Marina Otelea

Fiziologia şi fiziopatologia
echilibrului acido-bazic
Fiziologia şi fîziopatologia
echilibrului acido-bazic
 MARINA OTELEA

Fiziologia şi fîziopatologia
echilibrului acido-bazic

EDITURA UNIVERSITARĂ
Bucureşti, 2018
Colecţia MEDICINĂ

Redactor: Gheorghe Iovan Tehnoredactor: Marina Oţelea

Ilustraţii şi copertă: arh. Ana Maria Oţelea

Editură recunoscută de Consiliul Naţional al Cercetării Ştiinţifice (C.N.C.S.) şi

inclusă de Consiliul Naţional de Atestare a Titlurilor, Diplomelor şi Certificatelor
Universitare (C.N.A.T.D.C.U.) în categoria editurilor de prestigiu recunoscut.

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

OŢELEA, MARINA
Fiziologia şi fiziopatologia echilibrului acido-bazic / Marina Oţelea. -
Bucureşti: Editura Universitară, 2018 Conţine bibliografie ISBN 978-606-
28-0780-1

61

DOI: (Digital Object Identifier): 10.5682/9786062807801

© Toate drepturile asupra acestei lucrări sunt rezervate, nicio parte din această
lucrare nu poate fi copiată fără acordul Editurii Universitare

Copyright © 2018 Editura Universitară Editor: Vasile

Muscalu
B-dul. N. Bălcescu nr. 27-33, Sector 1, Bucureşti Tel.:
021-315.32.47/319.67.27 www.editurauniversitara.ro e-
mail: redactia@editurauniversitara.ro

Distribuţie: tel.: 021-315.32.47 /319.67.27 / 0744 EDITOR / 07217 CARTE

comenzi@editurauniversitara.ro
O.P. 15, C.P. 35, Bucureşti
www.editurauniversitara.r
o
I. FIZIOLOGIA ECHILIBRULUI ACIDO-BAZIC

Obiective de învăţare:

1. Enumerarea surselor principale de compuşi bazici şi acizi în

organism
2. Descrierea rolului sistemelortampon extracelulareîn menţinerea
echilibrului acido-bazic
3. Identificarea mecanismelor de intervenţie renală în menţinerea
echilibrului acido-bazic
4. Identificarea mecanismelor de intervenţie ale sistemului respirator
în menţinerea echilibrului acido-bazic
5. înţelegerea relaţiei între variaţia hidrică şi a electroliţilor din
organism şi echilibrul acido-bazic

5
Cuprins

1. Introducere......................................................................................... 9

2. Sistemele tampon.............................................................................. 14
2.1. Teoria Henderson Hasselbalch. Rolul sistemului
tampon al bicarbonaţilor......................................................... 14
2.2. Sistemul tampon al hemoglobinei.................................. 17
2.3. Sistemul tampon al fosfaţilor.................................................. 20
2.4. Sistemul tampon al proteinelor.............................................. 20
2.5. Sistemul tampon al carbonatului osos........................... 22
3. Teoria fizico-chimică Stewart............................................................ 23
3.1. SID-ul plasmatic........................................................................ 23
3.2. încărcătura anionică plasmatică.............................................. 24

4. Rolul plămânului în echilibrul acido-bazic......................................... 27

5. Rolul rinichiului în echilibrul a acido-bazic......................................... 32

5.1. Reabsorbţia şi regenerarea bicarbonatului............................. 33

6. Integrarea echilibrului acido-bazic cu echilibrul hidroelectrolitic 44 6.1.

Influenţa variaţiilor hidrice asupra echilibrului
5.2. Aciditatea titrabilă................................................................... 37
5.3. Sistemul tampon al amoniului................................................. 39
5.4. Celulele intercalate de tip B............................................ 42
acido-bazic............................................................................... 44
6.2. Influenţa variaţiilor potasemiei asupra echilibrului acido-bazic
48
6.3. Influenţa variaţiilor cloremiei asupra echilibrului acido-bazic 51

7
1. Introducere

Echilibrul acido-bazic este un component esenţial al homeostaziei organismului uman, supus

permanent procesului de adaptare la schimbările generate de relaţia sa cu mediul extern.
Menţinerea pH-ului în limitele de variaţie fiziologică împiedică denaturarea proteinelor,
contribuie la transportul normal transmembranar, asigurând conţinutul adecvat al mediul
intracelular, ce are consecinţe asupra metabolismului şi polarizării celulare.
Echilibrul acido-bazic este determinat de concentraţia ionilor de H +, fiind rezultanta
interacţiunii componentelor care produc ioni de H+ (substanţele acide) cu cele care leagă ioni
de H+ (substanţele bazice).
Concentraţia plasmatică a ionilor de H+fiind foarte mică (0.00004 mEq/l), echilibrul acido-
bazic se exprimă prin valoarea pH-ului. Prin definiţie, pH-ul unei soluţii este egal cu logaritmul
cu semn schimbat al activităţii ionilor de hidrogen din soluţie, exprimată în valoare absolută.
pH = - log [concentraţia H+]
în practica medicală, se măsoară pH-ul arterial. De aceea, în absenţa unor precizări
suplimentare, noţiunea de pH se va referi şi în acest manual la pH-ul arterial; pH-ul celular este
în general mai acid (7.05) şi variază în funcţie de tipul de ţesut şi de activitatea metabolică
(Awati et al, 2014).
Variaţiile fiziologice ale pH-ului arterial se situează în intervalul 7.35-7.45. Raportul fiziologic
H2C03/HC03în sânge este de 1:20, echilibrul reacţiei fiind situat în zona de pH uşor alcalin (7.4).
Deoarece pH-ul este un logaritm din concentraţia H +, variaţia pH-ul (numărul de unităţi de
variaţie) nu este identică cu variaţia concentraţiei H+; variaţia concentraţiei de H* este mai
mare la scăderea de pH decât la creşterea corespondentă de pH. De exemplu, o creştere a pH-
ului cu 0.2 unităţi de pH (de la 7.4 la 7.6) reflectă o scădere a concentraţiei H + cu 15 nEq/l faţă de
valoarea normală, în timp ce o variaţie identică de unităţi de pH, darîn sensul opus, (scăderea
cu 0.2 unităţi de pH), reflectă o creştere a concentraţiei de H* de 23 nEq/l.

9
Majoritatea ionilor de H+ din organism provin din metabolismul celular al compuşilor
organici (proteine, lipide, carbohidraţi) care generează acizi volatili (C 02) şi non volatili. Dieta
omului modern generează, printr-un metabolism normal, între 50-100 mEq/zi de acizi non
volatili şi aproximativ 15000 mmol de C02 /zi (Emmett M and Szerlip H, 2018).
C02 este produsul final al metabolismului aerob şi, în absenţa unei patologii pulmonare, se
elimină pe cale respiratorie. Aproximativ 2/3 din C 02 este transportat la plămâni de către
hematii; restul este dizolvat în plasmă (Arthurs and Sudhakar, 2005). C 02 are o capacitate
foarte bună de transfer prin membranele celulare, de aceea nivelul sanguin se echilibrează
rapid atât cu cel alveolar, cât şi cu intracelular. Acest fapt are o consecinţă pozitivă în
eliminarea lor pulmonară. Totodată, efectele intracelulare ale unei modificări de presiune
parţială a C02 (fie care este o acidoză, fie că este o alcaloză respiratorie), se vor instala mai
rapid decât cele din dezechilibrele acido-bazice metabolice.
Acizii non-volatili sunt produşii de metabolism ce nu pot fi degradaţi până la C 02 cum sunt,
de exemplu: acid uric, oxalic, glucuronic, hipuric. Acizii non-volatili vorfi eliminaţi pe cale
urinară, în special sub formă bazelor lor conjugate (anioni organici).
Pe lângă acizii non-volatili, degradarea proteinei or care conţin fosfor sau sulf eliberează în
spaţiul extracelular acid fosforic/sulfuric (acizi non-volatili) care se elimină tot la nivel urinar.
Acidul sulfuric provine din reziduurile de cisteină şi metionină oxidate; se elimină sub formă de
SO^' prin urină. Acidul fosforic se formează în special din fosfolipide.
Principalul component bazic endogen este HC03‘, dar există şi surse alimentare de alcali
(acetat, lactat, citrat etc), în special din legume şi fructe, în condiţii fiziologice, variaţiile reduse
ale valorilor pH-ului se datorează intervenţiei sistemelor tampon ce controlează pH-ul sanguin,
eliminării C02 la nivel respirator şi eliminării acizilor non-carbonici la nivel renal.
După cum s-a menţionat deja, acizii sunt substanţe capabile să elibereze H\ Eliberarea unui
H+, disociază acidul într-o bază şi un ion de H+. Acidul poate fi slab sau puternic, în funcţie de
numărul ionilor de H+ eliberaţi prin dizolvarea (atingerea stării de echilibru) în apă. De exemplu,
acidul clorhidric (HCI), acidul lactic, ionul amoniu (NH 4+) sunt complet ionizaţi în apă, fiind
consideraţi acizi puternici, în timp ce acidul carbonic este incomplet ionizat, fiind etichetat ca
un acid slab.

HCI <-> H+ +CI"

H2C03^H+ + HC03’
Acid lactic <-> H+ + lactat NH4+ <-♦ H+ +
NH3‘

10
Bazele sunt substanţe capabile să accepte H*. Ca şi acizii, bazele pot fi puternice sau slabe.
De exemplu, hidroxidul de Na* (NaOH) este o bază puternică, iar amoniacul o bază slabă.
NaOH + H20 «-> Na* + OH' + H20 NH3* + H20 <->
NH4* + OH'

O bază slabă şi un acid slab formează un sistem tampon, care se opune modificărilor de
pH.
Acidul carbonic şi bicarbonatul (HC03‘) sunt sistemul tampon extracelular implicat,
conform teoriei Hasselbalch (vezi mai jos) în centrul modificărilor echilibrului acido-bazic. Orice
sistem tampon are un pH de echilibru numit pKa (logaritmul negativ al constantei de disociere)
care este numeric egal cu pH-ul sistemului la care cele două componente (acidul şi anionul)
sunt prezente în concentraţii egale. Pentru sistemul tampon HCOJ/COJ, pKa este 6.1, ceea ce
este echivalent cu a spune că, la un pH de 6.1, raportul concentraţiilor HC 03"/C02 este egal cu 1.
Curba de titrare a unui sistem tampon este de formă sigmoidală, iar linia dreaptă a acestei
sigmoide (maximum de eficacitate în raport cu variaţia pH-ului) este situată între 1 unitate de
pH în minus şi 1 unitate de pH în plus faţă de pK a (pKa +1). Altfel spus, activitatea maximă a
sistemului tampon al bicarbonaţilor este situată între 5.1-7.1. De asemenea, din nivelul pK de 6.1
se poate concluziona şi faptul că, la un pH-ul normal al sângelui, cantitatea totală de compuşi
bazici a sistemului tampon este mai mare decât cea de compuşi acizi.
Pentru sistemul fosfaţilor, a cărui pK este de 6.8, eficienţa maximă corespunde unui pH
situat între 5.8-7.8. De aceea, sistemul tampon al fosfaţilor este foarte eficient la variaţiile de
pH ale organismului uman.
 Variaţiile patologice maxime (compatibile cu supravieţuirea) ale pH-ului se situează între
6.9 şi 7.8. Cu cât valoarea pH-ului se apropie de extremele acestor valori, cu atât şansele de
supravieţuire sunt mai reduse şi timpul până la intervenţia de restabilire a echilibrului trebuie să
fie mai scurt. Deplasarea echilibrului pH-ului la stânga (spre valori de pH mai mici), se produce
printr-un deficit de baze sau prin exces de acizi, iar deplasarea la dreapta, se produce printr-un
exces de baze sau prin deficit de acizi.
Este important de menţionat faptul că nu există o corespondenţă unică, liniară, între pH-ul
sanguin şi cel intracelular. Acesta din urmă este reglat de efectele însumate ale aportului de 0 2,
substratul metabolismului energetic, activitatea metabolică, difuzia C 02, activitatea
transportorilor de protoni şi a schimbătorilor de anioni (care mediază şi schimbul de HC 03').
Sistemele de apărare faţă de modificările pH-ului sanguin intervin într-o ordine
cronologică. Prima linie de apărare este reprezentată de sistemele

11
tampon, cele mal importante fiind sistemul tampon al bicarbonaţilor, al fosfaţilor şi al
proteinelor. A doua linie de apărare este reprezentată de mecanismul respirator, care intervine
în homeostazia pH-ului prin excreţia de C02, fiind un tip de intervenţie rapidă (secunde).
Ulterior intervine mecanismul renal, prin modificarea excreţiei de hTcuplată cu retenţia de
HC03' şi prin sistemele tampon ce acţionează la acest nivel (al fosfaţilor şi al amoniului).
Mecanismul de intervenţie renal este lent (efectul maxim apare în 24-48)1), dar mult mai
eficient decât cel respirator.
Compensarea tulburărilor echilibrului acido-bazic se realizează de către rinichi şi plămâni.
Se numeşte mecanism compensator răspunsul rinichiului sau al plămânului la variaţia de pH
când acestea nu sunt însuşi organul care generează variaţia de pH. Astfel, în tulburările primare
respiratorii, compensarea se realizează la nivel renal iarîn cele primare metabolice,
compensarea are loc prin sistemul respirator.
Se numeşte mecanism corector, răspunsul rinichiului sau al plămânului când acestea sunt
însuşi organul care generează tulburarea primară; chiar dacă disfuncţia acestor organe este
cauza dezechilibrului, şi la nivelul lor apar modificări dependente de variaţia pH-ul plasmatic
care pot influenţa acidemia sau alcaliemia. în tulburările primar respiratorii, aceste modificări se
referă la modificarea frecvenţei şi/sau amplitudinii respiraţiei şi a eliminării de C 02. în tulburările
primar metabolice, se modifică producţia sau eliminarea de acizi nonvolatili. Dacă se modifică
producţia, nu este afectat în mod primar rinichiul şi mecanismul renal este, de fapt, tot un
mecanism compensator. Dacă elementul patogenic interesează eliminarea de acizi sau de baze
la nivel renal, rinichiul va avea doar un rol corector, care încearcă să limiteze tulburarea acido-
bazică; efectul corector va fi mult mai redus decât în contextele clinice în care acţionează ca
sediu al mecanismelor compensatoare.
Intervenţia mecanismul compensator respirator este rapidă, dar posibilităţile de
compensare sunt limitate. Intervenţia renală este iniţiată, de asemenea, relativ repede, dar
atinge un maxim abia după 12 h (în cazul eliminării surplusului de baze) şi după 48 h (în cazul
eliminării surplusului de acid). Rata de creştere a eliminării de baze este mult mai abruptă decât
cea a creşterii eliminării de acizi; practic, în primele 24 de ore, creşterea eliminărilor de acizi
este foarte lentă şi devine semnificativă abia după o zi de la instalarea acidemiei.
A treia linie de apărare împotriva modificărilor pH-ului sunt sistemele tampon intracelulare.
La nivel celular, activitatea enzimatică este dependentă de pH şi poate acţiona în favoarea
compensării dezechilibrului. De exemplu, activitatea fosfofructokinazei este diminuată de un
pH acid şi accentuată de un pH alcalin. Cum această enzimă este esenţială pentru glicoliză,
rezultă că, în condiţii de alcaloză intracelulară, glicoliză va fi accelerată, cu creşterea 12 formării
de acid lactic, care va contribui la scăderea pH-ul intracelular. în acidozele lactice, inhibarea
fosfofructokinazei va acţiona ca mecanism compensator la creşterea de acid lactic. Un alt
exemplu este cel al glutaminazei renale, care este activată de pH-ul acid, cu creşterea formării
de NHj şi a excreţiei de acid prin sistemul tampon al amoniului şi este inhibată în alcaloze (cu
diminuarea excreţiei de acizi). în modificările cronice, carbonatului de calciu, după cum va fi
descris mai jos, are un rol important.

13
2. Sistemele tampon

Sistemele tampon sunt sisteme chimice care pot ceda sau pot accepta ioni de H +, neutralizând
o încărcătura acidă sau bazică excesivă. Sunt alcătuite dintr-un acid slab şi baza lui conjugată.
Componentele sistemului tampon pot fi organice sau anorganice. în funcţie de permeabilitatea
trecerii lor între compartimentul extracelularşi cel intracelular, sistemele tampon pot fi
deschise sau închise.
 Sistemele tampon deschise sunt sisteme în care componentele perechii tampon (acid-
bază) circulă între cele 2 compartimente (compartimentele comunică). Compartimentul extern
este un rezervor teoretic nelimitat al componentelor perechii acid-baza tampon (de exemplu,
sistemul tampon al bicarbonaţilor). în sistemele tampon închise, trecerea din spaţiul
extracelular în cel intracelular este limitată de sistemele transportatoare (de exemplu, sistemul
tampon al proteinelor).
Principalele sisteme tampon din organismul uman sunt: sistemul tampon al bicarbonaţilor,
sistemul tampon al fosfaţilor, sistemul tampon al proteinelor, hemoglobina, amoniacul şi
carbonatul de calciu.
Sistemele tampon limitează variaţiile pH-ului, prin intervenţie imediată de înlocuire a
acizilor sau bazelor tari (agresoare) cu acizi sau baze slabe (care au capacitate mai redusă de a
modifica pH-ul). Fiecărui sistem tampon îi corespunde o constantă de disociere (pK a) specifică
ce reflectă raportul între constituenţii sistemului tampon la pH-ul la care se echilibrează
componenta bazică cu componenta acidă. Orice sistem tampon funcţionează cu maximum de
eficienţă la un pH = +1 pKa.

2.1. Teoria Hederson Hasselbalch. Rolul sistemului tampon al bicarbonaţilor

Teoria Hederson Hasselbalch consideră că echilibrul sistemului tampon bicarbonat/acid

carbonic este elementul determinant al pH-ului sângelui.

14
Aceste sistem funcţionează doar dacă organismul îşi menţine caracterul de sistem deschis, prin
participarea aparatelor respirator şi renal. Sunt două motive principale pentru care acest
sistem tampon a fost considerat cel mai important sistem tampon extracelular deşi are pK a<
îfaţă de valoarea pH-ului normal, şi anume: a) posibilitatea de ajustare mult mai rapidă (în
comparaţie cu a altor sisteme tampon) a concentraţiei de C02 prin reglarea ventilaţiei şi b)
pentru că există, în mod fiziologic, un nivel ridicat al concentraţiilor plasmatice ale
componentelor acestui sistem (NaHC03 = 24 mEq/l; H2C03 = 1.2 mEq/l). Deşi pKa a sistemului
tampon al fosfaţilor este mai apropiată de pH-normal, fosfaţii se găsesc în lichidul extracelular
în cantitate mult mai mică (1 - 2 mmol/L) decât bicarbonatul.
După cum s-a arătat mai sus, raportul extracelular normal NaHC03/H2C03 este de 20:1.
Sistemul tampon al bicarbonaţilorfuncţionează astfel:
- în prezenţa unor baze tari (hidroxidul de sodiu), are loc următoarea reacţie:

NaOH + H2C03 = H20 + NaHC03.

NaHC03 se adaugă la cantitatea preexistentă în organism; creşterea concentraţiei de

NaHC03 determină o scădere moderată a concentraţiei de H+. în lipsa acestui sistem tampon,
NaOH (o bază tare, care acceptă uşor H+) ar putea determina o scădere severă a concentraţiei
H+ (o alcaloză severă).

- în prezenţa unor acizi tari (acid clorhidric), are loc următoarea reacţie:

HCI + NaHC03 = NaCI + H2C03.

H2C03 rezultat din această reacţie este un acid slab (mult mai slab decât acidul clorhidric
din reacţia iniţială) care disociază relativ greu şi eliberează cantităţi mici de H + ce se adaugă la
cantitatea preexistentă în organism. NaCI este o sare neutră. C 02 este preluat de hemoglobină
şi eliminat pulmonar.
Rezultă că, în prezenţa acestui sistem tampon, HCI determină creşteri moderate ale
concentraţiei H+.
Constanta de disociere pentru sistemul tampon al bicarbonaţilor e definită prin
următoarea formulă:
[HT [HCO, ]
pK. ~ '■ —'
[H2CO3 J
şi este egală cu 6.1.

15
Valoarea normală a concentraţiilor de HCOJ ([HCOJ] este de 24 mmol/l, iar cea a
concentraţiei de C02 [COJ) este de 40 mmHg, Cunoscând valorilor normale ale ([HC03‘]) şi ale
([C02]) şi pKa se poate calcula raportul [HC03‘]/[C0 J. Pentru transformarea valorii presiunii C02
se utilizează coeficientul de solubilitate al C02 care este de 0.03. Astfel, se calculează log
[24/(40*0.03)] = 20. Rezultă că raportul [HC03‘]/[C0 J este de 20.
Ecuaţia are un caracter mai larg şi poate exemplifica raportul între cele două componente
ale sistemului tampon la diferite valori de pH. Pentru pH-ul normal:

pH = pka + log ([HC03 ]/[C02])

7.4 = 6.1 + log ([HC03]/[C0 J)

1.3 = log ([HC03’]/[C02])

Anti-logaritmul lui 1.3 este 19 95, şi ecuaţia devine:

19.95 = [HC03]/[C02],
ceea ce înseamnă că, la pH-ul normal, [HC03‘] este de aproximativ 20 de ori mai mare
decât cea a [COJ, valoare asemănătoare celei calculate direct.
Ţinând cont de intervalul de pH în care acest sistem tampon funcţionează cu maximum de
eficienţă, se poate considera că intervenţia cea mai eficientă a sistemului tampon al
bicarbonatului este între pH = 5.1-7.1. Constanzo ilustrează acest fapt prin următoarele exemple
foarte sugestive. La un pH acid (de exemplu, un pH= 7) şi, respectiv la unul alcalin (de exemplu,
un pH= 7.8), ecuaţia devine:

7-6.1 = 0.9 = log [HC03’]/[C0J 7.8-6.1 = 1.7 = log [HC03 ]/[C0J

Antilogaritmul lui 0.9 este 7.94, iar cel al lui 1.7 este 50.11. înseamnă că, la un pH acid egal
cu 7, [HC03] este doar de aproximativ 8 ori mai mare decât [COJ, în timp ce la un pH alcalin (în
cazul de faţă 7.8), [HC03 ] este de 50 de ori mai mare decât [COJ. Din calculele de mai sus, ca de
altfel şi din forma sigmoidă a curbei de titrare a sistemelor tampon mai rezultă că, la variaţiile
pH-ului compatibile cu viaţa, sistemul tampon al bicarbonaţilor este mai puţin eficient la
adaosul de baze decât la adaosul de acizi, deoarece funcţionalitatea lui optimă se situează deja
într-o zonă în care componenta bazică este în

13 exces. Altfel spus, sistemul tampon al bicarbonatului este mai eficient în acidoze
decât în alcaloze.
Deoarece sistemul tampon al bicarbonatului funcţionează liniar doarîntre valori ale pH-ului
cuprinse între 5.1 şi 7.1, deficitul de HC03'într-o acidoză metabolică nu este suficient de bine
cuantificat prin nivelul măsurat direct (nivelul actual al HC03). în consecinţă, a fost creat un nou
parametru biologic, excesul de baze, care reprezintă cantitatea de HC03' ce trebuie adăugată
(în acidoze) sau îndepărtată (în alcaloze) pentru a restabili pH-ul de 7.4 pentru 1 1 de sânge, în
condiţiile unei pC02 de 40 mmHg (în absenţa oricărei compensări respiratorii).

BE= (HC03' - 24.4 + [2.3 x Hb +7.7] x [pH-7.4]) x (1-0.023 xHb)

Această formulă a fost în continuare ajustată ia nivelul Hb, devenind HC 03‘ standard:

SBE = 0.9287 x (HC03‘ - 24.4 + 14.83 x [pH-7.4])

2.2. Sistemul tampon al hemoglobinei

Activitatea sistemului tampon al bicarbonaţilor este asociată cu activitatea sistemului

tampon al hemoglobinelor prin intermediul mecanismului de membrană Hamburger
(fenomenul Hamburger), proces ce reprezintă transferul CI' la schimb cu HC 03‘ prin membrana
hematiei. La rândul lui, fenomenul Hamburger este cuplat cu fenomenul Bohr (creşterea C 02
care scade afinitatea Hb pentru Oj, şi invers) şi cu efectul Haldane (creşterea 02 care scade
afinitatea Hb pentru C02 şi invers).
în sângele capilar periferic, fenomenul Hamburger este iniţiat de formarea C 02 prin
metabolismul celular normal şi de eliberarea de 02 către ţesuturi, cu scăderea cantităţii de
oxiHb şi creşterea cantităţii de Hb redusă (HHb). C02 este un gaz care difuzează rapid în sânge.
Aproximativ 8% din cantitatea difuzată va rămâne în plasmă (3% sub formă dizolvată şi 5% legat
de proteinele plasmatice) şi 72% va trece în hematie. în interiorul hematiei, C 02 poate fi legat de
Hb (cu formarea carbaminHb), sau se dizolvă în H20 şi, în prezenţa anhidrazei carbonice, va
forma acid carbonic. Acidul carbonic disociază în HC03'şi H+. Ionul de H+ este preluat de
hemoglobină, care eliberează mai uşor 02 (graţie efectului Bohr), accelerând astfel trecerea
02în ţesuturi. Hb deoxi este o bază mai puternică decât Hb oxigenată, astfel încât, pe măsură
ce eliberează 02, Hb devine tot mai capabilă să lege H+, exercitându-şi funcţia de tampon al H+.
HC03‘rezultat din disocierea acidului carbonic este transportat în plasmă cu ajutorul
transportorului CI"/HC03'.

17
CI' are un efect alosteric asupra hemoglobinei, scăzându-i afinitatea pentru 0 2, fapt ce
contribuie de asemenea la eliberarea mai facilă a 0 2 către ţesuturi.
La nivel pulmonar, 02 pătrunde în capilarul pulmonar datorită gradientului favorabil de
concentraţie între presiunea alveolară şi cea arterială pulmonară. Din capilar, 02este preluat în
hematie; concentraţia crescută de 02 din hematie transformă Hb deoxi în oxiHb, dizlocând H+
legat de Hb. H+ se leagă de HC03‘ formând H2C03 care disociază în H20 şi C02. C02difuzeazăîn
spaţiul alveolar, fiind apoi eliminat din organism. în urma acestor procese, concentraţia HC 03'
în hematie scade. Activitatea schimbătorului CI 7HC03"îşi inversează sensul faţă de transportul
realizat la nivel tisular: introduce HC03' în hematie şi elimină Cl’în plasmă. Aportul de HC 03‘ în
interiorul hematiei este foarte important, acesta participând la o etapă necesară (formarea de
H2C03)în eliminarea respiratorie a C02(Fig. 1.1).
18

Hemoglobina (Hb) intervine rapid în tamponarea pH-ului sanguin, pentru că a) are o

concentraţie dublă faţă de cea a proteinelor plasmatice, b) este bogată în histidină (pK a= 6.7) şi
c) membrana hematiei este foarte permeabilă la trecerea ionilor de H* sau a HC 03\ OxiHb este
un acid puternic, prin grupările imidazol care cedează H*. Deoxi-Hb acţionează ca o bază, prin
grupările NH2 care pot lega H+. Legarea H* la Hb are loc la nivelul resturilor de histidină (din
structura ciclurilor imidazol), capacitatea de tamponare a Hb fiind dublă faţa de capacitatea de
tamponare a altor proteine.
Sistemul tampon al Hb este format din hemoglobinatul de potasiu (HbK 02) şi hemoglobina
acidă sau Hb redusă (HbH). La nivel tisular, HbK 02 cedează 02 şi deoxi-Hb (care este o bază
destul de puternică) formată astfel tamponează ionii de H+ rezultaţi din disocierea H2C03.
Fixarea H+ pe Hb are loc la nivelul grupărilor imidazolice. Hb astfel formată (Hb redusă
prescurtat, HbH+) înlocuieşte H2C03. Deoarece, HbH* este un acid de 20 de ori mai slab decât
HJCOJ, aciditatea totală scade. Totuşi, pentru că HbH* este însă o proteină care rămâne doar
intraeritrocitar nivelul ei nu influenţează direct pH-ul plasmatic, aşa cum îl influenţează sistemul
tampon al bicarbonatului.
în acidoză, interacţiunea H* cu grupările încărcate negativ ale Hb determină o modificare
conformatională a Hb, cu scăderea capacităţii de a lega 02 şi creşterea eliberării de 02 la nivel
tisular (efectul Bohr). Este o modalitate de răspuns la producţia tisulară crescută de H* care
are însă şi rolul de a ajusta aportul la necesarul de 02în condiţiile unui metabolism predominant
anaerob (de exemplu în acidoza lactică).

19
în plămân, reacţiile descrise mai sus se produc în sens invers, HbH + transformându-se în
Hb02 şi H2C03 (v.mai sus descrierea fenomenului Hamburger). Datorită tamponării care are loc
la nivel pulmonar, Hb, ca sistem tampon, este implicată în special în compensarea tulburărilor
acido-bazice de origine respiratorie.

2.3. Sistemul tampon al fosfaţilor

Sistemele tampon intracelulare sunt reprezentate de sistemul tampon al fosfaţilor şi de

proteine. Pentru a intra în celule, H* poate utiliza schimbătorii de anioni organici (lactat,
ketoanioni, formiat) sau schimbătorul H*/K*. De aceea, în acidozele prin exces de acizi exogeni
în care H+ utilizează schimbătorul H+/K+ pentru a intra în celule poate să apară hiperpotasemia
(hiperK); în schimb, în acidozele prin exces de substanţe endogene, H + utilizează schimbătorii
de anioni organici şi este tamponat intracelular, fără apariţia hiperK (vezi şi mai jos Influenţa
variaţiilor potasemiei asupra echilibrului acido-bazic).
C02traversează cu uşurinţă membranele celulare; în contextul creşterii valorii plasmatice a
acestuia, o parte din C02 difuzează în celule, iar H+ generaţi prin disocierea acidului carbonic
sunt tamponaţi intracelular.
Fosfaţii derivă în special din metabolismul proteic.
Sistemul tampon al fosfaţilor este format dintr-un acid slab H2P04 (dihidrogenfosfat) şi o
baza slabă HP04‘ (monohidrogenfosfat).

NaOH + NaH2P04 <-> Na2HP0!l + H20

Activitatea de tamponare a dezechilibrelor acido-bazice plasmatice prin sistemul fosfaţilor

este neglijabilă deoarece componentele acestuia se află în concentraţii plasmatice foarte mici
(2mEq/l). Este însă un sistem tampon foarte eficient în mediul intracelular şi în urină pentru că
are un pKa= 6.8 apropiat de pH-ul intracelular sau de cel urinar şi pentru că se găseşte în
concentraţie mare atât intracelular, cât şi în urină.

2.4. Sistemul tampon al proteinelor

Proteinele plasmatice şi proteinele intracelulare sunt cele mai puternice şi mai diverse sisteme
tampon din organism; cele mai multe au un pKa apropiat de pH-ul fiziologic, dependent de
grupările ionizabile din structura aminoacizilor ce compun proteinele respective. Aproximativ
70% din capacitatea de tamponare a sistemelor tampon din organism este cea intracelulară.
Capacitatea de tamponare individuală a proteinelor este redusă dar proteinele sunt mult mai
bine reprezentate cantitativ decât celelalte sisteme tampon în

20
interiorul celulelor. De aceea, prin însumarea acţiunii lor, proteinele au o contribuţie
importantă la tamponarea excesului de acizi sau de baze.
Proteinele sunt substanţe amfotere deoarece aminoacizii pe care îi conţin pot exprima o
sarcina net pozitivă, una net negativă sau una neutră. Capacitatea de tamponare a unei
molecule de proteine depinde de numărul de site-uri de tamponare (grupări ionizabile) /
moleculă). Cele mai importante grupări ionizabile din structura proteinelor umane sunt
reprezentate de: arginină, acid aspartic, cisteină, acid glutamic, histidină, lizină şi tirozină.
în mediu acid, proteinele se comportă ca baze slabe, ele primind protoni şi formând cationi
proteici (proteina fiind în acest caz electropozitivă). în mediu bazic, se comportă ca acizi slabi,
cedând protoni şi formând anioni proteici (proteina este electronegativă). De exemplu,
histidină îşi schimbă conformaţia în funcţie de pH prin cele 3 grupări ionizabile: acidul carboxilic
cu pKa = 1.82, gruparea pirol cu pKa = 6.04 şi gruparea amoniu cu pKa = 9.17. De aceea, la un pH <
1.82, domina forma A, la un pH între 1.82 - 6.02 domină forma B, la un pH între 6.02 - 9.17
domină forma C şi la un pH > 9.17, domină forma D.
Sistemul tampon al proteinelor intracelulare devine eficient după mai multe ore, timp
necesar difuziunii din spaţiul EC în celule a H* şi, respectiv, a HC 03" în exces.
Modul în care se exercită acţiunea de sistem tampon a proteinelor este următorul: dacă în
molecula proteinei predomină aminoacizi dicarboxilici, molecula se va comporta ca un acid
slab. Dacă în molecula proteinei predomină aminoacizii diaminaţi, proteina se va comporta ca o
bază slabă.

2.5 Sistemul tampon al carbonatului osos

Sărurile de fosfat şi de carbonat din structura matricei osoase au acţiune semnificativă în

special în condiţii de acidoză cronică.
HCOj'dela nivel osos este prezent în lichidul care înconjoară cristalele de hidroxiapatită,
fiind o formă de schimb rapid cu plasma (compartimentul de schimb labil). Carbonatul (C 03)
este prezent în cristalele de hidroxiapatită şi este mai greu eliberat, necesitând dizoluţia
acestor cristale. în acidoza acută, osul poate prelua H* prin schimb ionic cu Ca 2*, Na* sau K*
sau prin eliberarea de HC03" din compartimentul labil. în acidozele cronice, sistemul major de
tamponare este cel al carbonatului, care presupune disoluţia cristalelor de hidroxiapatită şi
resorbţia osoasă prin activarea osteoclastelor (stimulată de acidoză) (Alexander et al., 2016).
Sistemele tampon limitează dar nu se opun variaţiilor pH-ului sanguin. Variaţiile pH-ului
arterial sunt însă influenţate de variaţiile concentraţiilor plasmatice ale componentelor
sistemelortampon. în agresiuni reprezentate de acizi tari, creşte concentraţia de H 2C03
(componenta acidă a sistemului
 21
tampon) şi apare acidemia. în agresiunile reprezentate de baze tari, creşte concentraţia
NaHC03 (componenta bazică a sistemului tampon) şi apare alcaliemia. Restabilirea pH-ului
sanguin normal implică modificarea concentraţiei plasmatice a componentelor sistemului
tampon al bicarbonaţilor: prin intervenţia rinichiului şi a sistemului tampon al Hb este
controlată concentraţia plasmatică a NaHC03 şi prin intervenţia plămânului este controlată
concentraţia plasmatică a H2C03 Astfel, se poate spune că sistemele tampon reprezintă
calea comună prin care se concretizează atât dereglarea cât şi restabilirea echilibrului acido-
bazic.

22
3. Teoria fizico-chimică Stewart

Teoria echilibrului HC03'şi a H+ explică modificarea de pH în majoritatea situaţiilor clinice; în

unele tulburări electrolitice sau în hipoproteinemii, înţelegerea modificării pH-ului a fost
completată de Stewart cu teoria fizico-chimică. Premiza de la care porneşte această teorie este
aceea că sângele este electro-neutru şi că la electroneutralitate contribuie toţi cationii şi toţi
anionii (Seifter, 2014). Conform acestei teorii, gradul de disociere a H 2C03în H* şi HC03’ (pH-ul)
nu se datorează doar concentraţiei HC03 şi nivelului de C02, ci şi diferenţei între ionii tari pozitivi
şi ionii tari negativi şi a încărcăturii anionice totale a sângelui. Sângele trebuie să fie electro-
neutru şi la atingerea electroneutralităţii contribuie toţi cationii şi toţi anionii; echilibrul acestor
constituenţi ai sângelui va determina pH-ul.
Conceptele de bază ale teoriei fizico-chimice sunt următoarele: a) ionii tari, care sunt
denumiţi aşa pentru că nu disociază în lichidele biologice, alcătuite, în marea lor majoritate din
apă, b) disocierea apei, c) disocierea acizilor slabi, de exemplu a acidului carbonic şi d)
încărcătura anionică a plasmei, care derivă din legea conservării maselor pentru disocierea
acizilor slabi.

3.1. SID-ul plasmatic

Ionii tari plasmatici sunt reprezentaţi de Na*, K+, Ca*, Mg* şi CI’. Diferenţa plasmatică a ionilor
tari (în engleză "strong ion difference", prescurtat SID) se poate exprima prin următoarea
formulă matematică:

SID (mEq/l) = [Na*] + [K*] + [Ca2*] + [Mg2*] - [CI']

Valoare normală: 38 - 42mEq/l.

23
Creşterea concentraţiei Na* sau scăderea concentraţiei CI' (pentru că sunt cei mai bine
reprezentaţi, din punct de vedere cantitativ, în plasmă) duc la creşterea SID şi la alcaloză
metabolică. Alcaliemia apare prin creşterea HC03‘, necesară pentru menţinerea
electroneutralităţii sângelui şi prin scăderea formării de protoni din disocierea acidului carbonic
şi chiar şi a apei.
în schimb, scăderea concentraţiei Na* sau creşterea concentraţiei CI" (scăderea SID) vor
avea efect contrar, generând o acidoză metabolică.
Modificările SID influenţează şi reabsorbţia HC03'şi eliminarea H*în celulele tubulare
renale, despre care se va discuta în capitolul de fiziopatologie.

3.2. încărcătura anionică

Ionii slabi din fluidele organismului, adică ionii care se pot dizolva în apă, sunt reprezentaţi de
H*, OH', HC03, C032' şi de anionii conjugaţi ai acizilor monoprotidici (A ). Acizii monoprotici sunt
acizi care pot dona un singur atom de H* într-o soluţie apoasă. Astfel, încărcătura anionică
totală a sângelui (Atot) devine suma tuturor perechilor de substanţe tampon nonvolatile
(reprezentate de acizii slabi, monoprotici (HA) şi de anionii lor conjugaţi [A"].
în plasmă, cel mai bine reprezentat (din punct de vedere cantitativ) anion conjugat al
acizilor slabi este albumina, care este predominant încărcată negativ în condiţii fiziologice,
urmată, din punct de vedere ale reprezentării cantitative, de fosfaţi şi de restul proteinelor
plasmatice.
Formula generală pentru Atot este:

Atot= [HA] + £A 3

O creştere a Atot< reduce pH-ul, iar o creştere a Atot creşte pH-ul (Morgan, 2009).

Ecuaţia de electroneutralitate între componentele ionice ale sângelui, conform teoriei

Stewart este-.

SID - [A ] = [HC03-] +[C03'2] + [OH ] - [H*]

Concentraţia [C03'2], [OH ] şi a [H*] în sânge este mult mai mică decât cea a [HC03 ]. De
aceea, în cele mai multe cazuri, aceste componente nu sunt luate în consideraţie în calcul
(Morgan, 2009) şi ecuaţia simplificată poate deveni:

[SID] - [A'] = [HCO,-]

Din această ecuaţie rezultă două consecinţe practice importante, şi anume:
a) Nivelul ionilor tari influenţează nivelul pH-ul, explicând legătura fizico-chimică între
echilibrul acido-bazicşi cel electrolitic. Creşterea SID se asociază obligatoriu (pentru
menţinerea electroneutralităţii) cu creşterea corespunzătoare a [HC03], respectiv cu
alcaloză şi invers, scăderea SID se asociază obligatoriu cu scăderea [HC 03], respectiv cu
acidoză. Acidoza poate rezulta, deci, din scăderea SID sau din creşterea paC02 şi a Atot; în
aceste condiţii are loc o mai bună disociere a acidului carbonic şi a apei, cu eliberare
crescută de protoni. Alcaloza, dimpotrivă, rezultă din creşterea SID sau din scăderea pC 02
şi Atot.
Raportul plasmatic normal între Na* şi CI' în fluidul extracelular este de 140:100, de aceea
modificarea unuia dintre aceşti ioni va avea implicaţii asupra SID. Creşterea Na + neînsoţită
de creşterea CI' în soluţia apoasă (a plasmei) va induce o creştere a HC 03‘ pentru
menţinerea electroneutralităţii, deci o creştere a pH-ului. Dacă creşte mai mult CI' decât
Na*, fenomenele de compensare electro-chimică au loc în sens contrar, rezultatul final
fiind acidoza. Altfel spus, un SID scăzut va fi echivalent cu o stare de acidoză iar cel
crescut cu una de alcaloză. Hipercalcemia izolată creşte SID, de aceea va conduce la
alcaloză (ca în sindromul lapte-alkali, un sindrom produs prin ingestia excesivă de antiacizi
ce conţin calciu şi de lapte). Dacă hipercalcemia se însoţeşte de pierdere de Na + (ca în
hiperparatiroidismul primar), SID-ul poate fi modificat în sens contrar (Seifter, 2014), prin
efectele complexe ale parathormonului (PTH) la nivel renal: hipercalcemia este menţinută
prin creşterea reabsorbţiei de Ca2*în ansa Henle, tubul contord distal (TCD) şi tubii
colectori (TC). Dar, la nivel proximal, PTH inhibă schimbul Na-H luminai şi creşte
eliminarea de Na*. Dacă pierderea de Na* este mai mare decât creşterea de Ca 2*, SID-ul
scade şi apare acidoza metabolică.
b) Importanţa ajustării gapului anionic la nivelul albuminemiei. Dacă nu am ţine cont de
încărcătura anionică ([A ]) a sângelui, sau dacă aceasta nu ar fi modificată faţă de valoarea
normală (altfel spus, ar putea fi considerată constantă faţă de referinţa), SID arfi egal cu
excesul de baze măsurat de aparatele Astrup. Diferenţe între BE şi SID apar doar în
condiţiile în care anionii plasmatici variază faţă de valoarea normală. Formula gap-ului
anionic (AGc) corectat devine (Figge et al., 1998):
AGc = AG + 0.25 x ([val de referinţă a albuminei g/L]) - [albumina g/L]) mEq/l

O scădere a albuminei, în absenţa modificărilor concentraţiilor ionilor tari,

va alcaliniza pH-ului, iar o hiperalbuminemia îl va acidifia. Pentru fiecareio g/L

25
scădere a albuminei plasmatice, excesul de base va creşte cu 2.5 mEq/L (Story, 2016). De aceea,
corecţia pH-ul necesită corecţia nivelului albuminei şi a deficitelor sau a exceselor ionice.
Teoria Stewart încearcă să explice dezechilibrele acido-bazice prin integrarea
funcţionalităţii mai multor organe decât rinichii şi plămânii, aşa cum este explicat în teoriile
clasice, deoarece la realizarea echilibrului acido-bazic plasmatic contribuie, alături de rinichi şi
plămân, ficatul (în special în determinarea valorii Atot) sau intestinul şi celelalte ţesuturi în care
au loc schimburi de membrană ale ionilor tari. Aceşti factori pot influenţa nivelul K +, CI", sau al
altor ioni.

26
4. Rolul plămânului în echilibrul a acido-bazic

Principalul rol funcţional al plămânilor este menţinerea gazelor sanguine în limite normale,
respectiv a presiunii arteriale a 02 (pa02)în aproprierea valorii de 100 mHg şi a presiunii parţiale
a C02 (paC02) în jurul valorii de 40 mmHg. Cum paC02 reprezintă componenta acidă, volatilă, a
sistemului tampon al bicarbonatului, este evident că plămânul are un rol esenţial în echilibrul
acido-bazic.
C02 circulă în plasmă sub formă dizolvată (25%) sau legat de Hb (75%) (Arthurs, 2005). în
sângele arterial, cantitatea de C02 dizolvată este de 2.5ml/ioo ml sânge, iarîn sângele venos de
31T1I/100 ml sânge. Presiunea parţială normală a C02în sângele arterial (paC02) este de 40
mmHg iarîn sângele venos mixat de 46 mmHg. în aerul expirat, concentraţia de C 02 este de în
jurul valorii de skPa (PiC02 aprox. 5%) (Dodig, 2008, Jaffe MB, 2008) şi provine, în proporţie de
10% din C02 dizolvat şi de 30% din C02 legat de Hb. Presiunea parţială (p) a C02 (pa C02) în sânge,
în conformitatea cu legea Henry, este direct proporţională cu cantitatea de gaz dizolvată,
respectiv cu concentraţia de C02 (C). Solubilitatea în apă a 02 este de 0.0232 şi a C02 de 0.545
(Roughton FJW,i954); de aceea, la aceeaşi presiune (presiunea atmosferică), concentraţia de
C02 dizolvată în apă va fi de aproximativ 20 de ori mai mare decât a 02.

C = axp

Transferul unui gaz din mediul gazos (aerul alveolar) în mediul lichid (interstiţiu şi capilarul
pulmonar) este dictat de gradientul de presiune parţială a gazului respectiv între cele două
medii (Pittman RN, 2011). Presiunea parţială a unui gazîntr-un amestec de gaze este
dependentă de legea Dalton: presiunea unui gaz (P,) dintr-un amestec de gaze este
proporţională cu

27
numărul de molecule de gaz (F.) din amestecul respectiv iar presiunea totală a gazelor din
amestec reprezintă suma presiunilor parţiale ale gazelor componente ale amestecului.

Pj = Fj X Patm

Unde Patm = presiunea atmosferică; iar F| este fracţia molară a gazului respectiv,
component al amestecului. Se calculează astfel: ni/ntotai/ unde ni este numărul de molecule ale
componentului respectiv (e.g. C02) şi nfotai este numărul total de molecule de gaz din amestec
(e.g. pentru aerul alveolar, ntota| este suma moleculelor de 02, N şi C02).
Solubilitatea de 20 de ori mai bună a C02 comparativ cu cea a 02 şi difuzia liniară, corelată
direct de gradientul de concentraţie, face ca, în plămâni, presiunea C 02 la capătul venos al
capilarului pulmonar să se egalizeze cu cea din aerul alveolar.
Intervenţia plămânului în echilibrul acido-bazic constă în ajustarea ventilaţiei, care reglează
cantitatea de C02 plasmatică.
în condiţii normale, ventilaţia de repaos (VA) este dependentă de frecvenţa respiratorie
(v), volumul curent (VC) şi volumul spaţiului mort (VD) fiind egală
CU:

V A = v x(VC-V D )

De exemplu, pentru un nivel al ventilaţiei de 6 l/min (v =12 şi VC = 500 ml), V A este:

VA = 12 * (500 -150) = 4.2 L /min

în condiţii fiziologice, există un echilibrul între producţia şi eliminarea de C 02 reflectat în

ecuaţia C02 alveolar. Ecuaţia gazelor alveolare descrie relaţia între producţia tisulară de C 02
(V'C02), ventilaţia alveolară (V'A) şi fracţia de C02în aerul alveolar (FAC02).

V'C02 = V'AXFAC02

Presiunea alveolară a C02 (pAC02) este definită, conform definiţiei oricărei presiuni a
gazelor alveolare, prin fracţia C02 din aerul alveolar înmulţită cu presiunea alveolară. Presiunea
alveolară este diferenţa între presiunea atmosferică (preş atm) şi presiunea de vapori a apei
(preş H20), deoarece, până să ajungă la nivel alveolar, aerul atmosferic este complet umidificat:

28
pAC02 = FAC02 x (preş atm - preş H20)

Prin substituirea FAC02 în a doua ecuaţie rezultă că presiunea alveolară a C02 este în relaţie
directă cu ventilaţia alveolară. Cum echilibrarea nivelului C02 între sângele capilar şi aerul
alveolar se face cvasi-instantaneu graţie difuziunii foarte bune a C 02 prin membrana alveolo-
capilară, putem concluziona că presiunea arterială a C 02 este direct proporţională cu ventilaţia
alveolară.
Reglarea ventilaţiei este realizată de centrii medulari şi pontini care integrează impulsurile
primite de mecano- şi chemoreceptori cu cele primite din centrii subcorticali şi de la cortex.
Inspirul este iniţiat prin impulsuri spontane, automate cu originea în centrii bulbari situaţi
dorsal în nucleul tractului solitar şi din nucleul retroambiguu şi para-ambiguu din zona ventrală
a bulbului. Aceste impulsuri au o pantă iniţială ascendentă abruptă, urmată de un platou.
Impulsurile transmise de la aceşti centrii contractă muşchii inspiratori (diafragmul, muşchii
intercostali externi). După un anumit interval de timp, impulsurile sunt blocate prin intervenţia
centrilor subcorticali (centrul pneumotaxic, de exemplu) şi se iniţiază expirul. Expirul se
desfăşoară în două etape: în prima parte continuă să fie prezente impulsuri care menţin
tonusul muşchilor inspiratori şi care încetinesc viteza expirului. După această scurtă perioadă,
expirul se desfăşoară fără nici un fel de opoziţie a muşchilor inspiratori.
Chemoreceptori sensibili la variaţia pC02 se găsesc la nivel central (în zona ventro-laterală
bulbară) şi periferic (arcul aortic). Opinia celor mai mulţi fiziologi este aceea că stimularea
centrală este preponderentă, fiiind suficientă distrugerea unui număr mic de neuroni din
nucleul retrotrapezoid pontin pentru a aboli reflexul hiperventilator indus de hipercapnie
(Guyenet and Bayliss, 2015).
La nivel central, chemoreceptorii sunt stimulaţi de variaţia de paC 02 prin intermediul
reducerii pH-ului local. Pentru a stimula chemoreceptorii, este nevoie ca nivelul compuşilor
plasmatici să se reflecte în lichidul cefalorahidian (LCR). Fiind un ultrafiltrat de plasmă al
plexurilor coroide, compoziţia LCR este în legătură cu compoziţia sângelui, dar bariera hemato-
encefalică are permeabilităţi diferite pentru compuşii plasmatici: C 02 o traversează cu uşurinţă
(în câteva minute), în schimb, ionii de FI* şi de HC03‘ au nevoie de o perioadă relativ lungă de
timp pentru a echilibra nivelul din LCR cu cel din sânge. Trecerea C 02 este facilitată şi de efectul
vasodilatator local al acestuia. De aceea, influenţa variaţiilor paC02 este mai mare şi mai rapidă
decât influenţa variaţiilor pH-ul sau ale HC03'. Odată ajuns în LCR, C02 se hidratează, eliberând
H+ şi scăzând pH-ul, cu stimularea ventilaţiei.

29
Chemoreceptorii care răspund la variaţia p02 se găsesc la nivel periferic (în arcul aortic şi la
bifurcaţia carotidei). Modificarea de pH stimulează atât receptorii centrali, cât şi pe cei
periferici.
Chemoreceptorii periferici conţin neurotransmiţători şi fac sinapse cu terminaţiile
nervoase ale fibrelor aferente care conduc impulsul la nivel central.
în general, în condiţii patologice, gazele sanguine se modifică discordant: în sindroamele
de hipoventilaţie scade pa02 şi creştere a paC02; în cele de hiperventilaţie, paC02 scade şi pa02
tinde să crească. Scăderea pa02 până la 70 mmHg nu determină o modificare semnificativă a
ventilaţiei; altfel spus, în condiţii fiziologice pa 02 nu interfera cu activitatea centrilor respiratori.
După atingerea acestui nivel, răspunsul creşte foarte mult. Hipoxemia amplifică, de asemenea,
răspunsul centrilor ventilatori la creşterea paC 02, prin efectul aditiv al stimulării
chemoreceptorilor
Mecanoreceptorii sunt situaţi în parenchimul pulmonar, fiind sensibili la întindere (inflaţie)
sau la substanţe iritante. Mecanoreceptorii iniţiază, de exemplu, reflexul Hering Breuer. inflaţia
pulmonară stimulează mecanoreceptorii care transmit impulsuri neuronilor centrali
subcorticali cu rol inhibitor, care opresc emiterea impulsurilor de stimulare a muşchilor
inspiratori. în acest mod este controlat nivelul inflaţiei pulmonare.
Fiecare creştere cu 1 mmHg a paC02 creşte ventilaţia cu aproximativ 3L/min. Sensibilitatea
centrilor respiratori la paC02 este mai mare în acidozele metabolice, în sensul că aceştia
reacţionează prin creşterea ventilaţiei la nivele de pH mai mici decât în mod normal (curba de
răspuns e deplasată la stânga); sensibilitatea este mai mică în somn sau sub acţiunea unor
compuşi farmacologici cu acţiune centrală (barbiturice, anestezice etc.).
Pentru înţelegerea legăturii dintre presiunea gazelor sanguine şi modificarea ventilaţiei,
este necesară definirea ventilaţiei alveolară (VA), a spaţiului mort şi a diferenţelor între hiperşi
hipoventilaţie, tahi şi bradipnee, hiperşi hipopnee.
VA este cantitatea de aer ce ajunge la nivel alveolar într-un minut, fiind exprimată de
următoarea formulă:

VA = Frecvenţa respiratorie x (volumul curent - spaţiul mort fiziologic)

Spaţiul mort anatomic este reprezentat de volumul căilor respiratorii care nu participă la
schimbul gazos: trahee şi bronhii până la nivelul bronhiolelor respiratorii. Spaţiul mort alveolar
include totalitatea zonelor alveolare care nu sunt aerate dar sunt perfuzate. Spaţiul mort
fiziologic este suma dintre spaţiul mort anatomic şi spaţiul mort alveolar.

30
Ventilaţia alveolară se poate modifica atât prin creşterea (tahipnee) cât şi prin scăderea
frecvenţei respiratorii (bradipnee). în mod aparent paradoxal, bradipneea este cea care, de
cele mai multe ori, creşte prin creşterea amplitudinii fiecărei mişcări respiratorii ce determină
scăderea spaţiului mort alveolar. în schimb, pe măsură ce creşte frecvenţa respiratorie, spaţiul
mort fiziologic creşte mai mult decât volumul curent, reducând V A. De exemplu, la o persoană
care are o ventilaţie/minut de 61, creşterea frecvenţei respiratorii de la 15 la 30 respiraţii/minut,
creşte volumul spaţiului mort de la 2.25 L/min la 4.5 L/min, şi reduce ventilaţia alveolară de la
3.75 L/min la 1.5 L/min (Braun, 1990). De aceea, nu orice tahipnee va determina o
hiperventilaţie.
Hiperventilaţia poate să apară doar prin creşterea concomitentă a amplitudinii şi a
frecvenţei ventilatorii. Dacă ar creşte doar frecvenţa şi amplitudinea ar rămâne constantă,
ventilaţia nu ar fi eficientă, deoarece, cu fiecare inspir, o parte din aerul ventilat rămâne în
spaţiul mort şi nu participă la schimbul gazos, iar pentru modificarea conţinutului gazos al
sângelui, trebuie să crească ventilaţia alveolară, adică volumul de aer proaspăt care intră în
contact cu capilarele pulmonare. Pe de altă parte, este evident că frecvenţa şi amplitudinea nu
pot să crească în paralel în mod continuu. Prin creşterea prea mare a frecvenţei, nu mai este
timpul necesar unei mişcări respiratorii suficient de ample pentru a asigura o ventilaţie
alveolară corespunzătoare.
în hiperventilaţie, expirul devine activ, iar neuronii din nucleul retotrapezoid, de exemplu,
sensibili la C02, pot induce nu doar creşterea frecvenţei de generare a impulsurilor în centrii
bulbari ci şi activarea muşchilor expiratori (Burke et al., 2015).
Hipoventilaţia se realizează prin scăderea frecvenţei ventilatorii. Hipoventilaţia determină
însă şi hipoxemie, factor ce stimulează chemoreceptorii şi, prin intermediul lor, centrii
respiratori, limitând reducerea prea mare a frecvenţei respiratorii.

31
5. Rolul rinichiului în echilibrul acido-bazic

Rinichiul are un rol esenţial în menţinerea echilibrului acido-bazic, prin capacitatea sa de

eliminare atât a excesului de acizi non volatili, cât şi de baze. Mecanismele de compensare sau
de corectare renală au o perioadă de latenţă mai mare (ore sau zile) faţa de latenţa intrării în
acţiune a compensării respiratorii. în ciuda latenţei, activitatea renală reprezintă mecanismul
care definitivează compensarea tulburărilor acido-bazice.
Intervenţia rinichiului este foarte complexă şi se concretizează în a) reabsorbţia tubulară a
ionilor de HC03' corelată cu secreţia de H*, b) excreţia acizilor nevolatili prin sistemul tampon al
amoniului şi al fosfaţilor, c) răspunsul renal la aldosteron şi d) prin controlul rinichiului asupra
echilibrului electrolitic, în condiţiile unui surplus de acizi, efectul sumat al acestor mecanisme
este creşterea secreţiei nete acide renale; pentru menţinerea echilibrului nu este necesară doar
reabsorbţia de HC03‘, care ar echivala cu menţinerea aceluiaşi nivel al echilibrului acido-bazic, ci
şi regenerarea de HC03‘. în condiţiile unui surplus de baze, efectul însumat al mecanismelor
compensatoare renale este creşterea excreţiei de baze, pentru care, de altfel nu există alte
mecanisme fiziologice de eliminare.
Prin intermediul sistemului tampon al fosfaţilor şi al amoniului, rinichiul reuşeşte să
regenereze HC03', contribuind astfel la creşterea componentei bazice şi la compensarea
acidozei. Cantitatea de HC03' regenerat se poate aprecia prin calcularea secreţiei nete
acide renale, după următoarea formulă:

Secreţia netă renală = aciditatea titrabilă + NH^ - HC03‘ plasmatic

Deşi există o strânsă relaţie între procesele care au loc în diferitele segmente ale
nefronului, pentru ornai bună înţelegere a lor, vor fi prezentate separat, menţionând însă, ori
de câte ori este relevant, legăturile dintre ele. Astfel, în funcţie de localizarea lor la nivelul
nefronului, mecanismele renale pot fi clasificate în:

32
1. Mecanisme ce acţionează în tubul contort proximal (TCP):
a. Reabsorbţia HC03' filtrat glomerular (aproximativ 80-90% din cantitatea filtrată)
b. Producţia de amoniu
 c. Reabsorbţia de Na+, K*, CI'
2. Mecanisme ce acţionează în ansa Henle
a. Reabsorbţia HC03‘ (redusă, din punct de vedere cantitativ)
b. Recircularea sărurilor de amoniu cu creşterea concentraţiei lor în medulară
c. Reabsorbţia Na+, K*, CI"
3. Mecanisme ce acţionează în nefronul distal:
a. Sistemul tampon al fosfaţilor: secreţia tubulară de H + (excreţia H+ sub formă de
aciditate titrabilă)
b. Secreţia şi excreţia de amoniu în urina finală
c. Reabsorbţia de HC03'(5-10% din cantitatea filtrată)
d. Reglarea conţinutului de Na*, CI" şi K* în urina finală

5.1. Reabsorbţia şi regenerarea bicarbonatului

Cantitatea totală de HC03" filtrată zilnic, la un individ sănătos, este produsul dintre
concentraţia plasmatică a HC03“ (22-24 mEq/L) şi rata filtratului glomerular (180-200 L/zi);
nivelul total atinge, astfel, 4000-5000 mEq/L/zi (Soleimani and Rastegar, 2016). Această
cantitate trebuie să se reîntoarcă în totalitate în circulaţia sistemică şi, de aceea, rinichiul are
mecanisme eficiente de reabsorbţie. Reabsorbţia HC03" este cuplată direct cu secreţia de H* în
tubii contorţi proximali (TCP), în TCD şi în TCÎn aşa fel încât un ion H + excretat echivalează cu un
ion de HC03" reabsorbit.
Din perspectiva echilibrului acido-bazic, celulele tubulare renale pot fi împărţite în 2
categorii: celule tubulare dependente de activitatea ATP-azei Na*/K* (majoritatea celulelor) şi
celule renale dependente de activitatea H+-ATP-azelor (celulele intercalate din nefronul distal).
ATP-aza Na*/K*este situată în polul bazai şi aduce 2 ioni de K*în celulă, exportând 3 ioni de
Na*. Menţinerea nivelului scăzut intracelular de Na* asigură gradientul de concentraţie între
celulă şi lumen favorabil acţiunii transportorilor dependenţi de Na* din polul bazai. în celulele
dependente de H*-ATP-azel, gradientul favorabil activităţii de secreţie sau de reabsorbţie este
realizat de H*-ATP-aze, situate în polul apical (în celulele intercalate de tip A şi în polul bazai în
celulele intercalate de tip B).
Tubii contorţi proximali reabsorb aproximativ 80-90% din HC03" filtrat, astfel: la polul
luminai acţionează schimbătorul electroneutru Na*/H*(NHE3) şi H* ATP-aza care transportă
H*în lumen; H* poate ieşi în lumen şi prin schimb cu CI" (sau cu alţi anioni). NHE 3 este un
antiporter care secretă H* în lumen şi

33
reabsoarbe Na+în celulă. în lumen, H+ se combină cu HC03'filtrat, în prezenţa anhidrazei
carbonice (AC) tip IV şi formează H2C03 care disociază în H20 şi C02. Prin legarea intraluminală a
H*de HC03'filtrat, anhidraza carbonică îndeplineşte simultan mai multe roluri-, reduce
concentraţia de H*în lumen, scade gradientul împotriva căruia acţionează antiporterul
Na+/H*în procesul de secreţie a ionilor de H+, întreţinând secreţia de H* în lumen, şi permite
reîntoarcerea C02 în celulă. C02 este liposolubil şi trece cu uşurinţă prin membrana celulară în
citoplasmă celulei TCP unde, sub acţiunea anhidrazei carbonice II, se reconstituie H 2C03 care va
disocia din nou în H* (preluat de NHE3 şi H+ ATP-aza înapoi în lumen) şi HC03'. Din citoplasmă,
HC03' traversează membrana basolaterală spre interstiţiu prin acţiunea simporterului
electrogenic Na/3HC03‘ (NBCei) (cea mai mare cantitate) şi a antiporterului HC037Cl‘ (AEi) (o
cantitate mai mică). Trecerea HC03'în lumen creşte SID şi creşte pH-ul. Transportul NBCeieste
facilitat prin menţinerea nivelului interstiţial relativ scăzut de HC 03" de către anhidraza
carbonică de tip IV care deshidratează HC03' exportat din celulă, în prezenţa unui ion de H+,
formând H20 şi C02. Inhibarea anhidrazei carbonice din membrana bazală alcalinizează celula
TCP şi reduce activitatea antiporterului apical NHE3 (Tsuruoka etal., 2001).

