Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
1
ANTIBIOTICE-Antibioticele sunt un grup de substante chimice organice , provenind din
metabolismul celulelor vii , majoritatea obtinute prin extractie din diferite specii de ascomicete,
altele obtinute prin sinteza sau semisinteza si care in dilutii au proprietatea de a opri
multiplicarea si chiar de a distruge unele microorganisme
Pt a fi eficiente antibioticele trebuie sa-si manifeste activitatea antimicrobiana la concentratii
plasmatice netoxice.
CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR
I.Dupa structura chimica
1.Antibiotice beta lactamice
2.Macrolide
3Aminoglicozide
4.Tetracicline
5.Antibiotice polipeptidice
6.Antibiotice diverse Cloramfenicolii si derivatii sai
- Vancomicina
- Novobiocina
II.Dupa mecanismul de actiune
1) antibiotice care inhiba sinteza peretelui celular al bacteriilor
- penicilinele
- cefalosporinele
- vancomicina
- cicloserina
2) antibiotice care modifica permeabilitatea si functia membranei citoplasmatice
- polimixine
3) antibiotice care inhiba sinteza proteinelor ( modifica functia ribozomilor)
- tetracicline
- cloramfenicol
- macrolide
- aminoglicozide
4) antibiotice care inhiba sinteza de ARN
- rifampicina
- griseofulvina
III Dupa spectrul de actiune :
1)antibiotice cu actiune asupra cocilor gram pozitivi si negativi si asupra bacililor gram pozitivi
- peniciline
- cefalosporine gener. I
- macrolide
- vancomicina
2) antibiotice cu actiune asupra cocilor gram pozitivi si negativi si in mod caracteristic asupra
bacililor gram negativi
- aminoglicozide
- polimixine
- cefalosporine gen. II
3) antibiotice cu spectru larg de actiune ( coci si bacili gram pozitivi si gram negativi ,
spirocketii , chlamidii
- - tetracicline
1
- cloramfenicol
- peniciline
- cefalosporine gen,II si III
IV Dupa efectul antimicrobian
1) antibiotice bactericide
- inhiba sinteza peretelui celular
- modifica permeabilitatea si functia membranei celulare
- aminoglicozide administrate in doze mari
2) antibiotice cu efect bacteriostatic
- inhiba sinteza proteinelor
- inhiba sinteza de ARN
Studiul antibioticelor dupa structura chimica
A.Antibiotice beta lactamice
a) antibiotice beta-lactamice clasice
- penicilinele
- cefalosporinele
b) antibiotice beta-lactamice netraditionale
- cu structura monociclica
- monobactame
- cu structura biciclica
- carbapeneme
- peneme
- clavame
- carbacefene
- oxacefene
- cu structura triciclica ( mai putin utilizate )- trineme
Toate beta-lactaminele au o structura constituita dintr-un nucleu tetragonal ciclul azetidin -2ona ( -lactamic) structura stabilita prin metode fizico-chimice, analiza spectrala si analiza
cristalografica cu raze X.Cu exceptia monobactaminelor , celelalte beta lactamine au ciclul
beta lactamic condensat cu un alt heterociclu sau un biciclu.
O
azetidin -2-ona
beta-lactama
A) antibiotice monociclice
monobactame
SO3H
B) antibiotice biciclice
S
penami
(peniciline)
N
O
oxapenami
(acid clavulanic)
N
CH2
- cu ciclu pirolinic
carbapeneme
O
N
S
- cu ciclu tiazolinic
O
peneme
N
S
- cu ciclu dihidrotiazinic
O
cefeme
(cefalosporine)
CO
NH
O
H
5
6
7
S
4
CH3
CH3
N
1
COO-R+
STRUCTURA GENERALA A PENICILINELOR
Mai exista un sistem de de numerotare in care atomul de sulf este numerotat cu cifra 1 , iar
atomul de azot cu cifra 4
Au fost adoptate trei forme de nomenclatura:
-una utilizeaza denumirea penam pt.sistemul biciclic nesubstituit ,
S
O
-o a doua forma , mai des intalnita in literatura medicala , foloseste numele de acid penicilanic
pt. a descrie sistemul ciclic cu substituentii existenti , in general 2,2-dimetil si 3-carboxil( in cazul
celui de al doilea sistem de numerotare)
S
O
CH3
CH3
COOH
-o a treia forma utilizeaza o nomenclatura care denumeste intreaga portiune de acid 6-carbonilamino penicilanic si apoi distinge compusii in functie de radicalul (R) al portiunii acil.
