16-19

CH2

P
O

O
O

P
O

dolicol pirofosfat

Dolicol pirofosfatul cu rol n sinteza


lanului oligozaharidic al glicoproteinelor.

O
CH3O

CH3
CH3

CH3O

(CH2 CH
O

CH2)nH

coenzyme Q

Coenzima Q (ubiquinona), isoprenoid din lanul


respirator, cu funcie de transfer al electronilor.

CH3
CH2
CH3

N
OOC

Fe

CH2 CH2

CH2
COO

CH2

CH3
N
CH

CH2

CH

OH

HC

HC

CH2

CH2

CH3

Heme a

Heme a, un constituent al lanului respirator.

Reglarea sintezei de colesterol


HMG-CoA Reductaza, este etapa limitant n calea de
sintez a colesterolului.
Reglarea de scurt-durat:
HMG-CoA Reductaza este inhibat prin fosforilare,
catalizat de Protein Kinaza AMP-Dependent (regleaz i
sinteza i catabolismul AG). Aceast kinaz este activ
cnd concentraia AMP celular este nnalt, i
corespunztor a ATP joas.
Reglarea de lung durat este dependent de viteza de
formare i degradare a HMG-CoA Reductazei i a altor
enzime a cii de sintez a colesterolului.
Reglarea proteolizei de HMG-CoA Reductaz:
Degradarea HMG-CoA Reductazei este stimulat
de colesterol, mevalonat i farnezol

Reglarea transcripiei:
O familie de proteine sunt implicate n reglarea
sintezei de colesterol i AG SREBP (sterol
regulator element binding protein).
SREBP-2 este prioritar reglator al sintezei de
colesterol.
(SREBP-1c este prioritar reglator al sintezei de
AG)
Cnd nivelul de sterol este jos, SREBP-2
releaz activarea transcripiei genei pentru
HMG-CoA Reductaz i alte enzime ale cii
de sintez a colesterolului.

Remediile utilizate pentru inhibiia sintezei de


colesterol includ inhibitorii competitivi al
HMG-CoA Reductazei.
Exemplu: diferite statine ca Lovastatin
(Mevacor) i derivaii (ca Zocor), Lipitor, .a.
Aceste statine descresc colesterolul din
snge i diminuaz riscul patologiei
cardiovasculare.

1. Reglarea metabolismului lipidelor la nivelul celulei.


2. Reglarea neurohormonal a metabolismului lipidelor. Rolul lipotropinelor, ACTH,
hormonilor tiroizi, insulinei, glucagonului, glucocorticoizilor i catecolaminelor.
3. Relaiile reciproce dintre metabolismul energetic, glucidic i lipidic.
4. Dereglrile digestiei i absorbiei lipidelor. Steatoreea pancreatic, hepatic i
intestinal.
5. Dislipidemiile:

a) hipolipoproteinemiile familiale afeciunea Tangier, - i -lipoproteinemia


familial;

b) hiperlipoproteinemiile primare i familiale;

c) hiperlipoproteinemiile secundare (dobndite) n diabet zaharat,


alcoolism, afeciuni ale glandelor endocrine.

Cauze, mecanismele dereglrii metabolismului lipidelor, manifestrile


biochimice.
6. Lipidozele tiszlare:

a) ereditare Neimann-Pick, Tay-Sachs, Krabbe, Gaucher, Farber,


leucodistrofia
metacromatic, gangliozidoza GM1;

b) dobndite obezitate, ateroscleroz, alcoolism.

Cauze, mecanismele dereglrii metabolismului lipidelor, manifestrile


biochimice.
7. A-, hipo- i hipervitaminozele A, D, E, K cauze, manifestri metabolice.
8. Rolul eicosanoizilor n procesele inflamatorii, reaciile alergice, dereglrile
fluiditii sanguine.

