METODE VOLUMETRICE IN CONTROLUL MEDICAMENTELOR LUE) Determinarile chimice (gravimetrice si volumetrice) se utilizeaza curent la determinarea cantitativa @ substantelor medicamentoase. Gravimetria, desi este foarte exacta, are dezavantajul ca este foarte laborioasa, fapt pentru care este din ce in ce mai putin folosita In volumetric, se utilizeaza toate tipurile de reactii chimice, eu conditia sa fie cantitat poata evidentia cu usurinta punctul de echivalenta, Funetie de reactia care sta la baza, se deosebese metode volumetrice acido-bazice (protometria), complexometrice, redoxomettice, metode prin formare de compusi greu solubili, putin disociati etc Metodele volumetrice se impart si in metode in mediu apos si neapos (volumetria anhidra), dupa cum mediul de reactie este apa sau alt solvent. si sa se METODE VOLUMETRICE ACIDO- BAZICE In aceste metode se utilizeaza o reactie de schimb de protoni (de unde si denumirea de protometrie), folosind fie 0 solutic titrata de acid, pentru dozarea substantelor cu functie bazica, fie o solutie titrata de baza tare, pentru determinarea substantelor cu functie acida. Determinarile acizilor (acidimetria) si bazelor moleculare (alcalimetria) cu solutii titrate de baza, respeetiv de acid, au la baza un fenomen de neutralizare: HA + BOH = H,O + BA Sau ionie: (HO"+ A’) +(B% HO 7) => 2HO+ (Bt A‘) pentru sotutii apoase, Sau : (4 sav, Av) + (#8*+ lol) > (HOt Ay) + 2HSOLW. entru orice mediu amfiprotic. Se observa ca, procesul consta in unirea ionilor pozitivi ai solventului cu ionii negativi ai solventului, cu formarea de molecule de solvent nedisociate. In cazul unor solventi inerti (CHCl, Cy, ete), procesul de protoliza consta in transferul protonilor de pe acid pe baza: HA+B3A” HB Prin metode acido- bazice se pot doza si sarurile care contin ioni cu functii acido-bazice, folosind solutii titrate de baze sau acizi (dozari prin deplasare) Ex: o sare cu un anion bazic - NaCOy se titreaza cu o solutie de acid, cand are loe reactia: (se deplaseaza acidul slab de catf® acidul tare titrant) NaH COS) + 2HCI ===> COp+ HO NA+ CID, Pentru prinderea punctului de echivalenta, se folosese indicatori de pH (volumetria chimica acido- bazica) sau instrumente care inregistreaza o insusire care variaza caracteristie in jurul punctului de echivalenta (volumetia fizico-chimica acido-bazica).. Dozarile in solutii apoase, prin metode acido-bazice, se fac daca substanta de analizat este solubila in apa si are o funetie suficient de tare; daca sunt greu solubile in apa, sau functiile acido-bazice sunt slabe.dozarile se fac in alte medii de titrare. Solventii prin efectele lor (prototropic si de solubilizare). asigura conditiile unei bune titrari, creand un sistem omogen (prin efectul de solubilizare) si niveland functia acida sau bazica (prin efect prototropic), astfel incat o face titrabila Alegerea judicioasa a solventului de titrare ca si a indicatorului face posibila dozarea atat a substantelor unitare, cu erori mici, cat sia unui amestec de substante. In plus, in medii anhidre, tinand seama ca solventul poate nivela o functie si denivela o alta dintr-o combinatie de tip sare, este posibila si dozarea a diferite combinatii de tip sare, care in solutii apoase nu pot fi titrate, =xemple de dozari_acido-bazice in solutii apoase: aspirina, acidul lactic, sulfatiazolul, zaharina teobromina si in_solutii_neapoase: aminofenazona, benzoatul de sodiu, codeina fosforica, papaver hidroclorica, vitamina BI, barbitalul, salicilatul de sodiu, metenamina. Dozarea acidului acetil-salicilic Datorita prezentei in molecula a functiei carboxil libera, aspirina poate fi titrata direct cu 0 solutie de hidroxid de sodiu; pentru a evita saponificarea functiei ester in mediu alcalin, FR recomanda utilizarea unei tehnici speciale, si anume: 0,4000g substanta se dizolva in 10ml aleool(R) in prealabil neutralizat la fenolftaleina (I), se raceste la 8-10 ° C si se titreaza cu hidroxid de sodiu 0,mol/I pana la coloratie roz (indicator fenolftaleina), FR recomanda aceasta metoda si pentru dozarea comprimatelor. ne bo Kp ort pHaot Oo Oth 2 Dozarea sulfatiazolului Se poate face direct cu o solutie al lina, datorita prezentei in molecula a unei grupari acide: sulfonamida: Nee Zo i —_ SA “Hd SPs ey AW A NaOH 0,3000 g substanta, se dizolva intr-un amestec neutralizat preparat din 25 ml acetona si 25 ml apa prin incalzire la 60° pe baia de apa. Dupa racire se titreaza cu hidroxid de sodiu 0.1 mol/l pana la coloratie albastra persistenta (indicator timolftaleina). Dozarea acidului lactic Acidul lactic este practic un amestec de acid lactic (greutate moleculara 90,08) si de acid lactil-lactie (greutate moleculara 162,05). FR prevede un continut total de 85 ~ 92% exprimat in acid lactic Ca tehnica de lucru: se trateaza 3,000 g din proba de analizat cu 50 ml hidroxid de sodiu Imol/l si se incalzeste la fierbere timp de 20 minute si se filtreaza solutia: se adauga fenolftaleina si se titreaza excesulalcalin, in solutia calda (40° C), cu acid sulfuric Imol/l pana la decolorare, Se face o proba martor. in aceleasi conditii, fara acid lactic. Au loc reactiile: oh Ue fron +1 Naol => Oued 4 tay ‘CooH# Coan Dozarea zaharinei Prezenta unei functii acide puternice in molecula zaharinei hidroxid de sodiu. permite dozarea acesteia cu o solutie de aA a Ca tehnica de lueru: 0.4000 g substanta se dizolva in 75 ml apa la cald, si dupa racire se titreaza cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l pana la coloratie roz (indicator fenolftaleina). In acelasi mod se pot doza si comprimatele de zaharina, Pentru extragerea substantei active din comprimate. o cantitate de pulbere corespunzatoare la 0,100 g zaharina, se agita intr-o palnie de separare cu 10ml apa, se adauga acid clorhidrie 10% , picatura cu picatura, pana la neutralizare la fenolftaleina, apoi 1-2 ml in exces si se extrage de trei ori cu cate 30 ml amestec preparat din 9 volume cloroform si un volum alcool. Extractele alcool-cloroformice se evapora pe baia de apa, reziduul se dizolva la cald in 30m! apa si. se titreaza cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l = fa ow Neo Cine AF Ci lau 40 Dozarea fenobarbitalului Deoarece fenobarbitalul este foarte greu solubil in apa si in plus are caracter slab acid, se prefera dozarea Jui in mediu anhidru cand, utilizandu-se solventi protofilici, se exalta caracterul slab acid si determinarea devine precisa, Titrarea se face in mediu de dimetilformamida, cu solutie titrata de metoxid de sodiu. Au loc reactiile: Ho 4o +O OND ead Ae kts weon(er)s (N= He sd o=¢ Nec (nH NO eS ly 6, ~ HeONCE is yen, (Cot) oN Ca tehnica de Iucru: 0,3000 g substanta se dizolva in 30 ml dimetilformamida (R) neutralizata la albastru de timol in dimetilformamida, si se titreaza in metoxid de sodiu 0.1 mol/l, pana la coloratie albastra. CNMetoda este foarte precisa si se utlizeaza si se utilizeaza si pentru dozarea fenobarbitalului comprimate, substanta activa extragandu-se cu ajutorul dimetilformamidel Dozarea benzoatului de sodi Principiul acestei determinari consta in determinarea functiei bazice a benzoatului de sodiu, solubilizat in alcool metilic anhidru, cu 0 solutie de acid percloric, in prezenta albastrului de timol ca indicator, Are loc reactia: Ce45— C00 + AG —> G bs ~Cuo + Wey Ca tehnica de lucru: 0,25 g se dizolva in 20 ml metanol; se adauga albastru de timol in metanol si se titreaza cu acid pereloric 0,1 mol/l. in dioxan, pana la coloratie roz. Dozarea salicilatului de sodiu Funetia bazica a salicilatului poate fi exaltata cu solventi neaposi rezultate cu solutie de acid pereloris 09D “ee (yet tthe BE hg Hi titrarea se poate executa cu. bune in mediu de metanol. Are loc reactia: Ca tehnica de lucru: 0.3000 g substanta se dizolva in 20 ml metanol, se adauga albastru de timol in metanol. si se titreaza cu acid percloric in dioxan pana la coloratie roz, Dozarea vitaminei BI Deoarece tiamina este o baza slaba, dozarea se realizeaza_mai convenabil in mediu neapos, folosinduese solventi protogenici (sau aprotici) care exalta caracterul bazic. Titrarea se face in prezenta acetatului de mercuric, care leaga ionul Cl~ sub forma de clorura mercurica, sare foarte putin disociata, rezultand acetatul de tiamina, care se titreaza foarte usor cu acid pereloric in acid acetic, Ca tehnica de Jucru: 0,100 g substanta se dizolva prin usoara incalzire pe baia de apa, in 20 ml acid acetic anidru; dupa racire, se adauga 5 ml acetat de mercur, cristal violet in acid acetic, si se titreaza cu acid pereloric 0.1 mol/l. in acid acetic, pana la coloratie verde smarald. Metoda se aplica numai pentru dozarea tiaminei substanta, pentru comprimate si soluti folosindu-se determinarea speetrofotometrica in UV. injectabila COMPLEXOMETRIA Dupa tipul combinatiilor complexe care se formeaza, distingem: Complexometria anorganica, care cuprinde metodele ce folosese reactiile cu formare de complecsi in irepte (ex. Cianometria complexa): este folosita pentru determinarea unor cianuri. folosindu-se capacitatea ce complexare a diferitilor cationi (nichel, cupru, argint) cu ionul cianura, Complexonometria care cuprinde metodele ce au la baza reaetii cu formare de combinatii chelate ale cationilor polivalenti cu acizi aminopolicarboxilici (complexone). Complexonele sunt acizi aminopolicarboxilici care contin in molecula lor grupari functionale analitice: cel mai utilizat complexon este EDTA- Na = complexonul IIl = SAREA DE SODIU A ACIDULUI ETILENDIAMINOTETRAACETIC.ct Goo ye \ ctf — CHO Na Complexonometria, datorita expeditivitatii sale, utilizarii cantitatilor mici de substanta, este mult folosita in analiza si controlul medicamentclor, pengu dozarey junor medicamente \de-natura anorganica, care contin in molecula ioni de Ca®“Bi YA “7Mg*%.a.( de ex: clorura de calciu, carbonatul de calciu, clorura de magneziu, sulfatul de aluminiu si potasiu, sulfatul de, alupyjnia azotatul bazic de bismut, etc), si de natura organica care contin in molecula lor ioni de Bi?’ Ca Mg etc (ex: gluconatul de caleiu, lactatul de caleiu, bismut subgalic, citrat de magneziu, pantotenatul de calciu. ete). Ca indicatori utilizat: negru de eriocrom T: se mai utilizeaza violetul de pirocatehina ARG! (NTOMETRIA Metodele de dozare volumetrica folosind o reactie de precipitare sunt utilizate in analiza medicamentelor la determinarea halogenurilor sia unor compusi organiei care contin halogeni in molecula, dupa mineralizare acestora; cea mai utilizata din acest grup de metode este argentomettia care are la baza capacitatea cationului Ag/de a forma cu ionii de halogenura si pseudohalogenura precipitate greu solubile in mediu apos si in acizi, Dozarile se executa dupa cele trei metode: Mohr, Volhard si Fajens. Se utilizeaza ca solu titrate: azotatul de argint si tiocianatul de amoniu, iar ca indicatori: cromatul de potasiu (m. Mohr). alaunul de fer (IID) si amoniu (m. Volhard) si floresceina sau eozina (m. Fejans) Prin aceasta metoda sunt dozate: bromuri, ioduri, cloruri alcaline. compusi organici cu halogenuri (bromoval, clorhidrat de histamina, etc). Ex: Dozarea iodoformului In solutie metanolica, iodoformul se trateaza cu azotat de argint in exces: 7 a , CL, + 24 WD, 4a > ify + 24M +E v Excesul de azotat de argint se determina eu solutie de tiocianat de amoniu 4 * WOOL" = SOY - aS aa Eta yes” = LR Chea] Ca tehnica de lueru: 0,200 g substanta se dizolva in 50 ml metanol, se trateaza cu 25 ml azotat de argint 0.1N, se adauga Sml acid azotic diluat si se incalzeste 30 minute pe baia de apa, la refrigerent cu reflux: dupa racire se adauga 50 ml apa, si se titteaza cu tiocianat de amoniu 0.IN pana la coloratie roz-rosiatica (indicator alaun teriamoniacal), prezenta ionului FeEx: Dozarea bromurii de sodiu Bromura de sodiu se titreaza cu o solutie de azotat de argint, in prezenta cromatului de potasiu ca indicator: Ha Be 1G HA + fp Oe Ms La punctul de echivalenta, excesul de ioni de argint va forma cu cromatul de potasiu un precipitat rosu-caramiziu de cromat de argint, 7 a whe Ws Lely I — bra Ong + AKO, Ca tehnica de Jueru: 0.25 g substanta, dupa dizolvare in 50 ml apa, se triteaza cu azotat de argint 0.1 mol/l pana la coloratie galben-rosiatica (indicator cromat de potasiu). VOLUMETRIA PRIN REACTII DE OXIDO-REDUCERE (REDOXOMETRIA) Permite dozarea substantelor atat cu functie oxidanta cat si reducatoare, folosindu-se 0 solutie titrata de reducator. respectiv oxidant: fie areca anny OXy + REI Metodele redoxometrice se impart, dupa sistemul redox al solutiei titrante, in: permanganometrice. iodometrice, bromo-bromatometrice, iodatometrice, cerimetrice, dicromatometrice. etc. fiecare dintre acestea avand apli PERMANGANATOMETRIA Foloseste capacitatea oxidanta a i mediu neutru sau alealin. = Puterea oxidanta a ionului MnOz . scade mult odata cu scaderea concentratiei ionilor de hidrogen, si de aceea jonul va actiona diferit: prin cinci echivalenti in mediu putemnic acid, trei echivalenti in mediu slab acid, neutru sau slab alealin si un echivalent in mediu puternic baziec. In mediu acid, sistemul redox este: ae Mn Op 4 €4¢ + 58> —> Va $40. care se manifesta atat in mediu acid, cat si in Astfel_ se dozeaza: peroxidul de hidrogen, peroxidul de magneziu, azotitul de sodiu, s.a. Dozarea peroxidului de hidrogen Se gaseste in farmacie sub forma de: Solutie concentrata de peroxid de hidrogen. 30% HO j Solutie diluata de peroxid de hidrogen; contine 3% 10, lonul Of Tunctioneaza atat ca oxidant cat si ca redueator, in funetie de partenerul de reactie ©/ In solutie acida, fata de permanganatul de potasiu, funetioneaza ca redlcator Sle + 2K Op 7 34Y > RNG ALty 4+ 9b) +040Ca tehnica de Iueru, FR prevede pentru dozarea solutiei concentrate: 1,000 g solutie concentrata de peroxid de hidrogen, se dilueaza cu apa int-un balon eotat de 100 ml si se completeaza cu apa la Semin; 10 ml solutie se trateaza cu 10 ml solutie acid sulfuric diluat (100 g/l) si se titreaza cu permanganat de potasiu 0,02 mol/l pana la coloratie roz persistenta, Dozarea azotitului de sodiu Se face printr-o metoda indirecta, deoarece azotitii nu sunt stabili in mediu ac’ ‘Azotitii alcalini se comporta ca reducatori fata de permanganatul de potasiu in mediu acid, fiind oxidatila azotati. ff) 7 pig n kag + ae oe SHWE 2M, + ly + 3B0 Se lucreaza cu un exees de permanganate pots care se determina apoi iodomettie: y Kn Op t tol rd ta — oh 64Vep + Ln tly th SL, 110 Nay by Os

ht-H #0 4 bod cor Ca tehnica de lueru: 0.1500 g substanta se dizolva in 15 ml apa proaspat fiarta si racita, se adauga $ ml acid sulfuric diluat si se titreaza cu solutie de iod 0,1 pana la coloratie albastra persistenta. (indicator amidon), Dozarea medicamentelor cu caracter oxidant Principiul metodei pentru dozarea substantelor cu caracter oxidant consta in: substanta de dozat oxideaza iodurile alcaline (KI) la iod, care este apoi titrat eu o solutie de tiosulfat de sodiu folosind amidonul ca indicator; la aceste dozati, indicatorul nu se adauga la inceput. Jodul rezultat din reactie va fi titrat intai cu tiosulfat de sodiu 0,1mol/I pana la colorarea solutiei de titrat in galben-pai. apoi se va adauga indicatorul care se va colora in albastru, Se va continua titrarea pana la disparitia culorit albastre. Ex: Dozarea clorurii ferice lonul Fe Actioneaza ca oxidant in reactia cu iodura de potasiu, dupa care iodul eliberat se titreaza cu © solutie de tiosulfat de sodiu, Au loc reactile: 2B iy SEL me KILI 1 AR eee (AS ee te Ca tehnica de Iueru: 25 ml solutie de analizat se trateaza cu 100 ml acid clorhidrie diluat, intr-un flacon cu dop rodat, se adauga 2 g iodura de potasiu, se agita si se lasa 30 minute la intuneric. Se dilueaza cu 50 ml apa si se titreaza cu tiosulfat de sodiu 0,lmol/l pana la decolorare (indicator amidon, adaugat spre sfarsitul titrarii) 1ODATOMETRIA Este 0 metoda de dozare redoxometrica care se bazeaza pe comportarea oxidanta a iodatilor alealini in mediu acid. Ca solutie oxidanta se foloseste iodatul de potasiu 0.05 mol/l Metoda este aplicata la controlul unor substante_medicamentoase ca: iodura de potasiu, iodura de sodiu, s.a. Ex: Dozarea iodurii de potasiu Jodatul de potasiu in mediu putemnie acid oxideaza anionul I” Ia iod molecular Fel + k20 + 6A > 3+ KL IG OJodyl molecular, astfel format, este extras in cloroform, si in continuare oxidat de iodatul de potasiu Ja I*conform reactiei: al, 1 ADs 4640 me GJ + 3h Oy Kel NI ah Ll Kiel 1 0 Se continua adaugarea de solutie de reactiv pana cand culoarea violeta a cloroformului dispare. Ca tehnica de lucru: 0,3000 g iodura de potasiu se dizolva in 10 ml apa intr-un flacon cu dop rodat: se adauga 35 ml acid clorhidric (R), 5 ml cloroform (R) si se titreaza cu iodat de potasiu 0,0Smol/l adaugand picatura cu picatura si agitand energie pana la decolorarea cloroformulut DICROMATOMETRIA Metoda redoxometrica, bazata pe actiunea oxidanta a dicromatului de potasiu, in mediu acid (ph 0): BROMO — b Kon tro PETRIE 5 Wepre =_bkonowerkih cxre serobh ke trotcrad eee . Pv ARE On bpniil este Reowue MOceeene/ _ oe A - Po pttre/ Retent hinpee bor Ar Al Seo7deF fe BLO” + chp + 6K sb 43 4e. HEOPEIA BT eee ra en a ee PA tiEbrd AE: = = = 4 bly + 64 28 bp ¢ 2RO urrciect ed Cb: KR — bev tecce Pl pa rece NETObE ae feet , te Foosetre KRU Re BE (hora — F Nerote be vrcizeted PF he2nkent Cnt Pek che Jivisrin te PRevipece Wee OA? feat) 7700; Eek. le : ) KO2zteeA ROL AINET REZae CN ER SFT ONT vA FR BLOM URAT, on Jee ae 2 3 HE (4 ye” he ww Rebiue , Fabri ke 4 URE—~W neue be pewene te AA bt KE (vehi at hen Ports) )otee fedrltvet?T ey caceé’e SE SEi/y . ben 4 AZ Ss x & Op Vokue. «= bozen?F Ce cotune SE Wee flores, 4 pal —~ Le. A*hG