4
R CO NH
O
CH3
S
6
7
5
4
2
3
CH3
COOH
Ultimele doua forme servesc atat pt. denumirea cat si pt.compararea structurii penicilinelor
asemanatoare , dar nu pot fi aplicate la compusii cu substituenti neobisnuiti sau la derivatii care
au suferit modificari ale celor doua cicluri
Aspectul neobisnuit al sistemului biciclic, beta-lactamic , a intarziat elucidarea structurii
penicilinei care s-a realizat abia intre anii 1943-1945 ca urmare a colaborarii intre cercetatori din
Marea Britanie si SUA.Au existat multe incercari pt a realiza sinteza penicilinelor , ele culminand
in 1957 cu obtinerea fenoximetilpenicilinei ( Penicilina V)este adevarat in cantitati mici
(randament de 10-12%).Randamentul mic de fenoximetilpenicilina a facut ca metoda de obtinere
sa aiba numai valoare teoretica ea demonstrand existenta ciclului beta-lactamic.
Izolarea acidului 6-aminopenicilanic dintr-o cultura de P.chrysogenum de catre un grup de
cercetatori britanici a deschis calea spre obtinerea de peniciline sintetice prin acilarea gruparii
6-amino.
O alta cale de obtinere a penicilinelor sintetice a constat in convertirea penicilinei naturale
( cum ar fi penicilina G potasica), intr-o forma intermediara , din care a fost izolata catena acil
careia i s-au adaugat noi catene pt. formarea penicilinelor biologic active .
Astfel treptat prin studii aprofundate s-a reusit obtinerea de noi peniciline, cu randamente
mult mai mari , cu o activitate superioara dar si cu o mai buna stabilitate decat primele
peniciline obtinute.
Proprietati fizico-chimice
Prima penicilina izolata se prezenta sub forma de pulbere amorfa , colorata de la galben la
maron, era instabila si se inactiva usor , necesita coservare la temperaturi scazute .Azi
penicilinele sunt purificarte si cristalizate ( tehnologia fiind un secret de fabricatie ) ele
prezentandu-se sub forma de pulberi albe care-si pastreaza stabilitatea un timp mai indelungat (12 ani) fara a necesita conditii de conservare speciale, inafara de loc uscat din cauza
higroscopicitatii pulberilor.
Toate peniciline se comporta ca acizi tari (pH=2,5-3), putin solubile in apa , solubile in
cloroform (cel mai bun solvent pt.peniciline)
Functia carboxilica poate fi esterificata , poate forma anhidrida cu carboxilul unei a doua
molecule , poate forma anhidride mixte si saruri,Sarurile de sodiu si potasiu sunt solubile in apa
si alcool metilic , putin solubile in alcool etilic si insolubile in alti solventi organici.In stare pura
aceste saruri au o buna stabilitate in timp.
Sarurile cu unele baze orgnice precum benzatina , procaina ,etc , sunt putin solubile in apa si
ele sunt utilizate ca peniciline depot ,realizand conc sanguine optime terapeutic o perioada mai
lunga de timp ,ceia ce permite o mai buna complianta a pacientului prin administrarea
antibioticului la intervale mai mari de timp .
Inactivarea penicilinelor
Cauza principala a inactivarii penicilinelor este datorata reactiei de hidroliza acida sau
alcalina , datorita reactivitatii ciclului beta-lactamic la atacurile unor agenti nucleofili ( OH din
apa,hidroxilamina,alchilaminele,alcoolii etc.)
In solutii puternic acide (pH=3) penicilina sufera o serie de reactii de degradare cu formarea
unei varietati mari de produsi inactivi terapeutic conform schemei de mai jos .
Intr-o prima faza ,se produce o protonare a atomului de azot al ciclului beta lactamic, urmata
de un atac nucleofil al atomului de oxigen al gruparii acil asupra gruparii C = O ,cu deschiderea
ciclului -lactamic ,ceea ce va destabiliza inelul triazolidinic ,care prin cataliza acida formeaza
5
acidul penicilenic.Ca urmare a instabilitatii , acesta se va degrada in continuare urmand doua cai
:
-.1.O prima cale consta in hidroliza ciclului oxazolic si formarea acidului penicilenic,instabil
aflat in echilibru cu acidul penilic,deasemenea instabil.Acidul penicilenic hidrolizeaza la randul
sau foarte usor ,cu formarea acidului penamaldic ,care va continua sa se degradeze pana la
penicilaminei ( un prim produs major de degradare) si acid penaldic;
-2.O a doua cale de degradare consta in trecerea acidului penicilenic in acid penilic printr-o
rearanjare intramoleculara de inchidere a ciclului. Acidul penilic (acid imidazolin -2-carboxilic)
prin decarboxilare si deschiderea ciclului prin hidroliza acida , va forma un al doilea produs major
de degradare a penicilinei- acidul peniloic
Prin decarboxilarea acidului penaldic se formeaza peniciloaldehida (peniloaldehida ) cel de
al treilea produs major de degradare a penicilinelor.