Provitamine i antivitamine.
Structura i rolul metabolic al vitaminelor
A, D, E i K.
Cauzele hipo- i avitaminozelor.
- Vitaminele sunt substane biologic active necesare pentru creterea,
dezvoltarea i supravieuirea organismului.
- Nu se sintetizeaz n organismul uman de aceia prezena lor n
alimente este obligatorie.
- Vitaminele nu servesc n calitate de surs energetic, dar ndeplinesc
funcii coenzimatice.
- n lipsa sau insuficiena vitaminelor n alimente apar i se dezvolt la
suferind stri patologice specifice numite a- i hipovitaminoze
respectiv.

n unele produse alimentare se conin predecesori ale unor


vitamine numite provitamine, care n organism se transform n
vitaminele respective (de ex. n morcovi, caise se conine carotina, care n ficat se va transform n vitamina A).

Avitaminozele sau
hipovitaminozele
pot s se dezvolte din mai multe cauze, care pot fi
exogene (atunci cnd vitamina respectiv lipsete sau se
conine n produsele alimentare insuficient) i endogene
(dereglri n absorbie, transport, antivitamine etc.)
Unele substane, inclusiv i unele medicamente n mare
msura se aseam mult ca structur cu unele vitamine i
sunt numite antivitamine. La majorarea coninutului
acestora n mod competitiv ele se vor uni n locul
vitaminelor cu partea proteic a unor enzime. n rezultat
se formeaz complexul apoenzim-antivitamin lipsit de
activitate. n asemenea condiii se deregleaz reaciile
metabolice catalizate de aceste enzime.

Preparatele sulfanilamidice
prezint antivitamine pentru
microorganisme deoarece ele mult se
aseamn dup structur cu acidul paminobenzoic, factorul de cretere a
bacteriilor. La majorarea concentraiei n
organism a acestor medicamente, ele se
vor include n sistemele enzimatice ale
bacteriilor i bacteriile vor pierde
capacitatea de a se nmuli (efect
bacteriostatic).

Vitamina A (vitamina creterii, retinol,


antixeroftalmic)

Carena acestei vitamine se caracterizeaz prin afeciuni ale


epiteliului pielii i mucoaselor(hiperkeratoza, descvamaie, ulcerri,
inflamaii) sunt caracteristice afectrile ochilor: se dezvolt
xeroftalmia (uscarea corneei); n cazuri grave keratomalaia
(degradarea globului ocular); hemeralopia (orbul ginei). La baza
structurii acestei vitamine se afl ciclul -ionon legat cu 2 resturi de
izopren
Aceast vitamin prezint un antioxidant puternic i prin aceasta
protejaz membranele biologice de aciunea radicalilor peroxizi,
care declaneaz oxidarea peroxidic a acizilor grai nesaturai din
membranele biologice.
Derivatul aldehidic al acestei vitamine ntr n componena rodopsinei
pigmentului ce asigur fotorecepia (vederea).
Se conine n produse de origine animalier (unt, ficat etc.). Unele
produse de origine vegetal (morcov, caise etc) conin carotina
(provitamina), care n ficat sub influena anumitor enzime este
convertit n vitamina A.

Vitamina D (antirahitic)
Carena acestei vitamine are ca consecin apariia i
dezvoltarea rahitismului la copii din cauza dereglrii
metabolismului calciului i fosforului. n rahitism este afectat
scheletul: oasele sunt mai moi, picioarele se deformeaz sub
greutatea corpului; fontanelele se nchid cu ntrziere, se
reine dezvoltarea dinilor; tonusul muscular este redus etc.
n snge scade coninutul calciului i fosfatului.
A fost stabilit c iradierea cu ultraviolet a ergosterolului i 7dehidrocorticosterolului (se conine n piele) le confer
acestor substane proprieti de a preveni i trata rahitismul.
Aceste substane sunt privite ca provitaminele D (D2
ergocalciferolul i D3- colecalciferolul). Activitate biologic
posed formele hidroxilate ale acestor vitamine n poziiile
1,25; ele sporesc absorbia calciului n intestin i reasorbia la
nivelul rinichilor. Influena lor asupra metabolismului este
strns legat cu activitatea parathormonului. Activarea
vitaminei D (hidroxilarea) are loc n ficat i rinichi.

