Curs nr.

13

ANTIBIOTICE

Antibioticele sunt un grup de substante chimice organice care provin din metabolismul
celulelor vii. Majoritatea sunt obtinute prin extractie din diferite specii de ascomicete, altele sunt
obtinute prin sinteza sau semisinteza. In diferite dilutii au proprietatea de a opri multiplicarea si
chiar de a distruge unele microorganisme.
Antibioticele trebuie sa-si manifeste activitatea antimicrobiana la concentratii plasmatice
netoxice pentru a fi eficiente.

CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR

I. Dupa structura chimica

1. Antibiotice beta –lactamice

2. Macrolide
3. Aminoglicozide
4. Tetracicline
5. Antibiotice polipeptidice
6. Antibiotice diverse – Cloramfenicolii si derivatii sai
- Vancomicina
- Novobiocina

II. Dupa mecanismul de actiune

1) antibiotice care inhiba sinteza peretelui celular al bacteriilor:

- penicilinele
- cefalosporinele
- vancomicina
- cicloserina
2) antibiotice care modifica permeabilitatea si functia membranei citoplasmatice:
- polimixine
3) antibiotice care inhiba sinteza proteinelor (modifica functia ribozomilor):
- tetracicline
- cloramfenicol
- macrolide
- aminoglicozide
4) antibiotice care inhiba sinteza de ARN:
- rifampicina
- griseofulvina

III. Dupa spectrul de actiune

1) antibiotice cu actiune asupra cocilor gram pozitivi si negativi si asupra bacililor gram pozitivi
- peniciline
- cefalosporine generatia I
- macrolide
- vancomicina
1
2) antibiotice cu actiune asupra cocilor gram pozitivi si negativi si in mod caracteristic asupra
bacililor gram negativi
- aminoglicozide
- polimixine
- cefalosporine generatia a II-a

3) antibiotice cu spectru larg de actiune (coci si bacili gram pozitivi si gram negativi, spirocketii,
chlamidii)
- tetracicline
- cloramfenicol
- peniciline
- cefalosporine generatia a II-a si a III-a

IV. Dupa efectul antimicrobian

1) antibiotice bactericide
- inhiba sinteza peretelui celular
- modifica permeabilitatea si functia membranei celulare
- aminoglicozide administrate in doze mari

2) antibiotice cu efect bacteriostatic

- inhiba sinteza proteinelor
- inhiba sinteza de ARN

Studiul antibioticelor dupa structura chimica

A. Antibiotice beta –lactamice

a) antibiotice beta-lactamice clasice

- penicilinele
- cefalosporinele

b) antibiotice beta-lactamice netraditionale

 - cu structura monociclica - monobactame

 - cu structura biciclica - carbapeneme

- peneme
- clavame
- carbacefene
- oxacefene

 - cu structura triciclica (mai putin utilizate) - trineme

2
 Betalactaminele (numite si betalactame sau antibiotice beta-lactamice) sunt unele dintre
cele mai utilizate si prescrise antibiotic.
Acestea contin in molecula un inel tetraatomic (ciclul beta-lactamic), in care o grupare
carbonil si un atom de azot formeaza o legatura amidica, o beta-lactama, si anume, azetidin-2-
ona.
Structura a fost stabilita prin metode fizico-chimice, analiza spectrala si analiza
cristalografica cu raze X.
Cu exceptia monobactaminelor, celelalte beta–lactamine au ciclul beta –lactamic
condensat cu un alt heterociclu sau cu un biciclu.

O N
azetidin -2-ona
beta-lactama

A) antibiotice monociclice monobactame

O N
SO3H
B) antibiotice biciclice

S
-cu ciclu tiazolidinic penami
O N (peniciline)

O
oxapenami
-cu ciclu oxazolidinic
O N (acid clavulanic)

CH2
- cu ciclu pirolinic carbapeneme
O N

S
- cu ciclu tiazolinic peneme
O N

S
- cu ciclu dihidrotiazinic cefeme
O N (cefalosporine)

C) Antibiotice triciclice continand un ciclu beta-lactamic condensat cu un biciclu pirolino-

ciclohexanic – tribactame sau trineme.

3
Mecanism de actiune

Studiile au demonstrat ca mecanismul principal de actiune al antibioticelor beta –

lactamice se datoreaza toxicitatii lor selective fata de bacterii, ele actionand prin inhibarea
sintezei peretelui celular. Peretele celular bacterian este format dintr-un polimer peptido-glicanic,
format din fibre de peptidoglicani formate la randul lor din unitati de N-acetil glucozamina
(NAG) si acid N-acetilmuramic (NAM) legate prin legaturi glicozidice intre atomii de carbon 1 si
4. De fiecare rest de NAM sunt atasate catene laterale continând 4 sau 5 aminoacizi, care la
rândul lor formeaza legaturi covalente cu aminoacizii din lanturile adiacente; prin urmare, aceasta
structura complexa “tip plasa” asigura rezistenta deosebita a peretelui celular bacterian. La
formarea acestei structuri a peretelui celular participa o transpeptidaza membranara care intervine
in formarea puntilor peptidice din peptidoglican. Datorita analogiei structurale cu portiunea
terminala a pentapeptidei, antibioticele beta-lactamice se cupleaza cu transpeptidaza blocand-o,
urmarea fiind inhibarea sintezei peretelui celular, ceea ce face ca celula sa se dezorganizeze.

O H H
CH3
S
R C NH 6 5 4 3 CH3
7 1 2
O N COOH
H

Antibioticele beta-lactamice pot sa blocheze o serie de enzime care intervin in procesele

de formare celulara, de multiplicare celulara in faza de formare a peretilor despartitori,
determinand liza celulei.
Integritatea ciclului beta –lactamic din structura antibioticelor din aceasta clasa este
indispensabila activitatii antibacteriene. Alte elemente necesare activitatii antibacteriene a
antibioticelor beta-lactamice sunt:
- prezenta unei grupe amidice exociclice al carui atom de azot este legat de ciclul azetidin-
onic;
- prezenta unei functii cu caracter acid la carbonul C2 al sistemului heterociclic
- prezenta unei configuratii precise a cel putin doua centre de asimetrie.
4
Mecanismul producerii rezistentei la antibiotice

Utilizarea pe scara larga a antibioticelor pentru tratamentul infectiilor bacteriene, precum

si folosirea lor nejustificata, au condus la aparitia de tulpini microbiene rezistente (care au
capacitatea de a se multiplica si de a se mentine in forma activa in prezenta antibioticelor).
Aceasta rezistenta se manifesta prin producerea de enzime (β-lactamaze) care modifica
structura antibioticului si afinitatea fata de proteinele plasmatice de care se leaga antibioticul,
precum si dezvoltarea unei structuri alterate si reducerea permeabilitatii membranei
exterioare. β-lactamazele inactiveaza antibioticul prin hidroliza legaturii amidice din nucleul
β-lactamic, formand compusi inactivi biologic. β-lactamazele sunt produse in numar mare de
bacteriile gram negative si in numar redus de bacteriile gram pozitive.

I. PENICILINELE

Descoperite accidental de Fleming (1929) pe culturile de Staphylococus aureus, au primit

aceasta denumire datorita asemanarii culturilor cu forma unei pensule.
Descoperirea penicilinelor a constituit un progres remarcabil in terapia antiinfectioasa,
ducand la scaderea mortalitatii infantile si cresterea sperantei de viata cu cel putin zece ani.
Penicilina a fost izolata din culturi de Penicillium notatum, P.crysogenum, P. citroroseum si P.
rubrum.
Initial s-a crezut ca penicilina nu poate fi izolata din mediul de cultura din cauza
sensibilitatii chimice deosebite. Abia dupa 11 ani Florey si Chain, cercetatori de la Oxford, au
reusit sa puna la punct un procedeu de extractie cu solventi organici si au experimentat in
terapeutica primele produse izolate.
Pentru aprecierea activitatii antibiotice a penicilinelor a fost necesara o standardizare. La
prima Conferinta Internationala a Penicilinelor (1944) s-au stabilit primele etaloane,
hotarandu-se sa se considere “unitatea de activitate“ cantitatea minima de benzilpenicilina
continuta in 50ml mediu de cultura, capabila sa inhibe cresterea unei culturi determinate de
Stafilococ auriu, tulpina Oxford si se noteaza cu UI (Unitate Internationala, UO (Unitate
Oxford) sau UF (Unitate Florey).

Spectru de activitate al penicilinelor

- coci gram pozitivi (streptococi, pneumococi, stafilococi)

- coci gram negativi (gonococ, meningococ)
- bacili gram pozitivi (B. carbunos)
- anaerobi ( B.tetanic, B. gangrenei gazoase)
- spirocketi
- actinomicete
Inactive fata de bacilul Koch, bacili gram negativi, ricketsii, virusi, ciuperci, protozoare.
Dezavantaje: induc rezistenta cu aparitia de tulpini penicilino rezistente.

5
 Structura de baza

Penicilinele au la baza un sistem heterociclic format dintr-un ciclu pentagonal tiazolidinic

(A) condensat cu un ciclu tetragonal beta-lactamic (B), de care se ataseaza o catena laterala
acilaminica:
O CH3
H H S
R C NH C C C CH3
B A
O C N CH COOH

In structura sunt trei atomi de carbon asimetrici (din pozitiile 2, 5 si 6), motiv pentru care
penicilinele prezinta activitate optica – sunt dextrogire (proprietate utilizata la caracterizarea lor
analitica).

NOMENCLATURA
Exista doua posibilitati de numerotare a penicilinelor.
Prima, conform regulilor IUPAC penicilinele sunt denumite ca acizi 6-[R-acilamino]-3,3-
dimetil-7-oxo-1-aza-4-tia-biciclo-[3,2,]-heptan-2-carboxilici

H H
R CO NH S
4
CH3
5 3
6
7
CH3
O N
1 2

COO-R+

STRUCTURA GENERALA A PENICILINELOR

Mai exista un sistem de numerotare, utilizat mai rar, in care atomul de sulf este numerotat cu
cifra 1, iar atomul de azot cu cifra 4.

Considerând nucleul de baza al penicilinelor, nucleu denumit penam, penicilinele mai pot
fi denumite si ca acizi 6-acilamino-3, 3-dimetilpenam-2-carboxilici.
S

O N
nucleu penam
O alta forma de nomenclatura considera penicilinele ca fiind derivati ai acidului
penicilanic sau 6-amino-penicilanic:

S CH3
H2N CH3
O N COOH

acid 6-amino-penicilanic

6
 O ultima posibilitate de nomenclatura foloseste denumirea generica de “penicilina” pentru
intreaga portiune de acid 6-carbonilamino-penicilanic, denumind compusii pe baza radicalului R.
Astfel, penicilina G este numita benzilpenicilina, penicilina V –fenoximetilpenicilina, meticilina
– 2, 6-dimetoxifenilpenicilina, etc.
R CO NH S CH3
1
6 5 2
7 4 3
CH3
O N COOH
Ultimele doua forme servesc atat pentru denumirea cat si pentru compararea structurii
penicilinelor asemanatoare, dar nu pot fi aplicate la compusii cu substituenti neobisnuiti sau la
derivatii care au suferit modificari ale celor doua cicluri.
Aspectul neobisnuit al sistemului biciclic beta-lactamic, a intarziat elucidarea structurii
penicilinei care s-a realizat abia intre anii 1943-1945 ca urmare a colaborarii intre cercetatori din
Marea Britanie si SUA. Au existat multe incercari pentru a realiza sinteza penicilinelor, ele
culminand in 1957 cu obtinerea fenoximetilpenicilinei (Penicilina V) in cantitati mici (randament
de 10-12%). Randamentul mic de fenoximetilpenicilina a facut ca metoda de obtinere sa aiba
numai valoare teoretica ea demonstrand existenta ciclului beta-lactamic.
Izolarea acidului 6-aminopenicilanic dintr-o cultura de P. chrysogenum de catre un grup de
cercetatori britanici a deschis calea spre obtinerea de peniciline sintetice prin acilarea gruparii 6-
amino.
O alta cale de obtinere a penicilinelor sintetice a constat in convertirea penicilinei naturale
(cum ar fi penicilina G potasica) intr-o forma intermediara din care a fost izolata catena acil careia i
s-au adaugat noi catene pentru formarea penicilinelor biologic active.
Astfel treptat prin studii aprofundate s-a reusit obtinerea de noi peniciline cu randamente mult
mai mari, cu o activitate superioara dar si cu o stabilitate mai buna decat primele peniciline
obtinute.

Proprietati fizico-chimice
Prima penicilina izolata se prezenta sub forma de pulbere amorfa, colorata de la galben la
maron, era instabila si se inactiva usor, necesita conservare la temperaturi scazute. Azi penicilinele
sunt purificate si cristalizate (tehnologia fiind un secret de fabricatie) ele prezentandu-se sub forma
de pulberi albe care-si pastreaza stabilitatea un timp mai indelungat (1-2 ani) fara a necesita
conditii de conservare speciale inafara de loc uscat – din cauza higroscopicitatii pulberilor.
Toate penicilinele se comporta ca acizi tari (pH=2,5-3), putin solubile in apa, solubile in
cloroform (cel mai bun solvent pentru peniciline).
Functia carboxilica poate fi esterificata, poate forma anhidrida cu carboxilul unei a doua
molecule, poate forma anhidride mixte si saruri. Sarurile de sodiu si potasiu sunt solubile in apa si
alcool metilic, putin solubile in alcool etilic si insolubile in alti solventi organici. In stare pura
aceste saruri au o stabilitate buna in timp.
Sarurile cu unele baze organice precum benzatina, procaina, etc, sunt putin solubile in apa si
ele sunt utilizate ca peniciline depot, realizand concentratii sanguine optime terapeutic o perioada
mai lunga de timp, ceea ce permite o mai buna complianta a pacientului prin administrarea
antibioticului la intervale mai mari de timp.

Inactivarea penicilinelor
Cauza principala a inactivarii penicilinelor este datorata reactiei de hidroliza acida sau
alcalina, datorita reactivitatii ciclului beta-lactamic la atacurile unor agenti nucleofili (OH din apa,
hidroxilamina, alchilaminele, alcoolii etc.).

7
 In solutii puternic acide (pH=3) penicilina sufera o serie de reactii de degradare cu formarea
unei varietati mari de produsi inactivi terapeutic conform schemei de mai jos.
O prima etapa pare sa implice rearanjarea structurala la acid penicilenic. Acest proces este
initiat de catre protonarea azotului beta-lactamic, urmata de atacul nucleofil al oxigenului din
gruparea carbonilica beta-lactamica, cu deschiderea atât a acestui ciclu, cât si a celui tiazolidinic.
Acidul penicilenic este foarte instabil, urmând in continuare doua cai majore de degradare.
1. O prima cale consta in hidroliza ciclului oxazolic si formarea acidului penicilenic, instabil,
aflat in echilibru cu acidul penilic, deasemenea instabil. Acidul penicilenic hidrolizeaza la randul
sau foarte usor cu formarea acidului penamaldic care va continua sa se degradeze pana la
penicilamina ( un prim produs major de degradare) si acid penaldic.
2. O a doua cale de degradare consta in trecerea acidului penicilenic in acid penilic printr-o
rearanjare intramoleculara de inchidere a ciclului. Acidul penilic (acid imidazolin -2-carboxilic)
prin decarboxilare si deschiderea ciclului prin hidroliza acida, va forma un al doilea produs major
de degradare a penicilinei - acidul peniloic.
Prin decarboxilarea acidului penaldic se formeaza peniciloaldehida (peniloaldehida ) – cel de
al treilea produs major de degradare a penicilinelor.
O CH3
H H S
R C NH C C C CH3
O C N CH COOH
Penicilina
+
H

COOH
S
CH NH CH COOH
N N C(CH3)2 -
HS C CH3 N HO
H2O
R O O CH3 R COOH
Acid penicilenic Acid penilic

H2O - CO2

S S
C(CH3)2 C(CH3)2
R CONH C CH NH CH COOH R CONH CH R CONH CH2
COOH HS C CH3 COOH N COOH N COOH
H H
CH3
Acid penamaldic Acid peniciloic Acid peniloic

CH3 +
H
H3C C CH COOH + R CONH CH CHO R CONH CH2 CHO
- CO2
HS NH2 COOH
Penicilamina Acid penaldic Peniciloaldehida

Instabilitatea penicilinelor in mediu acid si degradarea acestora asa cum s-a aratat mai sus le
fac improprii pentru administrare orala (din cauza aciditatii sucului gastric).
O serie de cercetari au aratat faptul ca penicilinele pot suferi reactii de degradare si de
formare de compusi inactivi si ca urmare a actiunii unor enzime numite penicilinaze secretate de
unele bacterii (B. antracis, B. tuberculosis, unele tulpini de stafilococi) motiv pentru care nu pot fi
utilizate in tratamentul infectiilor produse de aceste bacterii. Aceste penicilinaze sunt de doua
tipuri: betalactamaze si acilaze.

8
 - Beta-lactamazele hidrolizeaza penicilina la acid peniciloic, inactiv, prin deschiderea ciclului
β-lactamic.
- Acilazele inactiveaza penicilinele printr-o reactie de dezacilare hidrolitica (fara deschiderea
ciclului β-lactamic) scindand legatura amidica de la C6 si punand in libertate acidul 6-amino-
penicilanic (6-APA)-inactiv.
Acilazele au fost obtinute in mod controlat din diferite specii de bacterii gram –negative in
scopul obtinerii acidului 6-APA, necesar pentru prepararea penicilinelor de semisinteza.

CLASIFICAREA PENICILINELOR

A. Peniciline naturale
- pentru administrare parenterala – de scurta durata – Benzilpenicilina
- de lunga durata – Bicilina (amestec de benzatin
benzilpenicilina si benzilpenicilina de procaina).

B. Peniciline de semisinteza
- acidorezistente – Penicilina V
- Feneticilina
- Propicilina
- Fenbenicilina
- rezistente la penicilinaza (enzimorezistente)
- administrare parenterala – Meticilina
- administrare orala si parenterala – Oxacilina
- Dicloxacilina
- Cloxacilina
- cu spectru larg de actiune – Ampicilina
- Carbenicilina
- Azlocilina, Mezlocilina, Piperacilina
- Ticarcilina
- Meticilanum
- Carbapeneme- Tienamicina, Imipenema
- Monociclice – Aztreonam, Monobactam

OBTINEREA PENICILINELOR
1. BIOSINTEZA – metoda de obtinere a penicilinelor naturale
Etapele biosintezei:
I. Fermentarea
II. Izolarea antibioticului
III. Purificarea si conditionarea
2. SEMISINTEZA – pornind de la acidul 6-APA prin acilare
3. SINTEZA TOTALA – fara importanta practica, realizata pentru prima oara in 1957
1. BIOSINTEZA
Tehnologia de obtinere a penicilinelor prin biosinteza este comuna, in mare parte, tuturor
antibioticelor de biosinteza.
Compozitia mediului de cultura are un rol hotarator in procesul de biosinteza.
Principalele elemente pe care trebuie sa le contina un mediu de cultura pentru a asigura
desfasurarea normala a procesului de biosinteza sunt urmatoarele:
9
- hidratii de carbon – asigura sursa energetica necesara dezvoltarii culturilor (glucoza si lactoza)
- azotul care este asigurat prin adaos de azot organic
- sarurile minerale - prezenta acestora este vitala in perioada de crestere a masei celulare,
deoarece afecteaza direct permeabilitatea membranei celulare si echilibrul ionic si activeaza
sistemele enzimatice
- precursorii - care se adauga in cantitati mici in mediul de cultura si care reprezinta de fapt o
catena laterala a structurii amidice, care va servi dirijarii biosintezei spre un anumit tip de
penicilina in functie de scopul urmarit
- antispumanti – uleiuri vegetale, acizi grasi nesaturati. Adaugarea acestora in mediul de cultura
este necesara pentru ca, din cauza barbotarii aerului si agitarii, apare tendinta de spumare.
Procedeul de obtinere a antibioticelor naturale comporta mai multe etape:
I – Fermentarea
II - Izolarea antibioticului
III - Purificarea si conditionarea antibioticului.
I - Fermentarea
Se realizeaza in fermentatoare cilindrice verticale echipate cu agitatoare, utilizand filtre
speciale pentru sterilizarea aerului tehnologic si dispozitiv de transvazare aseptic. Temperatura
este de 26+/- 1 OC, pH-ul 5,5-7 (optim=8).
Este un proces aerob de fermentare, ceea ce presupune barbotarea aerului perfect steril,
prin filtrare prin materiale fibroase, in mediul de cultura concomitent cu agitarea mediului.
Intregul proces de fermentare dureaza pana la 120 de ore si consta in:
- cresterea biomasei - cca 30 de ore
- productia propriu-zisa – 120-125 ore
- oprirea sintezei de antibiotic ca urmare a epuizarii mediului in nutrienti.
Fermentatia se considera incheiata atunci cand continutul in zaharuri scade la 0,2-0,6% iar cel de
penicilina atinge valori de 1-1,8%.
II – Izolarea antibioticului
Amestecul rezultat este filtrat apoi prin filtre de vid rotative cu tambur (ultrafiltrare).
Filtrarea se realizeaza usor datorita caracterului fibros al miceliului. Filtratul obtinut se raceste la
5-6 OC si se depoziteaza in rezervoare intermediare in vederea prelucrarii.
Extractia antibioticului din mediul de cultura se realizeaza cu ajutorul solventilor. S-au
studiat foarte multi solventi (acetatul de etil, eterul etilic, cloroformul, toluenul, dicloretanul, etc.)
Rezultatele cele mai bune s-au obtinut cu acetatul de butil si eter etilic la temp 0-5 OC si alcool
n-butilic la temperatura mediului ambiant.
Extractia penicilinei in solvent este o extractie moleculara care se desfasoara in mediu
puternic acid. Deoarece in aceste conditii de pH penicilinele pot suferi procese de degradare,
timpul de extractie trebuie redus la minim – de ordinul minutelor. Astazi industria utilizeaza
extractoare centrifugale speciale, orizontale sau verticale care permit ca procesul de contactare a
fazelor si separare a lor sa se produca in cateva secunde. Timpul scurt de contact si o temperatura
redusa de operare (0-5ºC) asigura realizarea unor randamente de 70-75% in faza de extractie.
III Purificarea
Separarea antibioticului se poate face prin doua procedee:
- precipitarea penicilinei sub forma de sare prin tratarea solutiei organice cu acetat de sodiu sau
potasiu, iar penicilina sub forma de sare este separata prin filtrare, se dizolva in apa, se purifica
cu carbune activ, dupa care se anhidrizeaza prin distilare sub forma de amestec azeotrop cu
butanol in vid sub o presiune de 4-6 mmHg –cand se obtine o penicilina de puritate avansata si
activitate biologica conforma cu normele farmacologice.
Penicilina V se obtine prin aceeasi tehnologie, doar ca la fermentatie se foloseste ca
precursor acid fenoxiacetic, iar extractia se face in doua faze –datorita solubilitatii foarte scazute
10
a penicilinei V in apa. Dupa reextractie in apa si acidulare cu acid sulfuric diluat, produsul
precipita. Se filtreaza, se purifica de solvent si se usuca la 35-40ºC sub vid de 100-200mmHg.
In ambele cazuri rezulta solventi reziduali care dupa separare prin filtrare si distilare sunt trimisi
in coloana de rectificare si recirculati.
Conditionarea se face in flacoane sterile, inchise cu dop de cauciuc etans prevazut cu o
armatura metalica, sub forma de pulbere uscata. Pastrarea se face la temperaturi de 24 ºC.
Prin procedeul de fermentatie fara precursori a speciei P. chrysogenum se obtine
izopenicilina N.

S CH3
HOOC CH (CH2)3 C HN
CH3
NH2 O O N COOH

Izopenicilina (Penicilina N)

Se considera ca aceasta penicilina - N este un intermediar in biogeneza celorlalte peniciline si

anume:
- in prezenta unui precursor, produsul final – penicilina biosintetizata – apare printr-o reactie
rapida datorita transferazei, cand are loc inlocuirea catenei laterale cu aceea a precursorului
- in absenta unui precursor al catenei laterale, produsul final este acidul 6-aminopenicilanic
(6APA), care apare in cantitati apreciabile ca urmare a amidazei asupra penicilinei –N si care
reprezinta principala materie prima pentru obtinerea penicilinelor prin semisinteza.

2. SEMISINTEZA

Foloseste ca materie prima acidul 6-APA care este supus acilarii cu diferiti agenti acilanti:

a) acilarea cu cloruri acide

S CH3
H2N N(C2H5)3
R COCl CH3
+
O N COOH Na+(C2H5)3Cl-

S CH3
R C HN
CH3
O O N COOH

b ) acilarea cu anhidride acide

11
 O
S CH3
R C H2N
CH3
O +
O N COOH - RCOOH
R C
O
S CH3
R C HN
CH3
O O N COOH

c) acilarea cu anhidride mixte

O
R COOH R C
+ O +6APA
O R' C
Cl C O -CO2
OR' -R'OH

S CH3
R C HN
CH3
O O N COOH

d ) acilarea cu N,N’ –diciclohexil-carbodiimida

R COOH + N C N

NH C N +6APA

O
C O
R
S CH3
R C HN CH3
+ N C NH
O O N COOH

NH C NH
O

3. SINTEZA TOTALA

S-a realizat pentru prima oara in 1957, dar ea nu prezinta importanta practica.

12
I. Peniciline

A. Peniciline naturale

Se obtin prin biosinteza din diferite specii de Penicillium (P. notatum, P. Rubrum) si de
Aspergilllus (A. giganteus, A. glaucus).
Au in compozitia lor elemente ca H, C, O, N si S.
Au o greutate moleculara mai mare de 300.
Nucleul de baza este format din doi heterocicli condensati, unul pentagonal (tiazolidinic ) si altul
tetragonal (β-lactamic). Se diferentiaza prin natura radicalului (R).

S CH3
R C HN CH3
O O N COOH

1. PENICILINA G POTASICA

Benzylpenicillinum kalicum ( FRX)

Benzilpenicilina potasica – sinonim

S CH3
K+ CH2 C HN CH3
O O N
COO-

Obtinere
Prin biosinteza, utilizand tulpini de P. notatum, P. chrysogenum in medii de cultura cu
aport de:
- glucoza, latoza, amidon – ca surse energetice;
- extract de porumb care contine β-feniletilamina cu rol de precursor (sau acid fenilacetic)
- antispumant – ulei de floarea soarelui
- stabilizatori de pH – carbonatul de calciu
- microelemente minerale – K, Na, Mg etc.

Proprietati fizice

Conform FRX:
- pulbere cristalina alba, cu miros slab, caracteristic si gust amar, higroscopica.
- f. usor solubila in apa, practic insolubila in cloroform, eter, parafina lichida si uleiuri
grase.
-
Incompatibilitati:
- cu alcoolii, acizi, substante alcaline
- metale grele, iod, sulf
- vitamina B, vitamina C si penicilinazele microbiene, inactiveaza rapid penicilina.

13
Administrare
- fiind solubile in apa sunt administrate parenteral: i.m., i.v., intrarahidian
- concentratiile plasmatice se ating rapid
- necesita repetarea administrarii pentru mentinerea concentratiilor sanguine terapeutice,
avand in vedere eliminarea rapida a penicilinei din organism
- se administreaza dupa solubilizarea pulberii de antibiotic intr-un vehicol care in funtie de
calea de administrare poate fi: pt.administrare i.m.- sol salina 0,9% (ser fiziologic); iar
pentru administrarea i.v. prin dizolvare in solutie perfuzabila de glucoza 5%
- administrarea intrarahidiana in mod exceptional –in meningite pneumococice
- sub forma de aerosoli dupa dizolvare in solutie salina 0.9%
- nu se administreaza oral din cauza inactivarii de sucurile gastrice si penicilinaze
- doze de administrare:
- mici – intre 600.000-1.000.000 UI/zi – in infectii usoare
- medii – intre 1-4.000.000 UI/zi – in infectii grave (meningite purulente, endocardita lenta,
septicemii )
- mari - 5.000.000 UI/zi- in cazul infectiilor f.grave.
Spectru de activitate
- coci gram pozitivi: stafilococi, streptococi, pneumococi, enterococi
- coci gram negativi: Neisseria
- bacili gram pozitivi: antrax, clostridii, spirochete, (Treponema palidum), leptospire
- streptococul beta-hemolitic (angina, erizipel)
- stafilococ viridans (endocardite)
- inactive asupra majoritatii germenilor gram negativi
- inactive asupra protozoarelor, virusurilor mici
- inactive asupra bacililor acidorezistenti - B. Koch si B. leprei
Indicatii terapeutice
- infectii date de germenii mentionati mai sus
- medicament de electie pentru infectiile cu coci gram pozitivi
- medicament de electie in infectiile cu streptococ beta-hemolitic
- gonococii acute, lues
- gangrene gazoase, dezinterii
- endocardite cu stafilococ viridans.
Reactii adverse
- nu se recomanda pacientilor cu afectiuni renale din cauza riscului de
producere a hiperkaliemiei
- reactii alergice ce pot merge de la forme usoare –intoleranta locala la
nivelul administrarii pana la soc anafilactic
- anemie hemolitica, trombocitopenii si leucopenii
- in doze mari poate produce convulsii.
Prezentare
- flacoane injectabile continand pulbere cristalizata de penicilina G potasica
in doze de 400.000 UI, 1.000.000 UI, 5.000.000 UI
Produse farmaceutice
PENICILINA G POTASICA (SC Antibiotice SA Iasi) - flacoane cu pulbere sterila injectabila,
continand 400.000 UI, 1.000.000 UI.
PFIZERPEN (Pfizer, S.U.A.) - flacoane cu pulbere sterila injectabila, continand 5.000.000
UI penicilina G potasica.

14
2. Penicilina G sodica

O CH3
S
+ CH2 C NH CH3
Na
-
N COO
O

Sarea de sodiu a penicilinei G este mai bine tolerata local la administrare i.m.
Se obtine prin metode asemanatoare Penicilinei G potasice.
Spectrul de activitate si recomandarile terapeutice sunt similare penicilinei G potasica
Se recomanda administrarea cu prudenta la cardiaci si la pacientii cu afectiuni care necesita
restrictie de sare in dieta - din cauza ionului de Na+.
Produse farmaceutice
PENICILINA G SODICA (SC Antibiotice SA Iasi) - flacoane cu pulbere sterila injectabila,
continand 400.000 UI, 1 mil. UI;
CRYSTAPEN (Brittania Pharmaceuticals Ltd., U.K.) – flacoane cu pulbere sterila
injectabila, continand 600 mg si 1200 mg penicilina G sodica.

15