34
Activitatea antiporterului luminai MIHE3 este cui atât maii eficientă cu cât Na*/K + ATP-aza
din membrana bazală este mai activă, deoarece prin activitatea acestei pompe se menţine
concentraţia redusă de Na* intracelular, asigurându-se gradientul de concentraţie favorabili
preluării Na* din lumen. Schimbul prin NHE3 este dependent şi de activitatea NBCei şi a
anhidrazelor carbonice (din interiorul celulei tubulare, din marginea în penie luminală şi din
membrana bazo-laterală), în sensul că deficitul sau blocarea activităţii NBCei sau a anhidrazelor
carbonice scade eficienţa transportului prin reducerea formării de HC03 şi, respectiv, de H*.
Reabsorbtia HC03' în ramura ascendentă a ansei Henle este similară celei din TCP,
realizându-se cu ajutorul unui antiporterapical de tip NHE3. La acest nivel se poate reabsorbi
până la 10-15%din HCOj filtrat.
în tubii contorţi distali, are loc ajustarea finală a excreţiei de HC03\
Rolul cel mai important îl au celulele intercalate. Procesele de schimb membranar care au loc în
celulele principale, mai ales în condiţii de hipovolemie şi de hiperladosteronism secundar sau
dacă este alterată homeostazia potasiului, au o contribuţie indirectă la compensarea
dezechilibrelor acido-bazic.
Celulele intrecalate de tip A sunt celulele din nefronul dîstal care secretă sarcini acide. în
aceste celule, funcţionează o H*-ATP-aza care secretă H*în lumen şi un schimbător de anioni
(CI / HC03~) (AEi)în polul bazai, care reabsoarbe HC03\ în marginea luminală a TC se găseşte şi o
anhidraza carbonică IV, cu rol asemănător celei din TCP; ionii de H* secretaţi de ATP-aza de H*
sunt legaţi de HC03’; se formează H2C03 care disociază în COs şi H,0, iar COj se reîntoarce în
celulă. în celula intercalată de tip A, din apă şi COj, anhidraza carbonică II generează HjCOj care
disociază în H* (întreţinând activitatea H*-ATP-azei) şi HC03\ HCOs este preluat în polul bazai de
AEi, la schimb cu CI'. CI'poate fi recirculat şi printr-un canal de CI' bazai. Aceiaşi H*-ATP-ază va
contribui şi la regenerarea de HC03', prin sistemul tampon al amoniului şi al fosfaţilor (vezi, mai
jos, sistemul tampon al amoniuluî şi sistemul tampon al fosfaţilor). în polul apical al celulei
intercalate de tip A poate fi inserată şi H*/K* ATP-aza, un antiporter a cărei activitate eset
upreglată în depleţiile de K*; efectul alcalînizant al hipoK apare prin acelaşi mecanism de
regenerare de HC03', odată cu eliminarea de H* descris mai sus. Activitatea H*-ATP-azei este
dependentă de pH-ul intra-lumenal şi de potenţialul de membrană: dacă pH-ul este acid,
activitatea seade. Daeă pH-ul atinge nivelul de 4.5, activitatea se reduce la zero. Transportul
este complet saturat la un pH de 7-8. La un potenţial luminai relativ la cel interstiţial de 120 mV,
ATP-aza nu mai este activă; în schimb, la un potenţial de ‘30 mV, activitatea ATP-azei este
maximă (Roy et al., 2015). Inserţia pompei de H* în membrana celulelor intercalate de tip A
este stimulată de excesul de sarcini

35
acide şi poate creşte concentraţia H+ secretat până la 900 de ori faţă de normal. Este
influenţată indirect de nivelul reabsorbtiei de Na+ din celulele principale, deoarece transportul
Na* din lumen în celula principală creşte electronegativitatea lumenului.
în celulele principale, în polul apical, funcţionează de asemenea pompe de H*, dintre care
cea mai bine caracterizată este izoforma antiporterul Na*/H* (NHE2) (Koeppen, 2009), care
poate elimina H* la schimb cu Na*. Reabsorbţia Na*în celulele principale are loc prin canalele
amilorid sensibile (ENaC). ENaC sunt activate de către aldosteron (în limitele variaţiei fiziologice
a secreţiei acestuia) sau de glucocorticoizi (doar la concentraţii mari). Sunt mai multe căi prin
care aldosteronul favorizează eliminarea de sarcini acide: (1) creşte reabsorbţia Na* prin
inserţia canalelor amilorid sensibile (ENaC) în lumen; scade astfel electropozitivitatea lumenală,
favorizând ieşirea H*, (2) activează direct H*-ATPaza, (3) stimulează H*/K*-ATPaza şi (4) creşte
sinteza de NH3, prin scăderea nivelului K* (vezi Rolul K*în echilibrul acido-bazic).
Glucocorticoizii acţionează asupra canalelor ENaC prin intermediul activării kinazei 1
reglate de glucocorticorticoizi (serum/glucocorticoid regulated kinaze 1), care împiedică
degradarea canalelor sau prin activarea receptorului mineralocorticoid, dar numai dacă sunt în
cantitate mai mare decât posibilităţile de metabolizare a îi-ţShidroxi steroid dehidrogenazei,
enzima care îi catabolizează în tubii distali, împidiecându-le, la concentraţii fiziologice, acţiunea
de retenţie hidro-salină. Relaţia dintre celulele principale şi celulele intercalate este una foarte
complexă: iniţial a fost descris efectul de modificare de voltaj generat de reabsorbţia Na*, ca
element de facilitare a secreţiei de H*în celulele intercalate de tip A. Ulterior au fost
identificate şi alte mesaje celulare de la celulele principale către celulele intercalate, transmise
prin intermediul factorilor de creştere cu acţiune locală, mesaje prin care creşte secreţia de H*
şi reabsorbţia de HC03‘ (Schwartz et al., 2015).

36
FJfl. 1.3 #teab*orbp'a de bicarbonat ia nfv»f dtotaf
ENaC = canale amilorid sensibile; KCCi = ‘simporterul K*/CI; ROMK = renal outermedullary potassium channel; BK = Big Potassium
channels; AC = anhidrază carbonică; HKA = antiporterul H/K; AEi = schimbătorul de anioni

5.2. Aciditatea titrabilă

Aproximativ 85% din fosfatul filtrat este, în mod normal, reabsorbitîn TCP. Restul de 15% este
excretat, fiind substratul acidităţii titrabile. Aciditatea titrabilă (fosfatul monosodic) este forma
prin care se elimină zilnic 10-30 mEq/

37
1. Sistemul fosfaţilor urinari este principalul sistem tampon care acţionează în condiţii
fiziologice, având o pKa = 6.8 (foarte apropiată de pH-ul urinar normal). Denumirea de aciditate
titrabilă provine din modul în care e determinat nivelul acestei forme de excreţie de FI* şi
anume prin titrarea (măsurarea) cantităţii de NaOH ce trebuie adăugată urinei colectate în 24 h
pentru a readuce pH-ul la pH-ul de 7.4 (pH-ul sanguin).
Sistemul tampon al fosfaţilor este format din fosfatul disodic (Na 2HP042‘) şi fosfatul
monosodic (NaH2P04). Fosfatul disodic se transformă în fosfat monosodic prin legarea unui FI*.
Fosfatul disodic filtrat care nu a fost reabsorbitîn tubul contort proximal (TCP) leagă Fi* atât la
nivel proximal, cât şi la nivel distal, crescând aciditatea titrabilă. Cu cât pH-ul urinar este mai
mic, cu atât aciditatea titrabilă va fi mai mare pentru că o mai parte din Na 2F)POA'2 va fi
transformat în NaPI2P04". La un pH urinar de 5.5, tot fosfatul eliminat în mod normal prin urină
a fost utilizat în tamponarea FI*. Scăderea în continuare a pFI-ului urinar este posibilă doar prin
scăderea reabsorbţiei proximale de fosfaţi sau prin sistemul tampon al amoniului.
Sistemul tampon al fosfaţilor acţionează atât proximal, cât şi distal: în lumenul tubului
proximal, cea mai mare cantitate de FI* se combină cu F)C03\ FI* care nu a fost transformat de
AC tip IV în H2C03, se poate combină cu fosfatul disodic, formând monofosfat de Na*, care este
excretat. La nivel distal, ionii de H* sunt secretaţi în lumen de celulele intercalate de tip A, cu
ajutorul FI* ATP-azei şi H* /K* ATP-azei şi pot fi tamponaţi de Na2HP04, pentru ca apoi să fie
excretaţi. Pentru fiecare FI* secretat, se formează un nou ion de FIC 03 faţă de cei filtraţi şi
reabsorbiţi prin mecanismele descrise mai sus. FIC 03'format în acest fel poartă numele de
FICO/regenerat.
HC03‘ regenerat este reabsorbit prin schimbătorul bazai AEi în sânge unde re-echilibrează
raportul între conţinutul de acizi şi de baze. în condiţiile producţiei metabolice normale de acizi,
dacă a fi doar absorbit HC03'filtrat şi nu ar exista şi HC03' regenerat, nu s-ar putea menţine pFH-
ul fiziologic al sângelui.
Cantitatea de FtP04'2 din lumen este dependentă de pFI-ul intra-lumenal (pK a al sistemului
tampon al fosfaţilor = 6.8); la un pFH egal cu al plasmei, raportul FIP 04'2/ H2P04‘ este aproape 4,
dar cu cât pFI-ul este mai acid, cu atât raportul scade.
în acidoze, creşterea PTFI scade activitatea transportorului Na*/fosfat din tubul contort
distal (TCP) (Koppen, 2009), dar această scădere nu e semnificativă. De aceea, nici eliminarea
de fosfaţi nu creşte semnificativ; în consecinţă, sistemul tampon al fosfaţilor este considerat un
mecanism adaptativ cu efect limitat asupra eliminării surplusului de sarcini acide, având un rol
în special în echilibrul fiziologic.

38
5.3. Sistemul tampon al amoniului

Secreţia distală de sarcini acide reprezintă aproximativ 5% din totalul secreţiei acide fiziologice,
dar este importantă în procesul de acidifiere a urinei. Zona medulară a tubilor colectori (TC)
este zona de acidifiere finală a urinei ce stabileşte pH urinar la valori < 5.5. In TCP, pH urinar nu
scade sub 6.7, dar în TCD pH urinar poate ajunge la 4.5.
Spre deosebire de eliminarea fosfaţilor, excreţia de H* sub forma sărurilor amoniacale (în
special NH4CI) poate creşte în acidoze de la 30-50 mEq/L (nivelul secreţiei fiziologice) până la
300 mEq/L. De exemplu, o scădere a HC03‘ plasmatic de numai 4-5 mEq/L determină o creştere
de 4 ori a NH4+ eliminat urinar. Relaţia care stă la baza sistemului tampon al amoniului poate fi
redată prin ecuaţia:
NH3+ H+ <-» NH4+
Constanta de echilibru a acestui sistem este pKa = 9.15. De aceea, la pH-ul fiziologic (7.4)
ionul de amoniu este majoritar, din punct de vedere cantitativ (98.3%) (Weiner I.D., 2011). NH 3
este o moleculă polară şi de aceea, este foarte solubil în apă, dar are o permeabilitate redusă
prin lipidele membranelor celulare. Ionul de NH 4+ nu este liposolubil, trecerea lui prin
membranele celulare este extrem de redusă.
Descrierea funcţionării sistemului tampon al amoniului necesită înţelegerea circuitului
NH3/NH4 la diferitele nivele ale tubilor renali. în TCP, NH 4+ este produs prin catabolizarea
glutaminei. Glutamina ajunge în celula tubulară atât prin polul apical (provenind din filtratul
glomerular), cât şi din polul bazai (din interstiţiu). în condiţii de echilibru acido-bazic, doar 3%
din glutamina care ajunge în rinichi este metabolizată în TCP; majoritatea glutaminei
recuperate în polul apical cu ajutorilor unor transportori dependenţi de Na + trece în interstiţiu
prin polul bazai (Weiner and Verlander, 2013). Preluarea bazală a glutaminei prin transportorul
neutru de aminoacizi dependent de Na+3 (Na+ coupled neutral amino-acid transporters sau
SNAT3), în condiţii de echilibru acido-bazic, este redusă. Catabolizarea glutaminei în TCP are loc
în mitocondrie, în 2 etape: în prima etapă se formează NH 4+ şi glutamat. Reacţia necesită
prezenţa unei enzime (glutaminaza fosfat dependentă) activată la pH scăzut. A doua reacţie,
de metabolizare a glutamatului, generează un nou ion NH4+ şi o moleculă de a-ketoglutarat.
Reacţia se desfăşoară sub acţiunea glutamat dehidrogenazei. a-ketog Iuta râtul este
metabolizat de a-ketoglutarat dehidrogenaza la succinat şi HC03', care este reabsorbitîn polul
bazai de NBCei.
HC03‘ reabsorbit în urma acestor reacţii este tot o formă de HC03" regenerat. Din succinat se va
forma acid oxaloacetic, substratul pentru fosfoenolpiruvat carboxikinaza (PEPCK) a cărei
acţiune iniţiază gluconeogeneza. Glutamatul

39
poate fi transformat şi de transaminaza glutamat oxalacetică (TGO) în aspartat şi a-
ketoglutarat; din aspartat se va forma fumarat prin eliberarea unei molecule de NH 4*.
Pentru a contribui la eliminarea de sarcini acide, moleculele de NH 4* trebuie să fie
eliminate prin urină: dacă NH4*nu ar fi eliminat urinar, ci ar fi preluat din interstiţiu de capilarele
peritubulare, ar ajunge în ficat, unde s-ar transforma în uree, proces metabolic ce consumă
HC03‘ şi eliberează ioni de H*. în această circumstanţă, moleculele de NH 4* formate în TCP ar
avea efect generator de acidoză şi nu detamponare a excesului de acid. Trecerea NH 3în urină
este posibilă deoarece membrana celulei tubulare proximale este permeabilă pentru NH 3.
Difuzia apicală preferenţială se datorează menţinerii unui gradient de concentraţie favorabil
prin legarea rapidă a NH3 a ajuns în lumen, de H*. NH3 poate fi şi secretat prin substituirea H*în
NHE3 (Fig 1.4).
în interiorul celulei TCP, NH4* este însă în echilibru cu NH3 dar, pentru tamponarea acizilor,
este necesară şi trecerea formei ionice în lumen. Transportul NH 4* nu este posibil prin difuzie,
ci este un proces de secreţie realizat prin substituirea PT în transportorul NHE3 (Hamm and
Simon, 1990) sau în canalele apicale de K+. în porţiunea subţire descendentă a ansei Henle, H20
iese din tubi determinând o concentrare intratubulară a HC03' şi o alcalinizare a urinei
comparativ cu cea din TCP. Se favorizează astfel efuxul de NH 3 prin difuzie, cu creşterea NH3
interstitial. în porţiunea ascendentă groasă a ansei Henle (din zona superficială a medularei)
NH4* este transportat atât activ prin cotransportorului Na/K/2CI (în care NH 4* substituie K+)
dinspre lumen spre interiorul celulelor (reabsorbţie), cât şi pasiv, paracelular. Din celula
tubulară a ansei Henle ascendente, ionul de NH4+ iese în interstiţiu prin substituţia H*, Na*, sau
K* din transportorii de la acest nivel (NHE4, Na/CI, sau ATP-aza Na/K), cel mai activ fiind NHE4
(Mount D.B., 2014). Creşterea concentraţiei de NH3în medulară face ca o parte din NH3 să se
reîntoarcă în ansa Henle descendentă, generând un mecanism de multiplicare de tip
contracurent. Apare astfel un gradient al NH4* între corticală şi medulară în care nivelul
NH4*din medulară internă poate fi câteva ori mai ridicat decât cel din corticală. Nivelul de
reabsorbţie a NH3din medulară în ansa Henle descendentă este mai mic decât nivelul
reabsorbţiei NH4* din ansa Henle ascendentă, determinând o reabsorbţie netă a NH 4*în ansa
Henle şi o concentraţie mai mare a NH4*în interstiţiu, faţă de nivelul din TC (Weinerand Hamm,
2007).
40
Datorită reabsorbţiei NH/ din ansa Henle, în urina care ajunge nefronii distali NH 4+ este în
cantitate relativ mică de (între 20 şi 40% din cantitatea din urina finală). La acest nivel, în special
în TC, are loc însă secreţia de NH/ responsabilă de asigurarea majorităţii cantităţii de NH A* din
urina finală. Mecanismele cu rol în transportul NH 4+presupun prezenţa în polul apical a H+-ATP-
azei, a H+/K+-ATP-azelorşi a glicoproteinelor Rhesus de tip g (Rhcg) şi în polul bazai a celor de
tip c şi g şi chiar, în celulele principale, a Na +/K+-ATP-azelor (în care NH4* se poate substitui K*).
în celulele intercalate tip A transportul NH4* şi regenerarea HC03' se realizează prin
intermediul glicoproteinelor Rhbg şi Rhcg şi, respectiv, a AEi (Weiner and Verlander, 2011).
Pentru secreţia activă lumenală de H*se parcurg mai multe etape: din apă şi COj, anhidraza
carbonică II generează H2C03 care disociază în H+ şi HC03\ Ionii de H* secretaţi în lumen sunt
preluaţi fie de fosfaţi, fie de NH3 şi eliminaţi în urină. HC03‘ format de anhidraza carbonică este
preluat în polul bazai de AEi, la schimb cu CI'. CI' poate fi recirculat printr-un canal de CI' bazai.
HC03' din interstiţiu se poate combina cu un ion de H+ (rezultat din disocierea NHA*), formează
acid carbonic care disociază în C02 în H20; C02 va trece prin membrana bazală în celula tubulară,
unde va întreţine formarea de acid carbonic, sub acţiunea anhidrazei II.
în interiorul celulei principale au loc două procese generatoare de hT: disocierea NH^în
NH3 şi H+şi hidratarea C02sub acţiunea anhidrazei carbonice II, printr-un mecanism asemănător
celui din celula TCP. Primul proces este întreţinut prin intrarea NH 4+ în celulă prin intermediul
Na+/K+ ATP-zei (în care NH4+se substituie K+). Substituţia K+ de către ionul de NH4+în ATP-aza
Na+/K+ necesită o concentraţie mare în interstiţiu, concentraţie care nu este prezentă decât în
medulara profundă (din jurul TC). în interstiţiu, NH 3 este în echilibru cu NH4+ iar glicoproteinele
Rhbg şi Rhcg sunt proteine transportatoare pentru ambele molecule. H* este transportat activ
în polul apical de H* sau H*/K+-ATP-aze. Aldosteronul activează acest schimb prin reglarea
metabolismului K+ şi prin activarea (directă şi indirectă) a H*-ATP-azei. Tot apical, NH 3 difuzează
direct în lumen sau cu ajutorul glicoproteinelor Rhg. în lumenul tubular, din H + şi NH3 se
formează NH4+, care nu mai poate retrodifuza în celula tubulară şi care se va elimina în urină
sub formă de sare de Cl‘.

5.4. Celulele intercalate de tip B

Celulele intercalate de tip B se găsesc în nefronul distal. Ca şi celulele intercalate de tip A,

aceste celule sunt implicate în echilibrul acido-bazic. Celulele intercalate de tip A prezintă o H +-
ATP-ază în polul bazai şi un antiporter CI'/HC03- în polul apical, numit pendrină. Pendrina este
prezentă şi în celulele intercalate de tip nonA-nonB. Acţiunea pendrinei în celulele nonA nonB
este asemănătoare celei din celulele intercalate de tip B. în condiţii fiziologice, nu există un
surplus de baze şi se pare că pendrina are un rol important mai ales în reabsorbţia Na*; de
altfel, activitatea crescută a pendrinei a fost asociată cu incidenţa hipertensiunii arteriale. Acest
rol se datorează activităţii ei conjugate cu a unui antiporter Na*/2HC0 3’/CI~ (NDCBE), care
reabsoarbe Na* şi 2 molecule de HC03- şi secretă un ion de CI-; dacă tandemul de recirculare
apicală a ionilor conţine 1 canal NDCBE şi trei de pendrină, rezultatul final este reabsorbţia NaCI
deoarece 2 molecule de HC03- secretate în lumen de 2 canale de pendrină sunt reabsorbite prin
NDCBE împreună cu Na*. Ionii de CI’ sunt reabsorbiţi de pendrină şi se reîntorc în circulaţia
sistemică prin canale de CI' situate bazai (Wall and Lazo-Fernandez, 2015). Activitatea pendrinei
creşte semnificativ sub acţiunea aldosteronului, a angiotensinei II şi în alcaloze. Aldosteronul
amplifică reabsorbţia de NaCI; pe de altă parte, a fost descris şi un efect favorizant al pendrinei
asupra activităţii canalelor ENaC prin creşterea electronegativităţii lumenului, secundar
secreţiei de HC03'. Angiotensina II, prin intermediul receptorilor ATj creşte traficul apical al
pendrinei. Acest efect este modulat de stimularea receptorilor AT2 care, prin intermediul NO,
scad sinteza pendrinei (Verlander et al., 2on),0 Pendrina este de asemenea necesară pentru
funcţionarea H-ATP-azei bazele, care readuce în sânge H* pentru a putea tampona alcaloza
(Kim et al, 2005). Eliminarea surplusului de HC03' necesită prezenţa CI'în lichidul tubular, iar
absenţa lui blochează activitatea pendrinei. Astfel hipocloremia devine un factor de
permanentizare a alcalozei.

43
6. Integrarea echilibrului acido-bazic cu echilibrul hidroelectrolitic

Echilibrul hidro-electrolitic şi acido-bazic au multiple mecanisme interdependente. Din punct de

vedere patogenic, multe situaţii clinice creează simultan şi tulburări cantitative hidrice şi/sau
electrolitice şi dezechilibre metabolice (acidoze sau alcaloze). în ceea ce priveşte mecanismul
strict de apariţie a dezechilibrului acido-bazic, teoria Stewart explică însăşi modificarea de pH
sanguin prin variaţia de la normal a concentraţiei ionilor tari. în plus, mecanismele
compensatorii (reglarea nervoasă şi umorală) a acestor dezechilibre au efectori comuni.
în continuare vom reda cele mai des întâlnite efecte ale dezechilibrelor hidro-electrolitice
asupra echilibrului acido-bazic.

6.1. Influenţa variaţiilor hidrice asupra echilibrului acido-bazic

Nivelul normal al pH-ului sanguin este uşor alcalin, reflectând nivelul uşor crescut al
componentelor bazice. De aceea, dacă se pierde sau se adaugă doar apă, vor rezulta: a) în
deshidratare, alcaloză şi b) în hiperhidratare, acidoză.
Deshidratarea presupune întotdeauna pierdere de apă; de aceea, cu excepţia situaţiilor de
bicarbonaturie primară, concentraţia relativă a HCOj' sanguin şi pH-ul cresc. Totodată, scade
volemia şi fluxul sanguin renal. Creşterea tonusului simpatic reduce fluxul sanguin renal; prin
redistribuirea circulaţiei, reducerea de flux renal este, relativ la nivelul scăderii volemiei,
afectată suplimentar. Scăderea presiunii arteriale sistemice scade presiunea hidrostatică în
capilarele glomerulare, scăzând rata de filtrare glomerulară.
Deshidratarea determină mecanisme compensatorii sistemice şi renale. La nivel sistemic,
apare stimularea simpatică şi creşte nivelul hormonilor care încearcă să readucă volemia la
nivel normal (în primul rând aldosteronul şi 44
ADH-ul). înţelegerea ajustării funcţiei renale la gradul de hidratare a organismului presupune
cunoaşterea fenomenelor de balanţa glomerulo-tubulară (care se manifestă în condiţii
fiziologice, în care nivelul lichidului extracelular este normal) şi de feedbacktubulo-glomerular,
care ajustează excreţia Na+ şi a apei, intervenind în situaţiile de dezechilibru hidro-electrolitic.
Rata de filtrarea glomerulară (RFG) depinde de nivelul volemiei şi de legile Starling.
Volemia creşte presiunea hidrostatică în arteriola aferentă, iar hipovolemia o scade. Presiunea
de filtrare creşte prin creşterea presiunii hidrostatice şi prin scăderea presiunii coloid osmotice
(în hipoproteinemii sistemice) în capilarul glomerular. Presiunea hidrostatică în capilarul
glomerular creşte prin scăderea rezistenţei (dilatarea)în arteriola aferentă şi/sau prin creşterea
rezistenţei (constricţia) arteriolei eferente. Scăderea ratei de filtrare apare prin creşterea
rezistenţei (constricţia) arteriolei aferente şi/sau scăderea rezistenţei (dilatarea) arteriolei
eferente.
Conceptul balanţei glomerulo-tubulară stipulează că, în condiţii de euvolemie, creşterea
RFG antrenează o reabsorbţie proporţional crescută a substanţelor filtrate în tubi.
Mecanismele care stau la baza acestui fenomen se bazează pe: a) creşterea RFG ce determină
o creştere a nivelului proteinelor în filtrat. în condiţiile unei membrane glomerulare normale,
cele mai multe proteine nu trec în filtrat şi vor ajunge în arteriola aferentă, care se capilarizează
din nou în jurul tubilor renali. Totodată, membrana glomerulară permite în mod normal
trecerea apei şi a electroliţilor; aceştia din urmă trebuie recuperaţi din urina primară. Procesul
de recuperare are loc în primul rând în TCP deoarece creşterea presiunii coloid -osmotice
peritubulare (prin prezenţa unei cantităţi mai mari de proteine în capilarele peritubulare),
amplifică fenomenul de atracţie paracelulară a apei şi a solviţilor, cu creşterea reabsorbţiei lor
şi redresarea balanţei hidroelectrolitice. Trecerea paracelulară a solviţilor este posibilă în acest
segment al nefronului, în care joncţiunile intrecelulare sunt mai laxe decât cele din nefornul
distal. Un alt factor care contribuie în mod particular la recuperarea Na + şi a apei este legat de
modul în care sunt reabsorbiţi aminoacizii şi glucoza în TCP. Şi într-un caz, şi în celălalt,
transportul din lumen în celula tubulară se face prin transportori cuplaţi cu Na +. Dacă creşte
RFG, cresc şi aminoacizii şi glucoza în urina tubulară; va fi stimulat transportul apical, care va
determina, secundar, şi o creştere a reabsorbţiei Na+.
Feedback-ul glomerulo-tubular este un mecanism declanşat la nivelul macula densa a
nefronilor juxtamedulari. Aproximativ 10% din nefroni sunt situaţi la joncţiunea între corticala şi
medulara renală şi, de aceea, sunt denumiţi nefroni juxtamedulari. Sunt mai multe deosebiri
între aceşti nefroni şi nefronii corticali. Aceste deosebiri conferă nefronilor juxtamedulari un rol

A5
important în echilibrul hidro-electrolitic. Cele mai importante caracteristici ale acestor nefroni
sunt: a) o ansă Henle foarte lungă, care coboară mult în medulara renală şi care, prin procesele
de transport care au loc la acest nivel, contribuie la mecanismul de concentrare sau diluţie a
urinei şi b) prezenţa unei structuri particulare, denumită macula densa, situată la extremitatea
distală a ansei Henle ascendente, în zona juxtaglomerulară, fiind astfel aproape de arteriola
aferentă. Celule din macula densa au transportori apicali asemănători celor din porţiunea
subţire a ansei Henle ascendente (simporterul Na+/K+/2CI', prescurtat NKCC2). Creşterea RFG
creşte concentraţia de NaCI în lichidul tubular de la nivelul maculei şi activează reabsorbţia Na +
şi Cl'prin NKCC2. Concentraţia ionică crescută determină ieşirea ATP-ului în mediul extracelular
(Bell et al, 2003) şi a adenozinei. Fibrele musculare netede vasculare prezintă receptori P2X şi
de adenozină (receptori AJ, a căror activare creşte concentraţia intracitoplasmatică de Ca 2+.
ATP-ul se leagă de receptorii P2X şi adenozina de receptorii Av Nivelul crescut de Ca2+ şi
vasoconstricţia secundară a arteriolei aferente scad filtratul glomerular, reajustând volumul
filtratului. De asemenea, nivelul crescut de NaCI la nivelul maculei inhibă secreţia de renină.
Mecanismul de autoreglare renală format din balanţa glomerulo-tubulară şi feedback-ul
glomerulo-tubular acţionează între valorile presiunii medii sistemice cuprinse între 80-160
mmHg.
Secreţia de renină. Renina şi sistemul renină-angiotensină aldoseron au un rol esenţial în
menţinerea volemiei în stări de deshidratare. Renina este produsă tot în zona juxtamedulară,
de celule specializate, asemănătoare miofibroblastelor, localizate în tunica medie a
arterioleloraferente din această zonă. Transcripţia reninei este activată de proteina care leagă
AMPc (în engleză "cyclicadenosine monophosphate (cAMP)-binding protein", prescurtat
CREB) şi de receptorul y activat al proliferatorului peroxizomului (în engleză "peroxisome
proliferator-activated receptor-y ", prescurtat PPAR-y) (Desch et al, 2010). Transcripţia este
blocată de vitamina D3 şi de procesele inflamatorii prin intermediul factorului nuclear kB (în
engleză, "nuclear factor-kB", prescurtat NF-kB). Transcripţia genei reninei produce prorenina,
care trebuie procesată în aparatul Golgi pentru a forma renina. Pentru ca acest proces să aibă
loc, prorenina trebuie glicată. Prorenina este eliberată constitutiv în circulaţia sistemică şi se
leagă de receptorii proreninei, având efecte profibrogene. Prorenina ar putea fi preluată de
unele celule (e.g. cardiomiocite) şi transformată local în renină (Peters et al, 2002), dar până în
prezent nu au fost descris un proces de activare enzimatică a ei în spaţiul extracelular.
Prorenina glicată este clivatăîn renină şi stocată în vezicule intracelular. Eliberarea reninei în
circulaţie este stimulată de creşterea AMPc şi 46
inhibată de creşterea concentraţiei intracelulare de Ca2* şi de GMPc. Efectul cel mai marcat îl
are concentraţia Ca2+ (Armin, 2012).
Substanţe endogene care stimulează secreţia de renină sunt oxidul nitric (care inhibă
degradarea AMPc), noradrenalina şi dopamina, prostaglandinele E2 şi I2, peptidul vasoactiv
intestinal, (care stimulează formarea de AMPc). Inhibitori ai secreţiei de renină sunt
neuropeptidul Y, angiotensina II (mecanism de feedback negativ) şi creşterea nivelului de NaCI
la nivelul maculei. Peptidele natriuretice, prin creşterea eliminării de Na + pot echilibra efectul
reninei şi să îi reducă secreţia. Angiotensina II este un puternic inhibitor al reninei prin efectul
vasoconstrictor, prin creşterea presiunii arteriale şi prin retenţia de Na +.
în condiţii de echilibru hemodinamic, nivelul reninei este foarte scăzut. Scăderea RFG şi a
nivelului de NaCI la nivelul maculei sunt stimulii cei mai importanţi ai secreţiei de renină. în
deshidratare, aceşti stimuli pot fi prezenţi simultan sau nu, ca de exemplu în deshidratarea
izotonă, situaţie în care natremia este normală.
Deshidratarea semnificativă clinic scade tensiunea arterială. De la valori ale tensiunii
arteriale medii sistemice sub 80 mmHg, secreţia de renină creşte proporţional cu scăderea
presiunii arteriale. Efectul apare prin creşterea activităţii simpatice. Este interesant de remarcat
faptul că o creştere a secreţiei de renină indusă de activarea simpatică apare înainte de apariţia
constricţiei arterei renale (DiBona and Esler, 2010). Tonusul simpatic crescut, prin intermediul
noradrenalinei, activează atât receptorii p din maculă, cât şi receptorii a vasculari, cu reducerea
filtratului glomerular.
Scăderea NaCI în filtratul care ajunge la nivelul maculei creşte eliberarea locală de PGE2,
care are efectul stimulator al secreţiei de renină descris mai sus.
Hiperhidratarea devine un factor de dezechilibru (în sensul unui surplus de acizi) când este
secundară unui aport terapeutic de soluţii izotone, a unui aport expogen de apă (polidipsia
psihogenă, de exemplu) sau prin secreţie crescută non-osmotică de ADH (stimulată de durere,
de stres etc.).
 Aportul de soluţii izotone sau de apă, diluează toate componentele sângelui. Deoarece pH-
ul apei (pH =7) este mai acid decât al plasmei, efectul va fi unul acidifiant.
O situaţie aparent paradoxală de "hiperhidratare" este scăderea volumul sanguin eficace
(în ciroza hepatică, insuficienţa cardiacă etc); deşi global există a hiperhidratare a întregului
organism (exprimată clinic prin edeme), scăderea volumului circulator eficace stimulează
secreţia de ADH şi aldosteron, cu retenţie suplimentară de apă şi acidifiere (Scheineret al.,
2017).

47
6.2. Influenţa variaţiilor potasemiei asupra echilibrului acido-bazic

Relaţia dintre K* şi tulburările acido-bazice este foarte complexă. K* este cel mai abundent ion
intracelular şi el poate, în anumite condiţii să fie schimbat cu H* prin membrana celulară, în
încercarea de restabilire a homeostaziei acido-bazice. Hiperpotasemia (hiperK) agravează
acidoza şi acidoza contribuie la hiperK. Alcaloza, la rândul ei, este agravată de hipopotasemie
(hipoK) şi induce hipoK. După cum s-a menţionat, NH4+ are o permeabilitate redusă prin
membrane, dar pentru că are caracteristici biofizice asemănătoare K*, se poate relativ uşor
substitui acestuia în transportorii de K+ de la nivel renal. De aceea, nivelul potasemiei
influenţează activitatea acestui sistem tampon.
Hipopotasemia stimulează sinteza de NH4+ în TCP şi favorizează eliminarea de H+ prin
sistemul tampon al amoniului. în hipoK, scade nivelul de K* în tubii proximali, în ansa Henle şi în
circulaţia peritubulară.
în TCP, hipoK din alcaloze generează o stare de acidoză intracelulară prin schimbul K*-H +
bazai. Un alt mecanism posibil este legat de activitatea redusă a Na+/K+ ATP-azei, transportor
care acţionează în prezenţa unui gradient de concentraţie nefavorabil importului de K f;
concentraţia intracelulară scăzută de Na+ reduce transportul apical prin NHE3 şi contribuie la
aciditatea intracelulară. Ambele mecanisme, prin intermediul scăderii pH-ului intracelular,
activează glutaminaza şi cresc sinteza de NHA* din glutamină. HipoK activează şi preluarea
bazală a glutaminei, cu creşterea concentraţiei de glutamină intracelulară (Busque and
Wagner, 2009).
în ansa Henle ascendentă, substituţia K+ în cotransportorului Na/K/2CI cu NH4+ este mai
facilă; creşte NH4+ interstiţial, mecanismul contracurent devine mai eficient şi creşte, astfel,
eliminarea NH4+. La aceasta contribuie şi preluarea interstiţială mai mare de NH 4+ cu ajutorul
Na+/K+ ATP-azei în TC, prin acelaşi mecanism substitutiv.
HipoK stimulează schimbul K+/H* în celulele intercalate de tip A, cu creşterea secreţiei de
H*, care va fi în primul rând eliminat prin sistemul tampon al amoniului. Prin toate mecanismele
descrise mai sus, hipoK creşte eliminarea de NH4* şi are efect alcalotic.
Relaţia deshidratare - hipopotasemie - alcaloză este şi mai evidentă dacă deshidratarea
se însoţeşte (sau e determinată) de poliurie. Deshidratarea induce secreţia de aldosteron;
aldosternul determină hipoK, iar hipoK este accentuată de poliurie.
Mecanismul prin care poliuria agravează sau determină hipok este următorul: celulele
tubilor colectori prezintă cili cu rol de mecanosensori care reacţionează la creşterea fluxului şi
activează, prin intermediul a două proteine

48
(policistina 1 şi 2), intrarea Ca2* în celule. Nivelul crescut de Ca*2 deschide canalele de BK
apicale, cu creşterea secreţiei de K*.
Odată cu creşterea fluxului urinar indus, de exemplu, de diuretice sau prin hiperhidratare
extracelulară creşte şi aportul de Na+ distal, care îi facilitează reabsorbţia. Scade astfel
gradientul negativ al potenţialului de membrană, care trebuie să fie echilibrat prin ieşirea K*. în
polul bazai, creşterea concentraţiei intracelulare de Na+ activează Na*/K* -ATPaza, cu creşterea
concentraţiei intracelulare de K*, care are de asemenea rol favorizant pentru secreţia apicală.
Dacă aportul distal de Na* este scăzut, sau dacă concentraţia lui este scăzută, eliminarea de K*
se reduce.
Hiperpotasemia are efecte contrare: scade formarea de NH^* în TCP, scade reabsorbţia
NH4*în ansa Henle şi atenuează mecanismul de concentrare a NH4* în medulara profundă. în
acest mod, scade eliminarea NHA*, principalul mecanism de eliminare a surplusului de sarcini
acide, cu întreţinerea acidozei.
Relaţia dintre hiperK şi acidoză este bilaterală. HiperK agravează acidoza şi acidoza
contribuie la hiperK, deoarece determină un schimb transmembranar de K*- H* şi o modificare
a funcţionalităţii pompelor şi canalelor membranare (în special din muşchiul scheletic).
Modificarea schimburilor ionice membranare apare în majoritatea celulelor, dar, pentru că
muşchiul scheletic reprezintă aproximativ 30-40% din masa totală corporală, modificările de la
acest nivel au impactul cel mai mare asupra potasemiei şi de aceea sunt luate ca referinţă.
Schimburile ionice sunt modificate în funcţie de tipul de acidoză (Palmer, 2015). în acidoza
metabolică prin aport exogen de sarcini acide există, în spaţiul extracelular (EC), un nivel
crescut de H* şi unul scăzut de HC03". Nivelul EC crescut de H* scade activitatea
schimbătorului membranar Na*-H*(NHEi) muscular, transportor care exportă H* şi importă
Na*. Nivelul EC scăzut de HC03' scade activitatea cotransportorilor Na-HC03 (NBCei şi NBCe2).
Rezultă un nivel scăzut de Na* intracelular care scade activitatea Na*/K* ATP-azei; astfel scade
şi preluarea de K* din spaţiul EC şi apare un surplus net de K* EC (creşte potasemia). Nivelul
scăzut de HC03' extracelular creşte activitatea schimbătorului HC03'/CI, cu creşterea Cf
intracelular (IC). Concentraţia IC crescută de Cl‘ creşte efluxul de K* prin cotransportorul K/CI,
cu creşterea potasemiei.
în acidozele metabolice produse prin acumularea de metaboliţi acizi endogeni (anioni
organici), există un nivel crescut de H*şi de anioni organici din spaţiul EC. Anionii organici sunt
rezultaţi din tamponarea acizilor organici de către HC03\ Excesul de H* şi de anioni organici
determină un influx simultan de anioni organici şi de H* prin transportorii monocarboxilat
(MCTi şi MCT4). în urma acestui transport rezultă o acumulare IC semnificativă de acid, care
scade pH-ul IC la nivele mai mici decât pH-ul din acidozele prin exces de

49
aport exogen de acizi. Diferenţa de pH între spaţiul IC şi cel EC menţine schimbul Na*/H* prin
schimbătorul NHEi, prin care Na* intră în celulă din spaţiul EC. Menţinerea activă a NHEi
permite o acumulare suficientă de Na* intracelularcât să susţină activitatea Na*/K* ATPazei,
care minimizează efectele de schimb de K* între compartimentele EC şi IC. In aceste situaţii,
nivelul potasemiei rămâne în limite normale sau creşte destul de puţin.
HiperK are efect direct de stimulare a aldosteronului, independent de Ang II. De aceea,
efectul hiperaldosteronismului este diferit în stările de hiperpotasemie faţă de stările de
deshidratare, în care este crescut şi nivelul Ang II. Diferenţa poate fi explicată prin diferenţele
de acţiune ale Ang II şi aldosteronului asupra receptorului mineralocorticoid (RM). RM este
activ în stare defosforilată, iar unul din efectele Ang II este defosforilarea MR din celulele
intercalate (efect activator). Ang II nu influenţează RM din celulele principale. Activarea RMÎn
celulele principale creşte activitatea ENaC. Activarea RM în celulele intercalate de tip A creşte
activitatea ATP-zelor de H* şi a pendrinei. Atât aldosteronul, cât şi Ang II activează canalul
tiazid sensibil (NCC) din tubii conectori şi canalele de aquaporină de la acest nivel (van der
Lubbe et al., 2011).
în hiperK, secreţia de aldosteron nu este însoţită de un nivel crescut de Ang II. RM este
defosforilat în celulele principale (activ) şi fosforilatîn celulele intercalate. Reabsorbţia de Na*
mediată de aldosteron via ENaC în celule principale favorizează secreţia de K* în celulele
principale şi în celulele intercalate. Electronegativitatea lumenului favorizează secreţia de K* şi
reabsorbţia paracelulară de CI", dar nu şi secreţia de H*, deoarece ATP-zele de H* din celulele
intercalate sunt inactive. Se restabileşte nivelul potasemiei, fără interferarea semnificativă a
echilibrului acido-bazic. Aldosteronul activează şi canalele tiazid-sensibile, crescând şi
reabsorbţia de CI". Reabsorbţia de Na* şi de CI' nu modifică semnificativ SID-ul iar mecanismul
principal de alcalinizare dominat de celulele intercalate de tip A, este blocat. De aceea, efectul
alcalinizant al aldosteronului, în condiţii de hiperpotasemie, este redus sau chiar absent.
în contrast, când volemia scade, cresc şi Angli şi aldosteronul. Ang II determină, la nivel
proximal, retenţie de NaCI şi de NaHC03‘ şi eliminarea de sarcini acide. La nivel distal, RM,
defosforilat de Ang II, este activ şi în celulele intercalate. Nivelul simultan crescut de aldosteron
şi Ang II cresc activitatea (fosforilarea) canalelor tiazid sensibile (NCC) în tubii conectori
(Mount D.B, 2010, van der Lubbe et al., 201a). Prin acţiunea asupra canalului NCC, în
hipovolemie, Na* se reabsoarbe împreună cu CI" şi cu apa. în tubii colectori, aldosteronul
creşte activitatea ENaC în celulele principale, upreglează pendrina şi H*-ATPazele (bazală în
celulele de tip B şi apicală în celula de tip A) în celulele intercalate. Acţiunea H*-
ATPazelorapicale reduce

49 electronegativitatea lumenului şi, de aceea, secreţie de K*în deshidratări este mai

mică comparativ cu secreţia de K* din hiperaldosteronismul secundar hipokaliemiei. O
moleculă de pendrină din celulele intercalate de tip B poate funcţiona în tandem cu 2 NDCBE,
având un efect alcalinizant prin reabsorbţia a 2 molecule de Na* şi a 3 molecule de HC 03' (Wall,
2016). Această proporţie este implicată în asocierea pendrinei cu hipertensiunea arterială (prin
creşterea reabsorbţiei de NaCI) şi este explicaţia actuală a efectului preponderent alcalinizant
al plasmei în sinteza concomitentă de Ang II şi aldosteron din deshidratare.
în concluzie, rezultatul acţiunii comune a aldosteronului şi a Ang II în deshidratare este
unul alcalinizant, cu reabsorbţia de HC03, creşterea eliminării de Cl~ (prin acţiunea combinată a
pendrinei cu a NDBE), reabsorbţia Na* (prin celulele principale), a NaCI (prin celulele din tubii
conectori şi prin celulele intercalate) şi a H* (prin celulele intercalate). La aceste acţiuni se
adaugă efectul proximal al Ang II, de favorizare a reabsorbţiei HC03'.
6.3. Influenţa variaţiilor cloremiei asupra echilibrului acido-bazic

Clorul are de asemenea un rol important în echilibrul acido-bazic. Este anionul care poate
trece cu relativă uşurinţă din celulă în spaţiul extracelular prin canale specializate pentru
transportul CI' sau prin canale de schimb cu K* sau HC03‘. Balanţa de CI'în organism este
asigurată de relaţia dintre absorbţia digestivă şi eliminarea renală.
în tubul digestiv, CI’ participă la secreţia activă de HCI din stomac: intră prin membrana
bazală (la schimb cu HC03~ format de anhidraza carbonică în interiorul celulei parietale) şi este
secretat în lumen de un canal de CI', unde se va lega de H*. Astfel, formarea de HCI în stomac
contribuie la creşterea alcalinităţii sângelui. în condiţii fiziologice, creşterea HC 03' (unda de
alcalinitate post-prandială) este contrabalansată de secreţia alcalină pancreatică (care
consumă HC03~); astfel, este menţinut echilibrul acido-bazic.
Pentru sinteza de HCI, ionii de H* provin prin disocierea H 20 iar H0‘ se combină cu C02
formând HC03' sub acţiunea anhidrazei carbonice.
HC03‘ este transportat prin membrana bazo-laterală la schimb cu CI', rezultând o uşoară
creştere a pH-ului plasmatic (the "alkaline tide"), în special postprandial, când secreţia de HCI e
stimulată. Ionii de H* secretaţi în stomac vor crea un pH acid. La nivelul duodenului, pH-ul acid
stimulează secreţia pancreatică; secreţia pancreatică este alcalină şi formarea ei consumă
HC03'. în acest fel, HC03' reabsorbit din stomac se echilibrează cu cel secretat în intestin (prin
secreţia pancreatică), iar nivelul HC03' plasmatic nu se modifică. H* este secretat la schimb cu
K*, printr-o H*/K* ATP-ază. CI' ajunge în stomac

51
prin intermediul canalelor de CI', dar are şi rolul de a recircula K + printr-un antiporterCI'/K*
(Aoyama and Sawaguchi, 2011).

j3
3
3
%

în intestinul subţire şi în colon, se pot distinge, din punct de vedere funcţional 2 tipuri de
celule: celule secretorii şi celule absorbative. Echilibrul activităţii acestor celule generează, în
mod normal, un pH alcalin în jejun şi ileon şi unul uşor acid în colon. Procesele de reabsorbţie şi
secreţie ionică sunt inter-relaţionate. Berne distinge 3 procese importante de absorbţie la
nivelul colonului: absorbţia electroneutră de NaCI, absorbţia electrogenă de Na + (prin canalele
ENaC, asemănătoare celor din tubii renali) şi a acizilor graşi cu lanţuri scurte. Conţinutul normal
de K* de la nivelul jejunului şi al ileonului este de 5-10 mEq/L. în lumenul colonie, este prezentă
o cantitate mai mare de K+ (55-75 mEq/L) decât cea de Na* şi CI' (< 30 mEq/L) (Gennari and
Weise, 2008), reflectând absorbţia preferenţială a NaCI de la acest nivel.
Conţinutul secreţiilor, din perspectiva echilibrului acido-bazic, este rezultatul
activităţii mai multor transportori ionici localizaţi astfel: în intestinul subţire:
a) în celulele absorbative: în membrana apicală se găsesc transportori de HCOj /cr de tipul
SLC26A3 (sau DRA) şi NHE (Bonar and Casey, 2008). Transportorul SLC26A3 a fost denumit
"down regulated in adenoma" (DRA),

50 deoarece este produsul unei gene care este downreglată în adenoamele şi în

adenokarcinoamele de colon şi uneori şi în patologia inflamatorie intestinală (de exemplu în
boala Crohn). în membrana apicală activitatea DRA este legată de cea a NHE3 şi a anhidrazei
carbonice II. în membrana bazală funcţionează ATP-aza Na*/K*şi cotransportorul electrogenic
NBCi (Gawenis at al., 2007), care exportă în mediul extracelular Na* şi, respectiv, HC 03\
Activitatea DRA predomină faţă de activitatea NHE, în special în porţiunea distală ileală. De
aceea, în jejun absorbţia netă este de NaHC03, în timp ce în ileon, absorbţia netă este de NaCI,
explicând şi variaţiile diferite ale pH-ului normal în segmentele distale ale tubului digestiv.
Funcţionalitatea ambilor transportori necesită o recirculare a CI' în lumen care este
realizată de celulele secretorii, printr-un canal de CI'. Antiporterii NHE (atât din jejun, cât şi din
colon) beneficiază, ca şi la nivel renal, de gradientul de Na* generat de ATP-aza Na*/K* din
polul bazai, dar capacitatea lor maximă de transport este mai mică decât a schimbătorilor
CI'/HC03'.
b) în celulele secretorii: în membrana apicală funcţionează canalul de CI’ (denumit canalul
reglator transmembranar al fibrozei chistice, în engleză "cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator", pentru că este disfuncţional în fibroza chistică; este prescurtat CTFR),
care secretă CI' în lumen. în membrana bazală funcţionează ATP-aza Na*/K*şi cotrasportorul
NKCC. Prin funcţionarea transportorilor bazali sunt preluaţi din sânge ioni de Na*, K* şi CI'. Prin
CTFR, CI' iese în lumen, urmat de secreţia pasivă de Na* şi de apă. în mod normal, CTRF nu este
deschis, dar este activat de AMPc format sub acţiunea adenilat ciclazei.
K* nu are un mecanism activ de transport în intestinul subţire, de aceea, schimbul de K*
are loc doar pasiv sau prin solvent drag, predominând absorbţia.
în colon:
a) în celulele absorbative: în membrana apicală se găsesc antiporterii DRA, NHE3, canale
ENaC (amilorid sensibile, reglate de aldosteron), o ATP-aza H*/K* şi un antiporter acizi graşi cu
lanţuri scurte/HC03'. Rezultatul acţiunii lor este reabsorbţia de NaCI şi eliminarea de H* şi
HCOj'în lumen. în membrana bazală funcţionează ATP-aza Na*/K* şi schimbători anionici
(CI7HC03‘). Reabsorbţia de CI' şi eliminarea de HC03' este mai accentuată în colon faţă de
intestinul subţire.
b) în celulele secretorii: în membrana apicală funcţionează canalul CTFR, care secretă CI' în
lumen şi un canal de K*, care secretă K* în lumen sub acţiunea aldosteronului. în membrana
bazală funcţionează ATP-aza Na*/K*. Transportul prin CTFR din colon beneficiază de secreţia
de K*, dependentă de aldosteron.

53
Transportul electroneutru de NaCI se realizează prin efectul combinat al NHE şi al
schimbătorilor anionici (Rajendran et al, 2000), iar transportul electrogen prin canalele ENaC.
Depleţia de Na* şi aldosteronul inhibă reabsorbţia electrogenă de NaCI, prin inhibiţia NHE3 şi a
schimbul CI/HCO3. Funcţionalitatea ENaC necesită un metabolism aerob activ şi, de aceea,
funcţionalitatea lor poate fi redusă în boli ale tractului intestinal distal, cu pierdere de Na*
(Carra et al., 2015).
Transportul renal al CI' se realizează astfel: în TCP, se reabsoarbe 20-25% din cantitatea de
CI'filtrată prin transport pasiv, paracelular, generat de gradientul electrochimie şi forţele
Starling, reglat de volumul extracelular. Porţiunea iniţială a TCP este sediul reabsorbţiei
aminoacizilor, glucozei şi a HCO,'. De asemenea, este reabsorbită şi o cantitate mare de H 20;
creşterea concentraţiei Cl‘ creează gradientul favorabil atât pentru difuzia paracelulară cât şi
pentru reabsorbţia trans-celulară a acestuia.
Reabsorbţia transcelulară de CI' beneficiază de mai multe canale situate apical.
Transportul prin canalele de CI' (CTFR sau cotransportorul K/CI) este reglat de concentraţia
intracelulară şi de Ang II; prin aceste canale se realizează 40-50% din transport. Transportul
cuplat de CI' (prin schimbătorii de anioni aparţinând familiei de transportori SLC26), realizat
prin schimb cu formiatul, oxalatul sau bicarbonatul este localizat apical şi este reglat de
concentraţia de PICO,", nivelul pC02 şi al proteinkinazei C (PKC); acest transport completează
reabsorbţia. La polul bazai, CI’iese în interstiţiu prin difuzie. Odată cu CL este reabsorbit şi Na +,
care este apoi eliminat din celulă de ATP-aza Na*/K*.
în porţiunea distală a TCP se reabsoarbe pasiv cea mai mare cantitate de CI', pentru
echilibrarea gradientului electric realizat de reabsorbţia proximală a Na*. De aceea, reabsorbţia
pasivă C l î n porţiunea distală a TCP este dependentă, indirect, de eficienţa transportorilor de
Na* localizaţi proximal de această zonă. Dacă transportorii de Na* sunt foarte activi (Na-fosfat,
Na-glucoză, Na- aminoacizi, Na-H), nivelul Na* şi electropozitivitatea lumenului scade; scad
totodată şi forţele care reţin CI’ intralumenal; astfel, în porţiunea distală a TCP, CI' străbate
pasiv membrana apicală, pasaj favorizat de gradientul de concentraţie şi electropozitivitatea
relativă a lumenului, ajungând în celulă, de unde va fi transportat în interstiţiu prin
schimbătorul AEi.
în ansa Henle, în porţiunea ascendentă subţire, CF este reabsorbit transcelularprin canale
de CF voltaj-dependente situate apical şi bazai, active în prezenţa baritinei (Fahlke and Fischer,
2010), proteină care le asigură transportul în membrana celulară şi le creşte abilitatea de
transport. Deficitul de baritină este una din cauza sindromului Bartter IV.

54
în porţiunea groasă a ansei Henle ascendente clorul este reabsorbit prin NKCC2 în polul
apical şi ajunge în interstiţiu prin canale de CI de tip CIC-K situate bazai; o parte din CI'
reabsorbit se reîntoarce în celulă prin schimbătorul de anioni (CI'/HCO,’). Cantitatea de CI' care
iese în polul bazai din celulă este mai mare decât cea care este recirculată în celulă.
în segmentul distal, CI' se reabsorbe fie împreună cu Na +, în celulele tubului conector (prin
simporterul NaCI, tiazid sensibil) sau în celulele principale (în prezenţa angiotensinei şi a
aldosteronului-vezi mai sus, paragraful referitor la hiperpotasemie), fie este schimbat cu
HC03'în celulele intercalate.
în TCD, CI' este transportat prin intermediul transportorilor CI'-HC03' (AEI), al pendrinei
(SLC26A4) şi al schimbătorul de anioni dependent de Na+ (NDCBE), dar poate să se reîntoarcă
în interstiţiu şi pe cale paracelulară; paracelular, transportul este facilitat de claudina-4 şi
daudina 8 (Hou, 2016). AEi este localizat în membrana bazo-laterală a celulelor intercalate de
tip A în timp ce pendrina şi NDCBE sunt localizate în membrana apicală a celulelor intercalate
de tip B. Pendrina, NDCBE şi AEi sunt canale reglate de aportul distal de CI’, SID şi de pC02
plasmatic. Pendrina, care se găseşte atât în celulele intercalate de tip B, cât şi în celulele
intercalate tip B şi nonA-nonB, poate funcţiona ca schimbător de Cl-HC 03', CI' - OH' sau CI' -
formiat (Soleimani, 2001); de aceea, se consideră că pendrina, cuplată cu canalele bazolaterale
de tip CIC-K reprezintă calea majoră de reabsorbţie transcelulară a CI'.
Celulele principale şi celulele intercalate de tip A nu reabsorb transcelular Cf. Recircularea
CI" prin celulele intercalate de tip A în lumen, prin intermediul schimbătorul bazai AEi este
asigurată prin acţiunea în tandem cu canalul CIC-K bazai.
Difuzia paracelulară a CI' este prezentă în segmentul tubular distal, fiind reglată de
diferenţa de voltaj lumen-interstiţiu generată de absorbţia Na+ prin canalele ENaC. Canalul prin
care CI" traversează joncţiunile dense dintre celulele principale şi cele intercalate este claudina
4 (Wall SM, 2016).
CI' este esenţial în alcaloze deoarece mecanismele compensatoare renale în alcaloză
necesită prezenţa acestui ion în lumenul tubular. De altfel, hipocloremia creşte SID-ul
plasmatic, contribuind direct la alcaloză. Creşterea cloremiei scade SID-ul şi contribuie la
acidoză.
în TCD, pendrina şi AEi sunt canale reglate de aportul distal de Cf, SID şi pC 02 plasmatic.
Creşterea aportul distal al CI' (e.g. prin aportul crescut de soluţii hipercloremice) scade
expresia pendrinei, independent de nivelul circulant al aldosteronului. Reducerea aportului de
NaCI (Ronco et al., 2009) sau administrarea pe termen lung a diureticelor de ansă au efect
opus, de upreglare a expresiei pendrinei (Soleimani and Rastegar, 2016), (Wagneret

55
al., 2002) (Quentin et al., 2004). Expresia pendrinei este crescută în alcaloză (Chang and Kim,
2009), de aldosteron (Wall, 2016) şi de Ang II (vezi mai sus, efectul volemiei în echilibrul acido-
bazic) şi este scăzută de hipoK (Procino et al., 2013) sau de tratamentul cu antiinflamatoare
non steroide. Desmopressin acetatul (DDAVP), medicaţie utilizată în tratamentul cronic al
diabetului insipid, creşte expresia pendrinei şi downreglează expresia AEi şi hT-ATPazei,
probabil mediate de SRAA (Ronco et al., 2009).
Acidoza metabolică creşte AEi în celulele tip A cu redistribuirea H +-ATPazei din membrana
basolaterală spre cea apicală. Alcaloza metabolică scade AEi şi redistribuie H +-ATPaza din zona
apicală spre cea bazolaterală. Astfel, conductanţa de CI" în celulele intercalate este orientată
să menţină SID plasmatic în valori normale; de aceea, în deficitele de AEi apare o acidoza
metabolică hipercloremică.

56
II. FIZIOPATOLOGIA ECHILIBRULUI ACIDO-BAZIC

Obiective de învăţare:

1. Diferenţierea tipurilor de dezechilibre acido-bazice

2. Identificarea principalelor mecanisme patogenice ale acidozelor metabolice şi
respiratorii
3. Identificarea principalelor mecanisme patogenice ale alcalozelor metabolice şi
 respiratorii
4. Integrarea modificărilor fiziopatologice din acidoze
5. Integrarea modificărilor fiziopatologice din alcaloze
6. Stabilirea particularităţilor de evoluţie a dezechilibrelor de origine respiratorie şi
metabolică
7. înţelegerea etapelor diagnosticului unei tulburări de echilibru acido-bazic

57
Cuprins

1 Introducere.................................................................................................. 61

2 Clasificarea dezechilibrelor echilibrului acido-bazic................................... 62

2.1 Clasificarea etio-patogenică a dezechilibrelor acido-bazice.... 62
2.2 Clasificarea dezechilibrelor acido-bazice în funcţie de gradul de
severitate............................................................................................. 63
2.3 Clasificarea dezechilibrelor acido-bazice în funcţie de gradul de
compensare.......................................................................................... 63

3 Mecanisme compensatoare ...................................................................... 65

3.1 Mecanismul compensator respirator............................................... 65
3.2 Mecanismul compensatorrenal................................................

4 Acidozele metabolice................................................................................. 68
4.1 Noţiuni generale............................................................................... 68
4.2....................................................................................................... Clasificarea
fiziopatologică a acidozelor metabolice............................................ 69
4.3....................................................................................................... Mecanisme
compensatoare în acidozele metabolice........................................... 70
4.3.1 Intervenţia sistemelor tampon în acidozele metabolice.... 70
4.3.2 Compensarea respiratorie a acidozelor metabolice....... 70
4.3.3 Compensarea renală a acidozelor metabolice......................... 72
4.4 Clasificarea paraclinică a acidozelor metabolice.............................. 78
4.4.1 Acidozele cu gap anionic normal (Acidozele hipercloremice) 81
4.4.1.1 Acidozele tubulare renale............................................ 81
4.4.1.2 Acidozele metabolice prin pierderi digestive de
bicarbonat...................................................................... 97
4.4.1.3 Alte acidoze metabolice hipercloremice............ 102
4.4.2 Acidozele cu deficit anionic crescut:...................................... 104
4.4.2.1 Acidozele lactice........................................................ 105
4.4.2.2 Cetoacidoza............................................................... 108
4.4.2.3 Intoxicaţia cu salicilaţi................................................ 115
4.4.2.4 Intoxicaţia cu etilen glicol.......................................... 115
4.5 Consecinţe fiziopatologice ale acidozei metabolice....................... 116

5 Alcalozele metabolice................................................................................ 121

5.1 Noţiuni generale............................................................................... 121
5.2 Clasificarea fiziopatologică a alcalozelor metabolice...................... 122
5.3 Mecanisme compensatoare în alcalozele metabolice.................... 123
5.3.1 Intervenţia sistemelortampon în alcalozele metabolice .. 124

59
5-3-2 Compensarea respiratorie a alcalozelor metabolice.......... 124
5.3.3 Compensarea renală a alcalozelor metabolice................ 125
5.4 Tipuri de alcaloze metabolice.................................................... 127
5.4.1 Alcaloza de contracţie............................................................. 127
5.4.2 Alcalozele hipocloremice........................................................ 132
 5.4.3 Alcaloza şi hipopotasemia....................................................... 139
5.4.4 Alcaloze metabolice cu hiperaldosteronism.......................... 140
5.4.5 Creşterea aportului de Na+în nefronului distal ............... 144
5.5 Consecinţe fiziopatologice ale alcalozei metabolice................ 145

6. Acidozele respiratorii................................................................................. 148

6.1 Noţiuni generale............................................................................... 148
6.2........................................................................................................ Clasificarea
fiziopatologică a acidozelor respiratorii............................................. 149
6.3........................................................................................................ Mecanisme
compensatoare în acidozele respiratorii............................................ 154
6.3.1 Intervenţia sistemelor tampon............................................ 154
6.3.2. Mecanismul corector respirator............................................. 155
6.3.3 Mecanismul compensator renal........................................... 158
6.4 Consecinţe fiziopatologice ale acidozelor respiratorii............. 160

7. Alcalozele respiratorii................................................................................ 164

7.1 Noţiuni generale............................................................................... 164
7.2 Clasificarea fiziopatologică a alcalozelor respiratorii................ 167
7.3 Mecanisme compensatoare în alcalozelor respiratorii.................... 169
7.3.1 Intervenţia sistemelor tampon............................................... 169
7.3.2 Mecanismul compensator renal.............................................. 170
7.4 Consecinţe fiziopatologice ale alcalozelor respiratorii..................... 171

8. Etapele diagnosticului unei tulburări de echilibru acido-bazic ................. 175

60
1. Introducere

Acidoza este procesul fiziopatologic care generează în organism un surplus de acizi

în comparaţie cu nivelul normal, realizând un exces de H+în sânge faţă de nivelul
normal. Acidoza este diferită de acidemie, care reprezintă scăderea pH-ului sub
limita de 7.35, deoarece nu toate acidozele conduc la acidemie.
Cât timp mecanismele compensatoare sunt eficiente, deşi acidoza este prezentă,
pH-ul rămâne în limitele variaţiei fiziologice sau, altfel spus, acidoza va fi total
compensată. Când mecanismele compensatoare sunt depăşite, acidoza se va însoţi
de acidemie. în tulburările mixte ale echilibrului acido-bazic pot co-exista procese de
acidoza cu procese de alcaloză; pH-ul sanguin este rezultatul tuturor acestor
procese, iar dacă alcaloza are o intensitate mai mare decât acidoza, acidemia nu este
este prezentă.
Alcaloza este procesul fiziopatologic care generează în organism un surplus de
baze în comparaţie cu nivelul normal, realizând o concentraţie mai mică de H +în
sânge faţă de cea normală. Alcaliemia reprezintă creşterea pH-ului peste valoarea de
7.45. Similar fenomenelor descrise în cazul acidozelor, alcaloza poate să nu se
însoţească de alcaliemie în cazul compensării totale sau a prezenţei unei acidoze
concomitente.
Modificarea pH-ul extracelularafectează pH-ul intracelular, influenţând structura
chimică şi activitatea constituenţilor celulari. Este totuşi important de menţionat
faptul că nu există o corespondenţă liniară între pH-ul sanguin şi cel intracelular.
Acesta din urmă este reglat de efectele însumate ale mai multor factori, cum sunt:
aportului de 02 şi de substrate metabolice, activitatea metabolică, difuzia C 02,
activitatea transportorilor de protoni şi a schimbătorilor de anioni (care mediază şi
schimbul de HC03 ) etc. Variaţiile patologice ale pH-ului sunt cuprinse între 6.9 şi 7.8.
Depăşirea acestor limite este incompatibilă cu supravieţuirea.

61
2. Clasificarea dezechilibrelor echilibrului acido-bazic

Sunt mai multe criterii prin prisma cărora se pot clasifica dezechilibrele acido-bazice.

2.1. Clasificarea etio-patogenică a dezechilibrelor acido-bazice

Clasificarea etio-patogenică se bazează pe identificarea factorului iniţiator al

procesului fiziopatologic ce generează modificările de echilibrul acido-bazic. Astfel,
dezechilibrele acido-bazice se împart în 3 categorii: a) respiratorii, b) metabolice şi c)
mixte.
în tulburările respiratorii, factorul primar al dezechilibrului este de origine
respiratorie şi constă în modificarea frecvenţei şi amplitudinii ventilaţiei. Pentru că, în
aceste situaţii, compensarea renală este relativ eficace dar se instalează lent (24 h),
tulburările acido-bazice respiratorii se subîmpartîn acute şi cronice.
în tulburările metabolice, factorul etiologic primar este de origine metabolică; în
aceste situaţii, compensarea respiratorie, redusă de altfel, este foarte rapidă. De
aceea, tulburările metabolice nu prezintă, din perspectiva echilibrului acido-bazic, un
stadiu acut diferit de cel cronic.
Având ca element definitoriu central echilibrul bicarbonat-acid carbonic, putem
considera că acidoza respiratorie se produce prin acumularea de CO z (prin
hipoventilaţie alveolară) iar cea metabolică prin scăderea HCOj'plasmatic (prin
creşterea consumului de HC03’ secundară producţiei endogene de acizi, aportului
crescut de acizi sau prin scăderea eliminării de acizi şi, mai rar, prin pierdere de
HC03 ). Alcaloza metabolică se produce prin acumularea unui exces de HC 03‘ (prin
aport crescut de alcali sau pierderi de sarcini acide) iar cea respiratorie prin creşterea
eliminării de C02 (prin hiperventilaţie alveolară).
62
Tulburările descrise mai sus se mai numesc şi tulburări simple, deoarece factorul
primar al dezechilibrului este unic (respirator sau metabolic); în acest context,
termenul de "simplu" nu are însă nicio semnificaţie referitoare la gradul de
severitate sau la complexitatea consecinţelor dezechilibrului. Unica deosebire între
tulburările simple şi cele complexe sau mixte constă în prezenţa simultană a mai
multor factori patogenici primari în dezechilibrele acido-bazice mixte. Identificarea
diferenţei între o tulburare simplă compensată şi una mixtă se face prin aprecierea
gradului de compensare maximal, pe baza unor nomograme sau a unor formule de
calcul (vezi capitolul Mecanisme compensatoare).

2.2. Clasificarea dezechilibrelor acido-bazice în funcţie de severitate

Severitatea tulburărilor acido-bazice simple este reflectată de gradul de modificare a

pH-ului faţă de valoarea normală. Astfel, alcalozele pot fi uşoare (pH = 7.45 - 7.52),
moderate, (pH = 7.52 - 7.59), avansate (pH = 7.60 - 7.68) şi severe (pH > 7.69).
Acidozele pot fi, de asemenea, uşoare (pH = 7.35 - 7.11), moderate, (pH = 7.10 - 6.93),
avansate (pH = 6.92- 6.9) şi severe (pH < 6.89).
în aprecierea dezechilibrelor complexe, pH-ul arterial este de asemenea foarte
semnificativ pentru severitate, dar poate suferi modificări mai mici dacă sunt
prezente procese fiziopatologice cu efect contrar asupra conţinutului în H + al
sângelui. Corectarea unui factor poate agrava severitatea acidemiei sau alcaliemiei,
după caz.

2.3. Clasificarea dezechilibrelor acido-bazice în funcţie de gradul de

compensare

După gradul de compensare, dezechilibrele acido-bazice pot fi (Tabeli):

a) compensate: tulburarea primară determină activarea eficientă a
mecanismelor compensatoare (pulmonare sau renale); mecanismele
compensatoare menţin pH-ul în limitele fiziologice (la limita superioară sau
inferioară, după cum este o stare de alcaloză şi, respectiv, de acidoză, pulmonară
sau metabolică). Valorile paC02 şi ale HC03‘ plasmatic sunt înafara limitelor valorilor
normale. în acest context, modificarea fiziopatologică poate fi o acidoză fără
acidemie sau o alcaloză fără alcaliemie. Situaţia de totală compensare este
tranzitorie, tulburarea respectivă transformându-se, de obicei, destul de rapid într-
una parţial compensată.
b) necompensate: tulburarea iniţială nu declanşează mecanismele
compensatoare şi, de aceea, pH-ul este modificat. Mecanismul compensator nefiind
prezent, se modifică doar valoarea unuia din parametrii echilibrului

63
acido-bazic (paC02 sau HC03), mai precis a factorului care a declanşat procesul
patologic.
c) parţial compensate: mecanismele compensatoare sunt active, dar nu pot
echilibra tulburarea primară; pH-ul este situat înafara valorilor normale, valorile
paC02şi HC03" sunt, de asemenea, anormale.

Tabel 1. Modificarea paC02 şi HC03 şi gradul de compensare a dezechilibrului

acido-bazic
pH paC02 HC03' Normal
Acidoză metabolică compensată Acidoză J. J,
metabolică necompensată Acidoză J. Normal J.
metabolică parţial compensată Acidoză I I i
respiratorie compensată Acidoză Normal ţ ţ
respiratorie necompensată Acidoză l ţ Normal
i T î
respiratorie parţial compensată Alcaloză
Normal ţ ţ
metabolică compensată Alcaloză
ţ Normal ţ
metabolică necompensată Alcaloză
metabolică parţial compensată Alcaloză
î T T
Normal ţ f
respiratorie compensată Alcaloză
ţ ţ Normal
respiratorie necompensată Alcaloză
respiratorie parţial compensată î t î

64
3. Mecanisme compensatoare

Sistemele de apărare împotriva modificărilor pH-ului plasmatic intervin într-o ordine

cronologică. Prima linie de apărare împotriva modificărilor pH-ului este reprezentată
de sistemele tampon, dintre care cel mai important şi mai rapid în intervenţie este
cel al bicarbonaţilor.
A doua linie de apărare împotriva modificărilor pH-ului variază în funcţie de
factorul etiologic primar: dacă dezechilibrul este de origine metabolică, mecanismul
compensator este respirator; acesta intervine rapid (secunde-minute) prin excreţia
sau retenţia de C02. în dezechilibrele de origine respiratorie sau metabolice de cauză
extrarenală intervine mecanismul renal, prin modularea excreţiei de H + cu
reabsorbţia şi regenerarea de HC03‘.
Mecanismele intracelulare de tamponare a excesului de acizi sau de baze
intervin în formele cronice de dezechilibre acido-bazice. Intervenţia lor, chiar dacă
are un grad de eficienţă în sensul că se opune scăderii sau creşterii excesive a pH-
ului, nu este un mecanism compensator eficace, deoarece compensarea se
realizează nu prin utilizarea rezervei funcţionale (ca în cazul mecanismului
compensator respirator sau renal), ci prin afectarea funcţionalităţii structurii şi
funcţionalităţii celulare.

3.1. Mecanismul compensator respirator

Centrul respirator se activează în 1-3 minute de la apariţia unui dezechilibru acido-

bazic, determinând o modificare a ventilaţiei alveolare; în acidoze, hiperventilaţia
creşte eliminarea de C02, scade presiunea parţială a C02 (pC02)în sângele arterial
(hipocapnie) şi scade concentraţia plasmatică a H2C03. Scăderea H2C03 reduce
componenta acidă a echilibrului HC03'/ HJCOJ, contribuind la redresarea pH-ului.
Dimpotrivă, în alcalozele metabolice, hipoventilaţia creşte pC 02, crescând
componenta acidă a sângelui şi contribuind la reducerea alcaliemiei.

65
Modificarea ventilaţiei alveolare nu are aceeaşi amploare în acidoze şi în
alcaloze. Astfel, la variaţii de pH < pH-ul normal, ventilaţia alveolară se modifică
exponenţial, răspunsul ventilatorfiind mult mai mare decât la creşterea pH-ului. în
alcaloze, scăderea ventilaţiei determină, pe lângă acumularea de C02 (creşterea
paC02) scade şi preluarea de 02 la nivel pulmonar, cu hipoxemie consecutivă.
Hipoxemia are efect stimulator al centrilor respiratori prin activarea
chemoreceptorilor periferici; de aceea, tendinţei de hipoventilaţie indusă de alcaloză
i se va opune tendinţa la hiperventilaţie indusă de hipoxemie care limitează, astfel,
compensarea respiratorie (vezi şi capitolul referitor la Alcalozele metabolice). în
acidoze, hiperventilaţia nu este contracarată de hipoxemie şi, de aceea, creşterea
este exponenţială.
Pe baza nivelului de compensare maximal se poate aprecia dacă o tulburare a
echilibrului acido-bazic este simplă sau mixtă. în cazul compensării respiratorii se
apreciază că, în alcalozele metabolice, pentru fiecare 1 mEq/l de creştere a HC 03',
pC02 poate să crească (maximal) cu 0.7 mmHg. Altfel spus, dacă într-o alcaloză
metabolică pC02 creşte cu mai mult de 0.7* (nivelul actual al HCOj" - nivelul normal al
HC03), înseamnă că alcaloza metabolică coexistă cu o acidoză respiratorie. în
acidozele metabolice, se apreciază că, pentru fiecare 1 mEq/l de scădere a HC03‘,
pC02 poate să scadă (maximal) cu 1.3 mmHg.
După cum se va arăta mai jos, compensarea respiratorie, atât în acidoza
metabolică, cât şi alcaloza metabolică este, în fapt, autolimitată şi are efecte
negative asupra compensării renale.

3.2. Mecanismul compensator renal

între cele două mecanisme compensatoare există e relaţie logic previzibilă: cu cât
este mai amplu şi mai eficient un mecanism, cu atât va fi mai lung timpul de atingere
a potenţialului lui maxim. Mecanismele de compensare sau de corectare renală sunt
mult mai eficiente decât cele respiratorii şi au nevoie, pentru a ajunge la maximul lor
de eficienţă, de o perioadă de latenţă mai mare (ore sau zile) faţa de rapiditatea de
ordinul minutelor prin care intră în acţiune procesele de compensare respiratorie.
în ciuda latenţei, activitatea renală reprezintă mecanismul care definitivează
compensarea tulburărilor acido-bazice. Intervenţia rinichiului în compensarea
dezechilibrelor acido-bazice este foarte complexă şi se concretizează în a)
reabsorbţia (în acidoze) sau secreţia (în alcaloze) a ionilor de HC03' b) excreţia
acizilor nevolatili prin sistemul tampon al amoniului şi al fosfaţilor (în acidoze), c)
răspunsul renal la aldosteron şi d) prin controlul

66
rinichiului asupra echilibrului electrolitic, în special în reglarea homeostaziei Na +, a CI'
şi a K+.
Pentru că rinichiul atinge maximum nivelului lui de eficientă în peste 12 h de la
declanşarea dezechilibrului, compensarea tulburărilor acido-bazice respiratorii se
face diferit în primele ore (în dezechilibrele acute) comparativ cu compensarea celor
care evoluează de mai mult timp (dezechilibrele cronice).
în acidozele respiratorii acute, pentru fiecare 10 mmHg de creştere a pC 02 peste
valoarea de 40 mmHg, HC03' poate să crească (maximal) cu 1 mEq/L. Astfel, dacă
într-o acidoză respiratorie acută, HC03" creşte cu mai mult de 1 mEq/L înmulţit cu
(nivelul actual al pC02 - 40 mmHg), înseamnă că acidoza respiratorie coexistă cu o
alcaloză metabolică (Berend, 2014).
în acidozele respiratorii cronice, pentru fiecare 10 mmHg de creştere a pC 02,
HC03' poate să crească (maximal) cu 4-5 mEq/L. Astfel, dacă într-o acidoză
respiratorie cronică, HC03' creşte cu mai mult de 5 înmulţit cu (nivelul actual al pC02 -
40 mmHg), înseamnă că acidoza respiratorie coexistă cu o alcaloză metabolică.
în alcalozele respiratorii acute, pentru fiecare 10 mmHg de scădere a pC02,
HC03" poate să scadă (maximal) cu 2 mEq/lL Astfel, dacă într-o alcaloză respiratorie
acută, HC03' scade cu mai mult de 2 înmulţit cu (40 mmHg- nivelul actual al pC 02),
înseamnă că alcaloza respiratorie coexistă cu o acidoză metabolică.
în alcalozele respiratorii cronice, pentru fiecare 10 mmHg de scădere a pC 02,
HC03" poate să scadă (maximal) cu 4-5 mEq/L. Astfel, dacă într-o alcaloză
respiratorie cronică, HC03‘ scade cu mai mult de 5 înmulţit cu (nivelul normal al pC 02
- nivelul actual al pC02), înseamnă că alcaloza respiratorie coexistă cu o acidoză
metabolică.

Exemplu: un pacient cu pH =7.29, pC02 = 70 mmHg şi [HC03‘] = 39 mEq/L are o

acidoză respiratorie. pC02 este crescută cu 30 mmHg faţă de valoare normală. Dacă
este o acidoză acută, creşterea aşteptată a [HC03 ] este de 3*1 = 3 mmEq/L iarîntr-
una cronică cu 3*5 = 15 mmEq/L. Faţă de valoarea maximă normală (24 mEq/L),
creşterea cu 15 mEq/L este interpretabilă ca o alcaloză metabolică concomitentă
dacă decompensarea este acută şi ca o compensare a acidozei respiratorii, dacă
acidoza este cronică.

67
4. Acidozele metabolice

Acidozele metabolice sunt procese fiziopatologice de origine metabolică care

generează în organism un surplus de acizi în comparaţie cu nivelul normal şi un exces
de H+ în sânge faţă de nivelul fiziologic, ce deplasează echilibrul acido-bazic în sensul
scăderii HC03' şi a pH-ului arterial şi induc apariţia unei hiperventilaţii compensatorii,
cu scăderea paC02.

4.1. Noţiuni generale

în acidozele simple, nivelul acidemiei este rezultatul interacţiunii între mecanismul

patogenic (generator al surplusului de sarcini acide) şi mecanismele compensatoare.
Cât timp echilibrul este păstrat, nivelul pH-ului este menţinut în limite normale. Dacă
intensitatea mecanismului patogenic este mai mare sau are o durată de acţiune mai
lungă, mecanismele compensatoare sunt depăşite şi apare acidemia.
în dezechilibrele mixte, indiferent de faptul că sunt metabolice sau respiratorii,
nivelul pH-ului este rezultatul tuturor mecanismelor patogenice şi compensatoare
implicate. De exemplu, într-un sindrom diareic de tip secretor sever (prin care se
pierd molecule de HC03' prin tubul digestiv), pH-ul artrebui să fie scăzut.
Normalizarea pH-ului poate înseamnă o intervenţie compensatoare eficientă a
rinichiului, dar aceasta apare după 24 de ore. De aceea, existenţa unui pH normal în
primele 24 h are o altă explicaţie. De exemplu, pH-ul normal poate fi expresia
deshidratării severe care antrenează mecanisme compensatoare mai rapide
(hiperaldosteronismului secundar) şi o alcaloză de contracţie care "maschează" pH-
ul acid indus prin mecanismul patogenic direct de sindromul diareic. Nivelul pH-ului
plasmaticîn aceasta tulburare metabolică mixtă (acidoză metabolică + alcaloză
metabolică) va fi dat de sensul în care se înclină balanţa între intensitatea pierderii
de HC03‘ prin tubul digestiv şi nivelul retenţiei şi regenerării de HC 03", precum şi al
retenţiei de Na+ la nivel renal.

68
4.2. Clasificare fiziopatologică a acidozelor metabolice

Criteriul central al clasificării fiziopatologice clasice a acidozelor metabolice este

modul în care se produce dezechilibrul sistemului tampon al bicarbonaţilor care
determină scăderea HC03'. Sunt descrise două procese principale prin care poate să
scadă HC03' în sânge: a) prin consum sau prin b) prin pierderi externe directe sau
echivalente.
Termenul de pierdere echivalentă are originea în cuplarea eliminării de H* cu
reabsorbţia de HC03‘în rinichi. Deoarece fiecare H+ care nu este eliminat la nivel renal
şi care revine în circulaţia generală va consuma un HC03' plasmatic, incapacitatea
celulei tubulare de a elimina l-Teste considerată o pierdere echivalentă de HC03'. în
fapt, pierderea echivalentă de HC03' reprezintă o formă de consum crescut de HC03‘.
în funcţie de modul în care apare scăderea HC03' plasmatic, acidozele
metabolice se împart în:
a) Acidoza metabolică tip 1 (prin consum crescut de HC03', în condiţiile
acumulării excesive de H+) se produce prin:
- Producţie tisulară crescută / aport exogen de acizi tari nevolatili:
- Acid lactic: acidoză lactică, e.g. hipoxie, şoc hipovolemic, şoc
septic, anemie severă
- Corpi cetonici: acidocetoză (cetacidoză), e.g. diabet zaharat
decompensat, malnutriţie severă
- Substanţe toxice: acidoză accidentală prin ingestie de etanol,
metanol, etilenglicol sau alte toxice sau medicamente
în acest tip de acidoze, funcţia renală este, în cele mai multe situaţii, normală
sau moderat afectată şi rinichiul funcţionează ca un organ de compensare a
dezechilibrului.
- Consum crescut (sau pierdere echivalentă) de HC03’ prin scăderea
eliminării renale a l-T):
- Acidoze tubulare renale (ATR de tip 1)
- Insuficienţă renală, în general în formele incipiente, în care este
afectată predominant funcţia tubulară, iar funcţia glomerulară
este moderat redusă
în acest tip de acidoze, funcţia renală este, de cele mai multe ori, alterată: are
loc o retenţie H+ la nivel renal, cu creşterea consecutivă a concentraţiei plasmatice a
H+ (o pierdere echivalentă de HC03). Producţia tisulară de H* este normală. în aceste
situaţii, funcţia de compensare renală este alterată.

b) Acidoza metabolică tip 2 (prin pierderi de HC03)

pierderi de HC03 pe cale digestivă:

69
diarei profuze (e.g. holera)
- fistule biliare, pancreatice sau intestinale (primare sau post-
chirurgicale)
- pierderi de HC03 pe care renală:
- insuficienţa renală cronică (în special în stadiile avansate)
- insuficienţa corticosuprarenală (boala Addison)
- acidozele renale tubulare (ATR de tip 2)

4.3. Mecanisme compensatoare în acidozele metabolice

4.3.1. Intervenţia sistemelor tampon în acidozele metabolice
Producţia crescută de sarcini acide este tamponată EC de bicarbonat, cu scăderea
nivelului sanguin al acestuia. Rareori, acest sistem tampon poate menţine nivelul pH-
uluiîn limite normale. Eficienţa lui este crescută prin intervenţia celorlalte mecanisme
compensatoare (respirator şi renal). O parte din acizi este preluată intracelularunde
aceştia pot fi parţial neutralizaţi de sistemul tampon al proteinelor.

4.3.2. Compensarea respiratorie a acidozelor metabolice

Acest mecanism compensator reprezintă modificarea adaptativă a amplitudinii şi a
frecvenţei mişcărilor respiratorii în urma modificării de pH generată de acidoza
metabolică.
Chemoreceptorii centrali sunt sensibili la variaţia H +, dar ionii de H+ trec greu prin
bariera hematoencefalică (BHE) şi, de aceea, au, cel puţin în etapa iniţială de
instalarea a acidozei metabolice, un rol compensator redus. C 02, în schimb, trece cu
uşurinţă prin BHE. La acest nivel este hidratat, proces prin care se generează ionii de
H* ce vor stimula centrul respirator. Chemoreceptorii periferici sunt sensibili la
variaţia presiunii parţiale a 02în sângele arterial (pa02), după ce acesta scade < 70
mmHg. Receptorii carotidieni sunt sensibili şi la variaţia paC 02 şi a pH-ului.
Succesiunea fenomenelor care au loc odată cu scăderea pH-ului arterial este
următoarea:
1. Scăderea pH-ului stimulează iniţial centrii respiratori bulbari prin aferenţe
cu originea în chemoreceptorii carotidieni. Stimulul este transmis la
centrii respiratori prin nervii IX şi X, cu activarea ventilaţiei şi scăderea
paC02. Scăderea pC02 reduce cantitatea de H2C03 şi de H+ formaţi din
disocierea acestuia. Dacă intensitatea mecanismului patogenic este
scăzută sau de durată scurtă, scăderea paC02 poate readuce, temporar,
pH-ul la

70
normal, dar în cele mai multe acidoze respiratorii, compensarea nu este
completă şi pH-ul rămâne scăzut.
2. Menţinerea unui pH scăzut, şi implicit a unei concentraţii crescute de H +va
deplasa echilibrul sistemului tampon către formarea de COj (HCOj'se
consumă în reacţia de tamponare a acizilor generând H 2C03). De
exemplu, dacă se adaugă io mmol de acid, HC03"îi tamponează şi
nivelul HC03' arterial scade la 14 mmol/l, iar al C02 creşte de la 1.2 mmol/l
iniţial la 11.2 mmol/l. Nivelul de
1.2 mmol menţionat ca fiind concentraţia de mmoli de C02 iniţială
reprezintă produsul între numărul de molecule de C 02 exprimate prin
presiunea parţială a C02, înmulţite cu constanta de solubilizare a C02 de
0.03, adică 40 mmHg *0.03 = 1.2 mmol/l. C02 traversează BHE şi creşte
nivelul C02în lichidul cefalorahidian (LCR), până când se echilibrează cu
cel seric. Efectul vasodilatator local al C02îi facilitează difuziunea. C02
care a difuzat în LCR, se combină cu H20 formând acid carbonic, care
disociază în H+şi HC03"; excesul de H+ scade pH-ului LCR. Sunt astfel
stimulaţi chemoreceptorii centrali (bulbari) cu creşterea frecvenţei şi a
amplitudinii respiraţiei.
Este de menţionat faptul că nici H+, nici HC03' nu trec rapid prin BHE. De
aceea, stimularea centrilor respiratori se realizează mai rapid prin
transferul C02, care difuzează relativ uşor prin această membrană
biologică. Pe măsură ce procesul evoluează, pătrunde şi H +în LCR, cu
 scăderea directă a pH-ului, care stimulează centrii respiratori.

Limitele mecanismului compensator respirator a) Mecanismul de compensare

respirator din acidozele metabolice este autolimitat. După 24-48 h, prin intervenţia
rinichiului, creşte HC03‘ seric. Bicarbonatul seric difuzează lent în LCR şi tamponează
H*, cu revenirea pH-ului LCR la nivel normal şi dispariţia stimulului pentru
hiperventilaţie.
Acest mecanism explică şi faptul că, în insuficienţa respiratorie, deşi există o creştere
a paC02, răspunsul centrilor bulbari prin hiperventilaţie poate să lipsească.
Aprecierea compensării respiratorii maxime al acidozei metabolice ţine cont de
nivelul minim al scăderii pC02 (10-12 mmHg) (Brenner) şi de faptul că, pentru fiecare 1
mEq/L de scădere a HC03‘, pC02 poate să scadă (maximal) cu
1.3 mmHg. Altfel spus, dacă într-o acidoză metabolică pC02 scade, faţă de nivelul
normal, cu mai mult de 1.3 * (nivelul normal al HC03" - nivelul actual al HC03 ),
înseamnă că acidoza metabolică coexistă cu o alcaloză respiratorie. Formula de
calcul este:

71
(î) paC02 compensator = 40 -i-3*(24- [HC03~]actua|)

O altă formulă care poate fi utilizată în clinică este următoarea:

(2) paC02 compensator = 1.5 [HC03_] actuai + 8 (±2mm Hg)

Sau, pentru intervalul de pH între 7.2 şi 7.5, o formulă simplificată este:

(3) paC02 prezisă = [HC03_] + 15.

Exemplul de mai jos ilustrează faptul că se obţin valori asemănătoare utilizând

oricare din aceste metode. De exemplu, la un pacient care prezintă un pH= 7.3, şi
[HC03‘] = 10 mEq/l, calculul valorii compensatorii a paC 02 utilizând cele 3 formule
este:
- formula (1): 40 -1.3* (24-10) = 21.8
- formula (2): 1.5*10 + 8 = 23 Valoare se aproximează cu ±2, rezultând o
pC02 între 21-25
- formula (3): 10+15 = 25
b) Mecanismul compensator respirator limitează mecanismul corector renal.
Scăderea marcată a paC02 determină hipocapnie în celula tubulară renală; scade
astfel substratul acţiunii anhidrazei carbonice II, scade disponibilul de H + pentru
transportul prin antiporterul Na+/H+ (NHE3) apical şi creşte pH-ul intratubular. Scade,
astfel, eliminarea de H+ şi, implicit, reabsorbţia de HC03', fenomene ce accentuează
acidoza.
c) Mecanismul limitativ al hipocapniei la nivel celular. în metabolismul glucozei,
piruvat carboxilaza (PK) catalizează sinteza de oxaloacetat din piruvat şi necesită ca
activator alosteric, acetil-CoA. Reacţia consumă HC03‘ şi C02; cum în hipocapnie C02
este mai puţin disponibil, formarea de oxaloacetat şi gluconeogeneza scade
(Jitrapakdee et al., 2008). Gluconeogeneaza este un proces care consumă un H* în
etapa de trecere de la
1,3 difosfoglicerat la gliceraldehid-3 fosfat, etapă ce necesită conversia NADH în
NAD+. Scăderea gluconeogenezei are, deci, un efect acidifiant (Zhou, 2009). De
asemenea, absenţa formării de oxaloacetat acumulează piruvat în citoplasmă şi
determină creşterea lactatului.

4.3.3. Compensarea renală a acidozelor metabolice

Compensarea renală poate interveni asupra ambelor elemente ce determină

acidoză metabolică. în situaţia acumulării de acizi, compensarea se face printr-un
proces activ de secreţie de H+în urină. Acest proces necesită un consum energetic
pentru funcţionarea ATP-azei Na*/H* şi a H+ ATP-azei în tubul contort proximal (TCP)
sau a H+ ATP-azei şi a K+/H+ ATP-aza în celulele intercalate din tubul contort distal
(TCD). Dacă elementul patogenic al

72
acidozei metabolice este scăderea nivelului bazelor (prin consum sau pierderi
extrarenale), compensarea se poate face printr-un bilanţ pozitiv al HC 03' la nivel
renal, adică prin regenerarea de HC03' suplimentar celui resorbit din HC03’ fitrat.
Reabsorbţia tubulară a HC03‘ se referă la reabsorbţia întregii cantităţi de HC03'
filtrată glomerular, o componentă importantă a compensării producţiei fiziologice
zilnice de sarcini acide. Pierderea urinară de HC03'filtrat ar echivala cu adăugarea de
sarcini acide în organism (rămân în sânge mai puţini ioni de HC 03' care să tamponeze
H+, adică apare un exces net de H+).
în schimb, regenerarea tubulară a HC03' presupune formarea de noi molecule de
HC03‘ faţă de cele filtrate, molecule ce se formează prin schimbul cu H + şi care
contribuie la tamponarea excesului de acizi produşi în stările de acidoză.
Tubii contorţi proximali trebuie să reabsoarbă aproape în totalitate HC 03~ filtrat.
Acest lucru este posibil şi pentru că există o cantitate mai mică de HC 03“ filtrată.
Sistemele care participă la reabsorbţia HC03" vor fi activate: la polul luminai
antiporterul electroneutru Na+/H* (NHE3) şi H+ ATP-aza vor transporta H+în lumen şi
în celulă, după combinarea H+ secretat cu HC03'filtrat, şi disocierea H2C03 se va
reîntoarce C02. Acest proces necesită obligatoriu anhidraze carbonice funcţionale
(atât cea intracelulară, cât şi cea din marginea în perie apicală). Transportul
NBCeieste facilitat prin gradientul de concentraţie între celulă (unde se formează
HC03 ) şi interstiţiu, unde nivelul de HC03" este oricum mai mic decât în mod normal
(prin acidoză). Este totuşi de reţinut faptul că, deşi activitatea NHE3 este crescută în
acidoze, cantitatea de Na* care este reabsorbită la nivel proximal nu creşte,
deoarece nivelul HC03' din filtrat este limitat.
Este însă relavant de menţionat faptul că, în TCP, pH urinar nu poate să scadă
sub 6.7, chiar dacă aceste mecanisme adaptative intervin la eficienţa lor maximală.
în tubii contorţi distali, reabsorbţia de Na+în celulele principale, sub acţiunea
aldosteronului sau a glucorticoizilor, favorizează secreţia de H+, în special în
condiţiile unei hipopotasemii. HipoK nu este foarte frecventă în acidozele
metabolice acute, în care mai degrabă se manifestă tendinţa la hiperK. Dacă însă se
pierde K* (e.g., în vărsături abundente), hipoK upreglează schimbul mediat de H*/K*
ATP-aza şi, în tubul distal se poate regenera HC03', cu efect alcalinizant.
Principalele celule ce intervin în acidoză sunt celulele intercalate de tip A. în
acidoza cronică, numărul acestor celule creşte, probabil prin eliberarea locală de
factori de creştere, cum este factorul 1 derivat din celulele stromale cu rol de
citokină (în engleză "cytokine stromal cell-derived factor-i", prescurtat SDF-i).
Totodată scade numărul de celule intrecalate de tip B.
 73
Astfel, secreţia netă acidă a celulelor distale implicate în echilibrul acido-bazic este
crescută.
Totuşi, rolul celulelor principale nu trebuie minimizat, deoarece secreţia apicală
de H*din celulele intercalate de tip A este influenţată de celulele principale prin mai
multe căi: modificarea de voltaj creată de reabsorbţia Na* favorizează secreţia H*.
Mesajele celulare transmise de factorii de creştere, (SDF-i, de exemplu) eliberaţi din
celulele principale în condiţii de acidoză, determină inserţia pompelor de H*în
membrană apicală, cu creşterea secreţiei de H* şi reabsorbţie de HC03" (Schwartz et
al., 2015).
De asemenea, influenţa celulelor principale se reflectă şi asupra variaţiilor
potasemiei. De exemplu, în acidoza metabolică acută, nivelul K + tinde să crească prin
reducerea secreţiei distale de K+. Reducerea secreţiei de K+ este explicată prin:
scăderea activităţii bazale a antiporterului Na*/H* (este reabsorbit mai puţin H*, în
condiţiile unei concentraţii interstiţiale crescute) şi a cotransportului bazai
Na*/HC03‘, care introduce Na* şi HC03' în celulă (HC03" interstiţial scăzut, nu
favorizează transportul). Scăderea Na* intracelular, va reduce activitatea Na*/K*
ATP-azei, nivelul de K* intracelular şi secreţia apicală a K* (Aronson and Giebisch,
2011); apare astfel tendinţa la hiperK.
în acidoza cronică, creşte aportul de Na* distal prin scăderea (în valoare
absolută) a reabsorbţiei proximale de Na*. Deşi traficul prin NHEi este accelerat,
cantitatea totală reabsorbită împreună cu HC03‘ este mai mică pentru că nivelul HC03
în filtrat este mai mic. Reducerea cantităţii de NaHC03 reabsorbită în prima parte a
TCP scade reabsorbţia pasivă de apă; de aceea, nu mai apare o creştere
semnificativă a concentraţiei CI" în lumenul porţiuni distale a TCP şi CI" este
reabsorbit în cantitate mai mică. în această ultimă parte a TCP, Na* este absorbit
pasiv, pentru echilibrarea gradientului electric generat de reabsorbţia CI". Astfel,
reducerea reabsorbţiei CI" reduce reabsorbţia Na*. Creşterea nivelului de Na* distal
antrenează o eliminare crescută de K*. La aceasta se adaugă efectul creşterii de flux
distal care stimulează policistina 1 şi 2, cu activarea fluxului prin canalele BK.
Acidoza are efect stimulator direct asupra secreţiei de aldosteron în suprarenală
(efect care nu e mediat de renină). Aldosteronul favorizează eliminarea de sarcini
acide prin mai multe mecanisme: (1) creşte reabsorbţia Na* prin inserţia canalelor
amilorid sensibile (ENaC) în lumen; scade astfel electropozitivitatea lumenală,
favorizând ieşirea H*, (2) activează direct H*-ATPaza, (3) stimulează H*/K*-ATPaza şi
(4) creşte sinteza de NH3, prin scăderea nivelului K* (vezi şi subcapitolul Influenţa
variaţiilor potasemiei asupra echilibrului acido-bazic).

74
Rezumând, mecanismele de reabsorbţie a HC03' sunt amplificate în acidoze atât
prin factori de la nivel local, cât şi prin factori sistemici. Astfel, se pot distinge:
- Efecte directe ale pH-ul intracelular acid. pH-ul acid stimulează inserţia apicală
şi activitatea NHE3 (Horie et al.,1990) şi creşte transcripţia NHE3 atât în
TCP, cât şi în ansa Henle (Laghmani et al., 1999); de asemenea, este
stimulată sinteza endotelială de endotelina 1, cu creşterea fosforilării (şi
activării NHE3 şi a NBCei) prin acţiunea pe receptorii ET B (Koeppen, 2009).
în plus, creşte activitatea anhidrazelor carbonice (Soriano, 2002). Toate
 acestea contribuie la eliminarea crescută a sarcinilor acide.
La nivel sistemic, factorii umorali implicaţi variază în funcţie de contextul
clinic generator al acidozei. Astfel, acidoza stimulează sinteza
glucocorticoizilor. în general, glucocorticoizii au efecte catabolice (efect
negativ, în special în acidozele cronice); în particularînsă, la nivel renal,
glucocorticoizii activează transcripţia NH3 şi a NBCei (Koeppen, 2009). De
asemenea cresc nivelul de aldosteron, cu efectele descrise mai sus (vezi şi
subcapitolul Sistemul tampon al amoniului).
în unele forme de acidoze, creşte nivelul angiotensinei II (Ang II).
Ang II creşte activitatea NHE3 şi a NBCei (Bernardo et al., 2006), (Wagner,
2014) prin acţiunea asupra receptorilor ATi. în acidoza cronică, acest efect
este diminuat, prin efectul opus, moderator, declanşat de activarea
receptorilor AT2. Activarea AT2 scade activitatea Na+/K+ ATP-azei bazale,
cu reducerea eficienţei antiporterului NHE3 (Nagami et al., 2014). Insulină
creşte activitatea NBCei (Bernardo et al., 2006).

Regenerarea de NaHC03 are loc mai ales prin intervenţia sistemului tampon al
NH4+, deoarece sistemul tampon al fosfaţilor nu poate reduce pH-ul urinar sub 5.5. în
acidoze, creşterea PTH scade activitatea transportorului Na+/fosfat din TCP (Koppen,
2009), dar această scădere nu e semnificativă; este reabsorbit mai puţin fosfat şi
creşte eliminarea. Această creştere nu este însă semnificativă şi, în consecinţă,
sistemul tampon al fosfaţilor este considerat un mecanism adaptativ cu efect limitat
asupra eliminării surplusului de sarcini acide.
Zona de acidifiere finală a urinei este zona medulară a TC, favorizată de
mecanismul contracurent al NH4+. La acest nivel, pH urinar poate să scadă la valori <
5.5. dar în TCD pH urinar poate ajunge la 4.5 . în acidoze, eliminarea de H* sub forma
sărurilor amoniacale (în special NH^CI) poate creşte aproape de 10 ori faţă de nivelul
bazai.

75
Constanta de echilibru a acestui sistem este pK = 9.15. De aceea, la pH-ul
fiziologic (7.4) ionul de amoniu este majoritar, din punct de vedere cantitativ (98.3%)
(Weinerand Verlander, 2011). NH3 este o moleculă polară şi de aceea, este foarte
solubil în apă, dar are o permeabilitate redusă prin lipidele membranelor celulare.
Ionul de NH4+ nu este liposolubil, trecerea lui prin membranele celulare este extrem
de redusă.
în acidozele metabolice apar modificări la nivelul tuturor segmentelor implicate
în excreţia NH4+, ca mecanisme de compensare a surplusului de sarcini acide:
a) în TCP creşte formare de molecule de NH4+ prin creşterea nivelului de
glutamină din celula proximală şi prin activarea enzimelor implicate în metabolizarea
glutaminei, în special a glutaminazei. Creşterea nivelului de glutamină
intracelulareste consecinţa creşterii aportului de glutamină la rinichi - prin creşterea
eliberării musculare de glutamină şi a absorbţiei intestinale din alimente şi a
extracţiei renale de glutamină.
în mod normal, glutamina este catabolizată în cea mai mare parte la nivel
intestinal şi hepatic. în acidoze, utilizarea glutaminei la nivel intestinal şi hepatic
scade, ficatul devenind o sursă de glutamină pentru rinichi (Taylor and Curthoys,
2004) prin reducerea activităţii glutaminazei hepatice şi creşterea activităţii glutamin
sintetazei. Glutamina poate intra în celula TCP atât prin polul bazai (din interstiţiu)
cât şi prin polul apical (din glutamina filtrată). Membrana bazală a TCP este, de altfel,
permeabilă la trecerea glutaminei în ambele sensuri. în condiţii de echilibru acido-
bazic, absorbţia glutaminei se realizează doar prin polul apical, din glutamina filtrată;
o parte semnificativă a glutaminei reabsorbite apical nu este degradată în TCP
pentru producerea NH4+, ci se reîntoarce în circulaţia generală prin polul bazai.
în acidoze, extracţia renală de glutamină creşte prin modificarea traficului bazai
de glutamină. Este sistată reabsorbţia şi este amplificată preluarea din capilarele
peritubulare; preluarea glutaminei şi din polul bazai de către transportorul neutru
SNAT3. SANT3 este activat şi de hipopotasemie sau aportul proteic crescut (Busque
and Wagner, 2009). Accelerarea transportului glutaminei în mitocondriile celulelor
tubulare şi degradarea ei mai rapidă de către glatminaza activată de pH-ul
intracelular rapid, creează un gradient de concentraţie favorabil preluării bazale a
glutaminei.
Iniţial, în acidoze, mecanismul dominant este cel al creşterii aportului de
glutamină. în timp, în acidozele cronice, când nivelul glutaminei plasmatice tinde
să scadă, creşterea extracţiei renale permite rinichiului să catabolizeze peste o
treime din glutamina plasmatică.
Al doilea mecanism implicat în creşterea formării de molecule de NH A+ este
activarea enzimelor implicate în metabolizarea glutaminei în TCP (glutaminaza, a-
ketoglutarat dehidrogenaza). Acidoza cronică upreglează 76 transcripţia tuturor
acestor enzime. Glutamatul este metabolizat la glutamină şi apoi la a-ketoglutarat cu
producerea a 2 molecule de NH4*. Din metabolizarea a-ketoglutaratului se formează
oxaloacetat şi o moleculă de HC03", iar oxaloacetatul va fi folosit în continuare în
gluconeogeneză; astfel, amoniogeneza creşte gluconeogeneză renală. Creşterea
gluconeogenezei renale apare şi în acidozele respiratorii, sau în hipoK (Weinerşi
Vrelander,
2013) şi poate avea o semnificaţie clinică, în condiţiile existenţei unei patologii
hepatice concomitente.
Creşterea sintezei de NH4+ este corelată cu creşterea transportului apical al NH4+.
Expresia NHE3În TCP este direct stimulată de pH-ul acid (Horie et al., 1990) şi această
stimulare contribuie la transportul apical al NH 4+, un compus care se poate substitui
H+ în acest transportor (Weiner şi Vrelander, 2011). Angli, prin intermediul activării
ATi, creşte atât expresia apicală a NHE3, cât şi transportul NH4+ prin antiporterul
NHE3 (Nagami et al., 2014).
b) Amplificarea mecanismului contracurent al NH4+ în ansei Henle se realizează
prin upreglarea transcripţia proteinei Na/K/2Cl, în mediu acid şi a NHE4 în ansa Henle
ascendentă. în acest mod o cantitate mai mare de NH4+ este transferată din tubi în
interstiţiu în ansa Henle ascendentă şi o cantitate mai mare se reîntoarce în ansa
Henle descendentă. Creşterea consecutivă a gradientului corticală-medulară, cu
acumularea din ce în ce mai mare a NH4+în medulară internă, este factorul favorizant
al accelerării traficul de NH4+ din interstiţiu în tubii colectori (Karim et al., 2003).
c) în segmentul distal, în acidoze, expresia proteinelor RhCg este upreglată
(probabil prin mecanisme posttranslaţionale) şi este re-configurată distribuţia lor
intracelulară, cu creşterea expresiei apicale şi bazale (Weiner and Hamm, 2007). De
asemenea, în condiţii de acidoză, creşte activitatea H+-ATPazeiîn membrana apicală
şi a AEi in membrana basolaterală a celulelor intercalate de tip A. Mecanismul este
dependent de Ang II, care, la nivel distal, (Pech et al., 2008) acţionează prin
intermediul receptorilor ATi, crescând activitatea H*-ATP-azei luminale. în acidoze,
nivelul Ang II creşte şi, în consecinţă, este activată H*-ATP-aza luminală.
 Porţiunea aldosteron sensibilă a tubilor renali este reprezentată de porţiunea
distală a tubilor conectori, de tubii contorţi distali şi tubii colectori. Acţiunea
aldosteronului se exercită atât asupra celulelor principale, cât şi asupra celulelor
intercalate. Din perspectiva echilibrului acido-bazic, aldosteronul are un efect global
alcalinizant. Celulele din zona glomerulosa suprarenaliană sunt sensibile la
modificările de pH extracelular; de aceea, nivelul aldosteronului creşte în acidoze
(Wagner, 2014). Aldosteronul: a) stimulează H*ATP-azei luminale în celulele
intercalate de tip A (direct şi indirect, prin intermediul reabsorbţiei Na* în celulele
principale, care creează o electronegativitate lumenală ce favorizează ieşirea
protonilor), cu efect de

77
acidifiere a urinei (alcalinizant sistemic), prin creşterea funcţionalităţii sistemului
tampon al amoniului şi al fosfaţilor b) stimulează pendrina din celulele intercalate de
tip B cu reabsorbţie de CI' şi secreţie de HC03' (efect teoretic acidifiant sistemic, dar
dependent de raportul între numărul de molecule de pendrină şi de transportor
CI7HC03’ dependent de Na+ din membrana apicală)) şi c) scade ubicvitinarea
simportului Na/CI din porţiunea iniţială a tubilordistali, cu reabsorbţie de Na* şi CI'
(Feng et al., 2015).
Faptul că aldosteronul este un hormon alcalinizant a fost demonstrat
experimental. Explicaţia a fost găsită în identificarea tandemului funcţional
pendrină- schimbător CI'/HC03' dependent de Na* (NDCBE); NDBCE reabsoarbe Na*
şi 2HCO3' din lumen şi secretă CI' în lumen. Recircularea CI' şi FICOj' între aceşti
transportori, face ca tandemul 3 molecule de pendrină -1 antiporter NDCBE să
determine absorbţia unui ion de Na* şi a 2 ioni de CI', împreună cu secreţia unei
molecule de F1C03'. Dacă raportul dintre transportori e diferit (o moleculă de
pendrină, 2 de NDCBE), sunt absorbiţi 2 ioni de Na* şi 3 de HC 03‘şi este secretat 1 ion
de CI'. Prin toate aceste mecanisme, aldosteronul creşte SID-ul şi are efect de
creştere a pH-ului (Roy et al., 2015).
Acidoza cronică induce şi modificări la nivelul celulelor intercalate de tip B:
downreglarea expresiei pendrinei în membrana apicală şi scăderea expresiei
schimbătorului Na*/HC03'(AE4)în membrana bazolaterală au efect de reducere a
secreţiei de FIC03‘ (Purkerson et al., 2014).
în concluzie, în condiţii de acidoză, se intensifică activitatea mecanismului
corector sau compensator renal prin care se elimină ioni de H*, se reabsoarbe FIC 03'
filtrat şi se regenerează HC03' prin:
- secreţia şi excreţia ionilor de hidrogen rezultaţi din disocierea acidului
carbonic la nivel proximal, în ansa Henle şi distal. Pentru fiecare FI*
secretat este reabsorbit un ion de FIC03'
- secreţia şi excreţia ionilor de amoniu prin activarea metabolizării
glutaminei şi a transportului NH,,* distal. Dintr-o moleculă de glutamină se
formează 2 ioni de amoniu (excretaţi în urină) şi 2 ioni de HC03'
(reabsorbiţi).
- creşterea acidităţii titrabile prin creşterea excreţiei de fosfaţi (contribuţie
limitată la acidifierea peste valorile fiziologice).
- creşterea eliminării distale de FI*, la nivelul celulelor principale şi al
celulelor intercalate tip A.
4.4. Clasificarea paraclinică a acidozelor metabolice

Conform principiului electroneutralităţii, suma tuturor cationilor plasmatici este

egală cu suma tuturor anionilor plasmatici. în clinică sunt măsuraţi doar o parte din
anioni şi cationi şi de aceea, ecuaţia poate fi scrisă:

78
(Na* + K+) + CN - (CI' + HC03) - AN = o
în care AN = anioni nemăsuraţi; CN = cationi nemăsuraţi

Deficitul anionic (gap-ul anionic, în engleză „anion gap") reprezintă o metodă de

cuantificare a diferenţei între nivelului anionilorşi al cationilor nemăsuraţi în mod
curent. în realitate nu există o diferenţă anionică deoarece suma cationilor este
egală cu suma anionilor. Gap-ul anionic provine însă din cantitatea totală mai mare
de anioni nemăsuraţi decât cea de cationi nemăsuraţi.
Cei mai importanţi cationi nemăsuraţi sunt: calciul, magneziul, y-globulinele şi
potasiul. Cei mai mulţi anioni nemăsuraţi sunt albumina, sulfaţii şi lactaţii.
Deficitul anionic (A) = (Na* + K*)-(CI' + HC03) = 12 +/- 4 mEq/L
sau
AN - CN = 12 +/- 4 mEq/L
Dacă în plasmă se adaugă o substanţă acidă, rezultată din creşterea producţiei
tisulare (acidoză lactică, cetoacidoză etc.) sau prin aportul unor substanţe (etanol,
metanol etc), aceasta va disocia în H* şi anionul asociat acidului respectiv. H +va fi
tamponat de HC03‘, a cărui nivel plasmatic o să scadă. Cationii totali (atât cei
măsuraţi cât şi cei nemăsuraţi) nu vor fi modificaţi dar HC03'va fi scăzut, proporţional
cu creşterea anionilor nemăsuraţi, determinând creşterea gapului anionic. Anionii
nemăsuraţi (anionul asociat substanţei acide) vor avea o valoare mai mare decât cea
normală, dacă CI' rămâne nemodificat (la valoare normală). Dacă anionul care creşte
este chiar clorul (de exemplu, dacă surplusul de acid este HCI), scăderea HC 03' este
însoţită de creşterea CI". Ambii sunt, în acest caz, anioni măsuraţi şi, de aceea, gapul
anionic nu se modifică. Clasificarea acidozelor metabolice în funcţie de prezenţa
deficitului anionic, este redată în Tabelul 2.
După cum se poate constata, există puncte comune între utilizarea gapului
anionic şi teoria Stewart privind pH-ul plasmatic. în fapt, gapul anionic este
componenta ionilor tari din ecuaţia Stewart. Cum principalul component anionic
plasmatic este albumina, ajustarea gapului anionic la nivelul albuminei arfi o
modalitate de reconciliere a principalelor teorii care guvernează echilibrul acido-
bazic. Pentru fiecare ig/L de scădere a albuminemiei, deficitul anionic scade cu 2.5
mEq/L; această corecţie ar trebui aplicată la gapul anionic măsurat prin diferenţa
ionilor tari. Conform modelului Stewart, gapul anionic ar trebui corectat astfel:
AGC = ([Na*] + [K*]) - ([CI ] + [HC03‘]) - 2 x ([Albumină în g/dl]) + 0.5 x ([Fosfat]
în mg/dl)] - [Lactat ]

79
O formulă simplificată de corectare a gapului anionic care nu ţine cont decât de
influenţa albuminei asupra echilibrului, a fost propusă de Figge (FiggeJ, 1998)
AGC = AG + o.25x([albumină normală] - [albumină pacient])
 Corecţia gapului anionic la valoarea albuminei trebuie făcută şi pentru că,
hipoalbuminemia, prin efectul ei de reducere a conţinutului de anioni nemăsuraţi (şi,
implicit a gapului anionic), poate masca o acidoză cu gap anionic.
Aceste formule de corecţie sunt indicate în special la pacienţii în stare gravă,
care prezintă concomitent cu tulburările de echilibrului acidobazic şi dezechilibre
hidro-electrolitice, metabolice şi/sau nutriţionale.
Variaţiile gapului anionic pot evolua atât în direcţia creşterii deficitului, cât şi în
direcţia scăderii (mai rar). Creşterea deficitului anionic poate să apară, teoretic, prin:
- creşterea anionilor nemăsuraţi, în condiţiile scăderii HC03" consumat
pentru neutralizarea excesului de acizi
- scăderea cationilor nemăsuraţi (hipocalcemii, hipomagneziemii, hipoK
foarte severe)
- existenţa ambelor modificări.
Creşterea deficitului anionic poate apărea şi în hemoconcentrare, prin creşterea
relativă a albuminei, deoarece albumina reprezintă aproximativ 75% din anionii
nemăsuraţi (Lee et al., 2006). Creşterea este, în general, modestă, de 4.-6mEq/L
(Kraut et al., 2007); în aceste situaţii pH-ul este însă, de obicei, alcalotic prin
concentrarea mai mare a sarcinilor bazice (care sunt şi în mod normal în cantitate
mai mare) şi eventuală pierdere de CI'; aceste procese depăşesc ca intensitate
efectul acidifiant al albuminei (vezi alcaloza de contracţie).
Situaţiile clinice în care gap-ul anionic scade sau chiar devine negativ sunt mai
rare. Cea mai frecventă cauză este hipoalbuminemia (sindrom nefrotic, malnutriţie
severă, etc). Mar rar, scăderea gap-ului pot fi consecinţa creşterii cationilor
nemăsuraţi, (e.g. intoxicaţii cu brom sau iod), sau a prezenţei unui cation care nu se
găseşte în mod normal în plasmă (Lee S et al, 2006), în gamapatiile monoclonale, în
hipermagneziemii (Kraut et al., 2017). Gapul anionic scade în pseudohiponatremii (în
paraproteinemii sau hipertrigliceridemii) prin eroarea de măsurare a concentraţiei
Na* plasmatic pe care o crează aceste condiţii biologice, dacă nu se utilizează
metode ion-selective de determinare a Na*.

80
 Tabelul 2.1 Clasificarea acidozelor metabolice în
funcţie de prezenţa deficitului anionic
Tip de addcză Mecanism principal Context cliric

Addoza tubulară renala proximala

Addoza tubulară renală distală doaicâ

Defecta de acidncart a urinai

Addoza tubulară renală riipetkzliemici

Acidoze fJra deficit RC - stadii nuipieniv

anionic Diaree
hipercloremice) Pierdeţi d geslive de bicarbonat
Pierceri intestinale prin
ureteresigmodestomie
Administrare de HCI, Ax-gniii HCI Ltzini Ha
Adnlnistrare/mgestie da soluţi acide ce
conţin do- ngestia de doruri d» calciu, doruri de amoniu

Cetoacuc ©abetul zaharat, alcoolism, inaniţe

Add lactic: boli asociato cu hipoKio ceularl,

Producţie endogerâ crescută de acizi
prodjcţle crescuţi [convulsii, necplszii),
reducere a clearance-ufei finsufidenţâ
hepatică.
Acidoze CJ deficit
renali}
anionic
Metanol, taien glico (asociate p cj qap
osmolal crescut)
Aport exogen de sardn acide
Solidari, Porotdohidă {liră gap osmolal
ascclat}
Insuficienţa renală cu retenţie de fosfaţi,
Scăderea eliminării renale de acizi
sulfaţi ţi uremie

4.4.1. Acidozele cu gap anionic normal (Acidozele hipercloremice)

Cele mai frecvente acidoze cu gap anionic normal sunt acidozele hipercloremice. în
afară de acestea, un gap anionic normal sau chiar scăzut poate să apară prin:
- Scăderea concentraţiei anionilor nemăsuraţi; e.g. hemodiluţie,
hipoalbuminemie
- Hiponatremie: reală sau pseudohiponatremie (paraproteinemii sau
hiperlipemii)
- Supraestimarea nivelului CI' (în intoxicaţii cu alţi halogeni: brom, iod)
- Creşterea concentraţiei cationilor nemăsuraţi: paraproteinemii,
hipercalcemie, hipermagneziemie

4.4.1.1. Acidozele tubulare renale (ATR)

ATR se caracterizează prin alterarea secreţiei ionilor de iT sau a reabsorbţiei HC 03' la

nivelul rinichilor, în condiţiile păstrării funcţiei glomerulare şi, eventual, a altor funcţii
tubulare. Elementul comun al dezechilibrului acido-bazic este hipercloremia şi, de
aceea, fac parte din categoria acidozelor cu gap anionic normal. Hipercloremia poate
fi absolută (valoarea cloremiei

8i
este mai mare decât cea fiziologică) sau relativă (cloremia este crescută în
comparaţie cu nivelul Na+, ştiind că raportul normal Na + /CI" este de 140:100).
Defectul tubular poate fi ereditar (o mutaţie a unui canal transportor) sau
dobândit, iar acidoza metabolică este, în general, uşoară sau moderată şi are o
evoluţie cronică.
Clasificarea ATR se face după sediul principal al leziunii tubulare. Astfel, ATR
pot fi distale (tipul 1), proximale (tipul 2), mixte (tipul 3) sau pot fi consecinţa lipsei
de răspuns a tubilor renali la aldosteron (tipul 4).

Acidoza tubulară renală de tip 1 (ATR tip 1) se caracterizează prin alterarea

capacităţii nefronului distal de a dezvolta gradientul de concentraţie normal între
ionii de H* din urină şi sângele peritubular, astfel încât, pH-ul urinar nu scade sub 5.5,
indiferent de nivelul de încărcare cu sarcini acide a organismului. Mecanismele
fiziopatologice care pot conduce la ATR distală sunt:
- defecte la nivelul celulei tubulare, cu scăderea producţiei de ATP necesară
bunei funcţionari a transportului activ membranar
- scăderea numărului de H*-ATP-aze active, cu scăderea formării de NH a+ şi a
acidităţii titrabileîn TCP şi în nefronul distal. în general,
ATR tip 1 se însoţesc de hipoK, prin secreţie crescută de K+în condiţiile
diminuării secreţiei de NH4* sau H+.
- alterarea permeabilităţii epiteliului tubular care favorizează retrodifuzia
H+. Pentru că lumenul devine mai electronegativ decât în mod normal,
este inhibată secreţia de CI" şi reabsorbţia de Na+, cu creşterea SID urinar
şi scăderea SID plasmatic.
- defect al AEiîn celulele intercalate tip A, cu diminuarea schimbului CI
/HCOj". Cantitatea de HC03" preluată în circulaţia sistemică scade (ceea ce
generează acidoza), iar scăderea preluării CI" din interstiţiu creşte
cloremia, scăzând totodată SID-ul plasmatic.
defecte primare de reabsorbţie a Na+ (mai frecvent întâlnite în
sicklemie sau în obstrucţii urinare). Sunt forme de ATR de tip 1
particulare, deoarece se însoţesc de hiperK şi nu de hipoK, prin
scăderea secreţiei de K* secundară deficitului de reabsorbţie al
Na*.
- defecte ale anhidrazei carbonice de tip II distale ar putea fi, teoretic, un alt
mecanism. Defectul funcţional al anhidrazei carbonice de tip II nu este
doar unul izolat (distal), ci se regăseşte şi la nivel proximal; de aceea,
acesta tip de modificare aparţine ATR de tip III (vezi mai jos).
Consecinţa ATR de tip 1 este scăderea excreţiei nete acide (ENA) prin scăderea
NH^+, a acidităţii titrabile şi pierdere de HC03" (mai redusă însă decât în ATR de tip 2).
De aceea, o caracteristică a acestei acidoze este menţinerea

82 unui pH-ul urinar anormal de alcalin în condiţii de acidoza sistemică, pentru

că cele mai eficiente mecanisme de tamponare renală a acidozei (formarea de NH 4*
şi secreţia de H* din segmentul distal), sunt blocate. în mod aparent paradoxal, deşi
pH-ul urinar este alcalin, ART tip 1 răspunde favorabil la tratamentul cu alcali cu
corectarea atât a dezechilibrului acido-bazic, cât şi a celui electrolitic (vezi faza 2 de
evoluţie).
Pierderea capacităţii de formare a NH4* stă la baza testelor de diagnostic a
acestui sindrom, şi anume a testelelor de încărcare cu NH4* sau a testul de
administrare concomitentă a unui mineralocorticoid cu un diuretic de ansă. Testul de
încărcare cu NHA+ se realizează prin administrarea de clorură de amoniu (100 mg/kgc
în 30-4.0 min); se măsoară nivelul HC03'plasmatic, care scade, în mod normal, după
3h cu 4-5 mEq/L şi răspunsul urinar (variaţia pH-ului). în mod normal, în următoarele
6h de la ingestia de NHA*CI’ pH-ului urinei scade sub 5.5 prin creşterea eliminării
renale de acid. La pacienţii cu ATR, pH-ul urinar nu scade până la acest nivel sau nu se
modifică de loc.
 Testul administrării concomitente de mineralocorticoid şi diuretic de ansă este
de asemenea negativ în ATR, în sensul că urina nu se acidifică. Mineralocorticoidul
stimulează reabsorbţia Na* prin canalele ENaC şi diureticul de ansă blochează
transportorul Na/K/2Clîn ansa Henle. Acţiunea simultană a celor două medicamente
face ca la nivel distal să ajungă mai mult Na* şi traficul de Na* prin canalele ENaC să
crească. Reabsorbţia crescută de Na* creează un lumen mai electronegativ, care
facilitează activitatea H*ATP-azei şi, la individul sănătos, creşte eliminarea de H*, cu
scăderea şi pH-ul urinar sub 5.4 (Wagner, 2014).
Deoarece, indiferent de mecanismul dominant, celulele intercalate de tip A sunt
disfuncţionale, schimbul bazai este HC037CI' este diminuat, cu creşterea cloremiei.
Din punct de vedere etio-patogenic, ATR tip 1 se clasifică în:
1. ATR primară. Se caracterizează prin mutaţii a schimbătorului de anioni AEi din
membrana apicală şi/sau a pompei de H* apicale din celula intercalată de tip A. în
defectul apical de transport al H*, scade secreţia CI'. în defectul de transport bazo-
lateral, (prin care, în mod normal CT intră în celulă şi HC 03' iese în interstiţiu),
gradientul celulă-lumen scade, scăzând de asemenea secreţia deCf.
2. ATR secundară este consecinţa modificărilor fiziopatologice descrise mai sus,
darîn funcţie de contextul clinic, verigile procesul fiziopatologic care duc la deficitul
de transport distal diferă. Astfel pot apărea ATR tip îîn următoarele contexte clinice:
- diminuarea capacităţii celulei renale de a produce energia necesară funcţionării
pompelor de H*, sau prin reducerea numărului de nefroni funcţionali.
Procesele de schimb active sunt încetinite sau

83
chiar abolite şi excesul de H+ nu mai este eliminat. Această formă poate
apărea în afecţiuni renale sau sistemice cu determinism renal cum sunt
nefropatiile tubulo-interstiţiale (pielonefritele cronice, boala obstructivă
renală, agresiuni toxice: vanadiu, abuz de analgezice).
interacţiuni medicamentoase: de exemplu, în tratamentul cu amfotericina
B apare, în mod specific, creşterea permeabilităţii pentru H +, cu
retrodifuzia acestuia în interstiţiu, autoanticorpi în bolile autoimune (lupus
eritematos sistemic, sindrom Sjogren), rinichiul polichistic. Astfel a fost
descrisă prezenţa, în anumite cazuri, a anticorpilor anti-anhidraza
carbonică tip II. în sindromul Sjogren, a fost identificată apariţia unor
autoanticorpi care inhibă o proteina (R053 E ligaza) implicată în supresia
transcripţiei citokinelor pro-inflamatorii (Espinosa et al., 2011). Fenomenele
inflamatorii generează deficitul funcţional tubular.
precipitarea lanţurilor de imunoglobuline în tubi sau în vasele interstiţiale,
cu afectarea secundară a transportului ionic. Aparîn disproteinemii
(mielomul multiplu, amiloidoză, hipergamaglobulinemiile).
Disproteinemiile au fost descrise atât în etiologia ATR de tip 1 cât şi a ATR
de tip 2. anomalii ale metabolismului calciului cu hipercalciurie, în special
dacă aceasta se complică cu nefrocalcinoză: hiperparatiroidismul primar,
hipertirodismul hipercalcemic, intoxicaţia cu vitamina D, etc. Hipercalcemia
în hipertiroidie apare prin efectul T3 de stimulare a diferenţierii
osteoclastelor, cu creşterea resorbţiei osoase, hiponatremia diluţională
(relativă): în ciroza hepatică, de exemplu, hiponatremia relativă apare prin
scăderea volumul circulator eficace (blocatîn vasodilataţia teritoriului
splahnic, secundară stazei portale) care activează atât aldosteronul cât şi
 ADH-ul. Scăderea Na* scade SID, iar excesul de apă liberă (cu pH=7) are
efect acidifiant (Schneider et al., 2017). Scăderea aportului distal de Na +,
scade reabsorbţia Na+ şi ieşirea H+ din celula TCD, care ar permite
eliminarea surplusului de acid.
De altfel, mecanismul de apariţie al acidozei tubulare hipercloremice în
ciroza hepatică este dependent de mai mulţi factori, precum şi de
substratul etiologic al bolii şi nu se poate rezuma doar la hiponatremie.
Astfel, alcaloza respiratorie cronică scade secreţia tubulară de H + şi creşte
excreţia de HC03" (mecanismul compensator renal al alcalozei respiratorii
se transformă într-un mecanism patogenic al acidozei metabolice), cu
reabsorbţia CI'. în Boala
Wilson, prin depunere de cupru şi îngroşarea membranei bazale ( El-
Youssef, 2003) sau în ciroza biliară prin infiltrat inflamator urmat de
atrofie tubulară (Komatsuda et al, 2010) primitivă, apare un defect al
secreţiei de H+ distal. în B.Wilson defectul poate fi localizat proximal,
situaţie în care se asociază cu un sindrom Fanconi (vezi mai jos). Aceste
modificări din ciroza hepatică trebuie diferenţiate de acidozele
hipercloremice prin mecanism compensator renal ce survin în contextul
administrării de lactuloză în exces (pentru tratamentul encefalopatiei
portale) sau a aportului de alcool; atât excesul de alcool, cât şi lactuloza,
pot determina un sindrom diareic, cu pierdere de HC03', deshidratare şi
retenţei secundară de Na* şi Cf (vezi acidozele hipercloremice prin
pierdere digestivă de baze).
- insuficienţa renală cronică (IRC): în fazele mai puţin avansate ale IRC (RFG >
20-50 mL/min), acidoza metabolică este o acidoză hipercloremică.
Ulterior, deteriorarea funcţiei renale determină o acidoză cu gap anionic
(DuBose, 2001).
în mod normal excreţia renală de acizi se realizează în proporţie de 40% ca
aciditate titrabilă (20 mEq/zi) şi 60% ca NFI4* (30 mEq/zi). Dacă numărul de
nefroni funcţionali este redus, scade cantitatea de fosfat filtrată (şi,
implicit, numărul de sarcini acide tamponate) şi se reduce formarea de
NFI4+ din glutamină. Dacă aportul de proteine - principalele surse de acizi
nonvolatili din organism - nu este redus, retenţia de acizi creşte şi apare
acidemia.
Mecanismul acidozei hipercloremice din IRC este reprezentat de
disfuncţionalitatea sistemului tampon al amoniului; iniţial excreţia de NFI 4+
este menţinută prin creşterea până la de 3-4 ori a excreţiei de NFI 4* per
nefron (Emmett and Szerlip, 2018); când filtratul glomerular scade la 40-
soL/min, secreţia totală de NFI4+ se reduce proporţional cu reducerea
masei de nefroni funcţionali. în stadiile iniţiale de boală, prin intervenţia
mecanismelor reglatoare, K* plasmatic este menţinut la valori normale,
dar dacă disfuncţia tubulară distală este generalizată (s-a instalat şi
rezistenţa la aldosteron), acidoza hipercloremică se însoţeşte de hiperK şi
se transformă într-o ATR tip IV. Odată cu agravarea IRC şi scăderea
marcată a numărului de nefroni funcţionali şi a RFG în ambii rinichi,
acidoza se transformă într-o acidoză cu gap anionic prin retenţia de
fosfaţi, sulfaţi şi ioni de H* produşi prin catabolismul celular.
ATR tip 1 se poate clasifica şi în funcţie de amploarea modificărilor
fiziopatologice în:
 85
- ATR tip 1, formă completă. Este o formă de ATR în care se manifestă tot
spectrul de modificări fiziopatologice caracteristic acestui tip de acidoză
tubulară.
- ATR tip 1, formă incompletă. în aceste cazuri, deşi există un deficit tubular
de secreţie acidă, nivelul HC03" plasmatic este menţinut la nivele normale,
prin creşterea amoniogenezei. Elementele fiziopatologice dominante sunt
hipercalciuria şi hipocitraturia cu risc crescut de nefrolitiază şi
nefrocalcinoză (vezi mai jos). De aceea, pacienţii cu calculi idiopatici şi cu
urină alcalină artrebui evaluaţi pentru ART tip 1 incompletă.
Caracteristici fiziopatologice. Evoluţia ATR de tip 1 (forma completă) cuprinde o
etapa iniţială, de instalare a acidozei metabolice, în care tamponarea excesului
plasmatic de H+ este încă posibilă prin mobilizarea sistemelor tampon HC037 H2C03şi
prin creşterea concentraţiei urinare de NH4+. Ulterior, apar modificările caracteristice
ATR distale: scăderea excreţiei de citrat şi nefrocalcinoza, hipoK, demineralizarea
osoasă. După cum s-a arătat mai sus, IRC, în stadiile mai puţin avansate (în care
filtratul glomerular nu este foarte mult scăzut), poate fi o cauză de ATR de tip i;
evoluţia ATR secundare spre IRC poate fi rezultatul evoluţiei bolii renale de bază
deşi, chiar şi absenţa unei alte boli renale (în formele ereditare), ATR de tip 1 poate
evolua spre IRC.
Scăderea excreţiei de citrat. Hipocitraturia este excreţia zilnică de citrat sub
valoarea de 320 mg/zi (Caudella and Vescini, 2009) şi este o caracteristică a
pacienţilor cu ATR de tip 1, fiind o consecinţă a acidozei.
Citratul provine din dietă şi din metabolismul celular (din ciclul Krebs). în urină,
ca de altfel şi în celula tubulară, citratul'2 este în echilibru cu citratul cu valenţă ‘3.
Grupările carboxil ale citratului, încărcate negativ, pot lega H+ şi elibera HC03' din
H2C03. Trecerea citratului'2 în citrat 3 are o pKa = 5.6, de aceea majoritatea citratului
este sub formă 3 (Zuckerman, 2009) la pH-ul urinei primare. Citratul este reabsorbitîn
TCP de un cotransportor Na+-citrat (valenţă ’2). în celula tubulară, citratul poate lua
două căi: să fie transformat, în citoplasmă, de adenosin trifosfat liaza în oxaloacetat
sau acetil CoA (molecule utilizate apoi în gluconeogeneză sau în sinteza de acizi graşi)
sau să fie transportat în mitocondrii, unde, sub acţiunea aconitazei, este transformat
în izocitratîn ciclul Krebs.
în ATRi, urina din TCP este mai acidă decât urina primară normală pentru că pH-
ul plasmatic este mai mic, dar scăderea nu este foarte semnificativă (în raport cu
pKa); totuşi această scădere a pH tubular este un factor favorizant al trecerii citratul
în forma de citrat'2. Accelerarea transportul apical este consecinţa activării, la pH
acid, a expresiei co-transportorului NaVcitrat şi a apariţiei unui gradient de
concentraţie favorabil, prin accelerarea

85 turn-over-ului citratului intracelular. în acidoze, creşte activitatea

aconitasei mitocondriale, favorizând transportul din citoplasmă în mitocondrie; de
asemenea, creşte activitatea adenosin trifosfat liazei, cu metabolizare
citoplasmatică sporită a citratului. Gradientul de concentraţie creat în acest mod
favorizează reabsorbţia şi determină hipocitraturia.
în mod normal, în urină, citratul realizează săruri solubile cu calciul şi, prin acest
mecanism, împiedică apariţia nucleelor de cristalizare formate din oxalat sau fosfat
de calciu. De asemenea, citratul urinar creşte activitatea inhibitorie a proteinei Tamm
Horsfall asupra agregării oxalatului de calciu. Prin proprietatea lui de a se lega de
suprafaţa cristalelor, citratul împiedică agregarea şi creşterea cristalelor sau
aderarea lor la pereţii tubulari (Phillips et al., 2015). Efectele pozitive ale prezenţei
citratului în urină se reduc semnificativ în hipocitraturie.
Apariţia nefrolitiazei şi a nefrocalcinozei (depunere de calciu în parenchimul
renal) sunt rezultatul cumulat al hipocitraturiei, hipercalciuriei şi al pH-ul alcalin
urinar. Hipercalciuria este rezultatul creşterii Ca 2*în filtratul glomerular prin
creşterea mobilizării osoase (vezi sistemul tampon osos al carbonaţilor) şi al
inhibiţiei reabsorbţiei tubulare distale a Ca2*în acidoză. în plus, pH-ul urinar alcalin
favorizează precipitarea de săruri de calciuîn tubi. De aceea, combinaţia
hipercalciurie, hipocitraturie, pH alcalin explică apariţia litiazei urinare şi chiar a
nefrocalcinozei la pacienţii cu ATR tip 1.
Mecanismul exact al hipercalciuriei nu este complet elucidat, dar au fost
identificate elemente care converg către reducerea reabsorbţiei paracelulare în ansa
Henle şi probabil şi în porţiunea distală a TCP şi a transportului transcelular distal.
Acidoza metabolică creşte legarea H* de albumină, eliberând Ca* 2, a cărei
concentraţie ionică plasmatică creşte. Calciul ionic este capabil să stimuleze
receptorii sensibili la calciu (calcium-sensing receptors) din celula tubulară proximală
şi din ansa Henle. Receptorii sensibili la Ca* 2 induc expresia unei claudine, care
interferă cu porii de cationi, scăzând retrodifuzia paracelulară a Na*; în acest mod,
lumenul nu mai este suficient de electropozitiv cât să favorizează trecerea
paracelulară a Ca*2 în interstiţiu (Dimke et al, 2013).
La nivel distal, Ca*2 este reabsorbit printr-un transportor apical, membrul 5 al
subfamiliei V al canalelor receptorilor cu potenţial tranzitoriu (transient receptor
potenţial channel subfamily V member 5 (TRPV5). în celulă, Ca* 2 este legat de
calbindină care îl transportă bazo-lateral, de unde este transferat extracelular de o
ATP-ază şi de un schimbător Ca*/Na*. Acidoza metabolică creşte expresia şi
activitatea TRPV5. PTH are efect contrar.
HipoK apare prin creşterea pierderilor urinare, prin hiperaldosteronism secundar
şi prin scăderea reabsorbţiei proximale a K*.

87
a) Pierderile de K+ în lumen cresc prin defectul de permeabilitate a membranei
pentru H+ (constatat după administrarea de amfotericină), prin deficitul ATP-
azei K+/H* şi prin pierderea de HC03\ Pierderea de HC03‘ antrenează
eliminarea de K* deoarece electronegativitatea creată de HC03' nu poate fi
influenţată de ieşirea H* din celulă, în contextul ATP-azei de H*
disfuncţionale. HipoK antrenează o poliurie prin alterarea funcţionalităţii
proteinei reglatoare stimulată de guanin nucleotid (guanin nucleotide
stimulated regulatory protein, Gs) şi prin interferarea eficienţei
mecanismului contracurentîn ansa Henle ascendentă. Gs este o proteină
necesară activitării catalitice a adenilat ciclazei, după legarea ADH-ului de
receptorii V2. Prin disfuncţia acestei proteine, este împidicat efectul ADH-ul
de migrare a moleculelor de aquaporină 2 în polul apical al celulei tubulare
distale (Andreoli, 2001). în hipoK, eliminarea K + prin canalele ROMK apicale
este redusă; de aceea, eficienţa transportorului NKCC2 şi, implicit, a
mecanismului contracurent de concentrare a urinei, este redusă.
b) Poliuria se însoţeşte de pierdere de Na+ şi contracţie volemică, generând un
hiperaldosteronism secundar, care va accentua pierderea de K\
c) Scăderea reabsorbţiei proximale a K+ apare în urma hipocapniei
 compensatorii la acidoza metabolică care scade cantitatea de C02 din celula
tubulară, scade formarea de H+ şi eficienţa reabsorbţiei K+ (Yeung et al.,
2017). HipoK severă se manifestă prin slăbiciune musculară proximală,
polidipsie şi poliurie.
Hiperaldosteronismul secundar este un proces fiziopatologic aparent
paradoxal, în contextul hipoK. Poliuria, prin hipoK, scade şi mai mult capacitatea de
reabsorbţie a NaHC03. Bicarbonaturia creşte eliminarea de Na+ (prin creşterea
electronegativităţii lumenului şi atracţia Na+în lumen). Concentraţia urinară crescută
de Na+ va atrage şi mai multă H20 din interstiţiu şi va accentua poliuria care poate
evolua până la deshidratare. Contracţia volemică şi hiponatremia declanşează
secreţia compensatorie de aldosteron (hipera/dosteronismu/ secundar), care
agravează hipoK.
în unele forme de ATR de tip I a fost descris şi un mecanism de inhibiţie de
vecinătate: celulele intercalate deficiente în H+ATP-ază secretă ATPîn lumen care
acţionează asupra receptorilor purinergici din celulele principale, cresc producţia de
prostaglandine şi reduc expresia ENaC în celulele principale (Wagner, 2014),
determinând hiponatremie şi hiperK tranzitorie. Modificările electrolitice pot
antrena un hiperaldosteronism secundar.
Totodată, nefrocalcinoza determină leziuni interstiţiale, care accentuează
deficitul de eliminare a NH/, agravând acidoza şi tulburările electrolitice.

88
Complicaţiile ATR sunt reprezentate de afectarea funcţională renală care devine
din ce ce mai pronunţată dacă afecţiunea nu e tratată, acidoză metabolică severă, cu
scăderea reabsorbţiei HC03', a ionilor de K+ şi de Ca2* din ce în ce mai marcată.
Demineralizarea osoasă se produce prin: a) hiperparatiroidism secundar
hipocalcemiei, prin pierderea renală de Ca*2 (vezi mai sus mecanismul hipercalciuriei
în acidoză); b) mobilizarea directă a Ca*2 din oase prin amplificarea acţiunii de
resorbţie a osteoclastelor la pH acid. în fazele iniţiale ale acidozei, mobilizarea Ca 2*
osos (aflat sub formă de carbonat de Ca2*) poate fi privită ca un proces
compensator, de tamponare a H*. Pe măsură însă ce acidoza devine cronică,
resorbţia osoasă se accentuează prin creşterea activităţii osteoclastelor şi inhibiţia
osteoblastelor şi a genelor implicate în sinteza matricei osoase; astfel, gradul de
mineralizare al oaselor se reduce progresiv, c) scăderea nivelului de vitamină D
activă: acidoza scade conversia vitaminei 25-hidroxi D3 în forma ei activă 1,25-hidroxi
D3 în rinichi. Demineralizarea osoasă se manifestă la copil prin rahitism şi la adult
prin osteomalacie.
ATR de tip 1 cu hipekaliemie (ATR voltaj dependentă). în aceasta formă de ATR,
sunt afectate celulele principale, în care se reduce reabsorbţia de Na*. Acest proces
poate fi consecinţa: a) scăderii aportului distal prin creşterea avidităţii TCP pentru
Na*; b) afectării transportului apical distal sau c) creşterii permeabilităţii pentru CI",
cu scăderea electronegativitaţii lumenului. Oricare din mecanismele descrise mai sus
alterează gradientul de voltaj transepitelial, făcându-l mai puţin favorabil eliminării
de H* şi de K*. Rezultatele acestor procese fiziopatologice sunt acidemia şi hiperK.
Transportul apical distal poate fi afectat şi de defecte structurale ale celulelor
distale (ca de exemplu, în sicklemie sau în tubulopatii interstiţiale).

Acidoza tubulară renală de tip 2. în acest tip de acidoză, deficitul de eliminare a

H* este situat la nivelul TCP. Defectul poate interesa transportorului NBCei sau
anhidraza carbonică, având o consecinţă comună: scăderea capacităţii TCP de
reabsorbţie a HC03‘. Teoretic pot fi şi forme ereditare în care defectul iniţial este al
schimbătorului de NHE3, cu scăderea capacităţii TCP de reabsorbţie a HC03' din urina
primară, dar acest tip de defect nu a fost identificat la om (Soleimani, 2016). De
asemenea, scăderea nivelului de ATP în celula TCP, reduce eficienţa transportorilor
de Na* şi, implicit, reabsorbţia HC03". Cum la nivel proximal ar trebui să se
reabsoarbă aproape 80% din HC03' filtrat, în nefronul distal ajunge o cantitate prea
mare de HC03‘, depăşind capacitatea lui de reabsorbţie. Creşterea HC03‘în lumen
scade eliminarea de CI", determinând creşterea SID urinare şi scăderea SID
sistemice. Creşterea HC03" în urina finală determină apariţia unui pH-ul urinar > 7
(dacă nivelul plasmatic de HCQ3" este normal, respectiv în situaţiile în care

89
cantitatea de HC03' filtrată este normală). Dacă nivelul HC03‘ scade, (cum se
întâmplă în acidoze), scade cantitatea de HC03' filtrată, mecanismul de reabsorbţie
distală este relativ mai eficient pentru că are de reabsorbit o cantitate mai mică de
HC03‘ şi pH-ul urinar nu scade sub 5.5.
în ATR de tip 2 se creează un nou echilibru al eliminăriii de HC 03‘ la nivel renal.
Iniţial nivelul HC03‘ plasmatic e normal şi se pierde mult HC03'în urină pentru că
pragul de reabsorbţie proximală este depăşit în mod semnificativ. Ulterior, [HC 03‘]
plasmatic scade progresiv şi, când se atinge pragul de reabsorbţie proximală al
pacientului respectiv, cantitatea care ajunge distal scade şi HC03‘poate fi reabsorbit
în întregime. Acest fapt explică de ce acidoza metabolică este mai puţin severă la
aceşti pacienţi şi are un caracter autolimitat.
Acidoza mai puţin severă şi defectul de reabsorbţie proximală de HC03'
determină o urina în TCP mai alcalină decât cea din ATR de tip 1, ceea ce reduce
reabsorbţia de citrat, cu menţinerea unui nivel normal al acestuia în urină. De aceea,
acest tip de acidoză nu se însoţeşte de citraturie.
Teste de diagnostic. La testul de încărcare cu NH/, pH-ul urinar scade sub 5.3,
deoarece sediul eliminării acestui surplus de NH^ este funcţional. La testul de
încărcare cu HC03‘ (tratamentul timp de 2 săptămâni cu HC03 ), ATR de tip 1 se
corectează (încărcarea bazică reduce efortul excretor distal), dar nu şi ATR de tip 2,
în care surplusul de HC03 adus pe cale exogenă este eliminat urinar într-o proporţie
mare (pragul de reabsorbţie proximală este depăşit).
O altă modalitate de diferenţiere a celor două tipuri de acidoze este eliminarea
fracţionată de HC03‘ (FE-HC03), care reprezintă ajustarea eliminării de HC03‘ la nivelul
HC03’ plasmatic şi la rata de eliminare a creatininei. Testul se practică după
restabilirea prealabilă a nivelului HC03 plasmatic (>2omEq/L). Formula de calcul este
dată de raportul dintre HC03 urinar (uHC03) înmulţit cu creatininemia şi FIC03'
plasmatic (sHC03) înmulţit cu creatinina urinară:

FE-HC03 = (uHC03 x sCr) / (sHC03 x uCr)

în ATR de tip 1, FE-HC03 este < 5%, iar în ATR de tip 2, FE-HC03 > 15%. Diferenţierea
are aceeaşi explicaţie cu cea a testului de încărcare cu HC03.
O altă metodă utilă în diferenţierea acidozelor hipercloremice este gapul anionic
urinar.
Gapul anionic urinar (GAU) se calculează scăzând din suma concentraţiilor
cationilor, anionul de CI , deoarece nivelul celorlalţi ioni (Ca, Mg,) este atât de mic,
încât devine nesemnificativ. Formula de calcul este:

GAU = [Na*]u+[K*L-[Cr]u

90
Valoarea gap-ului urinar normal este situată între o-io mEq/l. Gapul urinar
reprezintă, aşadar, diferenţa dintre eliminările de NH 4+ şi de anioni ne-măsuraţi
(fosfaţi, sulfaţi sau acizi organici). Anionii ne-măsuraţi sunt relativ constanţi, iar NH 4+
se elimină în urină sub formă de clorura de amoniu. De aceea, orice creştere a
eliminărilor de NH4+ presupune o creştere a eliminărilor de CI'.
Un gap urinar peste io mEq/L indică un deficit de eliminare a NH 4*, în timp ce un
gap anionic urinar negativ semnifică o eliminare crescută. în acidozele tubulare
distale, în care deficitul de eliminare a NH4* este elementul central, gapul anionic
urinar este, de obicei, peste 20 mEq/l. în acidozele tubulare proximale, NH 4+ este
normal şi chiar uşor crescut (compensator la acidoză). De aceea, gapul anionic urinar
este sub 10 mEq/L sau chiar negativ. Gapul anionic urinar negativ din ATR 2 trebuie
diferenţiat de rezultatul asemănător obţinut în acidozele hipercloremice din
sindroamele digestive cu pierderi alcaline. Totuşi, în sindroamele diareice în care
hipovolemia nu este suficient compensată de aldosteron şi de ADH, valoarea gapului
anionic urinar poate fi crescută prin scăderea concentraţiei urinare a Na + sub 20
mEq/L şi scăderea reabsorbţiei CI' (Yaxley and Pirrone, 2016).
Din punct de vedere etio-patogenic, ATR proximală se poate clasifica în:
a) ATR formă primară (ereditară). Aceste boli pot fi rezultatul unor mutaţii
diferite, care determină defectele unice sau multiple ale transportorilor. Sindromul
Fanconi este caracterizat prin defecte complexe la nivelul TCP, afectând reabsorbţia
glucozei, a aminoacizilor, a fosfaţilor, a acidului uric, a citratului. Sindromul Fanconi
este de cele mai multe ori ereditar, situaţie în care se poate şi asocia cu boala Wilson
sau boala Lowe; au fost descrise însă şi forme dobândite, ca de exemplu după
tratamente cu antiretrovirale, în mielomul multiplu, în boala lanţurilor grele. în boala
Wilson deficitul de reabsorbţie a HC03' este indus de precipitarea cuprului în TCP, cu
alterarea funcţională secundară. în boala Lowe este afectat traficului intracelularal
diferitelor canale din TCP, cu pierdere de HC03'.
Intoleranţa la fructoză este o boală erediară caracterizată printr-un deficit al
aldolazei B, enzimă implicată în a doua reacţie de degradare a fructozei la nivel
hepatic. în absenţa acestei enzime, se acumulează fructozo-i-fosfat, cu blocarea
fosfatului anorganic; scăderea fosfatului anorganic activează AMP-deaminaza, care
degradează adenin nucleotidele, eliberând o cantitate mare de acid uric. Acidul uric
este eliminat în proporţie de 75% prin urină. în sânge circulă sub formă de urat care,
la un rinichi funcţional, este filtrat glomerular, reabsorbit (90%) şi secretat tubular.
Absorbţia proximală a uratului este cuplată cu a altor acizi monocarboxilici organici
(printre care se numără şi acidul lactic). Dacă acidul uric creşte, creşte cantitatea în
filtrat şi

91
sunt depăşite posibilităţile de reabsorbţie ale uratului (care precipită, formând
calculi). De asemenea, creşterea cantităţii de urat la nivelul TCP activează
reabsorbţia prin intermediul transportorului de urat (URATi). Pentru ca acest
mecanism să fie cât mai eficient, este nevoie de creşterea reabsorbţiei acidului lactic
prin transportorul monocarboxilaţilor; creşterea nivelul lactatului explică acidoza.
b) ART secundară (dobândită). Formele dobândite aparîn afecţiuni precum
mielomul multiplu, în traumatisme renale, intoxicaţii cu metale grele sau în
tratamentul cu acetazolamida, sulfamide, tetraciclină expirată, streptozocină.
Mecanismul cel mai des implicat este creşterea stresului oxidativ şi disfuncţia
mitocondrială; spre deosebire de ARTi, în ART2 funcţia metabolică tubulară este în
general mai sever afectată, dar acidoza este mai puţin severă prin compensarea
distală intactă (deseori nivelul HC03' plasmatic nu scade sub 14 mEq/L).
Caracteristici fiziopatologice. Caracteristic pentru ATR de tip 2 este acidemia în
general mai puţin pronunţată decât cea din ATR de tip 1 şi lipsa progresiei spontane
spre forme severe de acidoză; pe lângă efectul intervenţiei mecanismelor distale, s-a
constatat că, în momentul în care HC03‘ plasmatic scade în jurul valorii de 15 mEq/L,
TCP reabsoarbe aproape în totalitate HC03‘ filtrat. Existenţa acestei funcţionalităţi
restante, face ca eliminarea fracţionată de HC03‘ să fie mai mare decât la pacienţii cu
ATR de tip 1. La testul de încărcare cu acid, pH-ul urinar scade sub 5.5 (Yeung et al,
2017). Menţinerea unui pH mai apropiat de valoarea normală decât cel din ATR de tip
1, reduce şansa de apariţie a nefrocalcinozei renale, deoarece citraturia este situată
la valori apropiate de cele normale.
Hipopotasemia rezultă din: a) aportul distal al unui anion pentru care membrana
bazală este relativ impermeabilă (HC03 ), care creşte electronegativitatea lumenului,
crescând secreţia distală de K*; b) existenţa unui grad de hiperaldosteronism
secundar contracţiei volemice uşoare, determinată de poliurie.
Hiperaldosteronismul agravează hipoK dacă aportul distal de Na+ creşte (de exemplu
în corecţia alcalozei cu NaHC03), prin accentuarea secreţiei de K+. La aceşti pacienţi,
administrarea de alcaline în contextului unei celule TCP disfuncţionale, va creşte şi
mai mult aportul distal de HC03" şi apă, crescând fluxul şi accentuând secreţia distală
de K*. De aceea, administrarea de alcaline trebuie dublată de administrare de K + sau
de administrarea unui diuretic care economiseşte K+.
Intervenţia sistemul tampon osos determină rareori osteomalacie, pentru că, pe
de o parte, acidemia şi resorbţia osoasă este mai puţin pronunţată şi, pe de altă
parte, nu există hipercalciurie. Menţinerea unei calciurii normale este favorizată de
aportul distal crescut de HC03‘ care stimulează transportul activ

86 de Ca2+. Nivelul citratului urinar este normal pentru că, după restabilirea
echilibrului (scăderea HC03‘ plasmatic până la nivelul la care este reabsorbitîn
proporţie suficient de mare proximal), capacitatea de acidifiere renală este păstrată.
în particular, în sindromul Fanconi, deficitul include şi reabsorbţia citratului, ceea ce
previne hipocitraturia.
Acidoza tubulară renală de tip 3.
ATR tip 3 este o afecţiune caracterizată prin defecte ale anhidrazei carbonice de tip
II. Deficitul de acidifiere este atât proximal, cât şi distal şi implică o formare deficitară
de acid carbonic în celulele tubulare, dar şi în alte celule în care anhidraza carbonică
de tip II este bine exprimată, cum este osul. Defectul se asociază cu osteopetroză,
un deficit al osteoclastelor de a resorbi structura osoasă, cu perturbarea proceselor
de remodelare osoasă şi creşterea fragilităţii osoase. Disfuncţia anhidrazei carbonice
din osteoclaste reduce capacitatea lor de acidificare citoplasmatică şi eficienţa
activităţii de resorbţie (McMahon et al., 2001).
Acidoza tubulară renală de tip 4.
ATR tip 4 (ATR hiperkaliemică) se caracterizează printr-un defect funcţional
generalizat al nefronilordistali. în acest tip de acidoză, hiperK coexistă cu
incapacitatea rinichiului de a acidifia urina (de a reduce pH-ul urinar sub 5.5). HiperK
are un rol important în apariţia acidozei şi este unul din criteriile de diagnostic.
HiperK este o consecinţă a acestui tip de acidoză dar şi un factor generator de
acidoză, pentru că hiperK reduce excreţia netă de acid prin intermediul sistemului
tampon al amoniului. Deşi majoritatea studiilor converg către efectul de reducere a
formării e NH4+ la nivel proximal, în condiţii de hiperK, mecanismul intim al acestui
proces nu este cunoscut; se presupune însă că este legat de creşterea pH-ului
intracelular, fie prin transferul K*/H* bazai, fie prin facilitarea activităţii ATP-azei
Na+/K+, cu creşterea transportului prin NHE3 apical. pH-ul intracelular crescut scade
activitatea glutaminazei şi amoniogeneza proximală. De asemenea, hiperK scade
şansa substituirii NH4* în transportorul NKCC2 din ansa Henle, cu reducerea
mecanismului contracurental NH4+.
ATR de tip 4 poate fi determinată de a) deficitul absolut de aldosteron, primar
sau secundar hiporeninemiei sau de b) rezistenţa la aldosteron (lipsa de răspuns al
tubilor distali la aldosteron). Ambele mecanisme scad excreţia de K* şi determină
hiperK. Concomitent, scade şi activitatea pompelor de H* din celulele intercalate tip
A. Totuşi, se consideră că elementul patogenic principal este disfuncţia celulelor
principale.

93
a) Deficitul absolut de aldosteron se poate clasifica şi în funcţie de nivelul reninei
plasmatice în: hipoaldosteronism cu hiporeninemie şi, respectiv,
hipoaldosteronim cu normo- sau hiperreninemie. Sinteza de renină la nivelul
maculei este stimulată în principal de scăderea concentraţiei Na +, a CI' şi a
fluxului (vezi şi capitolul 6.1. Influenţa variaţiilor hidrice asupra echilibrului
acido-bazic, paragraful referitor la feedback-ul tubulo- glomerular). Eliberarea
reninei din celulele juxtaglomerulare este stimulată de creşterea AMPc, sub
acţiunea catecolaminelor asupra P-adrenoreceptori, a
prostaglandinelor(PGE2şi PGI2), dopaminei, adenozinei sau Ang II.
Hipoaldosteronismul cu hiporeninemie apare prin: a) distrucţia de celule
juxtaglomerulare, b) prin scăderea sintezei de prostacicline în IR secundară
tubulopatiilor interstiţiale (LES, siclemie, diabet, nefropatia HIV) sau c) prin
acţiunea unor medicamente ce interferă cu axa renină- aldosteron-tub renal
(diuretice care economisesc K+, inhibarea directă a canalelor ENaC de către
AINS, IEC, trimetoprim etc. Sunt şi afecţiuni în care coexistă mai multe
mecanisme contribuitoare la acidoza cu hiporeninemie. De exemplu, în
diabetul zaharat, hiporeninemia poate să apară prin: a) disfuncţia sistemului
nervos autonom, cu declanşarea unei reacţii simpatice diminuate b) disfuncţia
post-receptor a receptorilor P din macula densa, c) scăderea conversiei
proreninei în renină, sau prin d) expansiunea volumului EC secundară
hiperglicemiei. în sindromul de imunodeficienţă, hiporeninemia poate apărea
atât ca o consecinţă a nefropatiei (hipoaldosteronism hiporeninemie), cât şi
prin lezarea suprarenalei secundară infecţiilor asociate (e.g, infecţia cu virus
citomegalic), situaţie în care hipoaldosteronismul se însoţeşte de normo au
 hiperreninemie.
Hipoaldosteronismul cu normoreninemie sau hiperreninemie apare în
hipoaldosteronismul primar (B.Addison) sau în cel secundar (de exemplu prin
inhibiţia zonei glomerulosa de către heparină, în infecţiile glandei suprarenale
din cadrul sindromului de imunodeficienţă sau la pacienţi în stare de şoc). în
aceste afecţiuni, deşi nivelul reninei este normal sau crescut, răspunsul
suprarenalei la renină este absent. în şoc, în special în şocul septic sau în cel
cardiogen, răspunsul suprarenalei la stimulul reninic scade prin efectul de
inhibiţie a aldosteron sintetazei indus de hipoxie, de citokinele inflamatorii (IL6,
TNF-a) sau de peptidul natriuretic atrial. Hipoaldosteronismul primar din
insuficienţa CSR (boala Addison) este o afecţiune caracterizată prin scăderea
producţiei hormonilor suprarenalieni, inclusiv a aldosteronului. De aceea, scade
reabsorbţia tubulară de Na+ (se pierde bicarbonat de sodiu) şi, secundar, de
apă, cu

94
deshidratare şi hipovolemie. Scăderea volemiei activează sistemul renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), dar această activare nu duce la creşterea nivelului
aldosteronului. Prin acţiunea Ang II este posibilă o parţială corectare a deficitului.
Ang II îşi exercită acţiunea la nivelul diencefalului (în area postrema există receptori
pentru Ang II) unde stimulează senzaţia de sete şi aportul de sare (Shigemura, 2015)
şi hipersecreţia de ADH. Aceste mecanisme acţionează în direcţia corectării volemiei
(Harrison- Bernard, 2009). Normalizarea volemiei prin creşterea ADH este însoţită de
hiponatremie (ca urmare a hemodiluţiei), şi, de aceea, necesită corecţie electrolitică.
Deficitul de aldosteron se exprimă şi prin scăderea excreţiei distale de H+, cu acidoză
metabolică, şi a K*, cu hiperK. Scăderea excreţiei H+ scade reabsorbţia de HC03', fapt
ce explică urina alcalină. Scăderea excreţiei de K+, şi hiperK secundară, agravează
acidoza şi explică riscul crescut de apariţie a aritmiilor cardiace, b) Rezistenţa la
acţiunea aldosteronul poate fi ereditară sau dobândită. Formele ereditare sunt
reprezentate de mutaţii caracteristice a) ale canalelor ENaC sau ale receptorului
mineralocorticoid (pseudohipodosteronismului de tip I), sau ale b) kinazele fără
lizină (with-no-lysin-kinase, prescurtat WNK) (pseudohipodosteronismului de tip II -
sdrGordon); în ambele situaţii răspunsul nefronului distal la stimulul aldosteronic
este scăzut sau absent, cu pierdere de Na+, hiperpotasemie şi creşterea absorbţiei
distale de CI'. în pseudohipoaldosteronismul de tip I, mutaţiile genelor ce codifică
proteinele constitutive ale ENaC sau ale receptorului mineralocorticoid sunt mutaţii
de tip loss of function; canalele ENaC îşi pierd capacitatea de reabsorbţie a Na +, sau
receptorului mineralocorticoid devine nonresponsiv la stimulul aldosteronic. Cresc
astfel pierderile urinare de Na*, scade natremia. Pierderile de Na* antrenează
pierderi de apă, cu deshidratare EC, iar hiponatremia determină o hiperhidratare IC.
Totodată creşte kaliemia, prin scăderea eliminărilor urinare. Deshidratarea EC
stimulează SRAA şi hiperK creşte prin mecanism direct sinteza aldosteronului. în
ciuda nivelului crescut al aldosteronului plasmatic, fenomenele fiziopatologice şi
clinice sunt asemănătoare hipoaldosteronismului primar. Acidoza apare prin
reducerea electronegativităţii lumenale, secundară scăderii reabsorbţiei Na* în
celulele principale; de aceea, sunt autori care clasifică pseudoaldosteronismul de tip
I în categoria ART de tip I, voltaj dependente. în pseudohipoaldsteronismul de tip II,
mutaţia WNK este de tip gain of function. WNK sunttreoninkinaze. Denumirea lor
provine din faptul că lizina este localizată în subdomeniul I în loc în domeniul II
(localizarea lizinei la majoritatea treoninkinazelor) în interiorul domeniul

95
catalitic (porţiunea din structura enzimei necesară pentru legarea ATP-ului).
WNK sunt exprimate în rinichi în ansa Henle, în tubii conectori şi în tubii
colectori. în ansa Henle fosforilează transportorul NKCC2, accelerând
reabsorbţia Na+, K* şi a CI'. în tubii conectori, inhibă transportul prin
transportorul NCC, prin direcţionarea traficului intracelular al proteinelor ce
constituie canalul spre lizozomi şi degradarea lor. De asemenea, WNK reduc
fosforilarea (şi activarea canalului) indusă de aldosteron, Ang II şi ADH (Hoorn
et al., 2011). în celulele care exprima transportorul ROMKi (ansa Henle, TCD,
TC), WNK inhibă acţiunea secretorie de K+a acestui canal (He et al, 2007).
Astfel, în sindromul Gordon, transportul de NaCI prin canalul tiazid sensibil
(NCC) este amplificat prin pierderea semnalului inhibitor al WNK, cu
reabsorbţie excesivă de Na* şi de CI' în tubul conector şi scăderea aportului de
Na* la nivelul celulelor principale. Celulele principale vor avea un trafic redus de
Na* prin canalele ENaC şi vor elimina mai puţin K+, care se va acumula; de
aceea, pot fi considerate ca nonresponsive la stimulul aldosteronic. De fapt, în
acest tip de mutaţie elementul principal de rezistenţă la aldosteron este
scăderea aportului distal de Na+; aldosteronului lipsindu-i substratul pentru
ţinta finală a acţiunii lui. Mai mult decât atât, expansiunea volemică (secundară
absorbţiei de NaCI prin canalele tiazid sensibile) din sindromul Gordon creşte
volemia (şi tensiunea arterială) şi inhibă sinteza de renina şi aldosteron. Mutaţia
WNK va reduce traficul prin canalele ROMK situate apical în ansa Henle,
reducând activitatea NKCC ce contribuie la hiperK. Ambele forme de
pseudohipoaldosteronism evoluează cu hiperK şi, de aceea, cumulează pe
lângă rezistenţa la aldosteron şi efectele acidifiante ale hiperK: inhibarea
amoniogenezei în TCP şi accelerarea mecanismului contracurent al NH^,
Formele dobândite de rezistenţă la aldosteron includ patologiile de tub distal
din nefropatiile cronice în care este alterat atât schimbul ionic, cât şi secreţia de
H\ Teoretic, orice afecţiune severi renală poate evolua cu ATR de tip IV, dar
sindromul a fost mai frecvent descris în boala obstruetivl renală, boala chistică
medulară, în nefropatiile induse de analgezice (Soriano, 2002),
Scăderea aportului distal de Na* ar putea fi considerată o formă particulară de
rezistenţi la aldosteron, în care leziunea morfologică sau afectarea funcţionali este
situată la un alt nivel decât cel distal (v, ATR de tip 1 cu hiperfQ. Scăderea aportului
distal de Na* poate fi un factor de acidoză prin reducerea reabsorbţiei distale de
Na*, care are ea efect secundar scăderea eliminării de H* şi de K\ Acest mecanism
este în strânsă legătură eu mecanismul de feedbacfc tubulo-glomerular
Sunt mai multe mecanisme care pot să scadă aportul de Na + la nivel TCD: a)
creşterea reabsorbţieiîn TCP (acidemia ca activator al NHE3, hiperfiltrarea etc.), b)
prin activarea non adaptativă a canalelor NCC (vezi sdr. Gordon).
Hiperfiltrarea glomerulară poate fi secundară vasodilataţiei arteriolei aferente
sau vasoconstricţiei arteriolei eferente. De exemplu, în etapele iniţiale ale diabetului,
hiperosmolalitatea EC şi hiperhidratare EC, precum şi factori umorali (insulina, IGF-i,
peptidul natriuretic atrial) sau produşii de glicare avansată pot induce vasodilataţia
arterei aferente (Prujim et al., 2010); hiperfiltrarea creşte cantitatea de glucoză
filtrată/nefron şi reabsorbţia proximală a Na+, prin transportorii Na+-glucoză (SGLT2
şi SGLTi) (Vallon, 2012).
în depleţiile de volum, Ang II, care exercită o vasoconstricţie mai mare asupra
arteriolei eferente decât asupra arteriolei aferente, deplasează curba de feedback
tubulo-glomerular la stânga, determinând un răspuns glomerular la nivele mai
ridicate de Na+ la nivelul maculei (Aviv et al., 2004). De asemenea, Ang II scade
aportul distal de Na+prin acţiunea asupra receptorilor ATi din TCP prin care creşte
activitatea de reabsorbţie a antiporterului apical NHE3 şi schimbul bazai mediat de
ATP-aza Na/K. Un aport distal scăzut a fost descris şi în ciroza hepatică, fără însă a
putea fi clarificat mecanismul.
ATR de tip IV trebuie diferenţiată de ART de tip 1 voltaj dependentă, deoarece în
ambele forme este prezentă hiperK. Diferenţierea se poate face prin testul de
încărcare acidă cu NH,*: în ATR de tip 1 cu hiperK, capacitatea de răspuns este
diminuată, în timp ce în ATR de tip IV este păstrată (Yaxley and Pierrone, 2016). în
prima situaţie, eliminarea de H+ distală este deficitară, cu scăderea formării NH4+,
scădere ce se accentuează la testul de încărcare cu NH4+. în ATR de tip IV, încărcarea
cu NH4+ contracarează efectele negative ale hiperK, ducând la o acidifiere a urinii prin
restabilirea secreţiei proximale de NH4* şi a mecanismului contracurent.

4.4.1.2. Acidoze metabolice prin pierderi digestive de bicarbonat

Prin tubul digestiv se pierd, în mod normal, 30-40 mmol de substanţe alcaline
(Gennari Weise, 2008). Balanţa aport/pierdere de acizi şi alcali este în primul rând
dictată de necesităţile de digestie şi absorbţie, deşi dezechilibrarea ei poate
influenţa semnificativ echilibrul acido-bazic. Alcalinitatea secreţiilor digestive provine
în primul rând din sucul pancreatic şi biliar care conţin până la îoomEq/L de HC 03.
Pierderile de lichide pe cale digestivă superioară au un conţinut variabil: dacă
conţinutul este gastric şi nu există adorhidrie, pierderile sunt acide şi vor genera o
alcaloză metabolică. în schimb, dacă conţinutul vărsăturii este alcalin

97
(de exemplu printr-o permeabilitate anormală a sfincterului piloric, secundară
proceselor inflamatorii sau ulceraţiilor de la acest nivel, sau la pacienţi trataţi cu
inhibitori ai secreţiei gastrice), vărsăturile sunt alcaline, corespunzător alcalinităţii
secreţiilor din duoden şi din porţiunea iniţială ileală; aceste pierderi vor determina o
acidoză metabolică.
în mod normal, materiile fecale au un pH alcalin dat de prezenţa anionilor
acizilor organici (proprionat, lactat şi butirat; 30-40 mEq/l) şi în mai mică măsură de
HC03', a cărui concentraţie tinde către zero (Gennari and Weise, 2008). Concentraţia
HC03' este atât de mică deoarece, odată ajuns în lumen, NaHC03tamponează acizii
(lactic, propionic, butiric) produşi de bacteriile colonice prin fermentaţia
carbohidraţilor. Tamponarea acestor acizi, eliberează C02 şi H20 şi duce la formarea
sărurilor de Na+ sau K+ ale acizilor organici cu lanţuri scurte. în diaree, determinarea
pH-ului materiilor fecale nu reflectă pierderile de HC03', deoarece majoritate
pierderilor sunt sub formă de săruri ale anionilor organici. Un indicator mai fidel al
pierderilor alcaline este diferenţa între suma eliminărilor de Na + plus K+ şi
concentraţia CI- din materiile fecale (Emmett and Palmer, 2017).
Pierderile de secreţii digestive pot fi a) externe (vărsături sau diaree) sau b)
interne (prin sechestrare, în ileus-ul paralitic). în general, pierderile externe de lichid
digestiv inferior sau prin vărsături alcaline duc la o acidoză metabolică uşoară,
contracarată şi de efectul contracţiei volemice şi de declanşarea mecanismelor
compensatorii hormonale. în schimb, ileusul paralitic se însoţeşte de pierderea de
sarcini alcaline provenite din secreţiile digestive pancreatice şi ale intestinului
subţire, dar şi de creşterea secreţiei de HC03' prin schimbătorul CI7HC03‘ intestinal
activat de distensie şi poate genera o acidoză severă (Serrano et al., 2007).
în intestinul subţire şi în colon, se pot distinge, din punct de vedere funcţional 2
tipuri de celule: celule secretorii şi celule absorbative. Echilibrul activităţii acestor
celule generează, în mod normal, un pH alcalin în jejun şi ileon şi unul uşor acid în
colon. Conţinutul normal de K+ de la nivelul jejunului şi al ileonului este de 5-10 mEq/l.
în lumenul colonului, conţinutul de K* este mai mare (55-75 mEq/L) şi cel de Na + şi CI'
mai mic de 30 mEq/L (Gennari and Weise, 2008). Conţinutul secreţiilor, din
perspectiva echilibrului acido-bazic, este rezultatul activităţii mai multor transportori
ionici localizaţi astfel:
în intestinul subţire:
a) în celulele absorbative: în membrana apicală se găsesc transportori de
HCOjVCf de tipul SLC26A3 (sau DRA) şi NHE (Bonar, 2008). Transportorul SLC26A3 a
fost denumit "down regulated in adenoma" (DRA), deoarece este produsul unei
gene care este downreglată în adenoamele şi în adenokarcinoamele de colon şi
uneori şi în patologia inflamatorie intestinală (de exemplu în B. Crohn). în membrana
apicală activitatea DRA este legată de 98 cea a NHE3 şi a anhidrazei carbonice II. în
membrana bazală funcţionează ATP-aza Na+/K+şi cotransportorul electrogenic NBCi
(Gawenis et al., 2007), care exportă în mediul EC Na+şi, respectiv, HC03'. Activitatea
DRA predomină faţă de activitatea NHE, în special în porţiunea distală ileală. De
aceeea, în jejun absorbţia netă este de NaHC03, în timp ce în ileon, absorbţia netă
este de NaCI.
Funcţionalitatea ambilor transportori necesită o recirculare a CI" în lumen care
este realizată de celulele secretorii, prin canalul de CI". Antiporterii NHE (atât din
jejun, cât şi din colon) beneficiază, ca şi la nivel renal, de gradientul de Na* generat
de ATP-aza Na*/K* din polul bazai, dar capacitatea lor maximă de transport este mai
mică decât a schimbătorilor CI'/HC03".
b)în celulele secretorii: în membrana apicală funcţionează canalul de CI"
(denumit cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pentru că este
disfuncţional în fibroza chistică; este prescurtat CTFR), care secretă CI" în lumen. în
membrana bazală funcţionează ATP-aza Na*/K*şi cotrasportorul NKCC. Prin
funcţionarea transportorilor bazali sunt preluaţi din sânge ioni de Na*, K* şi CI". Prin
CTFR, CI" iese în lumen, urmat de secreţia pasivă de Na* şi de apă. în mod normal,
CTRF nu este deschis, dar este activat de AMPc format sub acţiunea adenilat ciclazei.
K* nu are un mecanism activ de transport în intestinul subţire, de aceea,
schimbul de K* are loc doar pasiv sau prin fenomenul de dragare a solviţilor de
lichidul reabsorbit (solvent drag), predominând absorbţia.
în colon:
a) în celulele absorbative: în membrana apicală se găsesc antiporterii DRA,
NHE3, canale ENaC (amilorid sensibile, reglate de aldosteron), o ATP-aza H*/K* şi un
antiporter acizi graşi cu lanţuri scurte/HC03". Rezultatul acţiunii lor este reabsorbţia
de NaCI şi eliminarea de H* şi HC03"în lumen. în membrana bazală funcţionează ATP-
aza Na*/K* şi schimbători anionici (CI"/HC03 ). Reabsorbţia de CI’ şi eliminarea de
HC03" este mai accentuată în colon faţă de intestinul subţire.
 b) în celulele secretorii: în membrana apicală funcţionează canalul CTFR, care
secretă CI" în lumen şi un canal de K*, care secretă K*în lumen sub acţiunea
aldosteronului. în membrana bazală funcţionează ATP-aza Na*/K*. Transportul prin
CTFR din colon beneficiază de secreţia de K*, dependentă de aldosteron.
Transportul electroneutru de NaCI se realizează prin efectul combinat al NHE şi
al schimbătorilor anionici (Rajendran et al., 2000), iar transportul electrogen prin
canalele ENaC. Depleţia de Na* şi aldosteronul cresc reabsorbţia electrogenă de
NaCI, prin activarea NHE3 şi a schimbului CI/HCO3- (Musch et al, 2008).
Funcţionalitatea ENaC necesită un metabolism

99
aerob activ şi, de aceea, funcţionalitatea lor poate fi redusă în boli ale tractului
intestinal distal, cu pierdere de Na* (Carra et al., 2015).

Acidoza metabolică din sindroamele diareice.

Acidoza din sindroamele diareice este rezultatul pierderilor mai mari de HC03'
(sau de echivalenţi de HC03 ) decât de Cf prin tubul digestiv. în fiecare litru de fluid
digestiv inferior eliminat din organism se pot pierde 200 mEq de HCOj'. Pierderea de
K* prin materiile fecale variază între 30-60 mEq/L; la aceasta pierdere se adaugă
hiperaldosteronismul secundar hipovolemiei, cu pierdere de K* şi pe cale renală. De
aceea, acidoza din sindroamele diareice evoluează cu hipoK.
Sindromul diareic este rezultatul interacţiunii mecanismelor autocrine,
lumenale, paracrine, imune, neural şi endocrine (ALPINES) care modifică
permeabilitatea, transportul şi motilitatea tubului digestiv (Camilleri et al., 2017).
Mecanismele implicate în acidoza metabolică din diaree, variază în funcţie de
agentul patogen. Acidemia apare în formele acute de boală, prin:
- Pierderea de săruri de K*şi de Na* ale anionilor organici. Este cauza cea
mai frecventă a acidozei metabolice din sindroamele diareice (Emmett
and Palmer, 2017). Aceste săruri, dacă nu arfi pierdute, sunt potenţiali
formatori de PICO,'. De aceea, eliminarea lor prin materiile fecale este
echivalentă cu scăderea încărcăturii alcaline a organismului.
- Blocarea CTFR.În diareile de tip secretor, este afectat în primul rând
canalul de CI', în sensul deschiderii lui paralitice. Vibrio cholerae produce o
enterotoxină care produce ribozilarea subunităţii adenozin difosfatului
cuplată cu activarea adenilat ciclazei. Prin ribozilarea adenozin
disfosfatului este inhibată activitatea GTP-azei şi este menţinut un nivel
crescut al GTP-ului care are efectul propriu zis de stimulare a adenilat
ciclazei. Creşterea nivelului AMPc creşte activitatea CTFR. Pierderea de CI'
antrenează o pierdere secundară de Na* şi reduce schimbul NFIE. De
asemenea, prezenţa unei cantităţi mari de CI' în lumen, creşte schimbul
prin DRA, antrenând o pierdere mai mare decât cea normală de PICO3'.
- Inhibarea expresiei sau a activităţii NFIE3 apicale. Toxina B eliberată de
Clostridium difficite facilitează internalizarea NHE3, cu creşterea Na* în
materiile fecale şi reducerea concomitentă a pH-ului, ce favorizează
dismicrobismul (Gurney et al., 2017). Unele clase de E. Colienteropatogene
au de asemenea efecte inhibitorii asupra NPIE3, prin intermediul
enterotoxinei care se leagă de guanilat ciclază şi creşte GMPc. GMPc, în
mod normal, se leagă de o proteină adaptor (cGKII) care este necesară
 activităţii NPIE3. Prin scăderea GMPc,

100
legarea de proteina adaptor se reduce şi scade activitatea NHE3 colonice.
în infecţiile cu rotavirus a fost de asemenea constatată o downreglare a
NHE3 (Baetz et al., 2016).
- Creşterea producţiei de acizi de către bacteriile intestinale. Bacteriile
intestinale produc acid lactic, care, în mod normal, e tamponat de HC03‘ şi
nu se absoarbe; dacă e produs în cantitate mare, capacitatea de
tamponare este depăşită şi acidul lactic este absorbit în circulaţia
sistemică, determinând o acidoză lactică cu D-lactat (vezi acidoza lactică).
De asemenea, bacteriile intestinale produc NH4*, care, de asemenea,
poate fi absorbit.
- Downreglarea activităţii DRAîn infecţia cu E. Coli enteropatogene prin
internalizarea proteinei din membrana de suprafaţă în compartimentele
intracelulare (Gill et al., 2007)
- Inhibiţia ATP-azei de Na*/K*în cadul sindromului inflamator din boala
Crohn (Musch et al, 2002). Deşi acesta este un mecanism posibil generator
de acidoză, în cel mai multe cazuri de diareea cronică din bolile
inflamatorii intestinale, pierderile de alea li sunt compensate prin dietă şi
prin intervenţia rinichiului şi, în consecinţă, acidemia este rareori
manifestă.
Din perspectiva echilibrului acido-bazic, consecinţele sindroamelor diareice
variază în funcţie de agentul patogenic şi de evoluţia acută sau cronică a pierderilor
de conţinut intestinal.
Sindroamele diareice acute pot asocia grade variate de pierderi lichidiene. în
mod normal, materiile fecale conţin 30 mOsm/zi, dar în sindroamele diareice,
osmolaritatea creşte foarte mult. Fiecare creştere de 300 mOsm a conţinutului
lumenal colonie atrage aproximativ 1 litru de apă în colon; de aceea, se poate ajunge
la scăderi foarte importante de lichid EC, ce vor declanşa, compensator, secreţia de
ADH şi aldosteron şi retenţie compensatorie de Na* şi apă. în cazul unor pierderi
uşoare sau moderate de lichide digestive şi în prezenta unei funcţii renale normale,
pierderile electrolitice sunt compensate de rinichi. De obicei, aceste forme de diaree
nu asociază modificări ale echilibrului acido-bazic. în situaţiile în care pierderile de
HC03', lactat, acetat, Na*, K* şi de H20 sunt importante (de obicei în diareea de tip
secretor, cea din holeră sau în vărsături incoercibile) se instalează o stare de
hipovolemie şi o acidoza metabolică hipercloremică, prin pierderea masivă de HC 03‘
şi reabsorbţie renală crescută de Cf (cu scăderea SID). Hipovolemia iniţiază răspunsul
aldosteronic, dar acesta nu poate compensa pierderile şi acidoza. Acidoza
metabolică evoluează cu hipoK, prin pierderile directe de FiC03" (de la nivelul
intestinului) şi prin cele „compensatorii" induse de aldosteron (pierderea de K*).
Acidoza metabolică

10a
declanşează şi un răspuns compensator respirator (hiperventilaţie) ce determină
hipocapnie (alcaloză respiratorie).
Diferenţierea între acidozele hipercloremice prin disfuncţie renală de cele prin
pierdere digestivă se face cu ajutorul gapul anionic urinar. în acidozele
hipercloremice prin pierderi digestive, Na+ urinar este scăzut, prin
hiperaldosteronismul secundar scăderii volumului sanguin circulator eficace. Dacă
mecanismele compensatorii renale sunt intacte, creşte foarte mult eliminarea de
NH4+. Pentru că eliminarea CI' în urină se face prin legarea de NH^ +, a cărui
concentraţie este crescută, gapul anionic urinar devine negativ.
Pierderea cronică de HC03' pe cale digestivă poate avea loc prin: a) reducerea
suprafeţei de absorbţie intestinală (însoţită de sindroame de malabsorbţie)în
rezecţiile de colon sau de intestin subţire, b) leziuni intestinale întinse de tip
inflamator cronic (e.g. colită ulcerohemoragică sau pseudomembranoasă) sau c)
prin prezenţa unor substanţe osmotic active: lactoză, glucide etc. în lumenul
intestinal. Aceste situaţii nu determină dezechilibre acido-bazice şi hidro-electrolitice
acute şi, de aceea, intervenţia mecanismelor corectoare va evita instalarea
acidemiei.
Diareea cronică poate însă presupune pierderi de K+ şi hipoK. Datorită hipoK,
creşte sinteza şi eliminarea de NH/ la nivel renal. De aceea, şi în pierderile diareice
cronice, gapul anionic urinar este scăzut (devine negativ).

4.4.1.3 Alte acidoze metabolice hipercloremice

Acidozele hipercloremice din ureterosigmoidotomia ileală Procedeele urologice
de derivaţie urinară sunt indicate dacă vezica urinară nu mai funcţionează ca un
rezervor eficient al urinei în perioadele intermicţionale (neoplazii cu invazie vezicală,
incontinenţă vezicală, etc.). Derivaţia se poate realiza prin crearea unei anastomoze
între uretere şi tubul digestiv, care va lega ureterele de ileon, colon şi mai rar de
jejun. Acidoză metabolică hipokaliemică, hipercloremică, poate apărea pentru că, în
porţiunile de ileon care sunt expuse la urină, sunt reabsorbiţi NH 3, NH4+, H+şi CTşi se
pierde K+. Reglarea acestei absorbţii nu este controlată de mecanisme de control - ca
în rinichi - ci este dependentă doar de conţinutul urinei. Creşterea absorbţiei de
NH^+, H+ şi CI' în sânge determină o sarcină acidă suplimentară în organism, care,
dacă nu este compensată renal, va duce la acidemie.
Acidoza apare deoarece în porţiunile de ileon care sunt expuse la urină prin
schimbătorul de Cf/HC03' este secretat HC03' (apare acidoza) şi este reabsorbit
CI’(acidoza este hipercloremică). Cu cât durata contactului urinei cu mucoasa
intestinală este mai mare, cu atât procesul este mai intens. Ureea care ajunge în
colon este metabolizată de flora microbiană în NH4+ şi HC03' (care este eliminat) şi
NH4* reabsorbit în circulaţia portală, este transportat în ficat, unde este metabolizat
la uree, proces ce generează H+.

102
Pierderile digestive sunt accentuate de diareea relativ frecventă, produsă prin
alterarea circuitului normal al sărurilor biliare, iar hipoK este relativ frecventă,
deoarece secreţia de K+ este mai mare decât absorbţia la nivelul sigmoidului.

Fără a fi o prezentare exhaustivă, sunt menţionate în continuare mecanismele

patogenice ale altor acidoze metabolice hipercloremice mai des întâlnite în practică:
în alcaloza respiratorie cronică; secreţia de acid la nivel renal e scăzută
(prin reacţiile compensatoare la alcaloză, prin care scade eliminarea de H*
şi reabsorbţia de HC03"). Producţia endogenă de acizi şi reabsorbţia de
Cl'e normală, ceea ce determină o hipercloremie. De aceea, prin corecţia
 hipocapniei care creşte pH-ului, poate să apară o perioadă scurtă,
tranzitorie, de acidoză hipercloremică prin surplusul relativ de acizi
endogeni şi de CI" acumulat în perioada de compensare a alcalozei
respiratorii.
- în evoluţia cetoacidozei diabetice (vezi mai jos şi paragraful referitor la
cetoacidoza diabetică), pierderile urinare de Na* şi K*, scad SID-ul
plasmatic. Pierderea de apă (prin diureză osmotică) determină
deshidratare EC, care va antrena secreţia de aldosteron. Deoarece o parte
din Na* este legat de corpii cetonici urinari, se reabsoarbe preferenţial CI"
în tubii conectori şi în tubii distali, cu transformarea acidozei diabetice cu
gap anionicîntr-o acidoză hipercloremică (Androgue et al., 1984).
Pierderile de ketoanioni echivalează cu pierderi de HC03", pentru că, dacă
ketoanionii ar fi reabsorbiţi, ar consuma un H*şi ar genera o moleculă de
HC03", fapt ce explică persistenţa acidozei şi după ehilibrarea diabetului.
Un alt element care contribuie la apariţia acidozei hipercloremice după
iniţierea tratamentului cetoacidozei diabetice este reabsorbţia proximală
preferenţială a CI" după administrarea de fluide ce conţin CI" (Gosmonov
et al., 2014)
- Infuzia de NaCl 1:1. Acidoza apare prin diluţia HC03"în fluidul infuzat şi
prin aportul relativ crescut de CI" faţă de Na*, deoarece cloremia normală
este mai mică de natremia normală. Raportul plasmatic normal Na*/CI"
este supraunitar (aproximativ 1.4), de aceea un aport echimolar va aduce
un surplus relativ de CI". Administrare de clorură de calciu sau de
colestiramina (sub forma de sare de CI). Acidoza apare prin pierderea de
carbonat de calciu pe cale digestivă şi absorbţia de CI", care creşte
cloremia.

103
4.4.2. Acidozele cu deficit anionic crescut

Creşterea deficitului anionic (vezi mai sus gap-ul anionic) poate să apară prin
prezenţa în sânge a anionilor acizilor anorganici (P 043~, S042~)şi organici (lactat,
cetoacizi, anioni organici reţinuţi în sânge în uremie: indoxil sulfat, proprionaţi,
indolacetat, hipurat, etc) endogeni sau exogeni (etilen glicol, salicilat, etc). Titrarea
acestor acizi de către HC03' formează anionii corespunzători, crescând gap-ul
anionic, după formula generală:

H+anion“ + NaHCOj <=> H20+C02 + Na+anion“

în acidozele cu gap anionic, valoarea cloremiei nu se modifică. Existenţa unui
gap anionic crescut poate avea şi alte semnificaţii clinice: de exemplu, gapul anionic
crescut poate semnala prezenţa acidozei în absenţa acidemiei (vezi cetoacidoza
etanolică); creşterea anionilor nemăsuraţi semnifică consumul crescut de HC 03‘, care
poate fi mascat de o alcaloză respiratorie sau metabolică concomitentă.
Teoretic, ori de câte ori există un deficit anionic, scăderea HC03‘ comparativ cu
nivelul normal (A HC03‘) ar trebui să fie proporţională cu creşterea gapului anionic
(AAG). Formula acestei variaţii (numită Delta AG sau D/D) este:
 A/A = (AAG)/AHC03')

în care: AAG = AG pacient - AG normală (valoarea medie)

A HC03‘ = HCOj’ pacientului - HC03‘ normal (valoarea maximă)

Dacă AAG ar fi egal cu A HC03‘, valoarea A/A= 1. în realitate, tamponarea poate

avea loc şi intracelular sau o parte din acizii organici poate fi eliminată la nivel renal.
Astfel, în acidoza lactică o parte din H+ e tamponată intracelular sau de sistemul osos
şi nu consumă HC03‘ plasmatic, dar anionul lactat rămâne în mediul EC şi menţine
diferenţa anionică. De aceea, în acidoza lactică A/A este > 1.
în cetoacidoză, în schimb, o parte din componenta acidă (corpii cetonici) este
eliminată în permanenţă prin rinichi. Această cantitate este echivalentă cu cea
tamponată de celelalte sisteme tampon şi de aceea, în absenţa altor mecanisme
(e.g. hipercloremia), A/A va rămâne 1:1. A/A poate să fie scadă sub 1, dacă acidoza
metabolică este mixtă: o acidoză metabolică cu gap anionic şi una hipercloremică.
De exemplu, în diareea cu pierderi masive de lichide, dacă prin deshidratarea severă
se instalează şocul hipovolemic, componentei de acidoză hipercloremică (prin
pierderea de HC03' şi reabsorbţia renală de CI )

104
se asociază acidoza lactică, o acidoză cu gap anionic prin hipoxia generalizată,
secundară insuficienţei circulatorii.
în tulburările mixte metabolice (alcaloză metabolică şi acidoză metabolică
concomitentă) A/A este > 2, prin creşterea HC03' din cadrul componentei de
alcaloză. De exemplu, la un pacient cu insuficienţă renală şi vărsături gastrice,
acidoza indusă de insuficienţa renală se asociază cu alcaloza metabolică indusă de
pierderea de sarcini acide prin lichidul de vărsătură.
Este important de subliniat că raportul A/A se bazează pe concentraţiile şi nu pe
cantitatea totală din organism a celor două componente, altfel spus, raportul A/A nu
reflectă magnitudinea procesului fiziopatologic ci existenţa unuia sau mai multor
procese fiziopatologice simultane (Kamel K.S, 2015).

4.4.2.1. Acidozele lactice

Acidozele lactice se caracterizează prin pH-ul scăzut, concentraţie scăzută de HC 03',

concentraţie crescută de acid lactic (AL) (AL > 4 mmol/l) şi deficit anionic crescut. O
valoare a acidului lactic între 2-4 mmol/L reprezintă o hiperlactatemie (Emmett and
Szerlip, 2017).
Acidul lactic este derivat din glicoliză. Utilizarea lui în gluconeogeneză are loc la
nivel hepatic şi la nivel renal. în perioadele postabsorbative (interprandiale, perioade
în care nu există aport exogen de nutrienţi), lactatul furnizează aproximativ 50% din
substratul gluconeogenezei; este principalul metabolit pentru gluconeogeneză la
nivel renal (Meyer et al, 2002)
Acidul lactic este utilizat ca sursă de energie în special de către rinichi (Bellomo,
2002), miocard (Bergman et al., 2009), muşchiul scheletic şi creier (Proia et al., 2016).
în condiţii normale, lactatul recirculă între medulara şi corticala renală. Celulele
medularei îşi menţin nivelul energetic predominant din glicoliză, eliberând acid lactic
care este preluat de celulele din cortex şi oxidat pentru producerea de energie
(Bellomo, 2002). într-un mod asemănător, astrocitele furnizează lactat neuronilor, în
sistemul nervos central (Proia et al., 2016). Lactatul devine o sursă de energie după
ce este transportat în mitocondrii de un transportor de monocarboxilaţi; în
mitocondrie este oxidat de complexul mitocondrial de oxidare a lactatului
(mitochondrial lactate oxidation complex, prescurtat mLOC), care apoi este utilizat
în ciclul Krebs (Hashimoto et al., 2006).
în condiţii de oxigenare normală, cantitatea de AL este scăzută, deoarece există
cantităţi mari de NAD. în hipoxie, scade reoxidarea NADH, scade cantitatea de NAD
şi se acumulează NADH, formându-se cantităţi crescute de AL. Astfel, producţia de
acid lactic este direct proporţională de producţia de acid piruvic (AP) şi cu
concentraţia de NADH şi este invers proporţională cu

105
concentraţia de NAD. Este de menţionat şi faptul că formarea de acid lactic consumă
un ion de H+, element favorabil în acidoze.

AL = (NADH / NAD) * AP

Pornind de la relaţia de mai sus, acidozele lactice sunt clasificate, în mod clasic,
în acidoze lactice de tip A, cu raport crescut NADH/NAD (potenţial redox) şi acidoze
lactice de tip B, prin creşterea producţiei de AP. în acidoza lactică de tip A, raportul
NADH / NAD este crescut, raportul AL / AP este mult crescut (peste 10:1) şi cea mai
mare parte din cantitatea de AP este transformată în AL, determinând acumularea
acestuia. în acidoza lactică de tip B raportul NADH / NAD este normal (oxigenarea
tisulară este normală), raport AL/AP este sub 10:1 şi hiperlactacidemia apare printr-o
producţie crescută de AP.

Acidozele lactice de tip A sunt acidoze secundare hipoxiei tisulare severe ce

însoţeşte stările de şoc, insuficienţa respiratorie, insuficienţa cardiacă, anemiile
severe etc. Este denumită şi acidoză lactică hipoxică, pentru că elementul
fiziopatologic central al excesului de AL este hipoxia şi blocarea fosforilării oxidative.
în aceste situaţii clinice, există deseori mai mulţi factori fiziopatologici care
acţionează fie în sensul creşterii producţiei de AL, fie în cel al scăderii metabolizării şi
eliminării AL. Un astfel de exemplu este şocul hipovolemic. în această formă de şoc,
producţia de AL creşte prin deficitul de 02 la nivel tisular, cu scăderea fosforilării
oxidative şi creşterea hypoxia inducible factor 1 (HIFi). în prezenţa HIFi activitatea
lactatdehidrogenazei (LDH) creşte. Tonusul simpatic crescut accelerează glicoliza
(Garcia-Alvarez M, 2014) şi procesul inflamator acut, sistemic, formează specii
reactive de oxigen, care consumă NAD; citokinele inflamatorii eliberate în şoc cresc
în mod direct activitatea LDH, cu transformarea AP în AL. Concomitent cu generarea
accelerată de AL, în şoc se manifestă şi factori care determină scăderea metabolizării
şi eliminării AL cum ar fi: incapacitatea ficatului de a prelua AL (în contextul apariţiei
ficatului de şoc), scăderea epurării renale a AL prin hipoperfuzia renală, secundară
redistribuţiei sângelui prin activare simpatică, alcaloza respiratorie (ca mecanism
compensator) care scade paC02 şi reduce gluconeogeneza hepatică, diminuând
epurarea hepatică a lactatului seric (vezi şi mecanismul limitativ al scăderii pC 02 în
compensarea acidozei metabolice). Deşi sunt prezenţi ambii factori de creştere a
concentraţiei plasmatice de acid lactic (atât hiperproducţia cât şi deficitul de
preluare tisulară), elementul central al apariţiei acidozei lactice de tip A este
creşterea producţiei de acid lactic, scăderea metabolizării şi eliminării lui fiind un
factor secund.

106
Acidozele lactice de tip B sunt denumite şi acidoze lactice non-hipoxice.
Acidozele din această categorie sunt acidoze de intensitate moderată. Poate apărea
prin:
- Intensificarea glicolizei, în condiţiile unui aport de 02 normal, ca în crizele
de grand mal sau în efort fizic excesiv, în care se creează un deficit
relativ, tranzitor, de 0 2 la nivelul celulei musculare. In aceste situaţii,
creşterea lactatului este pasageră, revenirea la normal fiind realizată
prin accelerarea utilizării.
- Creşterea producţiei de piruvat: stimulare simpatică (feocromocitom,
administrare de P-blocante) cu accentuarea glicolizei. în alcaloză
respiratorie de la debutul efortului fizic, creşterea pH-ului reduce
activitatea piruvatdehidrogenazei ce catalizează intrarea piruvatului în
ciclul Krebs, în paralel cu creşterea fosfosfructokinazei, şi a glicolizei
(LeBlanc et al., 2002).
- Scăderea utilizării AP în ciclul Krebs prin blocarea intrării piruvatului în
mitocondrie sau prin blocarea lanţului de transport al electronilor în
mitocondrie şi a fosforilării oxidative. Este forma de hipoxie citopatică
(sau histotoxică) ce apare în intoxicaţii exogene: cu acid cianhidric, etanol,
metanolul, etilen glicolul sau medicamente (biguanidele, salicilaţi ş.a).
Acidoza lactică este un proces fiziopatologic secundar unor concentraţii
mari a acestor substanţe în organism.
- Scăderea utilizării lactatului în gluconeogeneză ca urmare a alterării
proceselor metabolice în insuficienţa hepatică sau în insuficienţa renală.
- Acidoza lactică de tip B din neoplazii a fost explicată prin coexistenţa mai
multor mecanisme şi anume: metabolismul anaerob intens al clusterelor
de celule neoplazice, invazia neoplazică a ficatului, cu deficit de
metabolizare a lactatului în piruvat şi producţie de lactat de către celulele
neoplazice. Legătura dintre masa tumorală şi acidoza lactică este
obiectivată şi prin faptul că îndepărtarea chirurgicală sau distrucţia prin
chimio- sau radioterapie a tumorii corectează acidoza lactică.
Mecanismele compensatoare în acidoza lactică au câteva particularităţi, în
special în acidoza lactică de tip A. Hipoxia generalizată împiedică funcţionarea
eficientă a tuturor organelor, scade tamponarea intracelulară, reduce eficienţa
ventilaţiei şi a compensării renale. în plus, acidoza în sine scade preluarea hepatică a
lactatului şi creşte preluarea renală a lactatului, independent de fluxul renal
(Bellomo, 2002).

107
Acidoza lactică prin creşterea D-lactatului
Celulele umane produc prin glicoliză L-lactat. în schimb, bacteriile intestinale pot
să producă prin metabolizarea carbohidraţilor acid lactic formă dextrogiră (D-acid
lactic). Producţia colonică crescută de D-acid lactic sau deficitul de metabolizare a D-
lactatului sunt mecanismele fiziopatologice ale acidozei cu D-lactat.
 Creşterea producţiei colonice de D-acid lactic apare cel mai frecvent la pacienţii
cu bypass jejuno-ileal, la care este drastic redusă suprafaţa de schimb intestinal. La
aceşti pacienţi, o parte din glucoză este neabsorbită şi ajunge la nivelul colonului,
unde este transformată de bacterii în D-lactat şi L-lactat, substanţe absorbite în
circulaţia sistemică. L-lactatul este metabolizatîn celulele hepatice sau musculare,
dar D-lactatul este greu metabolizat de celulele organismului uman şi se acumulează.
Astfel, bacteriile intestinale generează acidoza metabolică. Un mecanism
asemănător se întâlneşte şi în sindroamele de malabsorbţie de carbohidraţi sau în
tulburările de motilitate colonică, care permit o perioadă mai lungă de fermentaţie
bacteriană.
D-Lactatul este metabolizat de D-2-hidroxi-acid dehidrogenaza, în special în ficat
şi rinichi. De aceea, in insuficienţa hepatică, poate apărea un deficit de metabolizare
a D-lactatului.
D-lactatul nu este identificat prin metodele uzuale de identificare a L-lactatului şi
diagnosticul poate fi omis, în ciuda prezenţei acidozei cu gap anionic.
Acidoză cu D-lactat poate evolua şi ca acidoză hipercloremică (cu gap normal).
Acest fenomen se explică prin reabsorbţia proximală scăzută a D-lactatului deoarece
cotransportorul Na-lactat din membrana apicală a TCP este stereospecific şi are
eficienţă maximă pentru L-lactat. Deficitul de reabsorbţie a D-lactatului reduce
eliminarea de H* în lumen. Rezultă o excreţie de D-lactat sub formă de sare de Na*
sau K*, care antrenează o poliurie, cu reducerea lichidului EC, hiperaldosteronism
secundar şi retenţie de Na* şi CI'.

4.4.2.2. Cetoacidoza (acidoza prin acumulare de corpi cetonici)

Cetoacidoza este o formă de acidoză metabolică secundară acumulării de corpi

cetonici în organism peste valorile normale, cu reducerea pH-ului plasmatic. Corpii
cetonici care induc acidoza sunt reprezentaţi de acidul acetoacetic şi de acidul p-
hidroxibutiric, care se găsesc în mod normal în raport de i:i şi de acetonă. Denumirea
de cetoză provine din faptul ca acidul acetoacetic este un ceto-acid.

108
Acetona este produsă prin decarboxilarea non enzimatică a acetoacetatului şi,
de aceea creşte în stările de cetoacidoză; acetona însă nu este un acid, şi creşterea
nivelului ei plasmatic nu contribuie la acidoză. Este un compus volatil, care se elimină
pe cale respiratorie, dând mirosul caracteristic al respiraţiei acestor pacienţi.
Corpii cetonici se produc în ficat. în mod normal, valori plasmatice sunt < 1
mg/dl. Ficatului îi lipseşte enzima care să îi permită utilizarea corpilor cetonici -
acetoacetil succinil CoA transferaza. De aceea, corpii cetonici sunt utilizaţi ca
substrat energetic doar de alte organe (creier, miocard etc), organe a căror celule
conţin această enzimă şi care îi pot metaboliza. Rinichiul indemn poate reabsorbi
doar 20% din corpii cetonici filtraţi (Comstock and Garber, 1990), între concentraţia
plasmatică şi cea urinară a corpilor cetonici fiind o relaţie liniară; supraproducţia
hepatică de corpi cetonici nu poate fi eliminată decât parţial, ceea ce determină
acumularea lor plasmatică progresivă. Rinichiul poate şi utiliza o mare parte din
corpii cetonici reabsorbiţi (până la 60%, în inaniţie) (Comstock and Garber, 1990).
Cetogeneza este reglată prin nivelul de activitate a trei enzime:
a) Lipaza hormon-sensibilă (triglicerid lipaza) din adipocite: această enzimă
 realizează conversia trigliceridelor(TG) la digliceride şi acizi graşi (AG),
asigurând substratul cetogenezei. Este inhibată de insulină şi stimulată de
glucagon şi epinefrină. 12
b) Acetil CoA carboxilaza hepatică, enzimă ce converteşte acetil CoA la
malonil CoA. Malonil CoA inhibă carnitin palmitoiltransferaza (CPT). CPT
transportă AG cu lanţuri lungi în mitocondrie. Dacă acetil CoA carboxilaza
creşte, creşte şi nivelul de malonil CoA şi scade nivelul CPT; rezultatul final
este reducerea transportului de AG în mitocondrie (scăderea
cetogenezei).(Insulina creşte activitatea malonil CoA, scade cantitatea de
AG în mitocondrie, şi scade formarea acetil CoA Bprin p-oxidare.
Glucagonul are efect opus: inhibă acetil CoA carboxilaza şi creşte
cetogeneza. Pentru a intra în ciclul Krebs, acetilCoA suferă un proces de
condensare cu oxaloacetatul (formează citrat). Oxaloacetatul este un
produs al glicolizei, rezultat din piruvat. Dacă glicoliza este
diminuată/sistată (ca în insulinodeficienţă), intrarea acetilCoAîn ciclul
Krebs este blocată şi acetilCoA va forma CC. Nivelul scăzut al
oxaloacetatului, face ca acesta să fie preluat preferenţial pe calea
gluconeogenezei.
c) 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintetaza (HMG CoA sintetaza) hepatică este
enzima limitatoare a cetogenezei. Up-reglarea transcripţiei genei HMG
CoA sintetazei în diabet a fost identificată cu ani în urmă (Serra et al.,
1993), dar mecanismul acestei up-reglări a fost parţial descifrat relativ
recent. Transcripţia genei HMG CoA

109
sintetazei poate fi iniţiată prin legarea HMG CoAsintetazei palmitoilate de
PPARa, un factor nuclear care reglează numeroase gene implicate în
metabolismul lipidic. Astfel, enzima îşi transactivează propria transcripţie.
Reacţia de palmitoilare a HMG CoA sintetazei este favorizată de
concentraţiile crescute de palmitoil CoA din citoplasmă, prezente în
contextul unui aport crescut de lipide în ficat (în obezitate, în diabet)
(Kostiuk et al., 2010). Activitatea enzimei este dependentă de nivelul acetil
CoA (nivelul crescut activează enzima) raportul acetilCoA-CoA-SH (un
raport scăzut scade activitatea enzimei) (Grabacka et al., 2016) şi de nivelul
fibroblast growth factor 21, un factor inductor al lipolizei. Este de
menţionat că PPARa creşte şi expresia fibroblast growth factor 21.
Corpii cetonici se acumulează în sânge dacă sinteza depăşeşte posibilităţile de
utilizare şi de eliminare a acestora.
Producţia crescută apare prin comutarea metabolismului energetic de la
metabolismul bazat pe glucide la cel bazat pe lipide, comutare ce poate avea lor în
următoarele circumstanţe: a) absenţa insulinei, absolută sau relativă (diabet
zaharat), b) lipsa aportului de carbohidraţi în inaniţie sau în prezenţa unei diete
exclusiv lipidice sau prin c) deficite enzimatice (cauze ereditare, ca: deficitul de
glucozo-6-fosfataza sau de fructozoi,6, bifosfataza). în situaţiile descrise anterior,
glicoliza este foarte mult diminuată sau chiar absentă şi lipoliza hepatică creşte.
Aportul de acizi graşi (AG) la ficat este asigurat de creşterea hormonilor
contrareglatori (glucagon, catecolamine, glucocorticoizi şi hormon de creştere) prin
acţiunea lor de activare a lipazei hormonsensibile. în ficat, AG sunt transformaţi în
trigliceride, C02 şi H20 sau în corpi cetonici. Excesul de glucagon facilitează trecerea
acetil CoA în mitocondriile hepatocitare; în absenţa oxaloacetatului (consumat în
gluconegeneza accelerată tot de glucagon) acetil CoA nu mai poate intra în ciclul
Krebs şi se va transformă în corpi cetonici. Corpii cetonici pot să apară şi prin aport
crescut de AG care generează foarte multă acetil CoA, în absenţa carbohidraţilor (în
dietele care exclud total carbohidraţii).
Formarea corpilor cetonici generează molecule de CoA, utilizate în procesul de
p-oxidare, necesar producerii de energie din AG.
Corpii cetonici nu sunt metabolizaţi în ficat, dar ficatul îi poate elibera în
circulaţia sistemică unde devin o sursă de energie pentru alte ţesuturi.
în inaniţie, corpii cetonici sunt produşi în exces, dar sunt şi consumaţi în exces.
Rata de eliminare normală contribuie, de asemenea, la controlul nivelului plasmatic.
De aceea, inaniţia nu asociază un nivel suficient de ridicat al corpilor cetonici în sânge
pentru a determina modificarea de pH.

110
Principalele forme etio-patogenice de cetoacidoze sunt redate în Tabelul 2.2.

Tabelul 2.2. Principalele forme etio-patogenice de cetoacidoze

Mecanism flziopalotogfc Substrat enamatic EbotoQie
Sinteza crescută da corpi estoniei
Aport crescut de AG la ficat aaivttate crescută a kpoprotemUpazei Scăderea insulinei Icre lerea glucagonului la epmefrwei

Dietă exdusjv lipioică. consum excesiv de alcool

Stimularea transportului intramnocononal al AG malonil CoA nu mai este blocată, cre' le CPT Absen'a insulinei

scăderea acetil CoA carboxilaza Cre lerea glucagonului

Scăderea glicolizei acumulare de acetil CoA ♦ detlcit do Scăderea insulinei
oxaloacetat
Lipsa aportului de carDobidra 1 (In mani ie. dietă ca
exdude carbofudra ii)
Deficite enamatice ereditare) deficitul de glucozo-6-
toetataza sau de trudozo 1.6. bdosfataza
Cre terea acttvUAJ enzlmelor cetogenezei 3HMG CoA smtetaza In ani le
Scăderea insulinei
Dietă hiperlipidică
formarea de corpi cotonid din compu 1 exogeni alcool debidiogenaza l alaehiddehidrogenaza Intoxica.U cu alcool, etilenglicol

Scăderea eliminării de corpi cetonici Insuficient renală

Cetoacidoza diabetică este determinată de dezechilibrul între producţia de corpi

cetonici şi utilizarea sau eliminarea lor renală. Supraproducţia de corpi cetonici apare
prin nivelul ridicat al hormonilor de contra reglare a insulinei, în principal prin
creşterea raportului glucagon/insulină. Răsunetul asupra metabolismului intermediar
hepatic include: a) activarea lipazei hormon-sensibile, intensificarea lipolizei
periferice (hidrolizatrigliceridelorîn AG şi glicerol) şi a p-oxidării AG în hepatocite; b)
stimularea transportului intramitocondrial al AG prin inhibiţia malonil CoA şi
creşterea activităţii palmitoiltransferazei c) scăderea glicolizei, cu reducerea formării
de oxaloacetat care să permită intrarea acetil CoA în ciclul Krebs. Se acumulează
acetil CoA, care nu se mai poate metaboliza decât pe calea formatoare de corpilor
cetonici; d) creşterea activităţii 3HMG CoA sintetazei, enzima limitatoare a
cetogenezei. Concomitent cu intensificarea producerii de corpi cetonici, în diabetul
zaharat apare şi o scădere a eliminării lor. Procesele fiziopatologice care determină
scăderea eliminării corpilor cetonici sunt reprezentate de: a) afectarea renală din
diabetul zaharat prin micro şi macroangiopatie, cu reducerea funcţiei glomerulare şi
tubulare şi scăderea ratei de excreţie a corpilor cetonici filtraţi sub 20%; b) diureza
osmotică prin prezenţa unor compuşi osmotic activi în urină: glucoza, corpii cetonici
şi Na*.
în cetoacidoza diabetică, dezechilibrul insulină/hormoni contra reglatori creşte
glicemia, de obicei, la valori mai mari de 250 mg/dL. Hiperglicemia care depăşeşte
pragul de reabsorbţie renală, chiar şi în condiţiile unui rinichi funcţional, determină
glucozurie şi diureză osmotică. Corpii cetonici sunt

111
substanţe osmotic active (Chiasson et al., 2003); ca şi glucoza, vor atrage apa în
interiorul lumenului tubular, cu poliurie şi, secundar, deshidratare. Eliminarea p-HO
butiratului se face împreună cu Na*, cu creşterea natriurezei. Deshidratarea, deşi nu
atât de importantă ca în coma hiperosmolară, scade filtratul glomerular, reducând
eliminarea de corpi cetonici. Deoarece acidemia interferă legarea insulinei de
receptorul insulinic, acidemia contribuie la agravarea hiperglicemiei.
Uneori, în diabetul zaharat decompensat, la cetoacidoză se poate asocia
acidoza lactică. Creşterea acidului lacticîn sânge este consecinţa deshidratării EC, cu
hipoperfuzie şi hipoxie celulară şi a scăderii activităţii piruvat dehidrogenazei (Scale
and Harvey, 2011), cu acumulare de piruvat. A fost consemnată şi o creştere a D-
lactat-ului care derivă din metabolizarea acetonei şi a dihidoxiaceton-fosfatului la
nivel intestinal.
în faza tardivă a cetoacidozei diabetice, ca urmare a pierderilor urinare de Na* şi
K+, SID-ul scade. Pierderile de cetoanioni echivalează cu pierderi de HC 03’, pentru că
fiecare cetoanion, dacă ar fi reabsorbit, ar consuma un H* şi ar genera o moleculă de
HC03\
Mecanismele compensatoare care acţionează în diabetul zaharat cu
cetoacidoză sunt reprezentate de: a) activarea sistemelor tampon plasmatice prin
acumularea corpilor cetonici în circulaţie, prin care se consumă HC 03"; b)
compensarea respiratorie: acidoza activează centrii respiratori, realizând o
hiperventilaţie (respiraţie Kusmaull cu miros de acetonă) şi hipocapnie; c) eliminarea
urinară a corpilor cetonici d) eliminarea pe cale digestivă de protoni.
La nivel renal, eliminarea crescută de corpi cetonici antrenează, pentru
menţinerea electroneutralităţii, eliminarea iniţială de cationi (Na*, K*) şi ulterioară
de NH4*. Dacă nivelul de corpi cetonici eliminaţi este redus, acest mecanism
compensator (prin eliminarea de NH^*) nu mai este funcţional. Creşterea eliminării
H+ şi a reabsorbţiei de HC03" în tubii renali determină o urină acidă.
Când nivelul producţiei de corpi cetonici creşte prin decompensarea diabetului,
diureza osmotică accentuează deshidratarea şi rata filtratului glomerular se reduce;
reducerea funcţiei renale transformă rinichiul dintr-un organ compensator, de
menţinere a nivelului plasmatic al corpilor cetonici, într-un organ contribuitor la
cetonemie.
Excesul de H+ se poate elimina şi pe cale digestivă; de aceea, secreţia gastrică
devine mai acidă. Deşi ar putea fi privit ca mecanism compensator, din perspectiva
echilibrului acido-bazc, hiperaciditatea gastrică este totodată şi un mecanismul
patogenic pentru că determină apariţia de vărsături sau de hemoragii digestive, care
agravează deshidratarea, se reduce şi mai mult capacitatea de compensare renală a
acidozei.

112
 Cetoacidoză diabetică influenţează homeostazia hidro-electrolitică prin
următoarele procese fiziopatologice:
1. Deshidratarea severă din cetoacidoză face dificilă aprecierea severităţii
acidozei. Aprecierea deficitului de baze pe seama măsurării concentraţiei
de HC03" va da rezultate mai mari decât pierderea globală de baze, în
contextul deshidratării EC. De asemenea, ar trebui corectat deficitul
anionic şi la valoarea albuminei. Corecţia volemică va evidenţia adevăratul
deficit de HC03".
2. Homeostazia K+. în diabetul decompensat coexistă factori care tind să
crească cu factori care tind să scadă potasemia. Absenţa insulinei scade
preluarea K+în celule şi acidoza accentuează schimbul cu K +/H+ între spaţiul
IC şi cel EC. Aceste mecanisme conduc la hiperK, cu riscul major de aritmii
cardiace. Poliuria osmotică antrenată de prezenţa glucozei şi a corpilor
cetonici în ruină poate antrena pierderea urinară de K+ şi tendinţa la hipoK.
3. Homeostazia Na+. în diabet, pot apărea tendinţe opuse de creştere sau de
scădere a concentraţie plasmatice a Na+. Prin hipersomolalitatea EC
secundară hiperglicemiei, apa migrează din spaţiul IC în cel EC şi apare
hiponatremia prin diluţie; de aceea, la diabetici, natremia trebuie
corectată cu 1.6 mEq/L pentru fiecare 100 mg/dL de glucoză plasmatică
peste 100 mg/dL. în cetoacidoză, corpii cetonici eliminaţi urinar
antrenează o pierdere de Na+, cu scăderea capitalului total de Na+. în
stările de profundă deshidratare, când efectele compensatoare ale
hiperaldosteronismului şi ale creşterii secreţiei de ADH sunt depăşite,
poate apărea hipernatremia relativă.
4. Homeostazia CI". în perioada de recuperare a cetoacidozei, în special dacă
tratamentul acidozei a inclus soluţii clorurate, poate apărea o acidoză
hipercloremică. Creşterea cloremiei poate fi absolută prin creşterea
aportului (prin tratament) sau prin afectarea funcţională renală indusă de
diabet. Cloremia relativă se explică prin eliminarea crescută de corpi
cetonici, eliminare care antrenează o pierdere de Na\ Identificarea acestui
tip de acidoza prin calcularea SID permite evitarea unor greşeli
terapeutice (de exemplu continuarea tratamentului insulinic sau a
administrării de lichide care ar creşte volemia şi ar agrava acidoza).

Cetoacidoză alcoolică. Cetoacidoză etanolică este în realitate mai frecventă

decât cea diagnosticată, deoarece în această formă de cetoză creşte mai ales p-OH-
butiratul (un corp cetonic care nu e identificat prin metodele de

113
detecţie uzuale). Alcoolismul cronic determină acidoză prin efecte directe sau
indirecte.
Efectele directe sunt reprezentate de formarea directă de corpilor cetonici din
însăşi metabolizarea hepatică a alcoolului: în prima etapă de metabolizare se
generează acetaldehidă. Reacţia poate avea loc în citoplasmă, sub acţiunea alcool
dehidrogenazei (calea principală), în microsomi sub acţiunea CYP2E1 sau în
peroxisomi, sub acţiunea catalazei. în a doua etapă acetaldehida este metabolizatăîn
mitocondrie la acetat, de aldehid dehidrogenază. Ambele reacţii reduc NAD + la
NADH, cu scăderea raportul NAD+/NADH.
Acetatul este iniţial în echilibru cu p-OH hidroxibutiratul. Pe măsură ce se
consumă NAD+, echilibrul p-OH hidroxibutirat/acetoacetat se modifică în favoarea p-
HO butirat-ului (McGuire et al., 2006). Scăderea raportul NAD*/NADH în ficat, scade
gluconeogeneza şi determină hipoglicemie.
în adipocite, alcoolul accentuează lipoliza prin creşterea activităţii triglicerid-
lipazei şi a lipazei hormon-sensibile, cu creşterea AGL plasmatici şi a aportului AG la
ficat.
Prin efectul inhibitor al alcoolului asupra ADH-ul, apare o stare de deshidratare
care activează sistemul nervos vegetativ simpatic, creşte cortisolul, glucagonul şi
hormonul de creştere (hormoni contrareglatori ai insulinei) şi scade eliminarea de
corpi cetonici. Deshidratarea poate fi şi mai mult accentuată de vărsături. în
contextul unei disponibilităţi crescute de AG, hormonii contrareglatori promovează
cetogeneza.
Efecte indirecte ale consumului de alcool se referă la asocierea frecventă a
acestui comportament cu un aport nutriţional scăzut, care scade conţinutul de
carbohidraţi din dietă şi glicemia. Hipoglicemia determină creşterea glucagonului şi
scăderea insulinei, ajungându-se la un raport hormonal favorabil generării de corpi
cetonici. Un alt element clinic frecvent întâlnit în patologia indusă de alcool este
gastrita etanolică, ce se poate însoţi de vărsături şi dehidratare, cu scăderea
perfuziei renale; astfel scade eliminarea de corpi cetonici şi este stimulat sistemul
nervos simpatic, cu creşterea hormonilor contra-reglatori.
Mecanismele patogenice descrise mai sus nu sunt, de cele mai multe ori, de
intensitate foarte mare, dar efectul lor însumat poate fi semnificativ. De aceea,
fenomenele clinice se instalează de obicei când acţionează simultan mai multe
mecanisme patogenice: un consum acut, important din punct de vedere cantitativ,
la o persoană cu consum cronic şi un status nutriţional deficitar.
Reducerea raportul NAD+/NADH creşte conversia lactatului în piruvat şi creşte
nivelul seric de acid lactic; de aceea, mai ales la un etilic cronic, cetaoacidoza poate
coexista cu acidoza lactică de tip A şi cu alcaloza metabolică secundară vărsăturilor.
Coexistenţa multiplelor dezechilibre

114
acido-bazice, poate „menţine" pH-ul unui pacient cu intoxicaţie acută etanolicăîn
limite normale. Diagnosticul se pune pe măsurarea deficitului anionicşi pe
identificarea corpilor cetonici (în particulara p-HO-butirat-ului).

4.4.2.3. Intoxicaţia cu salicilaţi

intoxicaţia acută cu salicilaţi determină tulburări complexe ale echilibrului acido-

bazic. Pentru că traversează bariera hemato-encefalică şi pătrund relativ uşor în
celule, salicilaţii exercită un efect de stimulare directă a centrului respirator cu
hiperpnee şi alcaloză respiratorie, ce antrenează, compensator, o pierdere de
bicarbonat prin urină.
La nivelul tubului digestiv, salicilaţii produc fenomene de iritaţie directă cu
greaţă şi vărsături, pierderi crescute de lichide, deshidratare care se traduc printr-o
alcaloză metabolică.
Aceste dezechilibre sunt contracarate de efectul asupra metabolismului
intermediar concretizat în deficitul de cuplare a fosforilării oxidative, cu creşterea
consumului de 02 şi utilizarea căilor de metabolism anaerob, (acidoză lactică) şi
creşterea producţiei de căldură; inhibarea enzimelor ciclului Krebs, creşte glicoliza,
formarea de AG şi de corpi cetonici (cetoacidoză). Alterarea metabolismului glucidic,
lipidic şi al amino acizilor determină o acidoză metabolică complexă. Hipoglicemia
poate să apară prin interacţiunea salicilaţilor cu receptorul sulfoniluree, subunitatea
a canalului de K* al celulelor P, ce declanşează secreţia insulinică. Hipouricemia
apare prin inhibarea reabsorbţiei de urat la nivelul TCP, cu pierdere de acid uricîn
urină. Creşterea aportului distal de Na+ (constituent al salicitatului neresorbit)
antrenează pierderea de K* şi hipoK, agravată de vărsături.

4.4.2.4. Intoxicaţia cu etilen glicol

Etilen-glicolul este metabolizat de alcool dehidrogenaza în glico-aldehidă, şi apoi de

aldehid dehidrogenaza în acid glicolic. Etapa următoare de metabolizare este
formarea de acid glicoxilic, ce poate fi transformat în acid oxalic sau în compuşi mai
puţin toxici, cum sunt glutamatul sau acidul a-ketoadipic.
Creşterea acidului oxalic este cauza primară de acidoză. Prin creşterea anionului
conjugat al acestuia, creşte gap-ul anionic.
Etilen glicolul este un compus osmotic activ. Dacă se calculează osmolalitatea
plasmei pe baza formulei obişnuite, care ţine cont de concentraţia Na +, a ureei
plasmatice şi a glicemiei, se va obţine o osmolalitate mai mică decât cea măsurată cu
osmometrul, pentru că formula de calcul nu ţine cont de contribuţia la osmolalitatea
etilenglicolului. Diferenţa între

115
osmolalitatea măsurată direct şi cea calculată se numeşte gap osmolal. în acidoza
metabolică din intoxicaţia cu etilen glicol cresc astfel şi gap-ul anionic şi gap-ul
osmolal.

4.5. Consecinţe fiziopatalogice ale acidozei metabolice

Manifestările clinice în acidoza metabolică sunt caracteristice bolii care a generat

acidoza. Există însă şi manifestări clinice ce pot fi considerate efecte direct ale
acidozei. De exemplu, la un pacient cu insuficienţă respiratorie, creşterea ventilaţiei
alveolare (compensarea respiratorie la acidoza metabolică) poate îmbunătăţi iniţial
raportul ventilaţie/perfuzieîn zone care erau insuficient ventilate şi contribuie la
ameliorarea nivelului pa02. Concomitent însă cu creşterea pa02, prin hiperventilaţie
scade nivelul paC02. Scăderea paC02 determină vasoconstricţie, care diminuează
posibilul efect pozitiv al hiperventilaţiei asupra oxigenării sângelui.

Modificări la nivelul aparatului cardio-vascular La nivel cardiac, acidoza scade

contractilitatea miocardică (Orchard and Kentish., 1990) şi pot apărea aritmii.
Contractilitatea redusă a fost explicată prin scăderea influxului de Ca* 2 şi prin
legarea H* de troponină, la nivelul situs-urilorde legare a Ca 2*. Ocuparea acestor
situsuri blochează legarea ulterioară a Ca2* de troponină şi iniţierea contracţiei.
Aritmiile pot fi generate de tulburările electrolitice (în special modificările
potasemiei) dar şi în mod direct de scăderea pH-ului. Postpotenţialele precoce
aparîn faza 2 sau 3 a potenţialului de acţiune, prin reducerea curentului de
repolarizare (a traficului prin canalul rectificator spre interior de K + (lK), creşterea
curentului de Ca*2 şi a schimbului Na*/Ca*2 (Antzelevitch and Burashnikov., 2011).
Aritmiile din perioda post-acidotică se datorează excesului de Ca* 2 acumulat în
reticulul sarcoplasmic. Mecanismul propriu zis de apariţie este reprezentat de
postpotenţialele tardive, depolarizări ale membranei celulelor miocardice după
perioada de repolarizare a potenţialului de acţiune, iniţiate de descărcările (sparks-
urile) spontane de Ca*2 din reticulul sarcoplasmic. Fenomenele de reintrare au fost
explicate tot prin acumularea de Ca*2 intracelular (Bai et al., 2017).
Sistemul vascular are o reactivitate foarte particulară (şi neomogenă) la acidoză.
în general, scade rezistenţa vasculară periferică prin reducerea intrării Ca 2* în celula
musculară vasculară, activarea canalelor de K*cu hiperpolarizare a fibrelor
musculare netede (Rohra et al., 2005) şi prin eliberare de NO (Aamand R et al.,
2009). De asemenea, a fost constatată o scădere a răspunsului vascular la
catecolamine. La nivelul sistemului nervos central, creşte fluxul sanguin, dar
hipocapnia poate determina şi vasoconstricţie, cu 116
scăderea fluxului (Pollock et al., 2009). Vasodilataţia sistemică contribuie la
creşterea fluxului şi a aportului de 02 la ţesuturi. în acelaşi sens acţionează şi
scăderea afinităţii 02 pentru Hb (efectul Bohr) ce permite o mai bună cedare
tisulară a 02.

Modificările echilibrului hidro-electrolictic

Echilibrului electrolitic este, de asemenea, influenţat de acidoză: cele mai
semnificative modificări sunt ale potasemiei (în general hiperK în perioadele acute şi
hipoK, dacă acidoza se prelungeşte) şi ale calciului.
Acidoză metabolică se asociază de obicei cu hiperK deoarece creşterea nivelului
EC de H* generează schimburi transmembranare cu K* (ieşirea K*din celule);
schimbul este mai mică amploare dacă acidoza este generată prin surplusul unui acid
organic (vezi capitolul I, punctul 6, Integrarea echilibrului acido-bazic cu echilibrul
hidroelectrolitic).
Acidemia acută reduce excreţia renală de K*, în timp ce acidoza cronică are
efect favorabil asupra eliminării de K+ (Aronson and Giebisch, 2011). Acest fenomen
aparent paradoxal poate fi explicat prin modificările adaptative ce apar la nivel renal
în condiţii cronice faţă de răspunsul renal acut.
în acidoza cu acidemie acută, acidemia şi hiperK se agravează reciproc. Acidemia
acută creşte retenţia de K* la nivel distal prin acţiune atât asupra celulelor
intercalate cât şi asupra celulelor principale. Acidemia acută creşte activitatea H*/K*
apicalăîn celulei intercalate de tip A, cu creşterea reabsorbţiei de K* (Aronson and
Giebisch, 2011). în celulele principale din TCD, acidemia acută are efect inhibitor al
acidozei asupra ATP-azei Na*/K*, cu scăderea gradientului de concentraţie apical al
K+; de asemenea, scade exportul de Na+în spaţiul interstiţial, scade gradientul de
concentraţie apical al Na* şi eficacitatea schimbului Na*/K* luminai, cu scăderea
secreţiei de K*. Acidemia intracelulară reduce transportul prin canalele ENaC, printr-
un mecanism posttranslaţional (Faroqui et al., 2006), prin canalele ROMK şi BK din
polul apical. Prin aceste mecanisme, acidemia acută contribuie la hiperK.
HiperK agravează acidoza prin diminuarea reabsorbţiei de HC03‘ şi a
amoniogenezei: scăderea activităţii ATP-azei Na*/K* (care funcţionează într-un
gradient de concentraţie bazai nefavorabil în hiperK) scade preluarea de sarcini
acide luminale prin schimbul Na*/H*. HiperK scade şansa substituirii NH/în
transportorul NKCC2 din ansa Henle, cu reducerea mecanismului contracurent al
NH4*. Scăderea transporului mediat de Na* în TCP, creşte nivelul Na* la nivelul
maculei, scade nivelul aldosteronului şi, astfel, scade şi eliminarea distală de K*.
Astfel, hiperK agravează acidoza.
în acidoza cronică, hipoK a fost explicată prin creşterea aportului de Na* distal. în
special în prezenţa unui nivelul ridicat de aldosteron (a cărui secreţie este stimulată
direct de acidoză) aportul crescut de Na* la nivel distal are efect

117
favorabil asupra eliminării de K*. Seldin a descris 4 mecanisme prin care creşte
aportul de Na+ la nivel distal în acidozele cronice: a) scăderea activităţii Na*/K* ATP-
azei proximal de celulele principale distale, care scade reabsorbţia Na* de a lungul
nefronului; b)deşi activitatea NHE3 proximală creşte, cantitatea totală de HC03' din
filtrat este scăzută (prin acidoza care consumă HC03' plasmatic) şi, implicit cantitatea
totală de Na+ reabsorbit scade; c) deoarece în porţiunea iniţială a TCP cantitatea de
Na+ şi de HC0 3 reabsorbită este mai mică, cantitatea de apă reabsorbită scade; de
aceea, concentraţia relativă a Cl’în segmentul distal al TCP este mai mică şi
reabsorbţia transcelulară de NaCI scade; d) schimbul Cl /baze în polul apical al
celulelor din TCP este scăzut în acidoză. Aportul distal de Na* creşte fluxul distal şi
determină poliurie; fluxul distal crescut creşte secreţia de K+ prin canalele BK.
Poliuria determină deshidratare şi activarea SRAA. Astfel, nivelul aldosteronul este
crescut atât independent cât şi dependent de renină (Schambelan et al., 1987).
Există şi forme de acidoză metabolică ce evoluează de la debut cu hipoK, de
exemplu acidoza tubulară distală (mai puţin forma voltaj dependentă), acidozele din
sindroamele diareice, post uretero-sigmoido-stomie, din intoxicaţiile care se însoţesc
de vărsături şi deshidratare (intoxicaţia etanolică, cu salicilaţi, etc).

Efectele asupra homeostaziei fosfo-calcice

Principalul efect al acidozei cronice asupra homeostaziei fosfo-calcice este
demineralizarea osoasă. Homeostazia calciului este rezultatul echilibrului care se
realizează între absorbţia intestinală, resorbţia osoasă şi eliminarea renală, în
acidoză sunt interferate mai multe verigi din lanţurile de feedback care menţin
homeosatazia calciului. Mai multe procese contribuie la hipercalcemie în acidoză,
după cum urmează:
a. Acidoza creşte calciul ionizat (prin legarea de albumină a H + şi ocuparea
situsurilor de legare a Ca*2; de aceea, în aprecierea calcemiei se face
corecţia nivelului măsurat al calciului la nivelul albuminei, dacă a fost
măsurat Ca2* total.

Ca*2 corectat = ([4-albumină plasmaticăîn g/dL] X 0.8 + calciu seric)

Dacă metoda de măsurare este o metodă prin care se determină direct calciul ionic,
corecţia nu mai este necesară.
b. Acidoza stimulează direct efluxul de Ca*2 din os prin creşterea producţiei
de PGE2 în osteoblaste. PGE2 stimulează receptorul activatorului
ligandului NF-kB (receptor activator of Nf-kB ligand-

118
RANKL) osteoblastic. RANKL activează osteoclastele şi resorbţia osoasă
(Frick., 2005).
Tendinţa la hipercalcemie este însă echilibrată de creşterea calciuriei care
se produce prin creşterea calciului ionizat, care creşte filtrarea
glomerulară şi calciuria. în mod particular, pierderea de Ca 2* este mai
accentuată în ceto-acidoze: diureza osmotică antrenează un pasaj urinar
 mai rapid şi absorbţia compuşilor urinari scade; de aceea, diabeticii
decompensaţi au calciurie crescută, în ciuda deshidratării sistemice
(Alexanderet al., 2016). Dimpotrivă, în condiţiile unei contracţii volemice,
calciuria poate să diminueze prin creşterea reabsorbţiei proximale de
Ca2*. Acest fenomen poate să apară în acidozele lactice însoţite de şoc
hipovolemic sau în ceto-acidoze.
Compensator la prezenţa mai mare a Ca2*în urina primară, reabsorbţia
tubulară distală a creşte în acidoză. Până la nivel distal, calciul este
reabsorbit paracelular de-a lungul tubilor renali. în mod normal, reglarea
finală a eliminării de Ca2*se face la nivel distal, unde se reabsoarbe 7-10%
din Ca*2 filtrat. Reabsorbţia este mediată de un transportor apical,
membrul 5 al subfamiliei canalelor receptorilor cu potenţial tranzitoriu
(transient receptor potenţial channel subfamily V member 5 (TRPV5).
După ce pătrunde în celula tubulară, Ca2* este legat de calbindină care îl
transportă în membrana bazo-laterală, de unde este transferat
extracelularde o ATP-ază şi de un schimbător Ca*/Na*. în acidoză,
independent de nivelul PTH, activitatea TRPV5 scade (Alexander et al.,
2016). Consecinţele hipercalciuriei sunt locale (nefrocalcinoza) şi
sistemice (osteomalacia). Scăderea pH intracelular scade sinteza şi
eliberarea de citrat din mitocondriile celulelor din TCP şi, pentru că ionul
de calciu nu se mai leagă de citrat, Ca 2* devine mai puţin solubil, precipită
intratubular, contribuind la apariţia nefrocalcinozei. Scăderea calcemiei
(prin creşterea eliminării) creşte turn-over-ul osos al Ca 2*, determinând
osteomalacie. Acest efect este mai pronunţat în ATR de tip 1. Este
interesant de menţionat că acidoza metabolică are un efect mai
important asupra demineralizării osoase decât acidoza respiratorie,
probabil prin efectul mai mare de mobilizare a Ca* 2în prezenţa unui HC03’
scăzut (Bushinsky and Sessler, 1992). 0 Hipocalcemia stimulează secreţia
de PTH.
Creşterea nivelului PTH creşte conversia renală a vitaminei D în forma
activă (calcitriol). Atât PTH căt şi calcitriolul cresc activitatea TRPV5, în
încercarea de recuperare a Ca2* filtrat şi de restabilire a valorii normale a
calcemiei.
c. Metabolismul fosfaţilor este implicat în mecanismele
compensatoare din acidoză. Astfel, mai ales în cetoacidoza diabetică, are
loc un transfer între fosfatul intracelularşi cel extracelular pentru
tamponarea acidozei, cu hiperfosfatemie. Totodată, hiperfosfaturia prin
scăderea reabsorbţiei fosfatului în special la nivel proximal, reprezintă un
mecanism de creştere a eliminărilor de acid (Nowik et al, 2008).
Hiperfosfaturia este de asemenea mai pronunţată în cetoacidoza
diabetică şi, în formele cronice de acidoză metabolică, reduce capitalul de
fosfaţi. Transportul fosfatului în celula TCP este inhibat de PTH, factorul de
creştere din fibroblaşti-23 (fibroblast growth factor-23), şi Klotho
(Curthoys and Moe., 2014), care reduc formarea transportorilor de Na-
fosfat apicali care reabsorb fosfatul. în acidoza, apare şi o scădere a
funcţiei proteinelor de transport apical, în ciuda unui număr aparent
normal (Blaine J et al., 2015).

Efectele asupra homeostaziei Na*

Acidoza creşte natriureza prin inhibiţia reabsorbţiei proximale şi distale a Na +.
Efectul proximal se datorează în primul rând scăderii HC03'în filtrat, şi downreglării
reabsorbţiei anionilor organici care scade reabsorbţia de NaCI (vezi mai sus
creşterea aportului distal de Na+). Creşterea natriurezei reduce capitalul de Na* şi
menţine nivelul crescut de aldosteron.

Acidoza metabolică este o stare de hipocoagulabilitate: este redusă activitatea

factorilor de coagulare (VII, V, complexul FVII/factor tisular), formarea de trombină şi
scade nivelul fibrinogenului, cu afectarea hemostazei secundare (Martini, 2009).
Efectul hipocoagulant este atenuat de reducerea activităţii antitrombinei (Gissel et
al., 2016). în unele forme de acidoză apare şi alterarea hemostazei primare, fără însă
a fi complet elucidat mecanismul patogenic.

120
5. Alcalozele metabolice

Alcalozele metabolice sunt procese fiziopatologice de origine metabolică care

generează în organism un exces de baze în comparaţie cu nivelul normal, ce
deplasează echilibrul acido-bazic în sensul creşterii HC03' şi a pH arterial şi care induc
apariţia unei hipoventilaţii compensatoare cu o creşterea paC 02.

5.1. Noţiuni generale

După Seldin, distribuţia HC03' poate fi divizată în două compartimente: un spaţiu

anatomic care se suprapune pe spaţiul EC şi un spaţiu "virtual" realizat de transferul
intracelular al HC03’ ce este titrat de celelalte sisteme tampon sanguine.
Posibilităţile de compensare intracelulară a alcalozei sunt limitate comparativ cu
cele declanşate de acidoză. Mai mult decât atât, principalul mecanism compensator
respirator, hipoventilaţia, dacă se prelungeşte, determină insuficienţă respiratorie,
agravând starea clinică a pacientului.
Cel mai eficient mecanism compensator este, ca şi în cazul acidozelor,
mecanismul renal. în condiţii fiziologice, rinichiul este pregătit să reabsoarbă
maximum de HC03‘ filtrat (teoretic toată cantitatea), dar reabsorbţia renală a HC03'
este un proces activ, consumator de energie. în condiţiile unui exces de HCOj' şi a
unei funcţii renale normale, bicarbonaturia apare rapid; în absenţa factorilor
favorizanţi, bicarbonaturia restabileşte nivelul normal al HC03‘ plasmatic. De aceea,
se pot defini două etape în evoluţia alcalozelor metabolice: o etapă de instalare, în
care se acumulează HC03' fie direct, fie indirect prin pierdere de H*. Existenţa unor
factori favorizanţi ai alcalozei (hipocloremia, hipopotasemia şi deshidratarea)
contribuie la depăşirea posibilităţilor de compensare renală şi reprezintă substratul
care realizează tranziţia către a doua etapă, de menţinere a alcalozei.
Permanentizarea

121
alcalozei metabolice are loc şi în condiţiile unei insuficienţe renale, hepatice sau
cardiace.

5.2. Clasificarea etio-patogenică a alcalozelor metabolice

Alcalozele metabolice se clasifică în funcţie de mecanismul declanşatorîn

acidoze secundare pierderilor de protoni şi acidoze metabolice secundare
acumulării de HC03’ (Tabel 3).
Pierderea primară renală sau digestivă de H + este echivalentă cu acumularea de
HC03'.
La nivel renal, un H+ secretat presupune reabsorbţia unui HC 03". Teoretic,
secreţia de H+ trebuie să permită recuperarea întregii cantităţi de HC 03‘ filtrat.
Secreţia care depăşeşte acest nivel echivalează cu o pierdere renală de H +, iar efectul
implicit este acumularea de HC03". Analog, pentru fiecare H + secretat în stomac de
celulele oxintice este reabsorbitîn circulaţia sistemică un ion de HC 03\ La nivel
digestiv, efectul este compensat, în condiţii fiziologice, de eliminarea de HC 03‘
pentru formarea secreţiei alcaline pancreatice. Dacă acest mecanism nu este
funcţional sau dacă se pierde foarte mult lichid de secreţie gastric (prin vărsături),
pierderea de H+ depăşeşte pierderea de
HCO3:.

Tabel 3. Clasificarea etio-patogenică a alcalozelor metabolice

Componentul ecNIlfcnjIul acdo-
Mecanivn firlopatnlnglr Cnntntt rtlnir
bazic modificat
Vărsături incoertible Isteioîă pilcricâ, spasm pilone,
peritonite etc.
P «ideii diyestive de h” Vărsături piwucdtu (aspraţii ji gpilSluiicşasUiie)
Pierdere* pdmari de H' Adenoams vtloase mtBStnale îecretante da O, doihicroreea
concentall
Hiperaidesturoniţm primar, tumori secretante do ren r\5,
Rencle
ctoncri de arteră renali, Kpopctaccrria

Deplasarea intracelulară s H' Hipopotasenie

Creştere* relativă a HCOj
Pierrlp-padeapă în rfauhidntări «Tnrplnlarn (alcalora da
Dimhuarea spat ului de distribuţie a
MCO; cortracţie)

Adnmstrarea in exces de substanţe alcaline - bicarbonat,

Aport extern ;ro»cut
titrat (transfuzii, plasmafereză etc), acetat, carbonaţi,
Creştere* absolută do 1 iCOj’
medieaţie artiaodâ (sincromul lapte-a leali)
Hipoeleremie, Defect» tubdare renale: Sdr Gitelman, Sdr
Acumubre prin scăderea eliminării renale
Barttcr, Sdr Liddic

Creşterea reabsorbţiei de HC03‘ echivalează cu o pierdere primară de H+;

mecanismul este prezent în stările de deshidratare (în alcaloza de contracţie),
inclusiv în condiţiile unui tratament diuretic excesiv, fiind mediat de modificările de
presiune din TCP-interstiţiu, modificările anatomice tubulare (în alcaloza cronică) şi
activarea SRAA.
122
Din perspectiva teoriei Stewart, alcaloza este rezultatul creşterii SID sau al
scăderii Atot- Creşterea SID poate să apară prin pierderea de apă liberă, prin
pierdere de CI" sau prin exces de Na+ (de obicei iatrogen). Pierderea de apă
liberă determină hipernatremie relativă (prin scăderea numitorului faţă de
care se raportează cantitatea de Na+). Cloremia creşte şi ea, dar mai puţin
decât natremia, deoarece concentraţia de Na+este, în mod normal, mai mare
decât cea de clor.
De exemplu, dacă un pacient are iniţial valori normale, de exemplu
natremie = 142 mEq/l şi cloremie = 100 mEq/l la o volemie de 5 litri, înseamnă
că are în total 142*5 = 710 mEq de Na+ şi 100*5= 500 mEq/l de CI". Dacă pierde
0.5 litri de apă, natremia va deveni egală cu = 710/4.5 = 157.7 mEq/l şi cloremia
=500/4.5 = 111,1 mEq/l, ceea ce este echivalent cu o creştere faţă de nivelul
iniţial a natremiei cu 15.7 mEq/l şi a cloremiei cu 11.1 mEq/l.
Scăderea Atot apare în hipoproteinemii sau hipofosfatemii, care însă nu
sunt decât excepţional cauze unice de alcaloză metabolică.
Creşterea absolută de HC03" sau de echivalenţi de HC03‘ (citrat, lactat),
prin aport extern nu determină alcaloză stabilă până când nu intervine şi o
scădere a eliminării renale de HC03". De exemplu, în sindromul lapte-alcali,
care este o alcaloză de aport, se suprapun mai multe mecanisme: aportul de
NaHC03" conţinut în medicaţia antiacidă anti-ulceroasă cu aportul crescut de
Ca2+ (din lapte şi din medieaţie) şi efectele renale ale hipercalcemiei şi ale
alcalinizării urinei. Hipercalcemia suprimă PTH, cu reducerea fosfaturiei
(scăderea eliminării de acizi prin sistemul tampon al fosfaţilor) şi creşterea
reabsorbţiei proximale de HC03" prin creşterea schimbului proximal prin
NHE3 (Collazo et al., 2000). Hipercalciuria stimulează receptorul Ca-sensibil
(CaR) bazolateral din ansa Henle ascendentă care inhibă conductanţa de K +,
recircularea K+ între interstiţiu şi celulă şi transportul prin canalul NKCC; aceste
mecanisme reduc reabsorbţia Na+ şi alterarează mecanismul de concentrare a
urinei (mecanismul contra-curent) (Hebert and Brown, 1997).
De asemenea, hipercalcemia reduce translocarea apicală a canalelor de AQP2
în tubii colectori indusă de ADH prin scăderea nivelului AMPc, activarea
protein kinazei C dependentă de Ca2+ (PKC) şi stabilizarea citoscheletului de
actină (Procino et al., 2004). Poliuria antrenează o stare de deshidratare, cu
efect alcalotic. Urina alcalină şi hipercalciuria favorizează nefrolitiaza, care
poate altera şi mai mult funcţia tubulară.