Vitamina K (antihemoragic).

Carena acestei vitamine are ca consecin apariia hemoragiilor


(capilare, parenchimatoase) n diferite organe i esuturi din cauza
dereglrii procesului de coagulare a sngelui. Aceasta se explic
prin faptul c aceast vitamin particip la sinteza n ficat a unor
factori participani la coagularea sngelui, de ex. a protrombinei.
La om hipovitaminoza n condiii obinuite se ntlnete relativ rar
deoarece aceast vitamin se sintetizeaz de microflora intestinal.
Hemoragiile pot aprea cnd bolnavul utilizeaz cantiti
considerabile de antibiotici per os, care vor distruge microflora
(disbacterioz) intestinal, sau cnd este dereglat mecanismul de
absorbie a lipidelor.
Antivitaminele acestei vitamine, de ex. dicumarolul sunt utilizate n
clinic ca anticoagulanti. La baza structurii acestei vitamine este
ciclul 1,4-naftochinon. Exist analogi sintetici hidrosolubili a acestei
vitamine, de ex. vicasolul.

Vitamina E (-tocoferol, antisteril)


insuficiena acestei vitamine are ca urmare afectarea
aparatului reproductiv: stagnarea embriogenezei, modificri
degenerative a organelor reproductive ce duc la sterilitate.
La femeie este afectat placent, ovarele ce are ca
consecin reasorbia ftului; la msculi se dezvolt atrofia
testiculilor, fapt ce poate duce la sterilitate.
n afar de acestea hipovitaminoza este deasemenea
nsoit de distrofie muscular, infiltrare adipoas a ficatului,
degeneriscent a mduvii spinale.
Vitamina E prezint antioxidant puternic i prin aceasta
protecteaz oxidarea acizilor nesaturai ai membranelor
biologice. n ultimii ani este dovedit rolul acestei vitamine n
metabolismul seleniului, care ntr n componea enzimei
glutation peroxidazei ce asigur protecia membranelor fa
de aciunea radicalilor peroxizi.
La baza structurii este -tocoferolul (5,7,8-trimetiltocol)

Reglarea biosintezei de AG
Sinteza AG atinge apogeul n condiiile surplusului de
glucide i coninutului redus de AG. Concentraia citratului
e mare, cnd avem n surplus acetil-CoA i ATP.
Antagonistul citratului, cu efect asupra Acetil-CoA
carboxilazei, este palmitoil-CoA, care se acumuleaz n
surplusul de AG. El poate s inhibe funcia proteinei
transportoare de citrat din mitocondrii n citozol i e n
stare s diminueze generarea NADPH, inhibnd G-6dehidrogenaza n ciclul pentozo-fosfailor.
Controlul adaptiv de durat tardiv e determinat de viteza
sintezei i a degradrii enzimelor, participante la sinteza
acizilor grai.

Eliberarea AG din esutul adipos


este controlat:
- de viteza hidrolizei de triacilglycerol i de
utilizarea AG eliberai de esuturile
periferice
- i a vitezei de esterificare a glicerolului 3P cu acil-CoA

Viteza de oxidare a AG
Este determinat de viteza de transport al
radicalului acil prin membrana
mitocondrial.

Reglarea alosteric a metabolismului AG

Acumulare de malonil-CoA n citosol stimuleaz sinteza AG i inhib degradarea,


inactivnd acil-carnitin transferaza1 (ACT1).

Viteza de hidroliz a TAG


Este accelerat de hormonii (adrenalina,
noradrenalina, glucagon, cortisol etc.) care
activeaz triglicerid lipaza prin fosforilarea
catalizat de protein kinaza A.
La fel i hormonul de cretere, dar cu o faz mai
tardiv (stimuleaz sinteza adenilatciclazei de
novo).
Eliberarea de AG n snge i transportul lor de
ctre albumine, constitue un signal pentru
utilizarea lor de esuturile periferice (inima,
muchii schiletici i ficat.
n acelai timp proteine kinaza A fosforileaz i
inactiveaz acetil-CoA carboxilaza.

Insulina
prin intermediul activrii unei protein
fosfataze, are un efect antagonist
hormonilor precedeni. Enzima nlturnd
grupele fosfat, inhib triglicerid lipaza i
activeaz fosfodiesteraza (efect
antilipolitic)
Defosforilnd acetil-CoA carboxilaza o
activiteaz (stimuleaz lipogeneza).

Insulina la fel
Favorizeaz trecere glucozei n tesutul
adipos, activeaz glicoliza care furnizeaz:
- piruvat care va fi convertit n acetil-CoA
pentru sinteza AG
- glicerol 3-p necesar pentru formare de
TAG.
La fel activeaz untul pentozo fosfat
punnd la dispoziie NADPH+H+ pentru
sinteza de AG i colesterol.

Insulina
n caz de exces de glucide, hormonul
stimuleaz n ficat piruvat dehidrogenaza i
acetil-CoA carboxilaza.
n caz de foame, eliberarea AG din esuturile
adipoase se activeaz i cetogeneza se
accelereaz.
Creerul se adapteaz la utilizarea de corpi
cetonici i 70 % din energa necesar o primete
din corpii cetonici.

Dereglrile digestiei i absorbiei lipidelor.


Steatoreea pancreatic, hepatic i
intestinal.
Sunt dependente:
de prezena enzimelor lipolitice
pancreatice.
De coninutul de acizi biliari n vil i
periodicitatea eliminrii ei n duioden.
De enzimele lipolitice intestinale i chiar
de peristaltica intestinal.

Dislipidemiile:
- reprezint modificri calitative sau cantitative ale lipidelor sangvine, avnd
consecine importante asupra santii
Lipidele plasmatice sufer oscilaii ample n raport cu diveri factori nutriionali,
metabolici sau hormonali, prin modificarea vitezei influxului sau fluxului lor
plasmatic.
Exist i cazuri n care alterarea tabloului lipidic sangvin este secundara altor
maladii.

Clasificarea

a) hipolipoproteinemiile familiale afeciunea Tangier, - i lipoproteinemia familial; mai rar intalnite decat celelalte.
b) hiperlipoproteinemiile primare i familiale; constau in cresterea
fractiunilor normale LDL si HDL sau aparitia si persistenta in ser a
chilomicronilor si/sau a VLDL. Dislipidemiile ereditare (familiale) se
datoreaza alterarii genelor care regleaza sinteza, transportul sau utilizarea
lipoproteinelor.
c) hiperlipoproteinemiile secundare (dobndite) n diabet zaharat,
alcoolism, afeciuni ale glandelor endocrine apar n cazuri n care
alterarea tabloului lipidic sangvin este secundar altor maladii.

Afeciunea Tanger cauzat de insuficiena


sau lipsa total de -LP (HDL) n snge i
acumularea n esuturi a esterilor
colesterolului. Afeciunea este incurabil.
Hipo sau a -lipoproteinemia - nu are loc
sinteza LDL i a chilomicronilor de la
natere e statornic steatoreia, adic nu se
absorb lipidele i vitaminele
corespunztoare. Plasma conine puin
colesterol, TAG ceea ce, n consecin,
provoac dereglri n sistemul nervos,
aparatul vizual.

Hiperlipoproteinemia de tip I
Defectul biochimic - deficien a lipoproteinlipazei,
Boala se manifest clinic din primele luni de via prin dureri abdominale,
hepatosplenomegalie. Au loc depuneri de grsimi (xantoame). Incidena
aterosclerozei este scazut.
Hiperlipoproteinemia de tip II
Cauza -deficiena receptorilor membranari pentru LDL, ceea ce duce la
creterea concentraiei LDL i a colesterolului vehiculat de LDL. n stare
homozigot, boala are un debut precoce, cu depuneri de lipide n tesuturi.
Riscul pentru ateroscleroza este foarte crescut.
In forma IIa, forma pura a bolii, modificarea lipidic major este
hipercolesterolemia, cu o cretere major a LDL-colesterol.

n forma IIb se adaug i creterea VLDL. Uneori forma IIa i IIb sunt
intlnite la acelai bolnav.
Hiperlipoproteinemia de tip III
Defectul - deficitul de protein (apo-E) sau sinteza unei proteine nefuncionale.
Boala se manifest clinic la varsta adult cu leziuni ateromatoase i risc crescut
pentu accidente vasculare cerebrale i coronariene.
Hiperlipoproteinemia de tip IV
Boala se datoreaz unui dezechilibru ntre fluxul plasmatic de VLDL i
capacitatea redus de epurare plasmatic a VLDL. Manifestrile clinice apar la
adult i sunt asociate cu diabet i obezitate.
Hiperlipoproteinemia de tip V
Manifestrile clinice apar n adolescent. Ele pot fi xantoame, dureri
abdominale, boala aterosclerotic.

Lipidozele tisulare:
reprezint depuneri de lipide n esuturi
Ele sunt:

a) ereditare Neimann-Pick, Tay-Sachs, Krabbe, Gaucher, Farber,


leucodistrofia
metacromatic, gangliozidoza GM1;

b) dobndite obezitate, ateroscleroz, alcoolism.

Clinic afeciunile se manifest:


a) Niemann-Pick - insuficien mintal; bolnavii
decedeaz rar.
b) Tay-Sachs. Se caracterizeaz prin tumefierea celulelor
ganglionare ale scoarei creierului i ale altor poriuni
nervoase. Pe retina ochiului apare pete de culoare roieviinie - gangliozid GM2. Poate fi diagnosticat chair la
starea embrionar - se colecteaz lichid amniotic i se
determin activitatea enzimei corespunztoare;
c) boala Krabbeis se manifest prin demielinizri
rspndite la nivelul creierului;
d) afeciunea Gaucher, sunt deteriorate splina, ficatul,
rinichii intestinul, atestnd afeciuni hematologice evidente;
e) leucodistrofia metacromatic apar dereglri
hematologice, psihice;
boala Fabry cataracte, tromboz vascular.

Lipidozele tisulare dobndite :

obezitate
- ateroscleroz
- alcoolismul.

Obezitate
una dintre cele mai frecvente boli ale omului modern.
este o cretere a masei corporale. IMC depete 25
Inainte de orice, obezitatea trebuie considerat mai puin
o problem de estetic i mai mult o problem de
santate care atrage dupa sine complicaii medicale,
dizabiliti temporare sau permanente, scderea duratei
de viaa i, nu n ultimul rand, un cost mare pentru
intreaga societate.

Indicele de masa corporal


se calculeaz raportd greutatea corporal (n
kg) la patratul inimii (in metri), ca n formula de
mai jos:
unde:
IMC - este Indeicele de Mas Corporal
M - este greutatea corporal masurata in kg
H - este inaltimea masurata in metri (daca ai un
metru si saizeci de centimetri, valoarea lui H va
fi 1,60

Din punct de vedere al modului de distribue


a stratului adipos excedentar se cunosc mai

multe tipuri de obezitate:


Tipul I - distribuia excesului ponderal este "armonioas";
Tipul II - numit i obezitate ginoid, la care grsimea este
repartizat mai mult pe zona inferioar a corpului (coapse, pelvis).
Acest tip de obezitate este cel mai inestetic ins e asociat cu cele
mai mici riscuri medicale;
Tipul III - numit obezitate visceral, la care grsimea se
acumuleaz cel mai mult n organele interne, cum ar fi viscerele
abdominale. Acest tip de obezitate este cel mai puin vizibil, ins
riscurile pe care le implic asupra santii sunt cele mai mari.
Tipul IV - cunoscut i sub numele de obezitate android, la care
grsimea se depune pe partea superioar a corpului. Acest gen de
obezitate este specific n general brbailor i are consecinte destul
de serioase asupra sntii.

Care sunt pericolele obezitii?

Obezitatea expune la:


boli cardiovasculare (hipertensiune arterial, infarct miocardic, hemoragie
cerebral, etc.),
cancer,
diabet zaharat,
boli digestive (litiaza biliar, constipaie),
boli articulare,
varice,
tulburri menstruale
Reducerea la apetitul i potena sexual,
tulburari respiratorii,
guta,
cresterea colesterolului i a altor grsimi n snge.
obezitatea scade capacitatea de efort fizic
obezitatea scade n general calitatea vieii.
statistic, mortalitatea este mult mai mare n rndul persoanelor care sufer
de obezitate decat la populaia cu greutate corporal normal.

Ateroscleroz

Ateroscleroza e o afeciune de acumulare a steroizilor n


arterele mari, a colesterolului, mai ales, a esterilor colesterolului
n celul, dup care i extracelular; depozitarea cauzeaz
proliferarea celulelor (muchiului neted) i a colagenului care,
dereglnd integritatea suprafeei endoteliului, formeaz plci ce
provoac tromboza i agregarea trombocitelor.
Colesterolul din plci e de natur plasmatic din -LP ( i peretele
vascular, ns e puin capabil s sintetizeze colesterolul).
n condiii de hipercolesterolemie i ale -LP, ultimele sunt
nglobate n peretele arterial cu o vitez ce ntrece viteza de
eliminare a lui n plasm i fixarea de HDL pentru transportul n
ficat. Sistema de eliminare a surplusului de colesterol este
suprasolicitat. Acumularea colesterolului e secundat i de
concentraia patologic mic a -LP. E argumentat faptul c n
peretele arterial apare o insuficien relativ a hidrolazei esterilor
colesterolului, ce contribuie la acumularea lor. Alte fracii de
lipoproteine - geneza lor n ateroscleroz, variaz.
Surplusul de pre- comport riscul de provocare a bolii ischemice a
inimii.

Alcoolism

Hiperlipidemia alcoolic: se observ o lipidemie


alimentar, odat cu consumul de alcool; e
nsoit i de o secreie intens a pro--LP, de o
hiperchilomicronemie i de un clirens lent al
ambelor particule.
Alcoolul amplific sinteza i secreia pre-lipoproteinelor, determinate de valorile majorate
ale NADH. Se formeaz la metabolizarea
alcoolului sub aciunea alcooldehidrogenazei.
NADH inhib oxidarea acizilor grai i
amplific sinteza TAG i a pre--lipoproteinelor
(VLDL). Alcoolul favorizeaz inducia enzimelor
microzomale n ficat.

Sinteza Prostoglandinelor, Leukotrienelor i


Tromboxanelor

Steroizii Anti-inflamator
Glucocorticoizii
NSAIDs
aspirin

Acidul Linoleic

Benoxaprofen
Zileuton

Acid Arahidonic

Prostaglandin G/H sintaza


Prostaglandinele (PG)

Lipoxigenaza
Leukotrienele (LT)

Tromboxan A2 sintaza
Dazoxiben

Tromboxanele (TXA)

Pathway Overview

IL-1
IL-1R

Membrane phospholipids

Anti-inflammatory steroids
Glucocorticoids

Phospholipase A2
(or PLC)

Arachidonic acid
O2

Cyclooxygenase

PGG2
PG hydroperoxidase

PGD2

PGD2 synthase

PGI2 synthase

PGI2 (PC)

NSAIDS (aspirin)

PGH2
PGF2

2GSH
GSSG
PG endoperoxidase E
isomerase

PGF2
synthase

PGE2

Differential Actions of
Cyclooxygenases
Unwanted side-effects

PGI2
Constitutiv

COX1
NSAIDs

Inducible
Inflammatory

COX2
Efect terapeutic antiinflamator

PGE2
TXA2
PGF2
Proteaze

Housekeeping
Endothelial integrity
Vascular patency
Gastric mucosal integrity
Bronchodilation
Renal function
Platelet function

Inflammation