Instabilitatea penicilinelor in mediu acid si degradarea acestora asa cum s-a aratat mai sus , le fac
improprii pt. adminstrare orala (din cauza aciditatii sucului gastric)
O serie de cercetari au aratat faptul ca penicilinele pot suferi reactii de degradare si de
formare de compusi inactivi si ca urmare a actiunii unor enzime numite penicilinaze secretate de
unele bacterii ( B.antracis,B.tuberculosis, unele tulpini de stafilococi)motiv pt. care nu pot fi
utilizate in tratamentul infectiilor produse de aceste bacterii.Aceste penicilinaze sunt de doua
tipuri : betalactamaze si acilaze .
-Beta-lactamazele hidrolizeaza penicilina la acid peniciloic , inctiv , prin deschiderea
ciclului -lactamic.
-Acilazele inactiveaza penicilinele printr-o reactie de dezacilare hidrolitica ( fara deschiderea
ciclului -lactamic),scindand legatura amidica de la C6 si punand in libertate acidul 6-aminopenicilanic(6-AP)-inactiv .
Acilazele au fost obtinute in mod controlat din diferite specii de bacterii gram negative , in
scopul obtinerii acidului 6-APA , necesar pt. prepararea penicilinelor de semisinteza.
CLASIFICAREA PENICILINELOR
A.Peniciline naturale
-pt.administrare parenterala de scurta durata Benzilpenicilina
- de lunga durata - Bicilina
- Benzilpenicilina+Novocaina
B .Peniciline de semisinteza
-acidorezistente Penicilina V
- Feneticilina
- Propicilina
- Fenbenicilina
-rezistente la penicilinaza ( enzimorezistente)
- administrare parenterala Meticilina
- administrare orala si parenterala Oxacilina
- Dicloxacilina
- Cloxacilina
- cu spectru larg de actiune Ampicilina
- Carbenicilina
- Azlocilina , Mezlocilina. Piperacilina
- Ticarcilina
- Meticilanum
- Carbapeneme- Tienamicina,Imipenema
- Monociclice Aztreonam ,Monobactam
OBTINEREA PENICILINELOR
6
(CH2)3
NH2
Izopenicilina
C HN
O
CH3
CH3
COOH
(Penicilina N)
H2N
N
COOH
S
R C HN
O
CH3
CH3
N(C 2H5)3
+
Na (C2H5)3Cl
CH3
CH3
COOH
O
R C
O
H2N
R C
CH3
CH3
- RCOOH
COOH
O
S
R C HN
O
CH3
CH3
COOH
R COOH
+
O
Cl C
OR'
R C
R'
+6APA
-CO2
-R'OH
R C HN
O
CH3
CH3
COOH
3. SINTEZA TOTALA
S-a realizat pt. prima oara in 1957 , dar ea nu prezinta importanta practica
I.Peniciline
A.Peniciline naturale
Se obtin prin biosinteza din diferite specii de Penicillium ( P.notatum, P.rubrum ) si de
Aspergilllus ( A.giganteus ,A.glaucus) avand in compozitia lor elemente ca H,C,O,N si S si o
greutate moleculara mai mare de 300 , diferentiate prin natura radicalului (R) .Nucleul de baza
este format din doi heterocicli condensati , unul pentagonal (tiazolidinic ) si altul tetragonal (lactamic)
R
HN
CH3
CH3
COOH
1.PENICILINA G POTASICA
Benzylpenicillinum kalicum ( FRX)
Benzilpenicilina potasica sinonim
K+
CH2 C HN
O
CH3
CH3
COO-
Obtinerea
Prin biosinteza, utilizand tulpini de P.notatum P.crysogenum in medii de cultura , cu aport de :
-glucoza , latoza , amidon ca surse energetice;
-extract de porumb care contine -feniletilamina , cu rol de precursor ( sau acid fenilacetic)
-antispumant ulei de floarea soarelui
- stabilizatori de pH carbonatul de calciu
-microelemente minerale K,Na,Mg. etc
Proprietati fizice :Conform FRX :-pulbere cristalina alba , cu miros slab , caracteristic si gust
amar , higroscopica.
- f. usor solubila in apa , practic insolubila in cloroform ,eter,parafina lichida si uleiuri
grase
Incompatibilitati : cu alcoolii , acizi , substante alcaline
- metale grele ,iod, sulf,
9
11