5.3. Mecanisme compensatoare în alcaloza metabolică

O mare parte (95%) din încărcătura bazică existentă sub formă de HC03" se
distribuie rapid în LEC, iar sistemele tampon celulare (Hb, fosfaţi) pot să intre
în acţiune după i/2h - 4h, preluând până la 1/3 din această încărcătură.

123

■‘Sil.'

Preluarea bicarbonatului în celule (inclusiv în hematii) are loc în principal prin

schimbul de Na+/H+, CI'/HC03' şi, eventual, prin creşterea producţiei de lactat
(prin blocarea fosforilării oxidative). Capacitatea de tamponare intracelulară a
excesului alcalin este însă mai mică decât capacitatea de tamponare a sarcinilor
acide preluate intracelular, ceea ce face ca pH-ul intracelular alcalin să fie mai
greu de stabilizat.
în alcaloze, poate să apară, prin schimb cu H+ intracelular, o scădere de K*
plasmatic; scăderea nu este foarte semnificativă, pentru că niciunul dintre
aceşti ioni nu trece cu uşurinţă din spaţiul intra spre cel extracelular: potasemia
scade cu o.4-0.5 mEq/l pentru fiecare 0.1 unităţi de creştere a pH-ului (Adrogue
and Madias, 1981).
Mecanismul corector renal intervine mai rapid decât în acidozele
metabolice, atingând un maxim după 16-24 h.

5.3.1. Intervenţia sistemelor tampon

După cum s-a menţionat, sistemele tampon intervin după aproximativ Vi de h

de la creşterea conţinutului alcalin al plasmei. La pH normal, spaţiul EC şi cel
virtual sunt aproximativ egale. Pe măsură ce concentraţia HC03' din spaţiul EC
creşte, spaţiul virtual scade prin scăderea capacităţii de titrare restante a
celorlalte sisteme tampon. Adaosul suplimentar de HC03în spaţiul EC (în
condiţiile depăşirii capacităţii de tamponare a spaţiului virtual) va duce la o
creştere mai mare a concentraţiei HC03" comparativ cu un adaos cantitativ
echivalent la o concentraţie normală a HC03‘. în comparaţie cu adaosul de acizi
însă, nivelul de substanţe alcaline tamponat intracelular este mai mic şi de
aceea, eficacitatea sistemelortampon este dependentă de nivelul de
HC03'plasmatic preexistent alcalozei. Neutralizarea HC03‘ de către sistemul
tampon al proteinelor şi al hemoglobinei formează acid carbonic, care
disociază în C02 şi H20, cu creşterea iniţială a paC02.

5.3.2. Compensarea respiratorie a alcalozelor metabolice

Răspunsul ventilator la alcaloza metabolică este bifazic. Iniţial, intervenţia

sistemelortampon creşte paC02 cu apariţia hiperventilaţiei ce readuce paC02 la
valori apropiate de cele normale. După aproximativ îh, prin menţinerea nivelului
crescut de NaHC03"(la valori peste 28 mEq/l) şi alcalinizarea LCR, se instalează
un proces de depresie treptată a centrilor respiratori bulbari şi paC 02 creşte din
nou; se obţine astfel o creştere a ionilor de H+ plasmatici, cu efect
compensator, de tamponare a alcalozei. Efectul inhibitor al centrilor
respiratorii ajunge la un maxim după mai multe ore.

124
Capacitatea de tamponare respiratorie este limitată: pentru fiecare
creştere cu 1.0 mEq a concentraţiei plasmatice a HC03’, paC02 poate să
crească doar cu 0.5 - 0.74 mmHg. în mod excepţional paC 02 creşte peste 55
mmHg ceea ce înseamnă că, prin mecanismul compensator respirator, se
poate corecta o creştere maximă de 7-10 mEq de HC03".
Răspunsul respirator la alcaloză are 2 importante efecte negative, care îi
limitează capacitatea compensatorie:
a) Hipoxemia şi hipoxia celulară. Răspunsul ventilator la creşterea pH-
ului nu este exponenţial (ca în acidemie), ci liniar şi mult mai limitat ca
intensitate, deoarece, pe măsură ce creşte pH plasmatic şi scade ventilaţia
 alveolară, scade şi nivelul 02 plasmatic (apare hipoxemia); scăderea pa02 sub
70 mmHg stimulează centrii respiratori, crescând frecvenţa respiratorie.
Astfel, tendinţei de diminuare a ventilaţiei (prin creşterea de pH) i se opune
tendinţa de creştere a ventilaţiei (prin scăderea pa02) şi, de aceea,
compensarea respiratorie pentru alcaliemie e mai puţin eficientă decât cea
pentru acidemie. Lipsa de răspuns ventilator la creşterea pH-ului poate fi
interpretată şi ca o tulburare acido-bazică mixtă, în care alcaloză metabolică
coexistă cu un stimul pentru hiperventilaţie, reprezentat de hipoxemie (o
alcaloză respiratorie).
Hipoxemia generată de hipoventilaţie determină hipoxie celulară. Hipoxia
este mai accentuată în alcaloze decât în alte circumstanţe de scădere a
hipoxemiei, pentru că, pe lângă scăderea cantităţii de 0 2 din sânge, cedarea 02
către ţesuturi este îngreunată (prin modificarea indusă de pH asupra curbei
de disociere a 02 din molecula de Hb).
b) Efectul acidifiant al creşterii paC02 asupra celulei tubulare renale.
Creşterea paC02 creează o stare de acidoză intracelulară care imprimă
creşterea eliminării tubulare de H4, cu reabsorbţie crescută de HC03', care
agravează alcaloza.
De aceea, în alcalozele metabolice, după câteva zile de evoluţie, pH-ul
arterial rămâne la valori peste cele normale, ca şi cum nu ar exista nicio
compensare respiratorie.

5.3.3. Mecanismul compensator renal în alcalozele metabolice

Rinichiul are o capacitate mai bună de eliminare a HC03‘decât de eliminare a

surplusului de acizi. La restabilirea nivelului normal al HC 03'contribuie: a)
mecanismele de transport renale implicate în transportul HC 03' ce vor realiza
o balanţă netă negativă de HC03"şi b) mecanismele care elimină H4, ce vor
realiza o balanţă netă pozitivă de H4. Peste un anumit nivel de HC03' filtrat,
(considerat, la subiectul sănătos, că este corespunzător nivelului plasmatic de
24-25 mEq/l), se atinge pragul maxim de reabsorbţie şi fracţia reabsorbită din
HC03‘ filtrat scade, atât la nivel proximal, cât şi distal. Administrarea cronică

125
de NaHCOj"creşte bicarbonaturia şi citraturia (scade reabsorbţia proximală
datorită mediului alcalin care menţine citratul în forma citrat' 3) şi reduce
excreţia netă de acizi. Creşterea citraturiei şi a altor anioni organici scade
cantitatea de HC03' produsă metabolic, reprezentând o excreţie de echivalenţi
de HC03\
în TCP, în special în porţiunea S2, scade reabsorbţia de HC03" prin
scăderea gradientului între concentraţia intracelulară şi cea peritubulară
(Brenner) şi prin diminuarea activităţii NBCei (Bernardo et al., 2006) (vezi şi
punctul 5.4.1. Alcaloze de contracţie). Eficienţa răspunsului corector este
dependentă de nivelul volemiei. în încărcările acute care sunt însoţite şi de
hipervolemie, restabilirea echilibrului are loc în aproximativ 24 h; în
hipovolemii, după cum se va arăta în continuare, efectul este diminuat (vezi
Capitolul I, punctul 6.1. Influenţa variaţiilor hidrice asupra echilibrului acido-
bazic). Activitatea NBCei poate fi diminuată şi de creşterea PTH (Ruiz et
al.,1996).
 în alcalozele metabolice, nivelul amoniogenezei în TCP este menţinut la
nivele scăzute prin diminuarea activităţii glutaminazei şi scăderea formării
proximale de NHV Formarea de NH4+ este scăzută şi de pH-ul urinar alcalin
generat de nivelul tubular crescut al HC03'. Reducerea formării de NH4+în TCP
şi alcalinitatea urinară contribuie la pozitivarea bilanţul ionilor de H +.
în ansa Henle, scade activitatea NHE3 (Laghmani K et al., 1999).
în nefronul distal, creşte activitatea secretorie de HC03" şi scade
reabsorbţia de HC03‘ prin: a) creşterea numărului de celule intercalate tip B şi a
expresiei pendrinei în aceste celule (Adler et al., 2008) şi b) reducerea
activităţii în celulele intercalate de tip A.
în mod normal, numărul celulelor intercalate de tip B este mic, deoarece
rinichiul este, în mod obişnuit, confruntat cu eliminarea unui exces de acizi.
Pendrina funcţionează în celulele intercalate tip B în tandem cu schimbătorul
Cl /HC03 dependent de Na* (NDCBE), care reabsoarbe Na+ şi 2HC03‘ din lumen
şi secretă CI' în lumen. Recircularea Cf şi HC 03' între aceşti transportori, face ca
tandemul 3 molecule de pendrină -1 moleculă de NDCBE să determine
absorbţia unui ion de Na* şi a 2 ioni de Cf, împreună cu secreţia unei molecule
de HC03' (efectul compensator din stările de alcaloză). Dacă raportul dintre
transportori e diferit (o moleculă de pendrină, 2 de NDCBE), sunt absorbiţi 2
ioni de Na+şi 3 de HC03'şi este secretat 1 ion de CT(Wall, 2016) şi eficacitatea
pendrinei ca mecanism compensator în alcaloză este anulată.
Activitatea celulelor intercalate de tip B este dependentă de nivelul
cloremiei. în absenţa CI' în nefronul distal, eliminarea excesului de HC 03' este
blocată (Luke and Galla, 2012).
Celulele intercalate de tip A îşi reduc activitatea prin scăderea inserţiilor
membranare ale H*-ATP-azelorîn polul apical şi ale AEiîn polul bazai (Huber et
al., 1999). Creşterea aportului distal de HC03' (prin scăderea fracţiei de

126
reabsorbţie proximală) depăşeşte capacitatea de reabsorbţie distală şi apare
bicarbonaturia.
Dacă însă intervin factori care menţin pierderile de H + (hiperaldosteronism
primar sau reacţia hiperaldosteronică secundară exagerată), dezechilibre
electrolitice (hipocloremia sau hipopotasemia), creşterea nivelului
electronegativ lumenal (e.g. administrarea de medicamente anionice
neresorbabile, precum carbenicilina), alcaloza din încărcările acute nu mai
poate fi corectată eficient şi se cronicizează.
Reabsorbţia de HC03‘ la nivel renal este diferită în alcalozele acute faţă de
cele cronice. în alcalozele acute, creşterea HC03' filtrat nu modifică cantitate
de HC03’ reabsorbit proximal faţă de valoare normală a reabsorbţiei HC03'
(apare bicarbonaturia). în faza de menţinere a alcalozei (alcalozele cronice)
însă, cantitatea de HC03' creşte, dar creşte proporţional şi reabsorbţia HCOj',
proces ce agravează alcaloza; rinichiul se transformă dintr-un organ
compensator al alcalozei, într-un organ generator al alcalozei (Maddox and
Gennari, 1986).
Menţinerea unui pH acid al urinei este semnul menţinerii alcalozei.

5.4. Tipuri de alcalozele metabolice

Buna funcţionare a proceselor compensatorii renale este dependentă de

absenţa factorilor de întreţinere ai alcalozei:
a) volumul EC scăzut
b) reabsorbţia tubulară excesivă (comparativ cu nivelul necesar) de
HCO3' prin creşterea secreţiei de H+ proximală sau distală
c) modificările electrolitice: hipocloremia şi hipopotasemia
d) modificările umorale, în primul rând hiperaldosteronismul primar.
Mecanismele de întreţinere a alcalozei pot acţiona independent sau
simultan, în funcţie de contextul clinic.

5.4.1. Alcaloza de contracţie

După Seldin, alcaloza metabolică poate fi clasificată, pe criterii clinice în

alcaloză cu: a) volum sanguin circulator eficace (VSCE) şi TA normală sau
scăzută, sau cu b) VSCE normal sau crescut. Distincţia între aceste două forme
clinice este foarte importantă din perspectiva eficienţei mecanismelor
compensatoare. Dacă VSCE este normal sau crescut, eliminarea de HC03 este
mult mai eficientă şi pH-ul sanguin se restabileşte mai repede.

Scăderea volumului sanguin circulator eficace

în sistemul circulator, repartiţia volumului de sânge circulant este următoarea:
85% din sânge se găseşte în zona venoasă, de joasă presiune a circulaţiei şi

127
15%în sistemul arterial. VSCE este volumul de sânge ce perfuzează ţesuturile
periferice (effective arterial blood volume), respectiv volumul de sânge adus
de sistemul arterial la ţesuturi. VSCE este dependent de volumul de lichid
intravascular, debitul cardiac, rezistenţa periferică şi presiunea oncotică. VSCE
este în relaţie liniară cu volumului de sânge arterial şi în relaţie inversă cu cel
din sistemul venos; cu cât sângele are un timp mai lung de tranzit în sistemul
venos, cu atât VSCE este mai mic. De aceea, VSCE scade şi în deshidratări prin
scăderea volumului total de sânge circulant prin pierderi renale sau
extrarenale dar şi în stări de normo- sau chiar hiperhidratare extracelulară, prin
scăderea debitului cardiac şi/sau a rezistenţei vasculare periferice
(vasodilataţie sistemică), procese fiziopatologice la care se poate adăuga
scăderea presiunii coloid-osmotice, care favorizează trecerea apei din vas în
interstiţiu.
Consecinţele scăderii VSCE declanşează mecanisme nervoase şi umorale
asemănătoare depleţiei adevărate de volum: stimulează secreţia de ADH,
activează sistemul nervos vegetativ simpatic prin anularea tonusului inhibitor
transmis de baroreceptori, activează sistemul renină-angiotensină aldosteron
prin scăderea ratei filtratului glomerular (Schrier, 2007). La nivel renal,
scăderea ratei de filtrare glomerulară creşte reabsorbţia proximală tubulară de
Na* prin Ang II şi pe cea distală prin Ang II şi aldosteron, scade fluxului renal
distal şi diureza.
Scăderea VSCE induce, de obicei, modificări complexe ale echilibrului
acido-bazic. De exemplu, în insuficienţa cardiacă, alcaloza secundară scăderii
ratei de filtrare glomerulară se asociază cu posibila retenţie de acizi (dacă sunt
depăşite mecanismele tubulare) şi cu acidoza indusă de hipoxia celulară prin
deficitul de transport de 02 sau cu modificările de hematoză (prin staza
pulmonară) care modifică conţinutul gazelor sanguine.
 Scăderea filtratului glomerular
Cele mai importante cauze de menţinere a alcalozei metabolice de contracţie
sunt scăderea filtratului glomerular şi reabsorbţia tubulară excesivă
(comparativ cu nivelul necesar) a HC03‘. Uneori, sunt prezente ambele
modificări.
Rata filtratului glomerular (RFG) se reduce prin scăderea absolută a
volumul EC sau prin scăderea VSCE (e.g. insuficienţă cardiacă sau ciroză
hepatică). Scăderea RFG reduce cantitatea de HC03'în TCP (sediul principal al
reabsorbţiei), până la atingerea pragului de reabsorbţie fiziologică. în mod
normal, se reabsoarbe un procent de 80% din cei aproximativ 4000 mEq filtraţi
/glomerul/zi, (Kraut and Madias, 2016); de aceea, pragul reabsorbţiei
fiziologice poate fi aproximat la 3200 mEq/ glomerul/zi; când cantitatea
filtrată/glomerul/zi devine 3200 mEq prin reducerea RFG, HC03' filtrat se

128
reabsoarbe în totalitate în TCP. Dacă scăderea RFG este consecinţa scăderii
absolute a volumului EC, reabsorbţia HC03" are loc şi prin mecanism paracelular,
favorizat de deshidratarea ECşi de intervenţia mecanismelor Starling. Scăderea
lichidului EC şi din capilarele tubulare determină în mod direct scăderea presiunii
hidrostatice şi, indirect, prin concentrarea proteinelor în capilarele peritubulare,
creşterea presiunii coloid osmotice. Astfel, creşte fracţia de reabsorbţie
paracelulară a substanţelor din filtratul glomerular, inclusiv a HC03'. Datorită
acestor procese, nivelul plasmatic al HC03' nu se modifică, scăderea filtratului
contribuind la menţinerea alcalozei. La menţinerea alcalozei contribuie şi faptul
că, în TCP, reabsorbţia de HC03" este, în general, mai mare decât cea de
CI'(Galla, 2000); reducerea relativă a CI", creşte SID-ul plasmatic.
Reabsorbţia de HC03" în condiţiile VSCE scăzut sau a hipovolemiei poate fi
considerată şi un răspuns compensator, destinat refacerii volemiei. Dacă excesul
de HC03" ar fi eliminat urinar, o parte din Na+ s-ar pierde pentru a menţine
electroneutralitatea, fapt ce ar diminua şi mai mult osmolalitatea plasmatică,
perfuzia tisulară şi SID-ul.
Prin scăderea RFG, scăderea volemiei reduce aportul de Na+ şi CI’ la nivelul
aparatului juxtaglomerular, activând sistemul renină-angiotensină-aldosteron
(SRAA). Creşterea nivelului angiotensinei II stimulează receptorii ATidin TCP,
activând antiporterului luminai Na7H* (NHE3), (cu creşterea eliminării de H*) şi
co-transportul prin NBCeiîn membrana bazo-laterală, crescând astfel reabsorbţia
HC03" (Flarrison- Bernard, 2009). Aldosteronul, în TCD, activează H +ATP-aza în
polul apical al celulelor intercalate tip A, cu creşterea eliminării de H +; de
asemenea, activează schimbului CI7HC03" (cu reabsorbţia HC03")şi creşte
activitatea NaVK* ATP-azei în membrana bazo-laterală. Activitatea crescută a
Na7K* ATP-azei în membrana bazo-laterală reduce concentraţia de Na+
intracelular şi favorizează acţiunea de transport Na7H+ luminai, prin creşterea
gradientului de concentraţie celulă-lumen.
Prin corecţie hidrică, cantitatea de HC03" care ajunge distal creşte la valori
care pot depăşi capacitatea de reabsorbţie distală şi alcaloza tinde să se
corecteze. Rezultă că, reabsorbţia fracţionată de HC03' (procentul de HC03"
reabsorbit din filtrat) este invers proporţională cu VSCE: scăderea VSCE creşte
reabsorbţia fracţionată de HC03", iar expansiunea volemică scade reabsorbţia.
Efectul corector al remedierii volumului circulator este completat de efectul
creşterii CI" la nivelul maculei şi în nefronul distal (vezi şi punctul Alcalozele
hipocloremice). Legătura între cele două elemente (corecţia volemică şi corecţia
hipocloremiei) este explicată prin mecanismele autoreglatoare intrinseci renale,
şi anume prin interdependenţa între balanţa glomerulo-tubulară şi feedback-ul
tubulo-glomerular. Conceptul balanţei

129
glomerulo-tubulară stipulează că reabsorbţia fracţiei filtrate la nivel tubular
este constantă, în corelaţie directă cu rata filtratului glomerular: dacă RFG
creşte, reabsorbţia substanţelor filtrate în tubi va creşte proporţional cu
creşterea RFG. Feedback-ul tubulo-glomerular ajustează acest echilibru, astfel:
nivelul scăzut al fluxului tubular, şi/sau al Na* şi Cf la nivelul maculei
declanşează un mecanism de feedback la nivel glomerular ce constă în: a)
dilatarea, prin mecanism direct, a arteriolei aferente cu creşterea fluxului şi b)
activarea SRAA. Scăderea concentraţiei de Na+şi de CI' la nivelul maculei este
recepţionată de canalele NKCC2 de la acest nivel şi semnalul este transmis
celulelorjuxtaglomerulare, secretoare de renină din arteriola aferentă. Renina
clivează angiotensinogenul, cu formarea de Ang I, transformată la rândul ei, de
enzima de conversie a angiotensinei, în Ang II. Ang II determină vasoconstricţia
preferenţială a eferentei, mecanism ce creşte presiunea hidrostatică
intraglomerulară şi acţionează în direcţia normalizării ratei de filtrare/nefron,
cu menţinerea unei filtrări (şi ulterior a unei reabsorbţii) crescute de HCO,'. De
asemenea, angiotensina II creşte secreţia de Fl+ prin antiporterul NH3, şi
reabsorbţia de NaHCO," prin NBCeiîn TCP. Expresia pendrinei este upreglată de
Ang II (Verlanderet al., 2011), cu efecte negative asupra balanţei HC 03' (secreţia
distală de HCO.,' la schimb cu CI ). Ang II stimulează suprarenala să elibereze
aldosteron. Aldosteronul este tot un hormon cu efect alcalinizant (vezi şi
punctul Influenţa variaţiilor potasemiei asupra echilibrului acido-bazic). Prin
creşterea aportului de CF la nivelul maculei secreţia de renină scade şi această
verigă patogenică poate fi întreruptă.
Efectul pozitiv al aportului de CF la nivelul maculei în sindroamele
hipovolemice este completat de efectul creşterii CF la nivel distal (vezi şi
punctul Alcalozele hipocloremice). Prin creşterea volumului EC, reabsorbţia de
fluid în TCP scade, creşte cantitate de FIC03' şi de CF ce ajunge la nivel distal,
unde capacitatea de a reabsorbi CF este mai mare decât capacitatea de a
reabsorbi FICOj'.
Mecanismele de mai sus subliniază rolul important al hipocloremiei în
alcalozele de contracţie şi introducerea lor, de către unii autori, în categoria
alcalozelor clor-responsive (vezi mai jos clasificarea alcalozelor hipocloremice).
în aceste alcaloze, corecţia volumului EC se face împreună cu administrarea de
CF. Soluţia de NaCI va crea un aport mai acid comparativ cu soluţiile de
NaHCO/. Sunt însă şi argumente experimentale privind acţiunea alcalinizantă
independentă a hipovolemiei faţă de nivelul cloremiei: de exemplu, în
hipovolemia hipocloremică secundară administrării de diuretice, reechilibrarea
volemică cu soluţii hipoclorice poate corecta alcaloza metabolică.

130
 Sunt autori care consideră că reducerea ratei filtratului glomerular ar avea
o contribuţie mai mică la menţinerea alcalozei decât contribuţia modificărilor
tubulare. Scăderea RFG devine semnificativă în contextul scăderii volumului EC,
context în care, pe lângă hipovolemie şi reabsorbţia facilitată de deshidratarea
spaţiului EC peritubular, menţinerea alcalozei este dată de intervenţia
mecanismelor umorale de compensare (SRAA) a deshidratării care menţin
alcaloza. Hiperaldosteronismul secundar contribuie la menţinerea alcalozei
doarîn contextul unui aport distal suficient sau chiar crescut de Na +, (e.g.
administrare de diuretice sau în pierderile de acizi prin vărsături incoercibile). De
exemplu, în stenoza pilorică, alcaloza este iniţial produsă de pierderea de H + şi
CI" prin vărsături; dacă volumul pierderilor hidrice este foarte mare şi apare
deshidratarea extracelulară, este activat SRAA; hiperaldosteronismul, prin
retenţia de Na+ va creşte şi mai mult SID-ul, deja crescut de depleţia iniţială de
CI", anulând efectul mecanismelor compensatoare asupra echilibrului acido-
bazic sau chiar crescând şi mai mult valoarea pH-ului.
Aprecierea gradului de deshidratare şi a creşterii estimate a HC03 prin
contracţia spaţiului extracelular utilizând valoarea hematocritului. Metoda
prezentată mai jos a fost iniţial descrisă de Halperin şi colab. (Napolova et al.,
2003). Ipotezele utilizate în estimare sunt următoarele:
• Cantitatea de apă din organism = 60% greutatea corporală
• Lichid extracelular (LEC) = 1/3 din cantitatea de apă din organism
• Volemia (volumul sanguin total = Voi S) = 25% LEC
• Concentraţia HC03 plasmatic = 25 mmol/l (concentraţie egală cu a
HC03în LEC)
• Ht = volum total al hematiilor/volemie
Estimarea LEC pe baza Ht se poate realiza urmând mai mulţi paşi,
cunoscând valorile iniţiale ale hematocritului (sau raportând la valorile
normale) şi valorile măsurate la pacientului deshidratat.
- Pas i: calculare volumului total al hematiilor (Voi total H) pe baza valorilor
normale. Cunoscând greutatea pacientului (de ex 80 de kg), se
calculează constantele în condiţii de echilibru hidric:
a. Cantitatea de apă din organism = 60%* 80 = 48 I
b. Volumul LEC = 1/3 * 48 I = 16 I
c. Vol S = 25% * 16 I = 4 I
d. Vol total H = Ht* Voi S = 40% * 4 = 1.61
Pas 2: calcularea volemiei din deshidratare ((voi S2) pe baza Ht
presupunând că voi total H este nemodificat. Presupunând că Ht

131
pacientului deshidratat este de 50% (Ht 2), şi considerând că Voi
total H este constant, se poate calcula volemia (Voi S2) astfel:
Voi S2 = Voi total H/Ht2 =1.6/50% = 3.2
- Pas 3: calcularea LEC se face pe baza prezumpţiilor iniţiale (Voi S = 25%
*LEC)
LEC2 = 4 * 3.2 = 12.8 I
 - Pas 4: calcularea cantităţii de HC03 totale prin înmulţirea concentraţiei
HC03 normale cu volumul LEC:
HC03 total = 25 mmol/l * 16 = 400 mmol
- Pas 5: calcularea concentraţiei HC03în spaţiul EC contractat prin
împărţirea cantităţii totale de HC03 la volumul actual al LEC (LEC2):
Concentraţia HC03 actual: 400 mmol/12.8 = 31.25 mmol/l
Metoda poate fi folosită şi în acidozele metabolice, care pot fi mascate de
creşterea relativă a concentraţiei HC03‘, în situaţiile în care este prezentă
deshidratarea (foarte frecvent, de exemplu în cetoacidoza diabetică).

5.4.2. Alcalozele hipocloremice

Nivelul de clor în organism este rezultatul balanţei dintre aportul exogen şi

pierderile de clor pe cale digestivă, renală şi tegumentară. Recunoşterea
importanţei hipocloremiei ca factor de întreţinere a alcalozelor a determinat
clasificarea alcalozelorîn: a) alcalozele care răspund la administrarea de Cf (CI'
responsive), cum sunt, de exemplu: alcalozele secundare vărsăturilor, aspiraţiei
gastrice, diureticelor, adenomului vilos şi cele post-hipercapnie şi b) alcaloze
care nu răspund la administrarea de CI" (Cf non responsive sau rezistente la Cf)
care recunosc un mecanism mediat de excesul de aldosteron, hipopotasemie
sau aparţin unorsindroame ereditare (sindromul Bartter, adrenogenital etc).
Hipocloremia poată fi absolută sau relativă (hipocloremia diluţională).
Hipocloremia diluţională se asociază cu acidoză, şi nu cu alcaloză, prin scăderea
relativă mai mai mare a Na* (hiponatremie). Circumstanţele în care nivelul de Cf
poate scădea sunt redate în Tabelul 2.3.

132
 Tabelul 2.3. Clasificarea fiziopatologică a hipocloremiei

T p de deficit Content dinic Mecanism patocenc princpa

P'ercer anive'renal Efect farmaco-og.c

D's^uncţ e ereditară a cana tei or de C din

po u baza> ai ansa Mente
Disfunc^e ereditară a canahulu. t az d c
(NaGJ din tubii conectori

El minarea CJ‘ pentru menţinerea

eiectroneutraJ.taţii ‘n h'poK*

Pata cg e lez onaâ tubuarâ

De^ cit de aoosteron
Hipodorem.a
absolută Creşterea activtăţii pendrine»

Pieroeri externe
Pierderi gastro niestina e

Secre; e crescută intesenaă şi co.on câ

P erceri teg umeri tare D sfjrc; a CTFft

priit engu«iu' «Jiu '«ciul w

Hipercompensaiea une desh cratăr

Cu creşterea voumuu circulator
H perasmola’rtate extrace'uiară

Aoort crescut oe apă

Hipocloremia
reUtivâ Cu voum circulator norma Secreţ e inadecvată de ADH cu mecai sme
corroensatori pepdde natr^xertico'
(aijţionaiâ)
funcţiona 0

Secre; e crescută de ADH ş aldosteron

Cu vo um circulator ef cace scăzut
Secre; e crescută de ADH, aldosteron ş
peptde natruredee

Pierderile digestive de CI':

a) Prin vărsături se pierde un lichid cu conţinut variabil de HCI, de obicei 60 -140
mM HCI; concentraţia de Na+ şi de K+ este mult mai mică decât cea a
ionilor de H+ şi CI' (Galla, 2000). Se descriu două etape în evoluţia
alcalozelor prin vărsături: o perioada iniţială, caracterizată de deficitul de
HCI şi o a doua etapă, caracterizată prin deficitul de KCI. în etapa iniţială,
alcaloza este rezultatul parităţii dintre ionii de H* secretaţi în lichidul
gastric şi al celor de HC03‘ reabsorbiţi în sânge. Pentru fiecare ion de H +

133
secretat de celulele parietale gastrice (sarcină acidă pierdută prin lichidul
de vărsătură) a fost generat un ion de HC03" în interiorul celulei gastrice,
sub acţiunea anhidrazei carbonice. HC03' a fost reabsorbit în sânge prin
schimbătorul HC037Cl\ HC03" reabsorbit este utilizat în secreţia
pancreatică, o secreţie alcalină, a cărei formare consumă HC03\ în acest
mod, în condiţii fiziologice, pH-ul sanguin se echilibrează în timpul
 digestiei. Dacă H* se pierde prin lichidul de vărsătură, circuitul HC 03' este
întrerupt deoarece secreţia pancreatică va fi mai puţin stimulată (în
absenţa pH-ului acid intra-lumenal), iar HC03' reabsorbit din stomac va
creşte pH-ul plasmatic. A doua etapă este rezultatul mecanismelor
compensatorii renale; bicarbonaturia compensatorie determină, în
general, o pierdere mai mare de cationi (Na+, K+) decât în mod normal.
Deşi o parte din Na+ va fi eliminat sub formă de NaHC03, pierderea de K+
devine semnificativă în alcaloza secundară vărsăturilor. în acest sens, au
fost descrise două modalităţi de apariţie a hipoK: a) primul este
consecinţa prezenţei HC03" în cantitate mai mare în TCD şi a accentuării
electronegativităţii lumenale. Transportul electroneutru de HC03" din
tubii conectori (porţiunea iniţială a TCD) se realizează prin schimbători
bazali de HC037CI', dependenţi de Na+ (NDCBE) şi prin schimbătorii de
HC037Cr, independenţi de Na+ (pendrină). Creşterea cantităţii lumenale
de HC03" inhibă activitatea pendrinei, în special în condiţiile hipocloremiei
şi a scăderii aportului de CC la nivel distal. De asemenea, prezenţa unei
concentraţii mari de HC03'în lumen, prin legarea Na+ de HC03", scade
reabsorbţia electroneutră de NaCI, cu creşterea aportului de Na* în
porţiunea distală a TCD, unde se găsesc celulele principale şi unde se
poate genera un trafic mai accelerat prin canalele ENaC, care creşte
secreţia de K*. Pentru că Na* ajunge la nivel distal împreună cu o
cantitate mică de anioni resorbabili (bicarbonat mai mult decât CI"),
reabsorbţia lui va fi preferenţial legată de secreţia de K+ şi H+. Aceasta
reabsorbţie preferenţială promovează depleţia de K*. b) Al doilea
mecanism iniţiat de creşterea HC03" este legat de menţinerea
electroneutralităţii intracelulareîn prezenţa alcalozei. în alcaloză, au loc
schimburi de K*/H* la nivelul membranelor celulare, în încercarea de
normalizare a pH-ului EC. Ionii de H* provin din oxidarea aminoacizilor
care conţin sulf, ceea ce presupune, implicit, formarea unei cantităţi mai
mari de S042". Ieşirea H+ din celule poate fi privit ca un mecanism
compensator, care va tampona o parte din HC03", dar surplusul de ioni de
SO,7" formaţi trebuie eliminaţi urinar, unde, pentru că există un deficit de
H+ şi de CI", vor fi excretaţiîn urina finală sub formă de KJS042". Aceste
două mecanisme principale explică apariţia hipoK în sindroamele clinice în
care vărsăturile gastrice sunt abundente. Instalarea hipoK, are un efect

134
negativ asupra evoluţiei alcalozei, pe care o agravează (vezi mai
jos punctul 5.4.3. Alcaloza şi hipopotasemia).
b) Adenoamele viloase colonice produc, în general, acidoză metabolică
hipercloremică, prin pierderea de lichid bogat în K*şi HC03'în colon. Totuşi,
10 - 20% din aceste tumori vor secreta CI' şi nu HC03' şi K+în colon,
determinând o alcaloză metabolică (Galla, 2000).
c) Clorhidroreea congenitală este o boală caracterizată printr-o mutaţie a
genei Down-Regulated in Adenoma (DRA) cu alterarea transportului prin
acest schimbător de anioni (CI/HC03‘) apical. Se pierde astfel CI' şi H20, care
antrenează pierderi de Na+ şi K\ Răspunsul renal mediat de aldosteron
determină pierdere suplimentară de K+ şi agravarea alcalozei.
d) Patologiilor cronice colonice nu determină, în general alcaliemie, deşi există
 premizele de apariţie a acestui dezechilibru acido-bazic, care însă, în
majoritatea cazului este compensat. Procesul fiziopatologic generator al
alcalozei este funcţionalitate redusă a antiporterul DRA. De exemplu, în
colita ulcerativă (B.Crohn) sau în adenocarcinoamele colonice, prin
reducerea traficului prin antiporterul DRA, scade secreţia lumenală de
HCOj'şi reabsorbţia de CI'faţă de nivelul normal. Dacă lumenul conţine
donori de H+, precum unele proteine secretate de microflora colonică, H*
secretat de antiporterii NHE, se leagă de aceste proteine şi se elimină,
generând un proces de alcaloză. Tabloul fiziopatologic este completat de
hiperpermeabilizarea membranară şi disfuncţia ATP-azei Na+/K+ secundare
procesului imunologic şi inflamator. Alcaloza, în aceste situaţii, duce rareori
la alcaliemie, dar explică facilitatea cu care apare alcaliemia în condiţiile
supraîncărcării cu alcali.

Pierderile renale de CI'

Transportul CI' prin tubii renali se realizează în TCP în proporţie de 20-25% prin
transport pasiv, paracelular, generat de gradientul electrochimie şi forţele
Starling, reglat de volumul extracelular. Porţiunea iniţială a TCP este sediul
reabsorbţiei aminoacizilor, glucozei şi a celei mai mari proporţii din HCO, filtrat.
De asemenea, este reabsorbită şi o cantitate mare de H20, cu creşterea
concentraţiei CI', ce creează gradientul de concentraţie care va determina
difuzia paracelulară şi celulară a CI'.
Transportul prin canalele de CI este reglat de concentraţia intracelulară şi de
Ang II; prin aceste canale (CTFR sau cotransportorul K/CI) se realizează 40-50%
din transport. Transportul cuplat de CI'(prin schimbătorii de anioni aparţinând
familiei de transportori SLC26), realizat prin schimb cu formiatul, oxalatul sau
HC03' este localizat apical şi este reglat de concentraţia de HC 03' şi de nivelul
C02. La polul bazai, CI' iese în interstiţiu prin difuzie.

135
Transportul transcelular completează reabsorbţia CI", iar odată cu CI" este
reabsorbit şi Na*, care este apoi eliminat din celulă de ATP-aza Na*/K*.
în porţiunea distală a TCP se reabsoarbe pasiv cea mai mare cantitate de
CI", pentru echilibrarea gradientului electric creat prin reabsorbţia proximală a
Na*. De aceea, reabsorbţia pasivă CI" în porţiunea distală a TCP este
dependentă de eficienţa transportorilor de Na* localizaţi proximal de această
zonă. Dacă transportorii de Na* sunt foarte activi (Na-fosfat, Na-glucoză, Na-
aminoacizi, Na*/H*), nivelul Na* şi electropozitivitatea lumenului scade; scad
totodată şi forţele care reţin CI’ intralumenal; astfel, în porţiunea distală a TCP,
CI" străbate pasiv membrana apicală, pasaj favorizat de gradientul de
concentraţie şi de electropozitivitatea relativă a lumenului, ajungând în celulă,
de unde va fi transportat în interstiţiu prin schimbătorul AEi (Planelles, 2004.
în ansa Henle, în porţiunea ascendentă subţire, CI" este reabsorbit
transcelular prin canale de CI" voltaj-dependente situate apical şi bazai, active
în prezenţa bartinei (Fahlke and Fisher, 2010), o subunitate accesorie a
canalului de CI" din membrana celulară. Deficitul de bartină este una din
cauzele sindromului Bartter IV (vezi mai jos, descrierea mecanismelor
fiziopatologice implicate în sindromul Bartter).
 în porţiunea groasă a ansei Henle ascendente, CI’ este reabsorbit prin
canalul NKCC2 în polul apical şi ajunge în interstiţiu prin canale de CI’ de tip CIC-
K situate bazai; o parte din CI" reabsorbit se reîntoarce în celulă prin
schimbătorul de anioni (CI’/HCO^). Global însă, reabsorbţia predomină şi
cantitatea de CI" care iese în polul bazai din celulă este mai mare decât cea
care este recirculată în celulă.

Sindroamele Bartter sunt boli ereditare autosomal recesive ce afectează

transportul ionilor în ansa Henle, caracterizate prin alcaloza metabolică
secundară poliuriei, hipocloremiei, hipoK şi hiperaldosteronismului secundar,
în funcţie de momentul apariţiei manifestărilor clinice, sindroamele Bartter se
împart în două mari grupe. O primă categorie, în care deshidratarea apare la
scurtă vreme de la naştere, sunt diagnosticate foarte precoce; uneori feţii cu
astfel de mutaţii mor intrauterin, de unde şi denumarea, improprie de altfel,
pentru că toate bolile genetice sunt antenatale, de sindrom Bartter"antenal"
(Ramesh Bhat Y, 2012). Pierderea masivă de apă şi electroliţi prin poliurie, cu
hipoK, alcaloză şi hiperaldosteronism secundar este cauza principală de deces
antenal şi perinatal. A două categorie este cea a sindroamelor Bartter clasice, a
căror manifestări clinice aparîn primii ani de viaţă. Sindroamele antenatale
cuprind sindromul Bartter de tip 1 (mutaţie loss-of-function a cotransportorului
NKCC2), de tip 2 (mutaţie loss-of-function a canalului ROMK) şi de tip 4
(mutaţie a canalelor de CI' şi/sau a subunităţii reglatoare a canalelor de CI’,
bartina). Sindroamele Bartter clasice sunt reprezentate de
sindromul Bartter de tip 3, care este consecinţa mutaţiei canalului de CI'
(CLCNKB); uneori, se poate asocia cu sindromul Gitelman (vezi mai jos), care de
altfel, este uneori clasificat şi ca o formă particulară de sindrom Bartter.

Sindromul Gitelman. în tubii conectori, CI este reabsorbit împreună cu Na* prin

canalul electroneutru tiazid sensibil de NaCI. Sindromul Gitelman este o boală
autosomală recesivă determinată de mutaţia loss of function a transportorului
NaCI. Consecinţele fiziopatologice sunt poliuria, cu hiperaldosteronism secundar,
hipoK, hipocloremia şi alcaloza metabolică. Hipocalciuria este frecvent întâlnită.
Poate fi datorată contracţiei volemice, cu creşterea reabsorbţiei paracelulare
proximale, sau hiperpolarizării celulelordin tubii conectori secundară blocării
reabsorbţiei Na+. în mod normal, Ca2* filtrat (fracţia plasmatică nelegată de
albumină) este reabsorbit proximal, pe cale paracelulară, în proporţie de 65%;
25% din Ca2* filtrat este reabsorbit în ansa Henle (porţiunea ascendentă groasă,
tot paracelular) şi 8% în tubii conectori (Reilly and Huang, 2011). în tubii conectori,
Ca2* este reabsorbit predominant transcelular; pătrunde din celulă în lumen prin
canal de Ca2* TRPV5, un canal ce aparţine familiei de canale cu potenţial de
receptor tranzitor (transient receptor potenţial (TRP), în special în prezenţa unui
gradient electrochimie favorabil (voltaj celular negativ şi concentraţie scăzută
intracelulară de Ca2*), în celulă se leagă de calbindine şi apoi este transportat spre
polul bazai printr-o ATP-ază specifică (Ca2*-transporting ATPase 1, prescurtat
PMCAib) sau printr-un schimbător de Na*/Ca 2*. Hipomagneziemia este
secundară pierderilor renale de Mg2*, prin a) hipercalcemie, b) modificarea
gradientului electrochimie sau c) prin alterarea transportului prin canalul epitelial
de Mg2* situat în membrana apicală atubilor conectori (TRPM6) (Nijenhuis et al.,
2005).
în TCD, pendrina şi AEi sunt canale reglate de aportul distal de CI', SID şi pC 02
plasmatic. Creşterea aportul distal al CI' scade expresia pendrinei, independent
de nivelul circulant al aldosteronului. Reducerea aportului de NaCI (Ronco et al.,
2009) sau administrarea pe termen lung a diureticelor de ansă au efect opus, de
upreglare a expresiei pendrinei (Soleimani and Rastegar, 2016), (Wagner et al.,
2002) (Quentin et al., 2004). Expresia pendrinei este crescută în alcaloza (Chang
and Kim, 2009), de aldosteron (Wall, 2016) şi de Ang II (vezi mai sus, efectul
volemiei în echilibrul acido-bazic) şi este scăzută de hipoK (Procino et al, 2013)
sau de tratamentul cu antiinflamatoare non steroide. Desmopressin acetatul
(DDAVP), medicaţie utilizată în tratamentul cronic al diabetului insipid, creşte
expresia pendrinei şi downreglează expresia AEi şi H*-ATPazei, probabil mediate
de SRAA (Ronco etal., 2009).

137
Consecinţele hipocloremiei în alcaloza metabolică Scăderea CI" în filtratul
glomerular activează mecanisme alcalinizante dependente de Na+ deoarece CI"
este principalul (din punct de vedere cantitativ) anion reabsorbabil din lumenul
tubular. Când se reabsoarbe Na+,
CI" traversează membrana luminală în acelaşi sens cu Na+ pentru restabilirea
electroneutralităţii. Dacă există puţin CI’disponibil, pentru restabilirea
electroneutralităţii este necesară secreţia de H+ sau de K+. De aceea, în
hipocloremii, efectul net al transferului ionic trans-celular este creşterea
eliminării de H+ şi a reabsorbţiei de HC03".
Hipocloremiile antrenează în TCD şi mecanisme independente de Na +. Astfel,
pentru restabilirea electroneutralităţii în urma secreţiei de H+în lumen (de către
H+ATP-aza), CI" trebuie să iasă (prin canalele de CI", în mod pasiv) din celulă. în
depleţia de CI", acest proces este încetinit, diminuând eficacitatea pompei de H +.
în absenţa clorului, secreţia de HC03" la nivel distal este blocată. în celulele
intercalate tip A din nefronul distal reabsorbţia de HC03" este mediată luminai de
două ATP/aze: H+ATP-aza şi H+/K+-ATP-aza. Secreţia de H+în fluidul tubular este
însoţită de co-secreţia pasivă de CI' pentru menţinerea electroneutralităţii. HC03"
intracelularse reîntoarce în circulaţia sistemică via schimbătorului CI'/HC 03"din
membrana basolaterală. Scăderea CI" la nivel distal promovează secreţia de Cl’şi
H* crescând astfel reabsorbţia HC03". Secreţia HC03"în celulele intercalate tip B
din tubii colectori corticali este de asemenea blocată în absenţa CI". Numărul de
celule intercalate tip B creşte la pacienţii cu alcaloza, crescând capacitatea
rinichiului de a excreta excesul de HC03". Pentru a elimina însă excesul de HC03"
aceste celule au nevoie de CI", iar hipocloremiile contribuie, din acest motiv, la
alcaloză.
De multe ori depleţia volumului circulator se însoţeşte şi de hipocloremie
(pierderea de lichid gastric, pierdere de lichide pe cale renală), cele două
mecanisme acţionând simultan la menţinerea alcalozei.
Pe baza concentraţiei de CI" în urină se poate face un diagnostic diferenţial al
alcalozelor metabolice. Alcalozele metabolice cu clorurie crescută pot să apară în
hiperaldosteronism, după administrarea de diuretice sau în sindromele ereditare
caracterizate prin mutaţii ale canalelor ce transportă electroliţi în tubii renali
(sindromul Bartter, Gitelman). în hiperdosteronismul primar, după o primă etapă
de creştere a retenţei de Na+ şi apă, urmează o perioadă de echilibrare hidro-
electroelectrolitică, caracterizată de fenomenul de "scăpare aldosteronic". Acest
fenomen a fost explicat prin retrodifuzia ionilor Na+şi CI"în urină (natriureza de
presiune), datorită creşterii volumului extracelularşi a presiunii hidrostatice
interstiţiale şi prin activarea secreţiei peptidelor natriuretice de către
hipervolemie.

138
în situaţiile în care CI' se pierde pe cale extrarenală (digestivă, cutanată) sau
dacă alcaloza provine printr-un exces de aport de Na* sau de substanţe ce
conţin Na* (nutriţie parenterală, soluţie Ringer, etc), nivelul CI' urinar va fi <10
mmol/L. în prima categorie de cauze, nivelului CI' în urină este scăzut prin
scăderea nivelului total de CI'din organism; în a doua situaţie, nivelul de CI'în
urină scade prin creşterea reabsorbţiei care însoţeşte reabsorbţia Na*, dar
nivelul plasmatic al CI' poate fi normal sau chiar crescut. De aceea, pH-ul poate fi
variabil, în funcţie de procesele fiziopatologice ale afecţiunii de bază.

5.4.3. Alcaloza şi hipopotasemia

Relaţia hipopotasemie (hipoK) - alcaloză este biunivocă. Pentru tamponarea

alcalozei, H+ iese din celule la schimb cu K +, generând hipoK. HipoK, la rândul ei,
agravează alcaloza prin efectele tubulare renale. Cu toate acestea, este de
menţionat faptul că nu toate stările de hipoK se asociază cu alcaloză. De
exemplu, pierderile cronice digestive sau pierderile prin sudoraţie sunt în
general bine compensate şi nu modifică echilibrul acido-bazic. Cetoacidoza
diabetică, sindroamele diareice acute, severe, acidozele tubulare de tip I sau II
sunt stări de hipoK care se asociază cu acidoze metabolice.
HipoK acţionează pentru întreţinerea alcalozei la nivelul tuturor
segmentelor tubulare. în TCP, hipoK se asociază cu acidoză intracelulară,
independentă de pH-ul extracelular. De aceea, hipoK stimulează reabsorbţia de
HC03’ şi sinteza e NH^în TCP, ceea ce va favoriza eliminarea distală de H + prin
sistemul tampon al amoniului. De asemenea, acidifierea TCP creşte schimbul
apical Na*/H*prin intermediul NHE3, activitatea cotransportorului Na*-
dicarboxilat citrat (NaDC-i), preluarea intramitocondrială şi metabolismul
citratului (vezi ATR de tip 1) şi activitatea cotransportorului Na-HC03‘. în polul
bazai, hipoK upreglează transportul interstiţial al HC03' prin NBCei(Amlal et al.,
2000).
Prin acţiunea la nivelul ansa Henle a hipoK mecanismul contracurent al
NH4*este amplificat, cu eliminare crescută a componentelor acide (vezi
Capitolul I, subcapitolul 6.2. Influenţa variaţiilor potasemiei asupra echilibrului
acido-bazic). De asemenea, expresia transportorilor de HC03’ din membrana
bazală este crescută.
La nivel distal, hipoK stimulează schimbul K*/H*în celulele intercalate de tip
A, cu creşterea secreţiei de H+, care va fi eliminat prin sistemul tampon al
amoniului. Efectul este probabil mediat de endotelina 1, a cărei nivel creşte în
hipoK. înafara activităţii H+/K+ ATP-azei, endotelina creşte şi schimbul Na*/H*
distal. Corectarea hipoK reversează aceste efecte (Wesson, 1998). Efectul
activării H*/K* ATP-azei este creşterea reabsorbţiei de HC03’în tubii colectori
atât din medulara superficială, cât şi din cea profundă. HipoK scade şi

139
activitatea pendrinei (Frische et al., 2003), (Wagner et al., 2002), diminuând
posibilitatea de eliminare a surplusul de HC03\
în polul bazai, ca şi în alte segmente ale tubilor renali, hipoK creşte expresia
NBCei şi a celorlalţi transportori de HC03\ HipoK severă (K plasmatic < 2 meq/L)
creşte reabsorbţia de HC03'printr-un mecanism adiţional, încă insuficient
elucidat, în care este diminuată reabsorbţia distală de CI'. Mecanismul interferă
şi cu consecinţele reabsorbţiei Na+: prin dispariţia efectul de disipare a
gradientului electric realizat prin reabsorbţia CI", reabsorbţia de Na + prin
canalele ENaC realizează un grad mai mare de electronegativitate luminală care
promovează secreţia de H+. Scăderea reabsorbţiei de CI' în condiţii de hipoK a
fost implicată ca factor patogenic şi pentru depleţia de volum, cu scăderea ratei
filtratului glomerular şi agravarea alcalozei prin contracţie.
Hipopotasemia upreglează şi H*/K+-ATP-aza de la nivelul colonului,
accentuând pierderile de HC03' pe cale digestivă.
HipoK potenţează alte cauze de alcaloză metabolică. Combinaţia între
creşterea aldosteronului şi a cantităţii de Na* de la nivel distal produce
hipokalemie la pacienţii care sunt în tratament cu diuretice (altele decât cele
care economisesc K+), care au sindrom Barttersau Gitelman, sau
hiperaldosteronism primar. La pacienţii cu vărsături semnificative, hipoK este
agravată de creşterea aportului de Na* distal (prin hipocloremie şi scăderea
absorbţiei lui în TCP, în ansa Henle şi în tubii conectori) şi prin excreţia K* sub
formă de K2S04 (vezi mai sus, hipocloremia prin pierderi gastrice).
HipoK şi modificările respiratorii ale echilibrului acido-bazic. HipoK
determină scăderea forţei de contracţie musculare; în formele severe, poate fi
afectată inclusiv contractilitatea musculaturii respiratorii. Insuficienta
coordonare a musculaturii respiratorii favorizează apariţia pneumoniei de
aspiraţie, cu hiperventilaţie şi alcaloză respiratorie primară. Disfuncţia
contractilă severă a muşchilor respiratori generează o hipoventilaţia globală, cu
acidoză respiratorie primară.

5.4.4. Alcaloze metabolice asociate hiperaldosteronismului

Hiperaldosteronismul poate fi indus de secreţia crescută de renină sau poate fi
independent de nivelul reninemiei.

Hiperaldosteronismul cu hipersecreţie de renină (hiperaldosteronismul

secundar)
Hipersecreţia de renină determină stimularea suprarenalei şi
hiperaldosteronism. La rândul ei, hipersecreţia de renină poate fi reactivă la
scăderea VSCE sau poate fi primară (prin tumori juxtaglomerulare sau

140
modificări localizate ale fluxului renal, e.g. stenoza de arteră renală, sau prin
alterarea structurală a vaselor intra-renale în HTA malignă, vasculite etc).
în formele ereditare (vezi şi sindormul Bartter), alcaloza este secundară
poliuriei şi deshidratării. în formele dobândite, cu VSCE scăzut, stază şi hipoxie
celulară, poate fi prezentă acidoza metabolică. Astfel, se poate concluziona că,
excesul de aldosteron generează modificări ale echilibrului acido-bazicîn funcţie
de statusului volemic şi de nivelul Na* şi K* în nefronul distal. De exemplu, în
alcaloza secundară contracţiei volemice poate coexista cu mecanisme
generatoare de acidoză, în special în condiţiile scăderii VSCE, acidoză generată
 de afecţiunea de bază (insuficienţă cardiacă, ciroză hepatică, etc).

Hiperaldosteronism cu secreţie normală/scăzută de renină

Hiperaldosteronismul primar (boala Conn) se caracterizează prin nivel scăzut de
renină şi nivel crescut de aldosteron. Clinic, apare retenţia hidro-salină şi
hipertensiunea arterială, dar fluxul renal este normal sau chiar crescut, spre
deosebire de hiperaldosteronism secundar.
La apariţia alcalozei metabolice contribuie mecanisme renale proximale şi
distale. Reabsorbţia redusă de HC03' în TCP, secundară hipervolemiei, creşte
aport distal de Na*. în prezenţa nivelului ridicat de aldosteron, reabsorbţia de
Na+ creşte şi lumenul devine mai electronegativ.
Au fost descrise două mecanisme prin care creşte eliminarea de protoni în
urină: primul este legat de creşterea activităţii Na*/K* -ATPazei distale, cu
scăderea nivelul de Na* intracelularşi stimularea schimbul apical Na*/H* distal
(Giebisch, 1977), iar al doilea este legat de creşterea electronegativităţii
lumenului, secundară reabsorbţiei Na*prin intermediul căreia este activată H*-
ATPaza apicală. Depleţia de K* şi hipoK au efectele generale menţionate mai
sus (vezi Alcaloza şi hipopotasemia), dar apare doar la 20-25% din pacienţii cu
hiperaldosteronism primar (Stowasser and Gordon, 2016). Coexistenţa hipoK cu
hiperaldosteronismul primar reprezintă o cauză de alcaloza metabolică. în plus,
în hiperaldosteronismul primar poate să apară şi o nefropatie kaliopenică
(afectare morfofuncţională a nefrocitelor, cu scăderea capacităţii de
concentrare a urinei, poliurie şi deshidratare) precum şi o depleţia celulară de
K*.
în schimb, în absenţa sodiului (dietă hiposodată), mineralocorticoizii nu
dezvoltă alcaloză şi hipoK (Harrington et al., 1986). Mecanismul probabil este
scăderea aportului distal de Na*, cu scăderea efectelor tubulare renale ale
mineracorticoizilor.
Consecinţele fiziopatologice ale hiperaldosteronismului primar şi secundar
sunt prezentate în Tabelul 2.4.

141
Tabelul 2.4. Consecinţe fiziopatologice al hiperaldosteronismului
primar şi secundar
Hipenldosteroniim stcurder Hiparaldosterorism primar
Tensiune arteriala scăzuţi nomall/crtscuta

Flux sanguin renal scizut ncrmd

Rttbwxbtie NaHCO, !n TCP crescuţi scăzuţi

Aport deNa' la niveldisal scizut crescut

Nivel plasmatic a< K* scizut scăzut

Hiperaldosteronismul familial
Au fost descrise mai multe modificări genetice în cadrul hiperaldosteronismul
familial.
a) Hiperaldosteronismul familial de tip I (glucocorticoid remediabil) este
consecinţa unei gene himerice care combină o zonă promoter
(CYP11B1) care răspunde la ACTH cu o zonă codantă a genei
 aldosteron-sintetazei (CYP11B2). Această genă este exprimată nu
doarîn zona glomerulosa a SR, ci şi în zona fasciculata. Sub acţiunea
ACTH, se sintetizează aldosteron, independent de stimulii fiziologici ai
aldosteronului (renină, hiperK). Afecţiunea este denumită
glucocorticoid remediabilă, deoarece administrarea exogenă de
corticoizi (dexametazonă) inhibă secreţia de ACTH şi remediază
efectele hiperaldosteronismului. Retenţia excesivă de Na* determină
hipertensiune, alcaloză metabolică şi hipoK.
b) Hiperaldosteronismul familial de tip II. Manifestările clinice sunt
asemănătoare (mai puţin răspunsul favorabil la glucorticoizi), dar
mutaţia exactă nu este identificată. Pacienţii prezintă hipertensiune,
hipoK şi
c) Hiperaldosteronismul familial de tip III. Este o mutaţie a genei KCNJ5
ce codifică canalul de K* rectificator intern activat de proteina G (G
protein-activated inward rectifier potassium channel 4, prescurtat
GIRK4), exprimat în zona glomerulosa. GIRK4este canalul care asigură
hiperpolarizarea celulei. Mutaţia face acest filtru disfuncţional şi
permite pătrunderea intracelulară a Na+, depolarizarea şi deschiderea
canalelor voltaj-dependente de Ca2*, cu iniţierea semnalelor
intracelulare de sinteză a aldosteronului (Manticone et al., 2012).

142
Hiperaldosteronismul funcţional. Alcaloze metabolice cu nivel de renină şi
aldosteron normal/scăzut
Aceste afecţini se caracterizează printr-un nivel normal de aldosteron şi de
renină, dar prin efecte funcţionale asemănătoare hiperaldosteronismului. Pot fi
determinate de:
a) mutaţii genetice a canalelor ENaC de tip gain of function.
Sindromul Liddle este o afecţiune autosomal dominantă în care apar
mutaţii gain of function ale genelor ce codifică subunităţile P- sau y ale
canalelor EnaC. Subunităţile anormale ale canalelor ENaC previn
legarea acestor proteine de Nedd^ (Neural Precursor Cell Expressed,
Developmentally Down-Regulated 4, E3 Ubiquitin Protein Ligase),
proces obligatoriu pentru iniţierea mecanismului de degradare
(ubicvitinare) a ENaC. De aceea, expresia constitutivă a ENaCîn polul
apical al tubilordistali renali determină o activitate excesivă prin
canalele ENaC, retenţie excesivă de Na+, independentă de reglarea
fiziologică, cu HTA dependentă de aportul de sare şi hipoK.
b) activarea receptorilor mineralocorticoizi renali de un hormon
glucocorticoid (cortisolul, deoxicorticosteronul, corticosteronul), prin
secreţie endogenă crescută sau prin aport exogen (medicamentos).
Un efect similar apare şi prin blocarea degradării glucocorticoizii în
celulele tubulare distale.
Glucorticoizii au capacitatea de a activa receptorul mineralocorticoid.
 în concentraţii fiziologice, această acţiune este anulată, la nivel renal,
de prezenţa 11-P-hidroxi-steroid-dehidrogenazei, care inactivează
glucocorticoizii. Dacă însă secreţia lor este crescută (ca în Boala
Cushing), activitatea enzimatică este depăşită şi scade catabolizarea
glucocorticoizilor; surplusul care nu este catabolizatîşi exercită efectul
stimulator asupra receptorului mineralocorticoid.
Secreţia fiziologică de deoxicorticosteron este foarte mică; nivelul
secreţiei este reglat atât de ACTH cât şi de angiotensina II şi kaliemie,
iar acţiunea lui se exercită atât asupra receptorului mineralocorticoid,
cât şi asupra receptorului glucocorticoid. Nivele crescute au fost
raportate în secreţii paraneoplazice (Gupta et al., 2010).
Deoxicorticosteronul acetat este folosit în scop terapeutic; în aceste
situaţii, apare efectul mineralocroticoid.
Reducerea activităţii 11-p-hidroxi-steroid-dehidrogenazei poate fi
determinată de aportul de xenobiotice (licorice, carbenoxolonă) sau
de mutaţii genetice (sindromul de aparent exces de
mineralocorticoizi).
Alcaloza normo-reninemică normo-aldosteronică poate să apară şi în contextele
clinice în care se pierd sarcini acide, dar pierderea hidrică nu este suficientă pentru a
determina hipovolemie şi nici nu există o scădere a VSCE (e.g. pierderi digestive fără
deshidratare EC).

5.4.5. Creşterea aportului de Na* la nivelul nefronului distal

Alcalozele metabolice secundare utilizării de diuretice (de ansă sau tiazidice) se

produc prin acumulări primare (relative) de HC03‘. Diureticele produc scăderea
volumului extracelular, dar nu determină pierdere de HC03'; de aceea, concentraţia
plasmatică a HC03' creşte.
Ambele clase de diuretice menţionate mai sus cresc aportul distal de Na*, fie prin
blocarea canalelor NKCC2, fie a canalelor de NaCI. Diureticele induc creşterea
secreţiei de endotelina 1, care creşte schimbul de Na*/H*proximal (Chu et al., 1996).
Hipovolemia secundară exercitării efectului diuretic, menţine un nivel crescut de
aldosteron, care, în prezenţa unui aport distal crescut de Na* creşte traficul prin
canalele ENaC şi secreţia distală de H+ şi K+. Hipocloremia apare prin blocarea
reabsorbţiei CI prin canalele NKCC2 sau NCC şi prin efectul direct de inhibiţie al
pendrinei de către aldosteron. HipoK şi hipocloremia vor întreţine alcaloza.
Inhibitorii de pendrină potenţează acţiunea diuretică a furosemidului, dar
accentuează alcaloza (Cil et al., 2016).
Alcaloza, prin hipoK, are efect de diminuare a eficacităţii tratamentului
diuretic (în special al diureticelor de ansă) şi poate explica apariţia rezistenţei la
diuretice la unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă.

Alcalozele metabolice secundare aportului distal de anioni nonresorbabili

în comparaţie cu CI', toţii anionii sunt mai puţin resorbabili. O permeabilitate scăzută
au şi antibioticele anionice (penicilina, ampicilina şi carbenicilina). Au fost invocate
mai multe mecanisme de apariţie a alcalozei în cazul administrării acestor compuşi,
elementul central fiind hipoK. Astfel:
 a) antibioticele care se administrează ca săruri de Na* cresc în mod direct
aportul distal de Na*, determinând creşterea fluxului şi activarea
transportului prin canalele BK, cu eliminare crescută de K*, şi hipoK.
b) anionii cresc electronegativitatea transepitelială şi, în condiţiile unui aport
distal crescut de Na*, cresc reabsorbţia Na*, eliminarea de K* şi de H*; şi
în acest caz, alcaloza este secundară hipoK.

144
5.5. Consecinţele fiziopatologice ale alcalozei metabolice
în alcaloza metabolică, procesele fiziopatologice au un grad mare de intersecţie:
astfel, hipoK este un factor direct de producere a aritmiilor; modificările
musculare sunt expresia hipoK şi a scăderii calciului ionic, hipoxia tisulară este
consecinţa modificărilorfiziopatologice vasculare şi de la nivelul centrilor
respiratori, iar tulburările de la nivelul sistemului nervos central sunt în strânsă
legătura şi cu modificările vasculare şi cu cele electrolitice.

Modificări hidro-electrolitice
Pacienţii cu alcaloză metabolică pot prezenta simptome legate de deshidratare,
secundare afecţiunii care a generat alcaloza.
Foarte frecvent alcaloza se asociază cu hipoK prin modificările excreţiei renale
ale K* şi, într-o mai mică măsură, prin transferul transmembranar cu H*. HipoK
determină o insulino-rezistenţă selectivă, doar pentru preluarea K + intra-
muscular, (nu şi pentru preluarea glucozei) (McDonough and Youn,
2005) şi scade activitatea Na*/K* ATP-azei, cu alterarea potenţialului de
membrană de repaos (hiperpolarizare), care explică slăbiciunea musculară
(Unwin et al., 2010).
Alcaloza creşte legarea Ca2* de albumină, scăzând fracţiunea liberă,
metabolic activă. Hipocalcemia explică apariţia paresteziilor, a spasmului carpo-
pedal şi a tulburărilor de ritm.
Reducerea fluxului sanguin muscular, deficitul de K+ şi de Ca2* se manifestă
clinic prin crampe musculare, urmate de paralizie, care pot interesa inclusiv
musculatura respiratorie, având un risc vital pentru pacient.

Modificări cardio-vasculare
a) Aritmiile. Alcaloza metabolică scade pragul de apariţie a aritmiilor prin
scăderea nivelului Ca2+ ionizat şi al K*. Ambele modificări ionice
prelungesc intervalul QT prin prelungirea fazei 2 (platoul) a
potenţialului de acţiune. Canalele de Ca2* (CaVi.2.) se deschid la un
potenţial de acţiune de 30 mV şi se inactivează lent, fiind driverul
principal la fazei de platou. Terminarea fazei 2 este dată de inactivarea
lentă, dependentă de voltaj, dar şi de efectul complexului Ca 2+ -
calmodulină asupra deschiderii canalelor de K* de tip calcium
activating K channels (Kca). Canalele Kca nu sunt canale voltaj
dependente; deschiderea lor depinde de concentraţia intracelulară de
Ca2*. Canalele Kca leagă constitutiv calmodulina, iar activarea semi-
maximală apare la o concentraţie intracelulară de Ca2* de 300 nM.
Deschiderea tardivă a acestor canale în
 145
hipocalcemie, explică creşterea duratei ST (Snyders DJ, 1999),
( Zhang and Lieu, 2015). HipoCa prelungeşte depolarizarea atrială,
acţionând ca trigger pentru aritmii atriale, (Nijjer et al., 2010).
Prelungirea duratei repolarizării predispune la apariţia
postpotenţialelor precoce şi a aritmiilor.
Experimental, hipoK prelungeşte durata întregului proces al
repolarizării, contrarpredicţiei ecuaţiei Nernst, prin reducerea fluxului
de K prin canalele lt0, Ikr şi Iki- Astfel, hipoK reduce curentul tranzitor
spre exterior al primului moment al repolarizării (prin canalul l t0),
curentul rectificator spre interior (1 ^), creşte curentul de Ca2*
disponibil pentru reactivarea canalelor de Na* în faza de repolarizare,
generând post potenţialele precoce care pot iniţia aritmii (Killeen et
al., 2008). Durata potenţialului de acţiune creşte preferenţial la nivelul
epicardului; apare astfel o diferenţă de potenţial transmurală care
poate explica fenomenele de tip torsada vârfurilor sau aritmiile prin
mecanism de reintrare (Tse et al., 2017). Este de subliniat faptul că
tulburările de ritm supraventriculare şi ventriculare sunt refractare la
antiaritmice, cât timp nu sunt corectate alcaloza şi modificările ionice,
b) Vasoconstricţia este un fenomen general în alcaloză, fiind descrisă
în multe arii circulatorii: cardiac (Yasue et al., 1981), pulmonar sau
cerebral. Vasoconstricţia la nivel cerebral apare prin activarea
schimbătorului Na*/H* cu creşterea concentraţiei intracelulare de Na*
şi a schimbului Ca2*/3Na* care creşte conţinutul intracelularde Ca 2* (Li
et al., 2011). La vasoconstricţie contribuie şi nivelul scăzut al
potasemiei.

Hipoxia tisulară
Excesul de HC03" deprimă centrul respirator. Deşi acest efect al HC03' la nivel
central este un mecanism al compensării respiratorii, hipoventilaţia are două
efecte secundare majore: generează hipoxemie şi vasoconstricţie pulmonară.
Efectul Bohr asupra curbei de disociere a Hb (creşterea afinităţii Hb pentru 02)
agravează hipoxia celulară, cu o uşoară creştere a lactatului şi a gapului anionic
(în formele severe de alcaloză metabolică). Vasoconstricţia, scăderea eliberării
de 0 2 şi reducerea fluxului determină un metabolism anaerob cu gap anionic.

Modificări la nivelul sistemului nervos central Semnele clinice asociate

alcalozei metabolice sunt consecinţele disfuncţionalităţii celulei nervoase,
secundară tulburărilor electrolitice sau hipoxiei. în general, se constată iniţial
creşterea stării de excitabilitate la nivel

144 central. Persistenţa/agravarea alcalozei metabolice modifică starea de

vigilenţă până la comă, sau poate produce convulsii şi crize de tetanie.
Este de remarcat faptul că, în comparaţie cu alcaloza respiratorie, modificările
fiziopatologice de la nivelul celulelor nervoase în alcaloza metabolică sunt
întâlnite mai rar şi apar la nivele de pH mai ridicate, datorită permeabilităţii
diferite prin membrana hemato-encefalică a compuşilor modificaţi în cele două
tipuri de alcaloză. în alcaloza metabolică, factorul patogenic primar este
creşterea HC03'; acesta este un compus polar, ce trece destul de greu prin
membrana hemato-encefalică. în alcaloza respiratorie, factorul patogenic primar
este diminuarea C02 (compus care trece uşor prin bariera hemato-encefalică şi
modifică rapid nivelul C02în lichidul cefalo-rahidian).

147
6. Acidozele respiratorii

Acidozele respiratorii sunt procese fiziopatologice caracterizate prin reducerea

ventilaţiei alveolare care generează în organism un surplus de C 02 în comparaţie
cu nivelul fiziologic, ce deplasează echilibrul acido-bazicîn sensul scăderii paC 02 şi
a pH-ului arterial şi care induc apariţia unui răspuns compensator, de creştere a
HC03'în sânge.

6.1. Noţiuni generale

Mecanismul general de apariţie a tulburărilor respiratorii constă în modificarea

primară a ventilaţiei alveolare (în sensul reducerii, în acidozele respiratorii şi,
respectiv, al creşterii, în alcalozele respiratorii) care se reflectă în modificarea
paC02 C02 nu este un acid, dar, prin formarea de H2C03 creşte componenta acidă
a mediului biologic apos în care este dizolvat. Disocierea H 2C03în plasmă,
dependentă de ionii tari şi de anionii plasmatici (echilibrul Stewart) eliberează
H*şi modifică pH-ul.
în înţelegerea tulburărilor fiziopatologice legate de variaţia paC02 nu trebuie
omis faptul că, aşa cum există o cascadă a 02, există una şi pentru C02. Astfel,
hiperventilaţia creează rapid o scădere a paC02 deoarece nivelul alveolar a
presiunii C02 se echilibrează imediat cu paC02; în ţesuturi, chiar dacă
hiperventilaţia este prezentă, nivelul C02 scade mai lent, deoarece ţesuturile
continuă să producă C02. Scăderea este cu atât mai lentă, cu cât ţesutul este mai
puţin vascularizat.
în hipoventilaţie, producţia tisulară nemodificată (sau puţin modificată) a
C02, face ca paC02 să crească lent. în apnee, creşterea paC02este de aproximativ
3 mmHg/min.
Se poate concluziona din cele expuse mai sus că, în fazele iniţiale ale
tulburărilor acido-bazice, nu se poate pune o egalitate între amploarea

148
modificărilor de ventilaţie şi consecinţele tisulare care depind de nivelul de
vascularizaţie şi de rata metabolică. Dar, în momentul în care pH-ul arterial se
modifică prin acumularea sau scăderea paCO^ după caz, modificarea de pH va fi
mai rapid reflectată în modificarea de pH intracelularîn dezechilibrele respiratorii
comparativ cu cele metabolice. Acest fapt se datorează rapidităţii mult mai mari
cu care C02 traversează membranele celulare, spre deosebire de compuşii non
volatili modificaţi în tulburările acido-bazice metabolice.
Modificările echilibrului acido-bazic de cauză respiratorie se însoţesc de
modificări ale ventilaţiei.
Hiperventilaţia semnifică creşterea ventilaţiei alveolare, iar expresia acestei
creşteri este scăderea presiunii parţiale a C02arterial (paC02). Prin contrast,
hipoventilaţia semnifică scăderea ventilaţiei alveolare şi creşterea paC02. Ambele
pot fi fenomene compensatorii la un dezechilibru existent (ca în cazul
tulburărilor echilibrului acido-bazic de origine metabolică) sau expresia unui
proces patologic (toraco-pulmonar sau central, după cum va fi exemplificat mai
jos) şi trebuie deosebite de hiperpnee, procesul fiziologic de adaptare la
necesităţi metabolice crescute din timpul efortului de fizic.
Hipopneea, un termen utilizat cu predilecţie în diagnosticul sindromului de
apneeîn somn, semnifică scăderea ventilaţiei şi a saturaţiei arteriale a 0 2 în timpul
somnului; fenomenul este considerat normal dacă indicele de apnee-hipopnee
(media orară a numărului de hipopnei şi de apnei) este < 5 /h. Valoarea normală a
indicelui de apnee-hipopnee nu este zero pentru că în timpul nopţii apar
modificări fiziologice ale pattern-ului respirator (scăderea răspunsului central la
variaţia gazelor sanguine, scăderea contribuţiei musculaturii accesorii expiratorii
în timpul somnului REM etc) care induc, inclusiv la persoanele sănătoase, un
număr redus de hipopnei. Acestea însă, la subiecţii sănătoşi, vor fi total
compensate de mişcările respiratorii ulterioare şi nu vor avea efect asupra
presiunii arteriale sau asupra gazelor sanguine.

6.2. Clasificarea fiziopatologică a acidozelor respiratorii

Acidoza respiratorie este consecinţa creşterii raportului C02/[HC03-] şi formării în

 exces de H+ conform ecuaţiei Henderson-Hasselbalch:

[H+] = 24 x paC02 / [HC03 ]

paC02 are valori normale de 35 - 45 mm Hg. Presiunea arterială a C02 este

direct proporţională cu rata producţiei de C02 la nivel celular (VCo2) şi invers
proporţională cu ventilaţia alveolară.

paC02 = k x VC02/VA

149
Conform ecuaţiei paC02, acidoza respiratorie se poate instala prin scăderea
ventilaţiei alveolare globale sau prin creşterea producţiei de C 02 (vezi Tabelul 5).
Pentru că răspunsul ventilator la tendinţa de creştere a paC02 este foarte
rapid şi, în absenţa unei afecţiuni pulmonare, foarte eficient, creşterea
producţiei tisulare de de C02 neînsoţită de o modificare a VA nu determină
acidoză respiratorie. în situaţiile clinice în care există un grad de hipoventilaţie
alveolară (de exemplu în afecţiunile pulmonare în care creşte travaliul muşchilor
respiratori sau în sindroamele febrile ce apar la pacienţi cu boală pulmonară),
creşterea producţiei tisulare de C02 devine semnificativă clinic, determinând o
apariţie mai rapidă şi valori mai ridicate ale paC02.

Tabel 2.5. Clasificarea fiziopatologică a acidozei respiratorii

Parametru al echilibrului aPde-beik
Mecanism patogene Context cinic (exemple)
modica:
Scăderea elmirtirii de COZ IntcKlcaţ i. anestezica, sedatve. traumatisme
(►ipoverrtlaţie alveolari globali) Deprimarea ectrviiţa centrului na pretor cerebrale, tumon. abcese, hipone wveră. corecţie
rapida a hipoxemiei în BPOC
Leziuni ele căilor nervoase aferenta
Tumori mediattinale, de nerv frenic
sau aferente ala centrilor respiratori
Smdroame ventibioril restrictive, forme severe, bol
pulmonare: e.g . fibrozl pulmonari, edem pulmonar,
bronho-pneumonii, sindrom de detresi «cutii
respiratone

tuibjriri de mecanici toracici: e.g. boli

musculare toracica (mioriţe, miopatii, miastenia gravii,
hlpoK, hipofoafatemia), fracturi ceata la multiple,
Tulburări severe de vertlaţie pulmonară
deformări toracice importante (scolioze, bfoze),
afecţiuni pleurele (pleureai, fibroiwax, pneumothorea,
etd

Sndroame ventilatorii obeouctive, forme severe-. OiJJ

severi de JJtmbronpc, BPOC -std IV GOLD
Activate fizici excesvi în raportor posibilităţile de venclaţ*

Creşterea travaliului muşchJor

în afecţiuni pulmonare cronice
respiratori

Frisoere, Convu'sii Ştiri febrile, crize de grind mri

Creştere* producţ-ei de CO] Rlspuns anormal ai receptorilor
Hipertermia maligni
ryenocănio
Hperti*z>ic>vn & Grevei
Supraîncărcare cu carbohidraţi sau
Nutn| e paranterall
alea oza mstaboi-cl necorectatl

Acumulară tisulari de CO;, cu Insuficienta cardeci cu debit cardiac ecicut

Alterarea severi a transportului CO; hipervenifle|ie centrali Anemii severe

Hipoventilaţia alveolară globală afectează toate teritoriilor alveolare şi

determină o insuficienţă pulmonară globală (carcaterizată prin hipoxemie şi
hipercapnie). Este un proces fiziopatologic care poate să apară în toate bolile
pulmonare foarte severe. Scăderea generalizată, în toate alveolele pulmonare
ventilaţiei scade aportul de 02 şi eliminare de C02, determinând o acumulare
progresivă în spaţiul alveolar de C02. Acumulare de C02în spaţiul alveolar creşte
presiunii parţiale a C02, concomitent cu scăderea presiunii parţiale a 02 (conform
Legii Dalton). De aceea, hipercapnia se însoţeşte obligatoriu de hipoxemie (vezi
mai jos, consecinţe fiziopatologice).

150
Creşterea producţiei de CC^este în mod excepţional cauza unica a acidozei
respiratorii, deoarece hiperventilaţia reuşeşte să readucă rapid paC 02 la valori
normale. Creşterea producţiei de C02 poate fi secundară unui metabolism
accelerat în mod fiziologic, ca răspuns adaptativ la efortul fizic, sau consecinţa
unei modificări patologice. în continuare sunt redate situaţii clinice în care apare
creşterea producţiei de C02 şi consecinţele asupra echilibrului acido-bazic ale
acestei creşteri:
a) în afecţiunile pulmonare cronice severe, hipoxemia determină
activarea centrilor respiratori cu tahipnee: contracţia muşchilor
respiratori este mai frecventă şi mai intensă pentru că trebuie să
depăşească presiunile care i se opun: rezistenţa la flux prin obstacolele
din calea fluxului de aer (în patologiile obstructive) sau scăderea de
complianţă (în patologiile restrictive). Contractilitatea crescută şi
travaliul respirator accentuat determină creşterea consumului de 02şi a
producţiei de C02, reducând eficienţa actului ventilator.
b) Pirexia (creşterea temperaturii corpului) poate fi determinată de
hipertermie sau de febră. Hipertermia reprezintă o tulburare a
termoreglării, în care apare un dezechilibru între producerea de
căldură şi capacitatea de eliminare a căldurii, care este redusă.
Febra este o reaşezare a echilibrului termic la un nivel superior, dictată
de substanţe bacteriene pirogene în care însă echilibrul
producere/pierdere de căldură nu este alterat. în timp ce hipertermia
determină hipocapnie prin stimularea ventilaţiei (Tsuji et al., 2016),
febra, prin intermediul frisoanelor, contribuie la hipercapnie.
Mecanismele de termoreglare sunt asigurate de bucle de feedback
care se închid la nivelul hipotalamusului anterior (nucleul preoptic).
Centrul termoreglator este activat direct (prin temperatura sângelui)
sau indirect, prin impulsuri cu originea în termoreceptorii tegumentari
şi musculari.
Cauza primară a febrei este modificarea pragului de răspuns al
centrului termoreglator hipotalamic sub acţiunea substanţelor
pirogene (lipopolizaharide eliberate de agenţii infecţioşi care cresc
sinteza de ILip şi IL6 şi induc producţia centrală de PGE2) (Zila and
Calkovska, 2011), cu deplasarea buclei de feedback normală la un nivel
mai ridicat decât cel fiziologic; în febră, creşte atât producţia (frisoane,
creşterea metabolismului hepatic), cât şi eliminarea de căldură
(hipersudoraţia). Diferenţa faţă de reglarea normală este doar nivelul
mai ridicat decât cel fiziologic de la care este declanşat procesul de
disipare a căldurii.
în cadrul sindroamelor febrile, accelerarea metabolismului creşte
producţia de C02 şi consumul de 02 determinând scăderea pa02 şi
creşterea paC02; ambele modificări ale gazelor sanguine acţionează direct
asupra centrilor respiratori, cu accelerarea impulsurilor şi hiperventilaţie
 care, în anumite limite, va contracara hipercapnia. La hiperventilaţie
contribuie şi creşterea temperaturii centrale şi hiperosmolalitatea
secundară deshidratării (Senay and Christensen, 1967). De aceea, în ciuda
accelerării metabolismului, dacă nu se adaugă şi o reducere a eliminării de
C02, paC02 se menţine în limite normale.
c) Hipertermia malignă este o boală cu determinism genetic, în care
manifestările clinice sunt precipitate de administrarea de anestezice
inhalatorii (orice anestezicînfară de oxid nitric) (Rosenberg et al., 2015)
sau de miorelaxanţi (succinilcolină). Mutaţia genetică poate implica RYRi
(receptorii ryanoidinici 1), permiţând transportul calciului din interiorul
reticulului sarcoplasmaticîn citoplasmă sau CACNAiS (canalele musculare
de Ca2*), care asigură un gradient ce facilitează intrarea Ca 2* în celulă.
Mutaţiile sunt de tip gain of function, cu creşterea traficului de Ca 2* şi
stimularea contracţiei musculare.
Anestezicele inhalatorii au, la nivel muscular, un efect de creştere a
eliberării de Ca2*din reticulul sarcoplasmatic (Palade et al., 1989).
Succinilcolină activează receptorii nicotinici, depolarizând membrana
musculară (Schuster et al., 2014) şi permiţând pătrunderea intracelulară a
Ca2* prin receptorii nicotinici. Astfel anestezicele favorizează acumularea
de Ca2*în celula musculară. Canalele de Ca2*mutante contribuie la un
influx mai mare de Ca2* din reticulul sarcoplasmic sau, respectiv, din
mediul extracelular, acţionând ca un factor de sensibilizare la acţiunea
anestezicelor. Acumularea de Ca2* în citoplasmă determină contracţie
musculară prelungită, creşterea consumului de 02 şi a producţiei de C02,
hidroliza ATP-ului şi producţie de căldură. Primul semn clinic al
hipertermiei maligne este creşterea C02în aerul expirat. Consumul excesiv
de ATP determină pierderea integrităţii membranare, hiperK şi, în final
rabdomioliză, cu creşterea creatinkinazei serice şi mioglobinurie. în
hipertermia malignă dezechilibrul acido-bazic este dublu: acidoza
respiratorie (prin hipercapnie) şi acidoza metabolică prin hipoxemie.
d) Alte cauze de hipertemie sunt reprezentate de şocul caloric şi de reacţia
idiosincrazică la neuroleptice.
e) în crizele de grand mal apare o acidoza lactică de tip B. Prin producţia
crescută de C02, ca urmare a contracturii generalizate, la

152
acidoza lactică se poate asocia o acidoza metabolică. Ambele
dezechilibre acido-bazice sunt, în general, autolimitate şi reversibile.

Mecanism mixt (hipoventilaţie şi producţie crescută)

Sunt situaţii clinice în care sunt prezente, simultan, procese fiziopatologice care
determină hipoventilaţie, şi altele care cresc producţia de C02. Această asociere
poate să apară în:
a) Nutriţia parenterală, un procedeu terapeutic indicat pentru pacienţii cu
insuficienţă intestinală. Cele mai frecvente tulburările acido-bazice la
aceşti pacienţi sunt acidozele metabolice (Dounousi et al., 2015), dar
au fost descrise şi alcaloze metabolice asociate în special hipoK prin
pierderi digestive sau renale (hiperaldosteronsim secundar) (Jones et
al., 2011) în care cantitatea de HC03' plasmatic creşte. Hipoventilaţie
este secundară alcalozei metabolice, necesară creşterii
 compensatoare a paC02. La acest mecanism principal, se poate adăuga
o rata de producţie tisulară metabolică mai mare de C02 decât în mod
normal (modificarea ratei normale de conversie 02/C02 de la 0.8 la 1) în
perioadele de nutriţie parenterală exclusivă cu glucoză.
b) Hipertiroidie, pentru că nivelul ridicat la hormonilor tiroidieni creşte
rata metabolismului bazai, accelerează gluconeogeneza, preluarea
glucozei în muşchi şi lipoliza (Mullur et al., 2014). Creşte atât producţia
de ATP, cât şi cea de căldură.
în ceea ce priveşte reglarea ventilaţiei, hipertiroidia creşte
chemosensibilitatea receptorilor centrali şi periferici, creşte frecvenţa
de descărcare a stimulilor centrilor respiratori; totodată, musculatura
respiratorie prezintă o scăderea a contractilităţii (miopatie tranzitorie)
(Pino-Garcia et al., 1998). Ca urmare, mişcările ventilatorii sunt mai
rapide, dar mai superficiale decât în mod normal, cu reducerea
ventilaţiei. în combinaţie cu producţia tisulară crescută de C02, poate
apărea hipercapnia.

Alterarea severă a transportului CO2 este o formă de acidoză respiratorie cu

paC02 scăzută/normală. Apare în insuficienţa cardiacă cu debit cardiac scăzut şi
în anemiile severe, dar care păstrează o funcţie ventilatorie bună. Scăderea
debitului cardiac sau a cantităţii de hemoglobină limitează transportul de gaze
(inclusiv de 02) între plămâni şi ţesuturi. Funcţia ventilatorie normală ermite
eliminarea întregii cantităţi de C02 adusă la plămâni.
în condiţiile unui transport C02 profund modificat, clearance-ul tisular al C02,
este foarte scăzut; acumularea de C02 celulară, inclusiv la nivelul

153
centrilor respiratori, induce o hiperstimulare a acestora. Hiperventilaţia explică
paC02 scăzută, în condiţiile unui schimb gazos pulmonar normal. Dacă se
măsoară nivelul C02 în circulaţia venoasă centrală (în sângele venos mixat din
artera pulmonară) se constată un nivel crescut al pC02 şi un pH foarte scăzut,
corespunzător statusului de acidoză respiratorie al acestor pacienţi. Androgue şi
Madias au denumit acesta modificare de echilibru acido-bazic "pseudo-alcaloză
respiratorie" pentru că, în realitate nu este vorba de alcaloză, ci de acidoză, iar
cauza nu este respiratorie, ci metabolică.

6.3. Mecanisme compensatoare în acidozele respiratorii

Succesiunea mecanismelor compensatoare în acidoza respiratorie este

următoarea: în primele minute de creştere a C02, intervin sistemele tampon.
Ulterior, (în primele ore) intervine sistemul respirator şi, tardiv (după aproximativ
24 de ore) rinichiul. Deoarece capacitatea compensatoare renală este foarte
mare, pacienţii pot tolera mult timp nivele crescute de C02 în sânge. în aceste
situaţii, se poate realiza şi menţine un nou echilibru acido-bazic, situat la un nivel
mai ridicat de paC02 şi HC03‘. Intervenţia tardivă a rinichiului va determina un
tablou al echilibrului acido-bazic diferit în faza acută faţă de cea cronică: în
primele 24 de ore, compensarea este redusă, pH-ul este scăzut, paC 02 crescut şi
HC03" puţin modificat. Ulterior, compensarea renală eficientă menţine acidemra
în limite apropiate de cele normale, în ciuda persistenţei acidozei respiratorii.
Răspunsul compensator renal este complet după 3-5 zile.
De aceea, în faza acută, pentru o creştere cu 10 mmHg a valorii paC 02,
HC03'creşte cu aproximativ 1 mEq/L. în faza cronică, pentru aceiaşi creştere de 10
mmHg a paC02, HC03' creşte cu 4 mEq/L. Pentru o creştere a paC02 la 70 mmHg
în faza acută vom estima o creştere a HC03‘ cu 3 mEq/L (de la 24 la 27 mEq/l),
iarîn faza cronică de 12 mEq/l (de la 24 la 36 mEq/l).
Re-scriind ecuaţia Henderson-Hasselbach pentru o creştere a paC 02 la 70
mmHg vom obţine în faza acută, nivele diferite de pH arterial:

pH (în faza acută) = 6.1 + log (27/0.03*70) = 7.2

pH (în faza cronică) = 6.1 + log (36/0.03*70) = 7.33

6.3.1. Intervenţia sistemelor tampon

Răspunsul compensator la acidoza respiratorie se desfăşoară în două etape,
sistemele tampon intervenind în perioada iniţială şi compensarea renală în cea
tardivă.
Creşterea nivelului plasmatic al C02 determină creşterea cantităţii de acid
carbonic din plasmă; prin disociere, se formează HC03‘ şi H+, cu scăderea pH-ului.
Pentru fiecare H* format, se generează şi un ion de HC03‘, dar ca pH-ul să scadă,
e nevoie de un exces de H+în spaţiul extracelular. De aceea, echilibrul în spaţiul
EC nu afectează iniţial prea mult pH-ul şi se poate considera că HC 03' extracelular
nu participă la tamponarea surplusului de H*. în plasmă nu există anhidrază
carbonică, şi, de aceea, transformarea C02în acid carbonic este relativ lentă; în
schimb, C02 difuzează rapid în celule, şi, în interiorul celulelor, unde există
anhidrază carbonică, H+ sunt preluaţi de sistemele tampon celulare
(hemoglobină, proteine intracelulare şi fosfaţi); intervenţia acestor sisteme este
foarte promptă (Geers and Gros, 2000). Proteinele plasmatice intervin de
asemenea încă din primele minute de creştere a paC 02. Fiecare reacţie
detamponare a unei molecule de Hb produce o moleculă de HC03', care creşte
nivelului plasmatic al HC03', conform reacţiei:

H2C03 + Hb" -> HHb + HC03"

De aceea, în contrast cu acidoza metabolică, nivelul HC03' nu scade în
acidoza respiratorie acută, ci, dimpotrivă, HC03' creşte compensator, dar relativ
puţin (doar 1 mEq/l pentru fiecare 10 mmHg de creştere a paC02). Creşterea
moderată a HC03'în acidoza respiratorie acută se datorează aşadar efectului
tamponării excesului de H+ de către sistemele tampon celulare, în principal al Hb.

6.3.2. Mecanismul corector respirator

După cum s-a menţionat în capitolul de fiziologie a echilibrului acido-bazic,

concepţia actuală privind reglarea ventilaţiei presupune divizarea inspirului în
două componente: prima este iniţiată de sistarea impulsurilor inhibitorii
transmise asupra centrului bulbar posterior din nucleul tractului solitar.
Creşterea activităţii acestor motoneuroni este progresivă, în trepte, până la
atingerea unui punct de maxim, controlat de centrul pneumotaxic pontic.
Centrul pneumotaxic modulează răspunsul la hipercapnie, hipoxemie şi inflaţie
pulmonară. După atingerea acestui punct maximal, se iniţiază expirul. în
perioada iniţială a expirului, apare o nouă activitate a centrilor inspiratori
(activitatea inspiratorie post-inspiratorie) care are rolul de a încetini rata de
eliminare a aerului din plămâni.
Grupul de neuroni respiratori ventrali din bulb (din nucleul ambiguu) conţine
neuroni inspiratori şi expiratori care inervează muşchii respiratori prin
intermediul nervilor frenici, intercostali şi abdominali. Activitatea expiratorie
creşte în timpul efortului sau prin creşterea rezistenţei la flux.

155
Mecanismul compensator respirator la hipercapnie este hiperventilaţia.
Menţinerea unui nivel crescut de C02 după intervenţia sistemelortampon,
stimulează chemoreceptorii periferici (carotidieni) şi centrali din trunchiul
cerebral care vor activa centrii respirtaori din nucleul tractului solitar (vezi şi
capitolul I, punctul 4. Rolul plămânilor în echilibrul acido-bazic).
Receptorii periferici sunt sensibili atât la paC02, cât şi la variaţia de pH şi a
pa02. Receptorii centrali sunt stimulaţi de scăderea de pH, hipercapnie şi
hipoxemie. C02 traversează bariera hemato-encefalică, iar trecerea este facilitată
de vasodilataţia indusă de hipercapnie; C02 care a difuzat în LCR, se combină cu
H20 formând acid carbonic, care disociază în H+şi HC03'; excesul de H* scade pH-
ului LCR. Sunt astfel stimulaţi chemoreceptorii bulbari cu creşterea frecvenţei şi a
amplitudinii respiraţiei. Este de menţionat faptul că nici H +, nici HC03‘ nu trec
rapid prin bariera hemato-encefalică. De aceea, stimularea iniţială a centrilor
respiratori se realizează prin transferului C02, care difuzează relativ uşor prin
această membrană biologică. Hiperventilaţia indusă de hipercapnie este mai
mare (pentru acelaşi nivel de pH) decât cea indusă de acidozele metabolice
pentru că C02 trece mult mai uşor prin bariera hemato-encefalică decât H*(vezi şi
compensarea respiratorie a acidozei metabolice). Intervenţia renală tamponează
creşterea C02în organism, inclusiv pe cea din LCR; de aceea se consideră că
hipercapnia are un efect acut semnificativ, dar un efect cronic redus de stimulare
a centrilor respiratori prin intermediul acţiunii asupra chemoreceptorilorcentrali.
în acidoza respiratorie cronică se instalează o aparentă lipsa de sensibilitate a
centrilor respiratori la creşterea paC02, stimulul la care reacţionează cel mai rapid
în condiţii fiziologice. Din echilibrul între C 02 si HC03‘ plasmatic, [H*] = 24 x pC02 /
[HC03‘] rezultă că o creştere a paC02 va induce o mai mică creştere a
concentraţiei de H+ dacă concentraţia HC03este mare. La concentraţii mai mari
de HC03" determinate de mecanismul compensator renal, e nevoie de o creştere
mai mare a paC02 pentru o creştere similară de H+. Aparenta lipsă de sensibilitate
a centrilor respiratori la creşterea paC02 în acidozele respiratorii cronice se
poate, deci, explica prin creşterea relativ mai mică a ionilor de H+.
După 24-48 h, perioadă în care bicarbonatul seric a difuzat lent în LCR, are loc
tamponarea H+ (prin cantitatea suplimentară de HC03' produsă la nivel renal ca
mecanism compensator, ce a ajuns în LCR), cu revenirea pH-ului LCR la nivel
normal şi dispariţia hiperventilaţiei. Astfel se explică de ce în insuficienţa
respiratorie, deşi există un nivel ridicat al paC02, prezent pe perioade de timp
îndelungate, răspunsul centrilor bulbari prin hiperventilaţie poate să lipsească.
De aceea, se poate afirma că activitatea de compensare renală are avantajul că
protejează pH-ul extracelularde o scădere 156
 semnificativă şi dezavantajul că, făcând acest lucru, limitează acţiunea
principalului stimulul al respiraţiei, agravând hipoxemia şi hipercapnia. Efectele
gazelor sanguine asupra centrilor respiratori sunt interdependente. Este
cunoscut faptul că există o sensibilitate foarte variată (moştenită) la stimulul
hipoxic (Zhang and Robbins, 2000); pacienţii cu sensibilitate scăzută la
hipoxemie vor dezvolta mai repede acidoză respiratorie acută. în acidoza
respiratorie cronică, hipoxemia devine principalul stimul al centrilor respiratori
deoarece compensarea renală şi, eventuala deshidratare EC prin utilizarea
diureticelor (pentru decompensarea cordului drept) determină o creştere a
HCOj' care re-aduce pH-ul extracelular la valorile normale. De aceea stimul
respirator reprezentat de creşterea ionilor de H+în LCR este redus şi rolul
hipoxemiei ca stimul pentru hiperventilaţie devine mult mai important.
Fig. 2.1 Acţiunea creşterii PaC02 asupra chemoreceptorilor
P*C0j I
chemoR

1
periferici

> vascC
51 cc. resp.t
I tonus st -*“TAt
--------impuls R de întindem
-Dct -
-

Stimularea receptorilor periferici (carotidieni) transmite impulsuri activatoare la

centrii de reglare a tonusului simpatic şi la centrii respiratori. Creşterea tonusului
simpatic va determina vasoconstricţie (vasoC) şi creşterea debitului cardiac (DC), cu
creşterea tensiunii arteriale (TA) şi declanşarea baroreflexelor, care pot readuce TA
la valori normale. Dacă predomină efectul vasodiltator periferic al C02, TA scade sau
nu se modifică. Activarea centrilor respiratori transmite impulsuri inhibitorii asupra
nucleului central al vagului, cu scăderea tonusului parasimpatic. Stimularea
chemoreceptorilor centrali are efect stimulator asupra centrilor respiratori şi
inhibitor asupra tonusului parasimpatic. Tonusul parasimpatic este diminuat şi prin
reflexe iniţiate de receptorii de întindere.

Relaţia dintre pa02 - ventilaţie este alterată în prezenţa unui nivel ridicat al
paC02. Hipoxemia (în general sub 70 mmHg) stimulează receptorii carotidieni şi
aortici şi creşte ventilaţia pe minut în primul rând prin creşterea amplitudinii
mişcărilor respiratorii şi mai puţin prin creşterea frecvenţei (Gonzales et al.,

157
1992). La persoane normale, hipoxemia nu stimulează respiraţia până nu scade sub
50-60 mmHg datorită efectelor supresoare ce apar concomitent cu creşterea
ventilaţiei: hipocapnia şi alcaloza. în acidoza respiratorie cronică, chiar dacă
hiperventilaţia este prezentă, nivelul paC02 se menţine ridicat (prin afecţiunea de
bază) şi pragul pa02 de la care este stimulată ventilaţia se deplasează către un nivel
mai ridicat al pa02. De exemplu, scăderea pa02 la 6ommHg, în prezenţa unui nivel al
paC02 normal, determină o ventilaţia alveolară de 10 L/min (normală). Dacă nivelul
paC02 este de 43.7 mmHg, aceiaşi scădere a pa02 va determina o ventilaţie de 18
L/min, iar la o paC02de 48.7 mmHg, ventilaţia alveolară va fi de 38 L/min. De aceea, se
consideră că, în general, în acidoza respiratorie cronică, pragul pa0 2 de la care începe
să crească ventilaţia alveolară se deplasează în jurul valorii de 80 mmHg (Caruana-
Montaldo et al., 2000).
O aplicaţie practică a interdependenţei pa02 - paC02 - hiperventilaţie este
administrarea treptată de 02 la un pacient cu acidoză respiratorie pentru a nu
întrerupe stimulul centrilor respiratori (care este, la aceşti pacienţi, în primul rând
pa02) ce ar determina o creştere mai accentuată a paC02, cu apariţia simptomelor
neurologice. La mecanismul fiziopatologic legat de deplasarea răspunsului hipoxic în
condiţii de hipercapnie se adaugă şi consecinţa negativă a administrării rapide de 0 2
care reduce vasoconstricţia indusă de hipoxemie. Astfel se poate altera şi în alte
teritorii alveolare raportul ventilaţie perfuzie prin mărirea numărului de unităţi
perfuzate şi hipoventilate şi prin scăderea afinităţii Hb faţă de 02 la nivel pulmonar.
Şi presiunea 02 are influenţă asupra efectului C02 de stimulare a ventilaţiei.
Panta de creştere a răspunsului ventilator la hipercapnie este mai accentuată în
condiţii de scădere a presiunii alveolare a 02(pA02); de exemplu, la o pA02 de 100
mHg şi o paC02 de 50 mmHg, ventilaţia /min creşte la 50 L/min, în timp ce la pA 02 de
40 mHg (şi aceeaşi paC02 de 50 mmHg), ventilaţia ajunge la aproximativ 80 L/min
(Caruana-Montaldo et al., 2000).

6.3.3. Mecanismul compensator renal

Dacă creşterea pC02 persistă, HC03' seric va continua să crească treptat prin
intervenţia mecanismului compensator renal, şi, după 3-5 zile, acidoza va fi
considerată cronică (creşterea de HC03' va fi de 3-5 mEq/L pentru fiecare 10 mmHg
de creştere a paC02). Compensarea renală începe la scurt timp după apariţia
hipercapniei, dar poate atinge nivelul maxim după 24 h; de cele mai multe ori, nivelul
maximal de compensare se stabilizează doarîn 2-3 zile. De aceea, compensarea
renală este considerată o formă cronică de compensare. Eficacitatea deosebită a
compensării renale face ca pacienţii cu acidoză

158
respiratorie cronică să atingă nivele foarte ridicate ale paC02 cu reduceri relativ
modeste ale pH-ului seric.
în faza cronică a acidozei respiratorii, compensarea renală se caracterizează prin
modificări ale funcţionării tuturor segmentelor tubularea renale, cu creşterea
eliminării de sarcini acide şi scăderea marcată a pH-ului urinar.
în nefronul proximal, scăderea de pH stimulează metabolizarea glutaminei cu
creşterea eliminării de H* (sub forma de NH/) şi regenerarea de molecule de HC 03~
ce sunt trimise înapoi în circulaţie prin activarea simporterului 3HC0 3'/Na* (NBCei)
din membrana bazo-laterală. Activitatea NBCei este, de asemenea, upreglată în
acidozele respiratorii (Cogan, 1984).
Tot la nivel proximal creşte şi secreţia de H* pentru că C02în exces (secundar
acidozei respiratorii) difuzează în celula renală, unde e convertit în HC 03‘ şi H+ de
anhidraza carbonică. HC03" este reabsorbit şi H+ este secretat în filtratul urinar prin
creşterea activităţii antiporterului Na*/H* (NHE3) din membrana apicală. Prin acest
mecanism, creşterea paC02 are un efect direct asupra reabsorbţiei HC03".
De asemenea, tot în TCP, pH-ul scăzut activează PTH care inhibă reabsorbţia
fosfatului cu creşterea acidităţii titrabile (Guntupalli et al., 1987). Hipercapnia reduce
pragul de reabsorbţie a fosfatului din urina primară; creşte astfel cantitatea de fosfat
care poate tampona ionii de H+, cu acidifierea mai pronunţată a urinei ce contribuie
la compensarea acidemiei.
în nefronul distal creşte secreţia de H* prin creşterea transportului lumenal
realizat de ATP-aza de H* şi creşte reabsorbţia din interstiţiu şi secreţia de NH 4*în
tubii colectori, cu regenerare de HC03".
Hipercapnia scade expresia schimbătorul de HC037CI"(pendrina) din membrana
apicală a celulelor intercalate tip B cu până la 50%, contribuind la creşterea HC 03"
plasmatic şi la scăderea CI" plasmatic. Scăderea expresiei pendrinei în TCD este
independentă de încărcarea de CI' şi aldosteron (de Seigneux et al., 2007).
Hipocloremia din acidoza respiratorie se poate datora şi reabsorbţiei preferenţiale a
Na* la nivel proximal ca bicarbonat de Na* şi nu ca NaCI. Creşterea activităţii NHE3,
reduce aportul de Na* în porţiunea distală a tubului proximal; scăderea nivelului Na*
la acest nivel, reduce absorbţia paracelulară a CI" sub formă de NaCI şi contribuie la
hipocloremie. Reducerea CI' plasmatic, menţine gapul anionicîn limite normale.
Răspunsul compensator la acidoza respiratorie cronică uşoară sau moderată
(paC02 < 70 mmHg ) determină o scădere uşoară a pH arterial sau chiar menţinerea
pH-ului în limite normale. De aceea, o acidoză moderată sau severă la aceşti pacienţi
poate indica o acidoză metabolică concomitentă. Invers, un pH arterial > 7.40
sugerează o alcaloză metabolică concomitentă.

159
6.4. Consecinţe fiziopatologice ale acidozelor respiratorii

Există diferenţe semnificative între acidozele respiratorii acute şi cele cronice, din
punctul de vedere ale mecanismelor compensatoare şi, implicit, al tabloului
paraclinic şi al manifestărilor clinice. După cum s-a arătat mai sus, pentru aceeaşi
intensitate a acidozei respiratorii (estimată prin nivelul hipercapniei), nivelul
acidemiei este foarte diferit în situaţiile acute comparativ cu cele cronice; de aceea,
efectele acidozei respiratorii vor fi prezentate în paralel, în cele două faze evolutive.
Acidozele respiratorii acute apar, de exemplu, în perioadele de exacerbare ale
bolilor respiratorii cronice, (BPOC, astm sever), în pneumonii, edem pulmonar, prin
inhibarea activităţii centrului respirator sau prin administrarea de oxigen cu debit
rapid unui pacient cu hipercapnie cronică. Mecanismele compensatoare sunt
limitate la sistemele tampon şi au o eficienţă redusă. Mecanismele renale nu au
timpul necesar pentru a funcţiona la parametri maximali şi încă nu pot asigura
compensarea. Consecinţele asupra echilibrului acido-bazic vor fi: pH-ul arterial
scăzut, paC02 crescută, concentraţia plasmatică a HC03' normală sau uşor crescută.
Acidozele respiratorii cronice apar în boli obstructive pulmonare severe sau în
sindroamele de hipoventilaţie globală. Pentru că de cele mai multe ori modificările se
instalează în timp, compensarea renală devine eficientă (creşte secreţia de H + şi
regenerarea de HC03\ Consecinţele asupra echilibrului acido-bazic vor fi: un pH
arterial normal sau puţin scăzut, paC02 crescută, HC03' plasmatic crescut.

Consecinţele acidozei respiratorii asupra schimbului gazos pulmonar Consecinţa

cea mai gravă a hipercapniei este hipoxemia. Dacă pacientul respiră aerul obişnuit
(Fi02 = 21%), hipercapnia se asociază obligatoriu cu hipoxemia, deoarece, la nivel
alveolar creşte progresiv concentraţia C02 (şi, implicit, presiunea lui parţială) prin
scăderea aportului de aer proaspăt în inspir. Conform ecuaţiei gazelor alveolare,
suma presiuniilor parţiale ale tuturor gazelor din alveole trebuie să egalizeze
presiunea atmosferică:

pA02 = 150 -1.25 x paC02

Unde pA02 este presiunea alveolară a 02.

Hipoxemia apare precoce şi predomină faţă de hipercapnie pentru că C 02

difuzează de 20 de ori mai repede decât 02 prin capilarul alveolar.
Hipercapnia determină hiperventilaţie; dacă boala care a determinat acidoza
respiratorie este o boală pulmonară cronică în care co-există procese patologice
care accentuează inegalitatea raportului ventilaţie perfuzie şi

160
alterarea difuziei prin membrana alveolo-capilară, impulsurile accelerate trimise de
centrii respiratori pot determina creşterea ventilaţiei în special în segmentele încă
funcţionale ale plămânilor (cu raport ventilaţie/perfuzie aproximativ normal sau
supraunitar). în aceste teritorii alveolare, se va elimina mai mult C02 (care este în
exces) deoarece curba de transfer a C02 către aerul alveolar este liniară. Dimpotrivă,
curba de transfer a 02 se suprapune pe curba de saturaţie a Hb în 02, care, în aceste
zone, era deja apropiată de valoare de 100%; de aceea, nu se va putea prelua mai
mult 02 în sânge şi pa02 nu se va modifica semnificativ. Astfel, hiperventilaţia, prin
scăderea duratei de transfer a gazelor sanguine prin membrana alveolo-capilară,
poate chiar să accentueaze hipoxemia. în zonele caracterizate prin scăderea
ventilaţiei în raport cu perfuzia, distribuţia surplusului de aer proaspăt adus în
plămâni în urma procesului de hiperventilaţie, va fi, proporţional, mai mică decât cea
care e direcţionată spre zonele cu raport ventilaţie/perfuzie supraunitar. în aceste
zone, se poate ameliora extracţia 02, dar, proporţional, aceste zone vor contribui mai
puţin la conţinutul gazos al venelor pulmonare.
Experimental, creşterea C02 are un efect direct de inhibiţie a NaVK+ ATP-azei
alveolare, cu scăderea reabsorbţiei fluidului alveolar; se poate crea astfel o buclă
fiziopatologică de agravare a hipercapniei şi hipoxemiei prin alterarea difuziei
alveolo-capilare (Briva et al., 2007) independentă de procesul patologic pulmonar
iniţial. Implicaţiile în managementul pacienţilor cu hipercapnie nu este cunoscut, dar
acest fenomen, poate reprezintă o explicaţie pentru evoluţia mai severă a
pacienţilor cu hipercapnie care sunt ventilaţi mecanic.
Musculatura respiratorie are o contractilitate diminuată (Nin et al., 2018), prin
efectul direct al acidozei şi a citokinelor inflamatorii prezente în afecţiunile
pulmonare severe. Scăderea contractilităţii muşchilor respiratori accentuează
hipercapnia.
Consecinţele tisulare ale acidozei respiratorii în cazul hipoventilaţiei alveolare
globale, hipercapniei i se asociază o hipoxemie severă. La nivel celular, hipoxemia
severă determină hipoxie şi acidoză metabolică lactică de tip A (prin creşterea
raportului NADH/NAD*); acidul lactic astfel format, eliberează H + şi consumă HC03".
Acidoza lactică de tip A este, în acest context clinic particular, o acidoză metabolică
de cauză respiratorie, prin hipoxie generată de hipoxemie.
Hipercapnia, hipoxemia şi scăderea pH-ului induc scăderea contractilităţii şi
atrofia musculaturii scheletice: în apariţia atrofiei au fost implicate anomalii ale
transportului CaJt, scăderea metabolismului energetic celular şi activarea sistemului
ubicvitin-proteazomic prin activarea căii de semnalizare intracelulară AMP-activated
Kinase ct2 (AMPKa2), FoxC>3a şi muscle-specific

161
ring finger protein 1 (MuRFi). Lanţul proceselor fiziopatologice ar putea fi următorul:
AMPK este, la nivel muscular, ca de altfel şi în alte celule, un sensor al activităţii
metabolice şi este activată ca răspuns la stresul celular. Activarea AMPK fosforilează
Fox03a care upreglează MuRFi, o ligază musculară specifică pentru ubicvitină.
Efectul upreglării MuRFi este atrofia musclară (Jaitovich et al., 2015).

Consecinţele cardio-vasculare ale acidozei respiratorii Ca şi în cazul acidozei

metabolice, principalele consecinţe la nivel cardiac sunt deprimarea funcţiei
contractile miocardice şi riscul crescut de aritmii. Tonusul simpatic este crescut (şi
cel parasimpatic scăzut) prin stimularea indusă de chemoreceptori şi prin influenţele
centrilor respiratori asupra sistemului nervos vegetativ central. Nivelul ridicat al
catecolaminelor, în special în condiţii de acidemie, creşte riscul de aritmii cardiace.
Acidoza respiratorie cronică se însoţeşte în mod frecvent de cord pulmonar
cronic, cu decompensarea cordului drept, consecinţe ale afecţiunii pulmonare de
bază.
Vasodilataţia sistemică apare din stadiul acut al acidozei prin efectul direct al C 02
asupra fibrei musculare netede vasculare. Efectul vasodilatator este secundar
scăderii pH-ului periarteriolar, care reduce influxul de Ca +2 în fibra musculară netedă
vasculară. De asemenea, acidoza creşte producţia de NO şi formarea de GMPc. în
acidozele respiratorii cronice, vasodilataţia periferică explică hipersudoraţia şi
absenţa cianozei până în stadii foarte avansate ale insuficienţei pulmonare (când se
asociază staza secundară instalării cordului pulmonar cronic).
Hipotensiunea arterială sistemică apare prin vasodilataţie, deshidratare (prin
hipersudoraţie şi pierdere de apă pe cale respiratorie prin hiperventilaţie) şi prin
scăderea contractilităţii miocardice, cu scăderea debitului cardiac.
Efectul vasodilatator cel mai pregnant se manifestă la nivel cerebral, unde
creşte fluxul şi presiunea intracerebrală. De aceea, în acidozele respiratorii acute,
modificările neurologice domină tabloul clinic: aceste simptome pot varia de la
cefalee, tulburarea vederii, anxietate, până la agitaţie, tremor, asterixis, delir, edem
papilar. Severitatea simptomelor este dependentă de rapiditatea instalării acidozei
respiratorii: cu cât instalarea a fost mai rapidă, cu atât compensarea e mai redusă şi
simptomele sunt mai grave. Este de menţionat faptul că, în acidoza respiratorie,
fenomenele clinice se instalează mai rapid şi sunt mai severe comparativ cu cele din
acidozele metabolice (pentru acelaşi nivel de pH) deoarece C02, fiind liposolubil,
pătrunde rapid prin membrana hemato-encefalică, în timp ce FIC 03 difuzează lent.
Simptomatologia este cu atât mai severă cu cât, prin boala respiratorie de bază
şi/sau prin efectul direct al hipercapniei, există un nivel scăzut al pa0 2.

162
în acidozele respiratorii acute, la un nivel plasmatic de peste 70 mmHg C 02se
pot instala somnolenţa (narcoza hipercapnică) şi coma. în hipercapnia cronică sunt
tolerate mult mai bine nivelele crescute ale paC02 (chiar peste 70 mmHg), deoarece
compensarea renală a devenit funcţională şi nivelul HC03’este de asemenea ridicat,
compensând acidemia.
La nivel pulmonar, hipoxemia are efect vasoconstrictor, ca mecanism
compensator, de scădere a perfuziei în zonele slab sau de loc ventilate.
Corectarea hipoxemiei nu trebuie făcută brusc, deoarece poate precipita coma
hipercapnică prin a) dispariţia stimulului hipoxemic pentru chemoreceptorii
carotidieni, ce determină accentuarea hipoventilaţiei b) dispariţia vasoconstricţiei
pulmonare hipoxice. La nivel pulmonar, hipoxemia are efect vasoconstrictor;
dispariţia vasoconstricţiei în zonele hipoventilate, scade eficienţa schimbului
respirator pulmonar prin accentuarea ingealităţii ventilaţie/perfuzie, agravează
hipoxemia şi hipercapnia c) C02 se leagă de Hb la nivelul unui situs diferit de cel de
care se leagă 02. Legarea C02 de Hb reduce reduce afinitatea Hb pentru 02
(deplasează curba de disociere la dreapta, prin efectul Bohr). Legarea 02 de Hb
scade afinitatea Hb pentru C02 (efectul Haldane). Saturarea hemoglobinei cu 02
eliberează H* fixaţi anterior de deoxiHb (transformată acum în oxiHb) şi fixează mai
puţin C02 (fenomenul Haldane); prin combinare H* cu HC03'se va forma C02
suplimentar ce trebuie eliminat.

Consecinţe asupra echilibrului electrolitic

Modificările echilibrului K* variază în evoluţia acidozei respiratorii. în acidoza acută,
scade secreţia de K+ cu hiperK, prin scăderea activităţii distale a Na*/K* ATP-azei, a
schimbului bazai prin NHEi şi Na*/HC03* (Aronson and Giebisch, 201a). în acidoza
cronică, prin creşterea aportului distal de Na* secundar inhibării activităţii ATP-azei
Na*/K*, creşte pierderea de K*. HipoK nu este însă, de obicei, atât de accentuată ca
în acidoza metabolică cronică, deoarece nivelul acidemiei este, în general, mai puţin
sever, iar inhibiţia Na*/K* ATP-azei este mai redusă (Aronson and Giebisch, 2011).
Hipocloremia apare prin downreglarea activităţii pendrinei şi scăderii
reabsorbţiei proximale a CI' (vezi mai sus).
Hiponatremia, întâlnită relativ frecvent la pacineţii cu insuficienţă pulmonară şi
acidoză respiratorie, poate fi secundară tratamentului diuretic sau cordului
pulmonar cronic, cu retenţie mai mare de apă decât de Na*.
Este recomandată corecţia treptată a paC02 pentru evitarea apariţiei alcalozei
respiratorii. De asemenea, corecţia acidozei trebuie făcută concomitent cu corecţia
dezechilibrelor electrolitice (hipocloremia şi hipoK, mai ales) pentru a permite
rinichiului o ajustare corespunzătoare a HC03'.

163
7. Alcalozele respiratorii

Alcalozele respiratorii sunt procese fiziopatologice caracterizate prin creşterea

ventilaţiei alveolare care generează în organism o eliminare crescută de C 02 în
comparaţie cu nivelul fiziologic, ce deplasează echilibrul acido-bazic în sensul scăderii
paC02 (hipocapnie) şi a creşterii pH arterial şi care induc un răspuns compensator
caracterizat prin scăderea HC03' în sânge.

7.1. Noţiuni generale

Eliminarea C02 la nivel pulmonar este în relaţie directă cu nivelul ventilaţiei alveolare:
deoarece, curba de difuziune a C02 din sânge în aerul alveolar este liniară şi
concentraţia alveolară a C02 este menţinută la un nivel foarte mic în hiperventilaţie,
paC02 va înregistra rapid o scădere.
Hiperventilaţia este un mecanism compensator al modificării gazelor sanguine:
de aceea este indusă şi de creşterea C02, şi de scăderea 02. Efectul asupra C02 este
mai rapid însă decât efectul asupra hipoxemiei şi, de aceea, hipoxemia se însoţeşte
deseori de o uşoară hipocapnie. Variaţia C02 din sânge poate avea şi efecte
compensatorii circulatorii, ca de exemplu în stările de şoc (vezi mai jos).

7.2. Clasificarea fiziopatologică a alcalozelor respiratorii

Hiperventilaţia alveolară poate fi primară sau secundară. Alcaloza respiratorie

primară include situaţiile în care hiperventilaţia este mecanismul patogenic al
dezechilibrului aciod-bazic, deşi, de multe ori, reprezintă de fapt doar un mecanism
compensator la modificările presiunilor parţiale ale gazelor sanguine. Termenul de
„primar" accentuează, în acest caz, originea respiratorie a dezechilibrului acido-
bazic.

164
Alcaloza respiratorie secundară apare prin stimularea centrilor respiratori indusă
de acidoza respiratorie, fiind un mecanism compensator al dezechilibrului acido-
bazic.
Din punct de vedere al echilibrului Henderson Haselbalch, alcaloza respiratorie
primară şi secundară se pot diferenţia astfel: pentru acelaşi nivel al paC 02, scăderea
HC03" este mai accentuată la pacienţii cu acidoză metabolică (alcaloză secundară)
faţă de cei cu alcaloză respiratorie primară (Krapf et al., 1991).
Tabel 2.6 Clasificarea fiziopatologică a alcalozelor respiratorii
Hiperventilaţia Mecarerrnul de stimulare a centrilor respirator Condei dnke

Hipoxemie Insuficienţa pulmonară, htpoxamia pe altitudine

Hlpoxie de cauză d roia tona Insuficierţa cardiaci

Hipoxie prin deficit cantitativ sau calitativ da hemoglobină Anern i, intoxicaţii cu CO

Creşterea nivelului progesteronului, NHj Insuficienţa hepatici, sarcini

primari Intoxicaţii SaliciUţi

Hipereectlvitete a centrilor respiratori Sindromul de hiperventilaţie

Creşterea temperaturi centrala Şocul calote

Alcatoza are ca factor adţuvant reducerea
Ventilaţie mecand irtdecvad meta bol renului, cu scădere* producţia tsuiare de
CO-,.
secundari Aodotl met» Doici

mixt! Sunt prezente atit mecaniene primare, cit p secundare Sepsis

Hipoxia şi hipoxemia stimulează în mod direct centrii respiratori. De altfel,

hiperventilaţia alveolară reprezintă unul din mecanismele compensatoare pentru
orice proces fiziopatologic care determină hipoxie tisulară (e.g. insuficienţa
pulmonară, insuficienţa cardiacă, hipoxemia de altitudine, anemiile - prin scăderea
cantitativă a Hb sau prin scăderea capacităţii de transport a 02, ca în intoxicaţia cu
CO).
în sarcină sindromul de hiperventilaţie a fost atribuit în primul rând creşterii
nivelului progesteronului. Alcaloza respiratorie este de intensitate uşoară sau
moderată şi este compensată de bicarbonaturie. în prima parte a sarcinii, la alcaloza
respiratorie se poate adăuga o alcaloză metabolică prin disgravidia de prim
trimestru. în a doua jumătate a sarcinii poate să apară diabetul gestaţional, ce se
poate complica, în formele severe, cu cetoacidoză. în travaliu, scăderea paC 02 care
se reflectă şi în nivelul paC02 din sângele fetal, poate avea o influenţă asupra
gradului de oxigenare a fătului prin modificarea curbei de disociere a Hb.
în ciroza hepatică, hiperventilaţia poate fi secundară acidozei metabolice sau
poate fi o alcaloză respiratorie primară. Mecanismul de apariţie a hiperventilaţiei
primare este incomplet elucidat, deşi simptomul apare relativ frecvent.
Progesteronul (a cărui nivel plasmatic creşte prin deficit de metabolizare în ficatul
insuficient), nivelul ridicat de NH4 prin scăderea

165
formării de uree în ficat, precum şi o sensibilitate crescută la C02, sunt factorii cel mai
des invocaţi ai stimulării directe a centrilor respiratori (Passino et al, 2012) (Scheiner
et al., 2017).
în sepsis, sunt prezente atât mecanisme ale hiperventilaţiei primare, cât şi
mecanisme ale hiperventilaţiei secundare.
Hiperventilaţia primară este efectul comunicării neuroimune şi al efectului
febrei asupra centrilor respirtaori.
Comunicarea neuroimună la nivel central se realizează pe două căi: prin
organele circumventriculare şi prin nervul vag. Organele circumventriculare sunt
situate într-o zonă în care bariera hemato-encefalică lipseşte, astfel încât structurile
nervoase vin în contact direct cu componentele sângelui. Organele
circumventriculare exprimă receptori toll-like, CD14, şi receptori pentru citokine
precum: IL-ip, IL-6 şi factorul de necroză tumorală a (TNF-a). Răspunsul inflamator
excerbat, dar ineficient, la agresiunea bacteriană creşte nivelul citokinelor
inflamatorii care induc hiperventilaţia.
Nervul vag detectează inflamaţia viscerală prin receptorii pentru citokine situaţi
la nivelul terminaţiilor sale şi o poate transmite şi altor structuri nervoase prin
conexiunile nucleului tractului solitar (Chaudhry and Duggal, 2014).
Febra (vezi mecanismele fiziopatologice ale sindromului febril, descris mai sus),
se opune creşterii paC02 pentru că, de regulă, efectul hiperventilaţiei este
preponderent faţă de cel al producerii de C02 tisular.
Fliperventilaţia secundară este efectul acidozei metabolice secundare creşterii
de acid lactic. în legătură cu creşterea acidului lactic în sepsis au fost formulate două
ipoteze: ipoteza hipoxică (clasică), în care elementul central este scăderea utilizării
02 la nivel celular şi ipoteza metabolică (creşterea producţiei de piruvat şi a utilizării
acidului lactic ca substrat energetic). Prima ipoteză se bazează pe deficitul de 0 2
indus de hipoperfuzia tisulară, deficitul de extracţie tisular la 0 2 şi, posibil şi pe un
deficit de utilizare mitocondrială a 02. La producţia crescută de acid lactic din şoc se
poate adauga şi clearance-ul hepatic deficitar al acidului lactic (Montagnani and
Nardi, 2016), deşi, chiar şi în şocul sever, producţia crescută este dezechilibrul
principal (Revelly et al., 2005). în şocul septic are loc un switch al metabolismului
energetic, cu accentuarea glicolizei anaerobe: expresia genelor pentru transportorul
de glucoză insulino-independent GLUT-i, a hexokinazei, a piruvat kinazei, a
subunităţii A a lactat dehidrogenazei (LDH) şi a transportorilor monocarboxilaţi
creşte turn-overul glucozei şi a acidului lactic (Garcia- Alvarez M et al, 2014).
Transportorii monocarboxilaţi sunt situaţi în membrana mitocondrială şi asigură
trecerea acidului lactic din citoplasmă în mitocondrie, unde acidul lactic poate fi
transformat în piruvat de LDFI mitocondrial. Formarea de piruvat din alanină este de
asemenea crescută, prin

166
hipercatabolism proteic. Astfel, se poate concluziona ca acidoza lactică în şoc este
deopotrivă o acidoză lactică de tip A (prin hipoxie celulară) şi una de tip B (prin
creşterea piruvatului).
Activarea simpatică (a receptorilor P) de către epinefrină creşte AMP, cu
creşterea glicogenolizei şi a glicolizei; producţia de ATP stimulează ATP-aza Na +/K+
musculară, consumând ATP-ul şi ridicând nivelul ADP. ADP stimulează
fosfofructokinaza, cu accelerarea glicolizei. Acest circuit metabolic este considerat
un mecanism adaptativ, deoarece s-a constatat că, pacienţii care au capacitatea de a
creşte glicoliza în sepsis la administrarea de epinefrină, chiar cu preţul creşterii
acidului lactic, au un prognostic mai bun (Wutrich Y et al, 2010).

Sindromul de hiperventilaţie reprezintă o creştere inadecvată a ventilaţiei pe minut

în raport cu necesităţile metabolice, respectiv cu producţia tisulară de C 02, în
absenţa unui factor fizic precipitant. Este frecvent asociat cu atacul de panică sau cu
afecţiunile în care este prezentă anxietatea, în apariţia sindromului de hiperventilaţie
au fost implicaţi factori precum: hiper-reactivitatea sistemului reticular activator
ascendent la ventilaţia voluntară, creşterea sensibilităţii centrilor respiratori la C 02
sau la activarea reţelei neuronale de teamă formată din hipocamp, cortex medial
prefrontal şi punte, scăderea sensibilităţii receptorilor de întindere alveolari (care
iniţiază reflexul inhibitor al centrilor respiratori, Hering Brauer), leziuni vestibulare cu
răspuns ventilator exagerat la schimbările de poziţie. Reflexul Henrig Brauer este
iniţiat de întinderea receptorilor adaptativi lenţi (slowly adapting receptors = SAR)
din fibrele musculare netede traheo-bronşice şi determină, în mod fiziologic,
prelungirea expirului, prevenind hiperinflaţia. Calea de conducere este reprezentată
de nervul vag. SAR acţionează, în general, ca un mecanism compensator deoarece
prelungesc şi inspirul (perioada de menţinere a stimului inspirator în prima perioadă
a expirului) şi expirul în prezenţa hiperinflaţiei din bolile obstructive pulmonare, de
exemplu.
La pacienţii cu sindrom de hiperventilaţie, pragul de declanşare a reflexului
Henrig Brauer este situat la un nivel mai mic decât cel normal, adică la un nivel de
întindere a SAR mai jos situat, care este atins mai rapid în inspir; de aceea, atât
inspirul, cât şi expirul se scurtează, şi frecvenţa ventilatorie creşte. Cum pacienţii cu
sindrom de hiperventilaţie au o funcţie ventilatorie normală, frecvenţa respiratorie
crescută va determina hipocapnie.
Anxietatea este prezentă în multe contexte clinice, determinând hiperventilaţie.
De aceea, este importantă identificarea cauzei organice a sindromului de
hiperventilaţie, atunci când ea este prezentă. Hiperventilaţia este frecventă, de
exemplu, în criza de astm bronşic dar au fost raportate şi cazuri de hiperventilaţie
neurogenă centrală prin infiltrat tumoral pontin

167
(Tarulli et al, 2005), de tromboembolism pulmonar în stări de hipercoagulabilitate cu
cord pulmonar acut (imagine ECG S1Q3T3) (Mehta et al., 2000), de accidente
vasculare cerebrale (Pandey et al, 2004) în care este important diagnosticul
diferenţial între anxietatea care însoţeşte manifestările acute ale acestor boli şi
substratul fiziopatologic al bolii de bază care poate întreţine hiperventilaţia.
Hipertermia, cu forma ei extremă - şocul caloric - este determinată de creşterea
temperaturii mediului ambiant, cu alterarea raportului dintre căldura produsă prin
metabolism şi căldura eliminată din organism prin evaporare. Hipertermia reprezintă
o depăşire a mecanismelor de ajustare ale termoreglării. Scăderea evaporării şi a
disipării căldurii acumulate, secundară unui gradient scăzut între temperatura
cutanată şi cea ambientală, este cauza primară a hipertermiei.
în hipertermie, consecinţa principală (din perspectiva presiunii arteriale a C 02)
este creşterea temperaturii centrale. Creşterea temperaturii centrale determină
tahipnee, care poate fi privită ca un mecanism compensator pentru că ajută la
pierderea de căldură prin evaporare de apă la nivelul căilor respiratorii. Fenomenul a
fost descris cu un secol în urmă de Haldane în condiţiile unei temperaturi ambientale
de 344°C şi a unei umidităţi crescute (saturarea aproape totală a aerului în vapori de
apă); hiperpneea devine intensă la o temperatură centrală de peste 39°C (Haldane,
1905). înafară de creşterea temperaturii centrale, hiperosmolalitatea secundară
deshidratării (Senay et Christensen, 1967) a fost de asemenea identificată ca stimul
al centrilor respiratori în hipertermie.
Pragul de declanşare a hiperventilaţiei scade în funcţie de intensitatea efortului
sau după aclimatizare; sensibilitatea la căldură (panta de creştere a ventilaţiei în
funcţie de creşterea temperaturii centrale) scade la efort, hipocapnie, creşterea
capacităţii aerobe de efort şi accentuarea pierderilor de căldură (Tsuji et al., 2016).
Hiperventilaţia din hipertermie se asociază de obicei cu hipocapnie.

Scăderea producţiei de C02 este o cauză rară, tranzitorie, de apariţie a

hipocapniei. în situaţiile în care scade metabolismul tisular (şi, împlicit, producţia de
C02) hipocapnia este de foarte scurtă durată, pentru că scăderea proporţională a
ventilaţiei alveolare restabilieşte nivelul normal al paC 02 şi previne alcaloza
respiratorie.
Există o situaţie în care acest feedback reglator dispare şi ventilaţia alveolară
este constantă: în timpul ventilării mecanice, scăderea producţiei de C 02 (ca efect al
sedării, al paraliziei muşchilor scheletici, al hipotermiei- situaţii,de altfel, relativ
frecvent întâlnite la pacienţii care sunt supuşi acestui

160 procedeu terapeutic) devine un factor favorizant şi poate precipita

alcaloza respiratorie.
7.3. Mecanisme compensatoare ale alcalozelor respiratorii

Compensarea hiperventilaţiei poate fi realizată prin intervenţia sistemelor tampon şi

a mecanismului renal de compensare. Ca şi în cazul acidozelor respiratorii intrevenţia
sistemelor tampon este rapidă, în timp ce intrevenţia renală atinge platoul maxim în
câteva zile.
Cauza principală a hiperventilaţiei primare acţionând chiar asupra centrilor
respiratori, nu se poate vorbi de un mecanism corector respirator. în hiperventilaţia
secundară, acidoza metabolică este factorul de întreţinere a stimulării respiratorii iar
procesul este întrerupt doar prin efectele negative ale hipoxemiei (în cazul în care
aceasta apare) sau dacă apare tamponarea pH-ului în LCR prin retenţia de HC03' la
nivel renal, la pacienţii cu funcţie renală păstrată.

7.3.1. Intervenţia sistemelor tampon

Conform ecuaţiei [H+] = 24 x paC02 / [HC03], reducerea concentraţiei extracelulare a

H+ prin scăderea C02 este minimizată de scăderea HC03’. Această scădere de
concentraţie se produce în două etape. în etapa iniţială, concentraţia plasmatică
paC02 se egalizează rapid cu cea intracelulară şi permite intervenţia sistemelor
tampon extra şi intracelulare; etapa a doua corespunde atingerii maximului de
compensare renală (scăderea excreţiei nete acide).
Răspunsul compensator la alcaloza respiratorie acută reduce concentraţia HC03‘
seric cu 2 mEq/L pentru fiecare scădere cu 10 mmHg a paC 02 prin ieşirea C02 sau a
ionilor de H* din celule în spaţiul extracelular. în cazul ieşirii C 02, acesta va fi hidratat,
formând H+ ce vor consuma HC03". Ionii de H+ pot proveni şi din sistemele tampon
intracelulare (proteine, fosfaţi sau Hb). Hipocapnia scade activitatea anhidrazei
carbonice eritrocitară iar HC03' plasmatic trece în eritrocit, cu diminuarea
componentei bazice plasmatice a echilibrului HC03'/ H2C03.
Dacă nivelul paC02 se menţine scăzut, scade şi nivelul C02 intracelular, fapt ce
determină ieşirea Cf din celule. Trecerea HC03‘ plasmatic în eritrocite, se realizează
prin transfer cu CI', contribuind, de asemenea, la creşterea cloremiei.

169
7.3.2. Mecanismul compensator renal

Răspunsul renal la alcaloza respiratorie constă în scăderea excreţiei H* şi a

reabsorbţiei HC03‘ şi se instalează de la debutul alcaliemiei, dar este, iniţial de foarte
mică intensitate. Abia după mai multe ore de la debutul alcalozei devine
semnificativă clinic, atingând nivelul maximal după 24 h. Deoarece în perioda
alcalozei respiratorii cronice (o scădere a paC02 persistentă, cu durată mai mare de
3-5 zile), compensarea este realizată în primul rând la nivel renal, compensarea este
mai eficientă decât în perioda acută şi concentraţia serică a HCOj' va scădea cu 4- 5
mEq/L pentru fiecare scădere cu 10 mmHg (1.3 kPa) a PC02.
Alcaloza reduce numărul de ioni de H+ disponibili pentru a fi transportaţi în
filtrat; de aceea, o parte din HCQ3“ filtrat nu mai poate fi preluat din tubi in TCP
pentru a fi convertit in C02; creşte, astfel, cantitatea de HC03‘ excretată prin urină.
Down reglarea mecanismelor de acidifiere a urinei în alcaloza respiratorie cronică
implică scăderea traficului apical prin transportorul NHE3 şi al celui bazo-lateral prin
NBCei. De asemenea, este redusă inserţia apicală a H* ATP-azelor atât în TCP, cât şi
în celulele intrecalate de tip A din nefronul distal, independent de nivelul de K + sau
de aldosteron plasmatic.
Efectele paC02 la nivel renal
în alcalozele respiratorii primare, paC02 scade, diminuând nivelul de C02 disponibil
celulei renale proximale. Se reduce, în consecinţă, substratul pentru anhidraza
caronică şi formarea de H* care să fie secretaţi în lumen; de aceea, este reabsorbit
mai puţin HC03'. Hipocapnia scade şi activitatea anhidrazei renale, care are efecte
convergente cu scăderea C02 intracelular. în acest mod, scăderea paC02are un efect
direct, compensator al alcalozei.
Scăderea paC02 în alcalozele secundare reduce, de asemenea, excreţia renală de
acizi; prin acest efect, scăderea paC02 (secundară unui mecanism compensator) ar
putea deveni, ea însăşi, un mecanism patogenic. Efectul a fost constatat la anumite
specii de mamifere, dar, studiile efectuate pe subiecţi cărora le-a fost indusă acidoza
metabolică au arătat că efectul de reducere a eliminării de acizi este mai mic decât
efectul creşterii pH-ului sanguin produsă de scăderea paC 02. Altfel spus, deşi
afectează eliminarea de acid la nivel renal, hiperventilaţia, prin ansamblul efectelor
ei, îşi menţine caracterul de mecanism compensator la pacienţii cu acidoză
metabolică, cel puţin pentru acidozele metabolice ale căror nivel de HC03" este mai
mare de îomE/L (Krapf et al, 1991).

170
Particularităţi ale mecanismelor compensatorii în alcaloza indusă de atacul de
panică
în alcaloza respiratorie din atacul de panică, răspunsul compensatortisular este mai
mare decât cel aşteptat, în special la nivelul sistemului nervos central. Alcaloza
reduce eliberarea 02din Hbîn toate ţesuturile, iar vasoconstricţia vaselor cerebrale
scade fluxul sanguin; scade astfel aportul de 02 tisular, în special în teritoriul cerebral,
cu apariţia unui metabolism anaerob.
în plus, alcaloza creşte activitatea fosfofructokinazei şi glicoliza, cu creşterea
nivelului acidului lactic. Creşterea acidului lactic în atacurile de panică este mai mare
decât în alte tipuri de alcaloză acută (Ueda, 2008) şi explicaţia care a fost dată
acestui fenomen arfi nivelul mai mare de lactat produs la nivel cerebral, ca răspuns la
hiperventilaţie, decât în alte alcaloze respiratorii sau pre-existenţa unei alcaloze
respiratorii cronice la aceşti pacienţi, peste care se suprapune alcaloza acută.
Pe baza acestor constatări, s-a concluzionat că, în atacurile de panică, nivelul
alcaliemiei este mai mic decât în alte cauze de alcaloză respiratorie, pentru aceeaşi
intensitate a hiperventilaţiei.

7.4. Consecinţe fiziopatologice ale alcalozelor respiratorii

Efectele alcalozei respiratorii nu sunt consecinţe directe ale nivelului scăzut de C 02,
ci sunt consecinţe ale scăderii pH-ului. Deoarece C 02 este liposolubil şi străbate uşor
membranele celulare, nivelul pH-ului sanguin se va reflecta mai repede în pH-ul
intracelular decât în cazul alcalozelor metabolice.
Alcaloza intracelulară stimulează fosfofructokinaza (PFK), creşte glicoliza şi
producţia de acid lactic. Acest mecanism poate fi privit ca un mecanism
compensator de producere intracelulară de H+, pentru a tampona alcaloza, dar este
dependent şi de ceilalţi reglatori ai PFK (raportul ATP/AMP, citrat, fosfocreatina) şi
de disponibilitatea de glucoză.
 Scăderea HC03‘ este modestă (2 mEq/l pentru fiecare 10 mmHg de scădere a
paC02)în alcaloza acută. Dacă scăderea de paC02 persistă mai mult de 3-5 zile, boala e
considerată cronică şi concentraţia serică a HC03 scade cu 4-5 mEq/L pentru fiecare
scădere cu 10 mmHg a PC02.

Efecte vasculare
Efectele alcalozei la nivel cerebral se concretizează în primul rând prin
vasoconstricţie şi scăderea fluxului sanguin cerebral, care se poate exprima clinic
sub formă de ameţeli, confuzie, iritabilitate. Dacă hipocapnia persistă, hipoxia
cerebrală se poate manifesta prin tulburări neurologice mai severe (e.g. convulsii). în
apariţia tulburărilor neurologice au fost implicate: a) scăderea fluxul cerebral, care
este proporţională cu scăderea paC02 (Raiche

171
and Plum, 1972). Scăderea fluxului cerebral poate fi severă, ajungând până la 50% din
valoare normală (Maddock, 2001), cu hipoxie consecutivă. Accentuarea producţiei
de lactat menţine nivelul pH-ul cerebral la un nivel mai puţin crescut decât pH-ul
plasmatic; producţia de lactat se menţine la un nivel ridicat cel puţin cât paC 02 se
menţine peste 14 mmHg (Ball et al., 1997). b) Creşterea glicolizei, ca efect al
alcalozei, cu producţie crescută de lactat, c) creşterea excitabilităţii neuronale care
sporeşte necesarul de 02 la nivel cerebral în condiţiile unui flux diminuat.
în prezenţa unei reactivităţi vasculare crescute, cum a fost cea evidenţiată la
pacienţii cu atacuri de panică, hipoxia cerebrală şi metabolismului anaerob cresc mai
mult producţia de lactat. Un pattern respirator echivalent determină la pacienţii cu
sindrom de hiperventilaţie o scădere mai mare a paC 02 în comparaţie cu subiecţii
care nu prezintă acest sindrom; de asemenea, recuperarea e mai lentă. Totodată
însă, în sindromul de hiperventilaţie, producţia de lactat este mai mare; acest
fenomen poate fi privit ca o modificare adaptativă, pentru că, prin acest mecanism,
pH-ul cerebral creşte mai puţin prin hiperventilaţie (Friedman et al., 2006).
La nivelul vaselor pumonare, hipocapnia determină creşterea permeabilităţii
micro-vasculare.
Vasoconstricţia se poate manifesta şi la nivel cardiac sau periferic, cu creşterea
rezistenţei vasculare şi a travaliului cardiac. Prin scăderea fluxului coronarian,
hipoxie şi stres oxidativ, pot să apară tulburări de contractilitate miocardică şi de
ritm cardiac.

Efectul asupra schimbului gazos

Alcaloza respiratorie scade aportul şi creşte necesarul tisular de 02. Pentru acelaşi
nivel de hipoxemie, pacientul cu alcaloză are o hipoxie mai severă comparativ cu
pacientul cu pH normal.
Scăderea aportului tisular poate fi consecinţa scăderii pa02, a modificării curbei
de discociere a oxiHb, şi a vasoconstricţiei. în paralel cu scăderea aportului de 0 2 are
loc şi o creştere a necesarul tisular: hiperexcitabilitatea de membrană şi
depolarizarea mai rapidă creşte consumul de energie, mai ales la nivel muscular.
Alterarea contractilităţii miocardice şi a ritmului cardiac, în prezenţa unei rezistenţe
periferice crescute, sunt factori de creştere a necesarului de 0 2 miocardic.
La nivel pulmonar, hipocapnia are, în ansamblu, un efect de reducere a pa0 2
pentru că efectul favorabil al creşterii presiunii alveolare a 02 este contracarat de
efectul bronhoconstrictor (cu scăderea ventilaţiei alveolare) al hipocapniei şi de
atenuarea răspunsului vasoconstrictor hipoxie. Cele două ultime mecanisme cresc
şuntul intrapulmonar (Laffey and Kavanagh, 2002).

172
Efecte la nivel pulmonar
Frecvent, hiperventilaţia este secundară hipoxemiei din bolile pulmonare. Prezenţa
hipocapniei are efecte negative asupra funcţie pulmonare deoarece creşte
rezistenţa în căile aeriene (prin intermediul bronhospasmului pe care îl induce) şi
creşte permeabilitatea micro-vasculară, cu favorizarea acumulării de transsudat sau
exsudat alveolar.
Nu există o explicaţie comprehensivă a mecanismului prin care hipocapnia
declanşează bronhospasmul. Cercetările iniţiale ale acestui fenomen au arătat că în
condiţii de creştere a pH-ului intracelular, creşte influxul de Ca 2+ prin canalele de Ca2+
voltaj- dependente (Lindeman et al, 1998), ceea ce determină eliberarea de
tahikinine din terminaţiile nervoase ale căilor respiratorii (Reynolds and McEvoy,
1989).
Hipocapnia a fost de asemenea implicată în procesul de alterare a
surfactantului, cu reducerea complianţei şi creşterea travaliului respirator.
Lezarea directă pulmonară, atenuarea vasoconstricţiei induse de hipoxie
agravează tulburările de difuziune şi raportul ventilaţie perfuzie în bolile pulmonare
acute însoţite de alcaloză respiratorie. Aceste modificări sunt ameliorate de
administrarea de C02.

Modificări electrolitice:
Alcaloza acută determină creşterea excitabilităţii de membrană, predominant la
nivel muscular şi hepatic, cu creşterea transferului transmembranar al K +, reducerea
potasemiei şi al fosfaţilor. Modificările electrolitice secundare alcalozei cresc
excitabilitatea sistemul nervos central şi periferic.
Efectele asupra potasemiei sunt în general mai reduse în tulburările acido-bazice
de origine respiratorie decât în cele metabolice. Experimente efectuate pe subiecţi
sănătoşi au arătat o hiperK în alcaloza acută, atribuită hiperstimulării alfa
adrenergice (Krapf et al., 1995). în alcaloza respiratorie cronică, apare o tendinţă la
hipoK prin: a) trecerea K* din spaţiul extracelularîn cel intracelular şi b) creşterea
eliminării renale de K* (vezi şi efectele alcalozei metabolice la nivel renal). Nivelul
crescut al HCO, extracelular creşte co-transportul Na*-HCO,“; creşterea nivelului
intracelular de Na* activează ATP-aza Na*/K+, cu creşterea preluării intracelulare de
K* şi tendinţă la hipoK (Aronson and Giebisch, 2011). HipoK este evidentă în
hipoventilaţia indusă de scăderea presiunii 0 2în aerul inspirat (în ascensiuni la mari
înălţimi).
Hipocalemia determină creşterea legării Ca 2+ de albumină, cu scăderea calciului
ionic, ce contribuie la apariţia crizelor de tetanie. în travaliu, anxietatea şi
hiperventilaţia pot avea efecte negative asupra evoluţiei naşterii, în alcaloza cronică,
modificare calcemiei este foarte rarîntâlnită.
Hipofosfatemia apare în alcaloza acută prin: a) transferul transmembranar de
fosfaţi şi prin b) creşterea consumului celular secundară activării glicolizei şi

173
consumul fosfaţilor. Alcaloza intracelulară stimulează fosfo-fructokinaza şi glicoliza,
cu creşterea necesarului de fosfat pentru formarea glucozo-6-fosfatului şi a
fructozo-6-fosfatului; acest proces contribuie la gradientul favorabil intrării
fosfatului în celule şi la hipofosfatemie. Glicoliza nu doar consumă fosfaţi, ci şi
produce lactat care, în contextul unui deficit de fosfaţi şi a blocării ciclului Krebs, nu
se mai transformă în piruvat, ci se acumulează. Din acest punct de vedere,
accelerarea glicolizei poate fi privită ca un mecanism compensator la alcaloză.
Hipofosfatemia a fost evidenţiată mai ales la pacienţii ventilaţi mecanic (Laaban et
al., 1989) sau la pacienţii cu insuficienţă respiratorie severă. La pacienţii insuficienţi
respiratori, la mecanismele descrise anterior, hipofosfatemia a fost explicată şi prin
a) scăderea aportului şi b) prin efectul medicaţiei (diuretice, teofiline cresc
eliminarea de fosfaţi) şi a fost asociată cu un prognostic negativ (Zhao et al., 2016).
în alcalozele respiratorii acute, hipofosfatemia secundară transferului
intracelularal fosfaţilor determină o hipofosfaturie. în alcalozele respiratorii cronice,
rinichiul devine nonresponsiv la efectul fosfaturic al PTH, şi, în consecinţă, poate să
apară hiperfosfatemia şi hipocalcemia (Krapf et al.,1992).
Hipofosfatemia se manifestă prin slăbiciune musculară, care poate evolua, în
cazurile extreme, la rabdomioliză. Metabolismul hematiilor este de asemenea
perturbat, cu apariţia hemolizei.
După cum s-a arătat mai sus, scăderea paC02, determină ieşirea CI' din celule, în
faza acută a alcalozei metabolice. Scăderea eliminării de NH^, scade şi eliminarea de
CI", contribuind la o balanţă pozitivă a CI’ la nivel renal. Mecanismul compensator
renal din alcalozele cronice, poate să crească cloremia, prin accentuarea schimbului
mediat de pendrină (stimulată la pH crescut). De aceea, corecţia paC 02 poate
evidenţia o acidoză hipercloremică tranzitorie (Yeung et al., 2017).
8. Etapele diagnosticului unei tulburări de echilibru acido-bazic

în practică, stabilirea diagnosticului unei modificări a echilibrului acido-bazic se realizează

prin analiza tuturor parametrilor Astrup, inclusiv a modificărilor electrolitice.

Etapa 1: Definirea tipului de dezechilibru se realizează prin analiza pH-ul şi a sensului variaţiei
pC02şi HC03'faţă de variaţia pH-ul.

Dacă pH este modificat, se poate pune diagnosticul de acidemie (pH scăzut) sau alcaliemie (pH
crescut). Pentru stabilirea originii dezechilibrului se evaluează sensul modificării pH-ul în raport
cu modificarea paC02, astfel:
a) Dacă paC02 este modificat discordant faţă de pH, modificarea este de origine
respiratorie. De exemplu: pH scăzut, paC02 crescut = acidoză respiratorie; pH
crescut, paC02 scăzut = alcaloză respiratorie.
b) Dacă paC02 este modificat concordant faţă de pH sau nu este modificat, tulburarea
este de origine metabolică. De exemplu: pH scăzut, pC 02 scăzut sau este normal,
HC03‘ scăzut = acidoză metabolică; pH crescut, pC02 crescut/normal + HC03‘ crescut =
alcaloză metabolică.

Dacă pH-ul nu este modificat, dar paC02 este crescut putem avea, teoretic, două situaţii:
a) paC02 crescut primar (acidoză respiratorie), situaţie în care
HC03" este crescut compensator. Acest tablou biologic este relativ frecvent în
acidozele respiratorii cronice prin compensarea eficientă renală

175
b) paC02 crescut compensator (alcaloză metabolică), situaţie în care HCOj' este scăzut;
acest tablou biologic este întâlnit în mod excepţional, deoarece compensarea
respiratorie este extrem de rar atât de eficientă pentru a restabili pH-ul

Etapa 2: Calcularea gap-ului anionic plasmatic şi a SID

Calculul gap-ului anionic

 a) Gap anionic plasmatic normal, în prezenţa unui pH arterial scăzut: acidoză
hipercloremică. în această situaţie se calculează şi gap-ul urinar pentru diferenţierea
între cauzele renale şi extrarenale de acidoză hipercloremică.
b) Gap anionic plasmatic crescut, în prezenţa unui pH arterial scăzut: se vor evalua una
din cele 4 cauze majore de acidoze cu gap anionic: acidoza lactică, cetoacidoza,
acidoza din insuficienţa renală cronică şi acidoza indusă de toxice exogene.
Observaţie: existenţa unui gap anionic crescut în absenţa modificării pH-ului ridică problema
unei acidoze compensate sau, mai frecvent a unei tulburări mixte.

Calculul SID pe baza formulei:

SID (mEq/l) = [Na+] + [K+] + [Ca2*] + [Mg2t] - [CI-]
a. SID crescut = alcaloză metabolică
b. SID scăzut = acidoză metabolică

Corecţia gapului anionic, ţinând cont de modelul Stewart.

AGC = ([Na+] + [K*]) - ([CI ] + [HC03]) - 2 x ([Albumină în g/dl]) + 0.5 x ([Fosfat] în mg/dl)] -
[Lactat]

Se poate utiliza şi formula simplificată (Figge) de corecţie a gapului anionic în funcţie de

albumină:

AGC= AG + 0.25 x ([albumină normală] - [albumină pacient])

Etapa 3. Aprecierea dezechilibrelor acido-bazice mixte Diferenţierea între o tulburare simplă şi

una mixtă ţine cont de nivelului maximal de compensare şi de variaţia gapului anionic în raport
cu variaţia HCOj'.

176
a) Aprecierea nivelului maxim de compensare se face prin utilizarea formulelor enumerate
mai jos. Dacă nivelul de compensare este diferit de nivelul aşteptat, modificarea echilibrului
acido-bazic este mixtă.

Pentru dezechilibrele de origine metabolică:

- în alcalozele metabolice: pentru fiecare 1 mEq/L de creştere a HC03‘, pC02 poate să
crească (maximal) cu 0.7 mmHg.
- în acidozele metabolice: pentru fiecare 1 mEq/L de scădere a HC03', pC02 poate să
scadă (maximal) cu 1.3 mmHg. Se mai poate utiliza, de asemenea, formule de calcul
precum:
paC02= I.5[HC03“] + 8 ± 2 (forumal Winter) sau
paC02 = 40 -1.3 X ([HCOj ]normaiâ - [HC03~]acUjal§) sau
paC02= 15 + [HCOj-]
Pentru dezechilibrele de origine respiratorie:
- în acidozele respiratorii acute, pentru fiecare 10 mmHg de creştere a pC 02, HCOj'
poate să crească (maximal) cu 1 mEq/L.
- în acidozele respiratorii cronice, pentru fiecare 10 mmHg de creştere a pC 02, HCOj'
poate să crească (maximal) cu 4-5 mEq/L.
- în alcalozele respiratorii acute, pentru fiecare 10 mmHg de scădere a pC02, HCOj'
poate să scadă (maximal) cu 2 mEq/L.
- în alcalozele respiratorii cronice, pentru fiecare 10 mmHg de scădere a pC 02, HCOj'
poate să scadă (maximal) cu 4-5 mEq/L.

b) Al doilea element de care se poate ţine cont este proporţionalitatea între variaţia
gapului anionic (AAG) şi variaţia bicarbonatului (A HCOj), denumită Delta AG sau A/A.
Formula acestei variaţii este:

A/A = (AAG)/A HC03') în care:

AAG = AG a pacientului - AG normală (se utilizează valoarea medie a intervalului de

normalitate)
A HCOj- = HCOj pacientului - HCOj normal (se utilizează valoarea maximă a intervalului de
normalitate)

Teoretic, ori de câte ori există un deficit anionic, într-o acidoză metabolică, scăderea HCOj ar
trebui să fie proporţională cu creşterea gapului anionic, şi

177
A/A = 1:1. în realitate, raportul A/A este diferit în funcţie de mecanismul patogenic. Astfel,
raportul A/A poate fi:
- A/A > î. în unele forme de acidoză (ca de exemplu în acidoza lactică) o parte din ionii
de H* sunt tamponaţi intracelular (inclusiv de sistemul osos) şi nu consumă doar din
HCC>3- plasmatic; anionul lactat rămâne în mediul EC şi menţine diferenţa anionică.
De aceea, variaţia gapului anionic e > decât cea a HC03 şi A/A este > 1
- A/A = î. în cetoacidoză, o parte din componenta acidă (corpii cetonici) este eliminată
permanent prin rinichi. Această cantitate este echivalentă cu cea tamponată de
celelalte sisteme tampon; de aceea, A/A rămâne i:i.

Raportul A/A poate fi utilizat şi în tulburările mixte, în care poate fi sub sau supra unitar:
- Dacă A/A < î înseamnă că acidemia, de origine metabolică, este rezultatul co-
existenţei unei acidozae cu gap anionic cu o acidoză hipercloremică.
- Dacă A/A > 2, înseamnă că există un nivel al HC03‘ mai mare decât cel corespunzător
variaţiei AG. Această situaţie poată apărea în tulburările metabolice mixte (alcaloză
metabolică şi acidoză metabolică concomitentă) concomitente.
178
Lecturi recomandate:

1. Boron. Medical Physioiogy, Third Edition, 2017, Elsevier, Inc.

2. Brenner and Rector's The Kidney E-Book, ed.g, Elsevier Health Sciences, 2011, ISBN:
978145572304a
3. Constanzo Linda. Physioiogy, 5<h edition, Saunders, Elsevier Inc, Philadelphia, 2014, ISBN: 978-1-
4557-0847-5
4. Halperin M. L., Kamel K.S, Goldstein M.B. Fluid, electrolyte, and acid-base physioiogy: a problem-
based approach /—4th ed., Elsevier, Philadelphia, 2010, ISBN: 9781416024422
5. Koeppen BM and Stanton BA. Berne and Levy Physioiogy, Seventh edition, 2018, Elsevier,
Philadelphia, ISBN-13: 978-0323073622
6. Murray and Nadel's Textbook of Respiratory Medicine, Sixth Edition, 2016, by Saunders, an
imprint of Elsevier Inc. ISBN: 978-1-4557-3383-5
7. Nann's Applied respiratory physioiogy, eighth edition, Elsevier, 2017, ISBN: 9780702062940

179
Referinţe bibliografice:

1. Aamand R, Dalsgaard T, Jensen FB, Simonsen U, Roepstorff A, Fago A. Generation of nitric oxide
from nitrite by carbonic anhydrase: a possible link between metabolic activity and vasodilation.
Am J Physiol-Heart Circ Physiol 2009; 2g7:(6): H2068-H2074
2. Adler L, Efrati E, Zelikovic I: Molecular mechanisms of epithelial cell-specific expression and
regulation of the human anion exchanger (pendrin) gene. Am J Physiol Cell Physiol 294:01261-
1276, 2008
3. Adrogue HJ, Madias NE: Changes in plasma potassium concentration during acute acid-base
disturbances. Am J Med 71:456,1981. 0
4. Androgue HJ, Eknoyan G, Suki WK. Diabetic ketoacidosis: role of the kidney in the acid-base
homeostasis re-evaluated. Kidney Int. 1984;25:591-598
5. Alexander RT, Cordat E, Chambrey R, Dimke H, Eladari D. Acidosis and Urinary Calcium
Excretion: Insights from Genetic Disorders. J Am Soc Nephrol.
2016; 27: 3511-3520; doi:io.i68i/ASN.2016030305
6. Amlal H, Habo K, Soleimani M. Potassium deprivation upregulates expression of renal basolateral
Na(G)-HCO(3)(-) cotransporter (NBC-i). Am J Physiol Renal Physiol. 2000,279(3): F532-F543.
7. Armin K. Control of Renin Synthesis and Secretion, Am J Hypertens, 2012; 25 (8); 839-847
8. Andreoli E. The polyuric syndromes, Nephrol Dial Transplant, 2001:16: (suppl_6): 10-12
9. Adrogue HJ and Madias NE. Respiratory Acidosis, Respiratory Alkalosis, and Mixed Disorders
Chapteri4,169-181 in JOrgen Floege, Richard J. Johnson, John Feehally (eds) Comprehensive
Clinical Nephrology, 4th ed. Elsevier Saunders, by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. St. Louis,
Missouri
10. Antzelevitch C, Burashnikov A. OverView of Basic Mechanisms of Cardiac Arrhythmia. Cârd
Electrophysiol Clin. 20ii;3(i):23-45.
11. Aronson PS, Giebisch G. Effects of pH on Potassium: New Explanations for Old Observations. J Am
Soc Nephrol. 2011;22(n):ig8i-1989.
12. Arthurs GJ, Sudhakar M. Carbon dioxide transport, Continuing Education in Anaesthesia Criticai
Care & Pain, 2005; 5( 6); 207-210

180
13- Aoyama F, Sawaguchi A. Funcţional Transformation of Gastric Parietal Cells and
IntracellularTrafficking of Ion Channels/Transporters in the Apical Canalicular Membrane
Associated with Acid Secretion, Biol Pharma Bull, 20ii;34(6):8i3-i6
14. Aviv A, Hollenberg NK, Weder AB. Sodium glomerulopathy: Tubuloglomerular feedback and renal
injury in African Americans. Kidney Int. 2004; 65:361-368
15. Awati M. N, Vandana Mudda, Minai Chandra, Samudyatha T. J. Physiology of Acid Base Balance.
Journal of Evidence based Medicine and Flealthcare; 2014; 1 (17); 2140-2152.
16. Baetz NW, Gupta A, Kapoor A, et al. Rotavirus infection in patients is associated with altered
trafficking of apical membrane transport proteins. Gastroenterology 2016; i50:Sii3-Sii4.
17. Bai J, Yin R, Wang K, Zhang H. Mechanisms Underlying the Emergence of Post-acidosis
Arrhythmia at the Tissue Level: ATheoretical Study. Front Physiol. 2017;8:195
18. Ball S, Shekhar A. Basilar Artery Response to Hyperventilation in Panic Disorder.
Am J Psychiatry. i997,i54(ii):i6o3-i6o4
19. Bell PD, Lapointe JY, Sabirov R, Hayashi S, Peti-Peterdi J, Manabe K, Kovacs G, Okada Y. Macula
densa cell signaling involves ATP release through a maxi anion channel. Proc Natl Acad Sci.
2003,100 (7) 4322-4327
20. Bellomo R. Bench-to-bedside review: Lactate and the kidney. Criticai Care. 2002;6(4):322-326.
21. Berend K, de Vries APJ, Gans ROB. Physiological Approach to Assessment of Acid- Base
Disturbances. N Engl J Med 2014;371:1434-45.
22. Bergman BC, Tsvetkova T, Lowes B, Wolfel EE. Myocardial glucose and lactate metabolism during
rest and atrial pacing in humans. J Physiol. 2oog;s87(Pt g):2087-2099.
23. Bernardo, A. A. Bernardo C.M., Espiritu D.J., Arruda J.A.L. The Sodium Bicarbonate
Cotransporter: Structure, Function, and Regulation. Seminars in Nephrology, 2006: 26 (5): 352-
360
24. Blaine J, Chonchol M, Levi M. Renal Control of Calcium, Phosphate, and Magnesium Homeostasis.
Clin J Amer Soc Nephrol. 20i5;io(7):i257-1272
25. Bonar PT and. Casey JR (2008). Plasma membrane CI-/HCO3- exchangers:
Structure, mechanism and physiology, Channels, 2:5,337-345
26. Braun S.R. Ch 43. Respiratory Rate and Pattern in Walker HK, Hali WD, Hurst JW. Clinical
Methods: The History, Physical, and Laboratory Examinations. 3rd edition, Boston: Butterworths,
 1990, pg 226-230
27. Briva A, Vadâsz I, Lecuona E, et al. High C02 Levels Impair Alveolar Epithelial Function
Independently of pH. Schnur J, ed. PLoS ONE. 2oo7;2(n):ei238.
28. Burke PG, Kanbar R, Basting TM, Hodges WM, Viar KE, Stornetta RL, Guyenet PG. State-
dependent control of breathing by the retrotrapezoid nucleus. J Physiol.
2015; 593(i3):29°9-26
29. Busque SM, Wagner CA. Potassium restriction, high protein intake, and metabolic acidosis
increase expression of the glutamine transporter SNAT3 (Slc38a3) in mouse kidney. Am J
Physiol-Renal Physiol 2009:297:28440-8450
30. Bushinsky DA, Sessler NE: Criticai role of bicarbonate in calcium release from bone. Am J Physiol
1992:263: F510-F515

181
31. Camilleri M, Sellin JH, Barrett KE. Pathophysiology, Evaluation, and Management of Chronic
Watery Diarrhea. Gastroenterol, 2017:152 (3): 515 - 532.e2
32. Carra GE, Matus D, Ibâfiez JE, Saravi FD. The Effects of Amiloride and Age on Oxygen
Consumption Coupled to Electrogenic Sodium Transport in the Human Sigmoid Colon. Saudi J
Gastroenterol. 20i5;2i(5):2go-294.
33. Caruana-Montaldo B, Gleeson K, Zwillich CW. The Control of Breathing in Clinical Practice. CHEST
2000; ii7(i):205-225
34. Caudella R, Vescini F. Urinary citrate and renal stone disease: the preventive role of alkali
citrate treatment. Arch Ital Urol Androl 2009; 81(3)182-187
35. Chang J.H, and Kim S. Role of Pendrin in Acid-base Balance. Electrolyte Blood Press 2009:7:20-
24
36. Chaudhry N and Duggal AK. Sepsis Associated Encephalopathy, Advances in Medicine, 2014,
Article ID 762320,16 pages.
37. Chiasson J-L, Aris-Jilwan N, Belanger R, et al. Diagnosis and treatment of diabetic ketoacidosis
and the hyperglycemic hyperosmolar state. Can Med Assoc J. 2003;I68(7):859-866.
38. Chu TS, Peng Y, Cano A, Yanagisawa M, and Alpem RJ. Endothelin (B) receptor activates NHE-3
by a Ca2. J Clin Invest 1996; 97:1454-1462
3g. Cil O, Haggie PM, Phuan P, Tan J-A, Verkman AS. Small-Molecule Inhibitors of Pendrin Potentiate
the Diuretic Action of Furosemide. J Am Soc Nephrol: JASN.
20i6;27(i2):3706-37i4.
40. Cogan MG. Chronic hypercapnia stimulates proximal bicarbonate reabsorption in the rat. J Clin
Investig. ig84;74(6):i942-ig47.
41. Collazo R, Fan L., Zhao H., Wiederkehr M., and Moe O.W.: Acute regulation of Na+/H+ exchanger
NHE3 by parathyroid hormone via ISIHE3 phosphorylation and dynamin-dependent endocytosis. J
Biol Chem 2000; 275:31601-31608
42. Comstock J.P and Garber A.J. Chapteri40. Ketonuria. in Walker HK, Hali WD, Hurst JW, editors.
Clinical Methods: The Flistory, Physical, and Laboratory Examinations. 3rd edition. Boston:
Butterworths; 1990.
43. Curthoys NP and Moe OW. Proximal Tubule Function and Response to Acidosis. 2013,Clin J of Am
Soc Nephrol: 9(9): 1627-1638
44. Desch M, Schubert T, Schreiber A, Mayer S, Friedrich B, Artunc F, Todorov VT.
PPAR gamma-dependent regulation of adenylate cyclase 6 amplifies the stimulatory effect of
cAMPon renin gene expression. Mol Endocrinol 2010; 24:2139-2151.
45. DiBona GF, Esler M. Translational medicine: the antihypertensive effect of renal denervation. Am
J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2010; 298^245^253.
46. Dimke FI, Desai P, Borovac J, Lau A, Pan W, Alexander RT: Activation of the Ca J*-sensing
receptor increases renal claudin-14 expression and urinary Cas*-excretion. Am J Physiol Renal
Physiol 2013; 304: F761-F769B
47. Dodig S, Cepelak I, Vlasic Z, et al. Parţial Oxygen and Carbon Dioxide Pressure of Exhaled Breath
Condensate, Lab Med. 2008:39; (9)-'537—539
48. Dounousi E, Zikou X, Koulouras V, Katopodis K. Metabolic acidosis during parenteral nutrition:
Pathophysiological mechanisms. Indian J Crit Care Med.
20i5,ig(5);270-274.

182
49- DuBose TD Jr: Acidosis and alkalosis. In Braunwald E, Fauci AS, IzlKasper DL, et al (eds): Harrison's
Principles of Internai Medicine, Eh.5th ed. New York, McGraw-Hill, 2001, p 283.
50. EI-YoussefM. Wilson disease. Mayo Clin Proc. 2003;78(g):ii26-36.
51. Espinosa A, Hennig J, Ambrosi A, Anandapadmanaban M, Abelius MS, Sheng Y, Nyberg F,
Arrowsmith CH, Sunnerhagen M, Wahren-Flerlenius M. Anti-Ro52 autoantibodies from patients
with Sjogren's syndrome inhibit the R052 E3 ligase activity by blocking the E3/E2 interface. J
Biol Chem. 20ii;286(42):36478-364gi.
52. Emmett M, Szerlip H. Approach to the adult with metabolic acidosis. UpToDate, 2018, Wolters
Kluwer, www.uptodate.com
53. Emmett M, Palmer BF. Acid-base and electrolyte abnormalities with diarrhea. UpToDate, 2017,
Wolters Kluwer, www.uptodate.com
54. Fahlke C, Fischer M. Physiology and Pathophysiology of CIC-K/barttin Channels.
Front Physiol. 2010; 1:155.
55. Faroqui S, Sheriff S, Amlal H. Metabolic acidosis has dual effects on sodium handling by rat
kidney. Am J Physiol - Renal Physiol 2006 291:2, F322-F331
56. Feng X, Zhang, Y, Shao N, Wang Y, Zhuang Z, Wu P, Lee MJ, Liu Y, Wang X,
Zhuang Y, Delpire E, Gu D, Cai H. Aldosterone modulates thiazide-sensitive sodium chloride
cotransporter abundance via DUSP6-mediated ERK1/2 signaling pathway. Am J Physiol - Renal
Physiol, 2015:308(10), F1119-F1127.
57. Figge J, Jabor A, Kazda A, Fencl V. Anion gap and hypoalbuminemia. Crit Care Med.
1998;26:1807-10.
58. Frick KK, LaPlante K, Bushinsky DA. RANK ligand and TNF-D mediate acid-induced bone calcium
efflux in vitro. Am J Physiol Renal Physiol 2005; 28g: F1005-F1011
59. Friedman SD, Mathis CM, Hayes C, Renshaw P, Dager SR. Brain pH response to hyperventilation in
panic disorder: preliminary evidence for altered acid-base regulation. Am J Psychiatry.
20o6;i63(4):7io-5.
60. Frische S, Kwon, T H, Frokiaer, J, Madsen, K M, Nielsen, S. Regulated expression of pendrin in
rat kidney in response to chronic NH4CI or NaHCC>3 loading. Am J Physiol Renal Physiol.
2003;284:6584-593
61. Galla J.H. Metabolic alkalosis. J Am Soc Nephrol 2000:11: 369-375
62. Garcia-Alvarez M, Marik P, Bellomo R. Sepsis-associated hyperlactatemia. Criticai Care.
20i4;i8(s):503.
63. Gawenis LR, Bradford EM, Prasad V, Lorenz JN, Simpson JE, Clarke LL, et al. (2007). Colonie
anion secretory defects and metabolic acidosis in mice lacking the NBCi Na/HC03 cotransporter.
J Biol Chem, 2007:282(12), 9042-9052.
64. Gennari FJ. and Weise W.J. Acid-Base Disturbances in Gastrointestinal Disease Clin J Am Soc
Nephrol 2008: 3(6):I86I-I868
65. Geers C, Gros G. Carbon Dioxide Transport and Carbonic Anhydrase in Blood and Muscle. Physiol
 Rev 2000 80:2, 681-715
66. Giebisch G., Malnic G., De Mello G.B., De Mello A.M.: Kinetics of luminai acidification in cortical
tubules of the rat kidney. J Physiol 1977; 267: pp. 571-599
67. Gill RK, Borthakur A, Hodges K, et al. Mechanism underlying inhibition of intestinal apical CI 70FT
exchange following infection with enteropathogenic E. coli. J Clin Investig. 2007;ii7(2):428-437.

183
68. Gissel M, Brummel-Ziedins KE, Butenas S, Pusateri AE, Mann KG, Orfeo T. Effects of an acidic
environment on coagulation dynamics. J Thromb Haemost 2016; 14: 2001-10.
69. Gonzales C, Almara L, Obeso A, et al. Oxygen and acid chemoreception in the carotid body
receptors. Trends Neurosci 1992; 15:146-153
70. Gosmanov AR, Gosmanova EO, Dillard-Cannon E. Management of adult diabetic ketoacidosis.
Diabetes Metab Syndr Obes. 2014;7:255-264.
71. Grabacka M, Pierzchalska M, Dean M, Reiss K. Regulation of Ketone Body Metabolism and the Role
of PPARa. Intl J Mol Sci. 20i6;i7(i2):2og3.
72. Guntupalli J, Matthews B, Carlin B, Bourke E. Effect of acute hypercapnia on PTH-stimulated
phosphaturia in dietary Pi-deprived rat. Am J Physiol-Renal Physiol. 1987:253:1, F 34-F40
73. Gupta S, Melendez J, Khanna A. "Deoxycorticosterone ProducingTumor as a Cause of Resistant
Flypertension," Case Reports in Medicine, 2010, Article ID 372719,3 pages.
74. Gurney MA, Laubitz D, Ghishan FK, Kiela PR. Pathophysiology of Intestinal NaVFT Exchange. Cell
Mol Gastroenterol Flepatol. 20i7;3(i):27-40.
75. Guyenet PG, Bayliss D. Neural control of breathing and C02 homeostasis. Neuron. 2015,87(5):
946-961
76. Flaldane JS. The Influence of High AirTemperatures. J Hyg. 1905;5(4):494-513-
77. Flamm LL, Simon EE. Ammonia transport in the proximal tubule. Miner Electrolyte Metab.
iggo;i6(5):283-90
78. Flarrington JT, Hulter F-IN, Cohen JJ, Madias NE. Mineralocorticoid-stimulated renal
acidification: the criticai rose of dietary sodium. Kidney Intern 1986; 30: 43-48
79. Flarrison- Bernard LM. The renal renin-angiotensin system, Adv Physiol Educ 2009. 33:270-274
80. FiashimotoT, Flussien R, Brooks GA. Colocalization of MCTi, CD147, and LDH in mitochondrial inner membrane of L6 muscle
cells: evidence of a mitochondrial lactate oxidation complex. Am J Physiol-Endocrinol
Metab. 2006 290:6, E1237-E1244
81. Fie G, Wang H-R, Fluang S-K, Fluang C-L. Intersectin links WNK kinases to endocytosis of ROMKi.
J Clin Investig. 20o7;ii7(4):io78-io87.
82. FlebertSC, Brown EM, Harris FIW. Role of the Ca(2+)-sensing receptor in divalent mineral ion
homeostasis. J Exp Biol.ig97:20o(Pt2): 295-302
83. Hoorn EJ, Nelson JH, McCormick JA, Ellison DFi. The WNK Kinase NetWork Regulating Sodium,
Potassium, and Blood Pressure. J Am Soc Nephrol
20ii;22(4):605-6i4.
84. Florie S, Moe O, Tejedor A, Alpern RJ. (1990) Preincubation in acid medium increases Na/FI
antiporteractivity in cultured renal proximal tubule cells, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 87,
4742-4745.
85. Hou J. Paracellular transport in the collecting duet. Curr Opin Nephrol Hypertens. 20l6;25(5):424-
428.
86. HuberS, Asan E, JonsT, KerscherC, Puschel B, Drenckhahn D. Expression of rat kidney anion
exchanger 1 in type A intercalated cells in metabolic acidosis and alkalosis. Am J Physiol -
Renal Physiol 1999, 277 (6) F841-F849;
184
87. Inagaki T, Dutchak P, Zhao G et al. Endocrine Regulation of the Fasting Response by PPARa-
Mediated Induction of Fibroblast Growth Factor 21. Cell Metab, 2007:5(6): 415 - 425
88. Jaffe MB. Infrared Measurement of Carbon Dioxide in the Human Breath: "Breathe-Through"
Devices from Tyndall to the Present Day. Anesth Analg 2008,107:890-904
89. Jaitovich A, Angulo M, Lecuona E, et al. High C02 Levels Cause Skeletal Muscle Atrophy via AMP-
activated Kinase (AMPK), FoxOga Protein, and Muscle-specific Ring Finger Protein 1 (MuRFi). J
Biol Chem. 2015; 290 :gi83-9ig4.
90. Jitrapakdee S, Maurice MS, Rayment I, Cleland WW, Wallace JC, Attwood PV. Structure,
Mechanism and Regulation of Pyruvate Carboxylase. Biochem J. 2008;4i3(3):36g-387.
91. Jones BJM, Chopra P, Groning J, Deel-Smith P. Acid-base disturbance during home parenteral
nutrition - An observational cohort study, E Spen Eur E J Clin Nutr Metab, 20ii;6(i);e3i-e35
92. Kamel K.S, M.D., and. Halperin M.L. Acid-Base Problems in Diabetic Ketoacidosis. N Engl J Med
2015;372:546-54.
93. Karim Z, Attmane-Elakeb A, Sibella V, Bichara M. Acid pFH increases the stability of
BSC1/NKCC2 mRNA in medullary thick ascending limb, J. Am. Soc. Nephrol. 2003; 14: 2229-
2236.
94. Killeen MJ, Thomas G, Olesen S-P, et al. Effects of potassium channel openers in the isolated
perfused hypokalaemic murine heart. Acta Physiol (Oxf).
2008;i93(i):25-36.
95. Kim Y-H, Verlander JW, Matthews SW, Kurtz I, Shin WK, et al. Intercalated cell H+/OH—
transporter expression is reduced in Slc26a4 nuli mice. Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2005;
289:61262-720
g6. Koeppen B.M.The kidney and acid-base regulation 0Advan in Physiol Edu 33:275-281, 2009
97. Komatsuda A, Wakui FI, Ohtani H, Masai R, Okuyama S, Nimura T, Suzuki N, Sawada K.
Tubulointerstitial nephritis and renal tubular acidosis of different types are rare but important
complications of primary biliary cirrhosis, Nephrology DialysisTransplantation, 2010; 25 (11):
3575-3579
98. Kostiuk MA, Keller BO, Berthiaume LG. Palmitoylation of ketogenic enzyme HMGCS2 enhances
its interaction with PPARa and transcription at the Flmgcs2 PPRE. FASEB J. 20l0;24(6):igi4-
i924.
99. KovâcsG, Komlosi P, Fuson A, Peti-Peterdi J, Rosivall L, Darwin Bell P. Hemodynamics and
Vascular RegulatiomNeuronal Nitric Oxide Synthase: Its Role and Regulation in Macula Densa
Cells. J Am Soc Nephrol 200314: 2475-2483
100. Kraut JA, Madias DE. Metabolic Acidosis of CKD: An Update. Am J Kidney Dis.
20i6;67(2):307-3i7
101. Kraut JA, Madias NE. Serum Anion Gap: Its Uses and Limitations in Clinical Medicine Clin J Am
Soc Nephrol. 2007:2:(i):i62-i74
102. Krapf R, Jaeger P, Hulter HN. Chronic respiratory alkalosis induces renal PTH - resistance,
hyperphosphayemia and hypocalcemia in humans. Kidney Int 1992:42(3)727-34

185
103- Krapf R, Beeler I, Hertner D, Hulter HN. Chronic Respiratory Alkalosis —The Effect of Sustained
Hyperventilation on Renal Regulation of Acid-Base Equilibrium. N Engl J Med 1991; 324:1394-
1401
104. Laaban JP, Grateau G, Psychoyos I, Laromiguiere M, Vuong TK, Rochemaure J.
Hypophosphatemia induced by mechanical ventilation in patients with chronic obstructive
pulmonary disease. Crit Care Med. 1989 Nov;i7(n):iii5-20.
105. Laffey JG, and Kavanagh BP. Hypocapnia. N Engl J Med 2002; 347:43-53
106. Laghmani K, Chambrey R, Marc Froissart M, Maurice Bichara M, Paillard
M, Borensztein P. Adaptation of NHE-3 in the rat thick ascending limb: effects of high sodium
intake and metabolic alkalosis. Am J Physiol - Renal Physiol 1999, 276 (1) F18-F26.
107. LeBlanc PJ, Parolin ML, Jones NL, Fleigenhauser GJF. Effects of respiratory alkalosis on human
skeletal muscle metabolism at the onset of submaximal exercise. J Physiol. 2002;544(Pt
1)303-313.
108. Lee S, Kang KP, Kang SK. Clinical Usefulness of the Serum Anion Gap.
Electrolytes Blood Press. 20O6;4(I):44-46.
109. Li Y, Horiuchi T, Murata T, Flongo K. Mechanism of alkalosis-induced constriction of rat
cerebral penetrating arterioles. Neurosci Res. 2on:7o(i):g8-io3,
110. Lindeman KS, Croxton TL, Lande B, et al.E Hypocapnia-induced contraction of porcine
airway smooth muscle. Eur Respir J 1998; 12:1046-105
111. van der Lubbe N, Lim CH, Fenton RA et al. Angiotensin II induces phosphorylation of the
thiazide-sensitive sodium chloride cotransporter independent of aldosterone. Kidney Int.
2011:79 (1): 66 - 76
112. Luke RG, Galla JH. it Is Chloride Depletion Alkalosis, Not Contraction Alkalosis. J Am Soc
Nephrol. 2012; 23(2): 204-207.
113. Maddox DA, Gennari FJ. Load dependence of proximal tubular bicarbonate reabsorption in
chronic metabolic alkalosis in the rat. J Clin Invest 1986; 77: 709-716
114. Maddock RJ. The Lactic Acid Response to Alkalosis in Panic Disorder. J Neuropsychiatry Clin
Neurosci 200i;i3(i): 22-34
115. Martini WZ. Coagulopathy by hypothermia and acidosis: mechanisms of thrombin generation
and fibrinogen availability. J Trauma, 2009,67 (1): 202-209
116. McDonough AA, Youn JH. Role of muscle in regulating extracellular potassium. Semin
Nephrol 2005; 25335-42.
117. Mehta TA, Sutherland JG, Hodgkinson DW. Hyperventilation: cause or effect? Emerg Med J.
2000;i7(5)376-377
118. Meyer C, Stumvoll M, Dostou J, Welle S, Haymond M, Gerich J. Renal substrate exchange and
gluconeogenesis in normal postabsorptive humans. Am J Physiol-Endocrinol Metab. 2002
282:2, E428-E434
119. Monticone S, Hattangady NG, Nishimoto K, Mantero F, Rubin B, Cicala MV, Pezzani R, Auchus
RJ, Ghayee HK, Shibata H et al. Effect of KCNJ5 mutations on gene expression in aldosterone-
producing adenomas and adrenocortical cells. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 E1567-E1572.
120. McGuire L.C, Cruickshank A.M, Munro P.T. Alcoholic ketoacidosis. Emerg Med J 2006;23:417-
420.

186
121. McMahon C, WilIA, Hu P, ShahG.N, SlyW.S, Smith O.P. Bone marrow îransplantation corrects
osteopetrosis in the carbonic anhydrase II deficiency syndrome. Blood. 2001; 97 (7):ig47-ig5o
122. Morgan TJ. The Stewart Approach - One Clinician's Perspective. Clin Biochem Rev.
200g;30(2):4i-54.
123. Montagnani A. and Nardi R. Lactic acidosis, hyperlactatemia and sepsis. Italian J Med, p. 282-
288, 2016.
124. Mount DB. Thick Ascending Limb of the Loop of Henle. Clin J Am Soc NephrolD 20i4;g(ll):i974-
i986.
125. Mount D.B. Regulated endocytosis of NCC. Am J Physiol - Renal Physiol 2010,
299 (2) F297-F299
126. Mullur R, Liu Y-Y, Brent GA. Thyroid Hormone Regulation of Metabolism. Physiol Rev. 2014;
94(2)355-382
127. Murthy M, Kurz T, O'Shaughnessy KM. WNK signalling pathways in blood pressure regulation.
Cell Mol Life Sci. 20i7;74(7):i26i-i28o.
128. Musch MW, Lucioni A, