CURS Nr.

18

II. MACROLIDE-LINCOSAMIDE-STREPTOGRAMINE

A) MACROLIDE

Izolate din actinomicete, au in structura lor nuclee macrociclice, lactonice. Primul antibiotic din aceasta clasa a
fost picromicina, izolata in 1950, iar in 1952 au fost identificate eritromicina si carbamicina. Alte macrolide
identificate, dar putin utilizate terapeutic, sunt oleandomicina si spiramicina. Relativ recent a fost obtinuta
rosamicina din specia Micromonospora rosaria, intrebuintata in tratamentul infectiilor genito-urinare.
Caracteristici chimice comune macrolidelor
Macrolidele au in structura lor:
- un inel lactonic mare (de unde denumirea de macrolide) partial nesaturat, polisubstituit
- o grupare cetonica,
- aminozaharuri legate glicozidic de nucleul lactonic,
- prezinta o grupare dimetilamino pe portiunea glucidica, care le confera acestora proprietati bazice, putand forma
saruri solubile in apa, utilizate in terapeutica.
Spectrul de activitate antibacteriana a macrolidelor este asemanator penicilinelor. In plus sunt active asupra
tulpinilor bacteriene rezistente la peniciline. Au un spectru bacterian extins asupra:
- majoritatea speciilor de bacterii Gram pozitiv:
- coci (pneumococ)
- bacili ( Listeria monocitogenes, Bacillus antracis)
- Gram negativ
- coci, in special Neisseria (gonorrhaeae si meningitidis)
- bacili Legionella pneumophila, Haemophilus influentzae, Brucella
- anaerobi - Bacteroides
- Treponema pallidum
- Mycobacterium pneumonie,
- Chlamydia
Mecanism de actiune
Actioneaza asupra bacteriilor prin inhibarea selectiva a proteinelor microbiene.
Au efect bacteriostatic si bactericid in concentratii mari.
Stimuleaza capacitatea fagocitara a neutrofilelor umane.

I) MACROLIDE NEPOLIENICE

1) – ERITROMICINA

Izolata in 1952 din culturile de Streptomyces erythreus. Prima eritromicina izolata a fost denumita
Eritromicina A, iar ulterior au fost izolate alte doua, denumite cu B (1954) si C (1957).
Proprietati fizico-chimice
Structura chimica a Eritromicinei A a fost stabilita de Willey si colab. in 1957, iar stereoizomeria ei de catre
Celmer in 1965.

1
 Eritromicina A are o structura glicozidica si se comporta ca o baza monoacida, avand in molecula sa un sistem
polihidroxiacetolactonic care formeaza agliconul.
Partea glucidica, D-desozamina, care contine o grupare amino, este atasata prin legatura glicozidica la C5,
ea fiind prezenta in structura multor antibiotice macrolide. Amina tertiara prezenta in desozamina (3,4,6 –
tridezoxi-3-dimetilamino, d-xilohexoza), confera un caracter bazic eritromicinei. Aceasta proprietate sta la baza
obtinerii sarurilor acide utilizate frecvent.
Alta parte a moleculei contine un carbohidrat legat glicozidic la C3 si se numeste cladinoza. D.p.d.v. chimic
cladinoza este 2,3,6-tridezoxi-3-metoxi-3-C-metil-L-riboza si este intalnita numai in structura eritromicinei.

N(CH3)2
H3C O CH3
OH
D-dezoxamina OH
L- cladinozina

O O
H3C CH3
O O
OH OH
H3C CH3
5 4 3
2
CH3 H3C CH3
H3C
6 OH Eritronolida 5 3
7
CH3 1 HO 6 4 2
8 O O 1
OH 13 H3C 7
O
9
10
11
CH2CH3 8 OH O
12
O OH 9 13
CH3 CH3 10 12
O 11 CH2-CH3
| ERITROMICINA A H3C H3C OH

CH3 OH
5 6
O O O
6 5 6 5
CH3
4 1
HO 1 H3C 4
1 H3C 4
3 2 HO 2 3 OH HO 2 3 OH
OH
N CH
H3C 3 OCH3

dezozamina cladinoza micaroza

2
Formula mai poate fi redata si in felul urmator:

Agliconul din molecula Eritromicinei este un sistem polihidroxiacetolactonic, numit eritralozamina, fiind
alcatuit din eritronolida si D-dezoxamina legate β-glicozidic.
Eritromicina A este intotdeauna insotita de Eritromicina B si C si au structuri foarte asemanatoare.
Eritromicina A are un spectru asemanator penicilinelor, in timp ce formele B si C au aceeasi actiune, dar de
mai mica intensitate.
Eritromicina poate fi utilizata ca baza libera pentru administrare orala sau locala. Datorita faptului ca
eritromicina este sensibila la actiunea pH-ului acid al sucului gastric, s-a recurs la prepararea de derivati prin
esterificarea grupelor hidroxilice libere ale desozaminei cu acidul propionic, stearic, etilcarbonat, etilsuccinat,
formand saruri mai putin solubile dar care sunt stabile in stomac si care sunt administrate sub forma de
comprimate sau drajeuri enterosolubile.

Sunt folosite, de asemenea, sarurile derivatilor respectivi cu acizii stearic, laurilsulfuric (ex. laurilsulfatul de
propionileritromicina).
S-au obtinut si esteri solubili in apa ai eritomicinei datorita prezentei in molecula a gruparii carboxil libere.
Acesti compusi sunt folositi pentru administare parenterala. Totusi cel mai bine suportate de organism, si cu o
stabilitate mai buna sunt sarurile eritromicinei la gruparea dimetilaminica cu acizii glucoheptonic, lactobionic,
etilsuccinic si stearic.
3
 Etilsuccinatul de eritromicina este insolubil in apa si se foloseste sub forma de suspensie pentru administrare
parenterala (i.m.).
Glucoheptonatul si lactobionatul de eritromicina sunt foarte solubile in apa, determinand niveluri sanguine
ridicate ale antibioticului activ, dupa administrare i.v.
Forme oficinale
Propionatul de eritromicina - Erytromycini propionas
Etilsucinatul de eritromicina – Erytromycini ethylsuccinas - folosit sub forma de suspensii
Lactobionatul de eritromicina – Erytromycini lactobionas.
Mecanism de actiune
Mecanismul de actiune al eritromicinei se presupune ca ar consta in legarea sa in mod selectiv de un situs
specific la o subunitate ribozomala (50 S) pentru a preveni inceputul translocarii sintezei proteice la bacterii.
Lipsa de activitate a eritromocinei asupra multor specii de bacili gram-negativi, se pare ca este legata de
incapacitatea antibioticului de a penetra peretii celulari ai acestor microorganisme.
Farmacocinetica
Absorbtie digestiva buna, nivel maxim dupa 2-3 ore. Distributie buna in majoritatea tesuturilor. In l.c.r
concentratiile sunt reduse (2-5%), in laptele matern 50%, la fat 10%. Eliminarea se face prin bila (20-30%),
prin urina (2-8%). Metabolizare hepatica importanta.
Indicatii terapeutice
Antibiotic de inlocuire la bolnavii cu alergie la peniciline. Amigdalite, difterie, sinuzite, otite, sinuzite, bronsite,
pneumonii pneumococice, infectii stafilococice (unele tulpini rezistente), pneumonii cu micoplasme, psitacoza
(boala infecto-contagioasa care se transmite de la pasari si care determina manifestari respiratorii de intensitate
variabila), trahom (conjunctivita granuloasa cauzata de un germene din genul Chlamydiae), sterilizarea
purtatorilor de bacili difterici, amibiaza intestinala, acnee vulgara si rozacee, eritrasma.
Reactii adverse
Intoleranta gastro-intestinala, diaree la doze mari, rar reactii alergice.
Posologie
- oral 1,5-2g/zi – la intervale de 6 ore cu o jumatate de ora inainte de mese;
- parenteral ( i.m, i.v., perfuzabil) sub forma de pulbere se solubilizeaza in solutii apoase (apa distilata
apirogena si sterila) sau ser glucozat (NU in ser fiziologic).
- locala (actiune topica) in tratamentul local al acneei.
Produse farmaceutice
p.o. ERITROMICINA – cp 200/250 mg; pulb. susp. 200mg/5ml
ERYTHROCIN STEARAT – cp film. 500 mg
Parenteral: ERITROMICINA ETILSUCCINAT – pulb. susp. inj.
ERITROMICINA LACTOBIONAT – pulb.inj. (+ anest. local)

Topic ZYNERIT – sol ext

ERYFLUID –sol.ext 4%

Eritromicina tablete de 200 mg(propionat); suspensie 200mg/5ml; flacoane inj 300mg (lactobionat)

4
 II) NOILE MACROLIDE

1) CLARITROMICINA

C6 aglicon: -OCH3

Actiune similara eritromicinei fiind insa activa si pe Helicobacter Pylori, mai activa decat eritromicina pe
Legionella, Chlamydia si Mycobacterium avium. Pe hemofili este de doua ori mai activa decat eritromicina.
Indicatiile terapeutice sunt aceleasi ca pentru eritromicina, in plus este utilizata in terapia asociata pentru
eradicarea Helicobacter Pylori. Deasemenea este utilizata in tratamentul infectiilor cu M.avium intracelulare,
prezente in stadiile terminale ale SIDA.
Produse farmaceutice:
KLACID (Abbot)
– comp. filmate 250mg; 500mg(SR)
- pulbere liofilizata pt. sol. perf.500mg
- granule pt. susp.orala 125mg/5ml.
FROMILID (Krka)
- comp.filmate 250mg; 500mg
- comp. filmate cu elib. modif. 500mg
- granule pt. susp.orala 125mg/5ml
LEKOKLAR(Lek)
- comp.filmate 250mg;500mg
- comp.filmate cu elib. modif.500mg
- granule pt. susp.orala 125mg/5ml, 250mg/ml
KLABAX (Ranbaxy)
- comp.filmate 250mg;500mg
- granule pt. susp.orala 125mg/5ml, 250mg/ml
CLARITROMICINA ( Rom)
- comp.filmate 250mg
CLAR (India)- comp.filmate 250mg; 500mg

5
 2) AZITROMICINA

Azitromicina( 9-deoxi-9a-aza-9a-metil-9a- homoeritromicina A)este un derivat de eritromicina în care un

atom de N substituit este inclus in sistemul lactonic.
Antibiotic din grupa azalidelor (subgrupa a macrolidelor) cu o buna absorbtie dupa administrare orala, o
distributie tisulara remarcabila si o eliminare lenta. Spectrul bacterian este similar celui al eritromicinei, fiind
insa activa si pe unii bacili gram-negativi.
Se administreaza in doza unica (o data pe zi).
Indicatii terapeutice: infectii ale cailor respiratorii, pielii, tesuturilor moi, uretrita necomplicata, cervicite,
infectii gastro-duodenale cu Helicobacter si cu Mycobacterium (in SIDA). Este antibiotic de alternativa in
difterie si tuse convulsiva.
Produse farmaceutice:
AZITROMICINA – (Lek)- comp.film.250mg, 500mg
- pulb. pt. susp.orala 100 si 200mg/5ml
AZATRIL – capsule 250 mg ;
AZITROMICINA SANDOZ- aceleasi forme
SUMAMED (Pliva- Slovenia)- cps 250mg
- comp. film. 125mg, 500mg
- pulb. pt. susp.orala 100 si 200mg/5ml.
ZMAX – (Pfizer)- granule eliberare prelungita pt.susp.orala 2g.

6
 3) SPIRAMICINE

Reprezinta un amestec de trei antibiotice; 60% spiramicina I, 25% spiramicina II si 15% Spiramicina III,
izolate din mediile de cultura ale ciupercii Streptomices ambofaciens, in 1954.
Spiramicinele au o structura glicozidica, macrolidica, stabilita in 1965 de Kuehne si Benson.
Spectrul bacterian este similar celui al eritromicinei, fiind active pe germeni gram –pozitivi si asupra tulpinilor
de stafilococi rezistente la penicilina sau alte antibiotice.
Se administreaza oral, absorbtia fiind foarte buna.
Realizeaza concentratii mari in sputa si secretia salivara. Sunt eficiente in infectiile cailor respiratorii, ale
cavitatii bucale si in infectii dentare.
Produse farmaceutice
ROWAMICYNE (Aventis –Franta)- comp.film.1,5 si 3 mil U.I.

4) OLEANDOMICINE

Au fost izolate din medii de cultura ale Streptomyces in 1954, de Sobin. Au o structura macrolidica
asemantoare cu cea a eritromicinei, avand in molecula doua monozaharide, D-dezozamina si L-oleandroza,
ambele fiind legate β-glicozidic de agliconul sau – oleandolina. Aceasta contine trei grupari hidroxil, sase
grupari metil, o grupare cetonica, o grupare epoxidica si o grupare lactonica. Oleandolina este mult mai stabila
decat agliconul eritromicinei.
Cele trei grupari -OH se pot acila, fiint prezente in fiecare parte glucidica si in aglicon. Derivatul triacetilat
are actiune antibacteriana in vivo ca si oleandomicina, dar poseda proprietati farmacocinetice superioare. In
urma hidrolizei pune in libertate oleandomicina.
Spectrul de activitate antibacteriana este asemanator cu cel al eritromicinei, fiind indicata in infectiile cu
streptococi hemolitici rezistenti la penicilina si pneumococi. Se administreaza oral si numai in cazuri f.grave
parenteral sub forma de sare a acidului fosforic.

7
Reprezentanti:

JOSAMICINA

Absorbtie digestiva buna, redusa dupa mese. Buna distributie tisulara realizand concentratii ridicate in secretii
(salivara, lacrimala, sudorala.) Trece prin placenta si in lapte.
Metabolizare hepatica 40-50% in metaboliti activi. Eliminarea este biliara si prin fecale (90%).
Indicatii terapeutice: infectii ORL, infectii cauzate de streptococi, infectii ale cailor respiratorii, pielii,
tesuturilor moi, tractului genito-urinar.
Nu se administreaza in afectiuni hepatice severe si in caz de hipersensibilitate la eritromicina sau alte
antibiotice macrolide.
Trebuie evitata administrarea concomitenta cu medicamente antihistaminice care contin terfenadin si
astemizol, deoarece excretia lor este intarziata, existand riscul aparitiei aritmiilor cardiace.
Produse farmaceutice
WILPRAFEN- comp. 500mg si susp.orala 150mg/5ml.

TRIOLEANDOMICINA (T.A.O) Triacetiloleandomicina

Este derivatul triacetilat al oleandomicinei obtinut prin esterificarea celor trei grupari -OH.
Absorbtie buna dupa administrare orala, stabila la actiunea sucului gastric. In intestin prin hidroliza
enzimatica pune in libertate oleandomicina.
Este folosita in tratamentul infectiilor respiratorii grave cauzate de stafilococi, streptococi hemolitici,
pneumococi, etc. Tratamentul nu trebuie sa depaseasca zece zile din cauza riscului de aparitie a tulburarilor
hepatice.

B) LINCOSAMIDE (LINCOMICINE)

Sunt antibiotice izolate din tulpinile ciupercii Streptomyces lincolnensis, care contin in molecula lor un atom
de sulf, fiind cel mai activ si mai utilizat compus obtinut prin fermentatie.
Sunt antibiotice cu structura macrolidica, avand acelasi spectru de activitate si mecanism biochimic de actiune
ca si eritromicinele. Se leaga de subunitatea ribozomala 50s inhiband sinteza proteinelor, de aici decurgand
proprietatile bacteriostatice si bactericide, alaturi si de concentratia antibioticului.
Sunt active asupra bacteriilor gram-pozitive, in special asupra cocilor, bacteriilor anaerobe, actinomicete,
micoplasma.

8
Reprezentanti

1) LINCOMICINA. Lincocin

Acest antibiotic este diferit d.p.d.v. chimic de alte antibiotice din aceasta clasa. In structura lincomicinei
intra o componenta bazica, pirolidina, care poate forma saruri solubile in apa si un zahar – metil-α-
tiolincozamina.
Lincomicina este bine absorbita in tractul gastrointestinal, difuzeaza bine in lichidul peritoneal si pleural si
este excretata prin urina si bila.
Antibiotic de electie in infectii grave cu anaerobi, infectii severe pulmonare, abdominale, pelviene si in
septicemii. Se poate asocia cu gentamicina in infectii osoase (osteomielita) si cutanate cauzate de coci gram-
pozitivi la pacientii alergici la peniciline.
Poate da reactii adverse de tipul scaunelor diareice cu mucozitati sau sanguinolente, motiv pentru care are o
utilizare restransa.
Administrare: oral-500mg la 6 sau 8 ore; i.m si i.v -600mgla 12-24 ore.
Produse farmaceutice
LINCOCIN – caps.500mg; sol. inj. 600 mg
LINCODAR- caps.500mg
NELOREN- fiole 300mg/ml- 2ml.

2)–CLINDAMICINA

9
 Superioara ca actiune Lincomicinei. Este mai bine absorbita, realizand concentratii tisulare ridicate. In plus
este eficace in tratamentul acneei vulgare si rozacee, atat general cat si local, in sol.apoasa 2%.
Produse farmaceutice :
CLINDAMICINA CLORHIDRAT - caps 150-300 mg la 6 ore
CLINDAMICINA PALMITAT (prodrug) (suspensie pediatricã)
DALACIN capsule 150 mg; 300 mg
CLINDAMICINA FOSFAT (i.m.) (prodrug) – infectii grave cu anaerobi - 600-1200 mg/zi , fractionat la 6 ore

C) STREPTOGRAMINE /SINERGESTINE

1) NATURALE
Aceste antibiotice reprezinta un grup foarte larg de antibiotice produse de un numar de specii diferite de
Streptomyces, fiind peptide ciclice naturale. Reprezinta o clasa unica prin faptul ca fiecare compus este o
combinatie de cel putin doua molecule diferite structural (Grupa A si Grupa B).
Streptograminele din Grupa A sunt macrolactone polinesaturate, iar cele din Grupa B sunt hexadepsipeptide
ciclice, ambele avand proprietatea de a inhiba sinteza proteinelor prin actiunea lor asupra peptidiltransferazei
dintr-un numar apreciabil de subunitati ribozomale 50S.
O proprietate deosebit de importanta a streptograminelor este aceea ca atat compusii din grupa A cat si cei din
grupa B, actioneaza sinergic asupra celor mai active bacterii, manifestand efect bactericid impotriva unor largi
varietati de bacterii grampozitive si anumitor bacterii gramnegative, reducand posibilitatea aparitiei de tulpini
rezistente la cele doua componente.

Reprezentanti

a) – PRISTINAMICINA - izolata din Streptomyces pristinaespiralis

Produs farmaceutic: PYOSTACINE – comp. film. 500mg doza terap adult=2-4 g/zi

b)- VIRGINAMICINA- (Staphylomicina)-izolata din Streptomyces virginiae;

STAPHYLOMICINE- compr., suspenzie uz pediatric.

2) - DERIV. DE SEMISINTEZA AI PRISTINAMICINEI

QUINOPRISTINA/DALFOPRISTINA
Au avantajul hidrosolubilitatii crescute. Este o asociere sinergica de unde si denumirea de sinergistine.
Actioneaza prin inhibarea sintezei proteinelor . Au un efect bactericid, iar spectrul de activitate este mai extins.
Rezistenta microbiana apare rar in cazul utilizarii acestor antibiotice

10
Produs farmaceutic: SYNERCID, pulbere de uz perfuzabil
150 mg mesilat de quinupristina+ 350 mg mesilat de dalfopristina

Administrare: perfuzie (in solutie dextroza 5%)

Reactii adverse:
locale: durere, tromboflebite, artralgii, mialgii
sistemice: greata, varsaturi, diaree, cefalee, prurit, rash

11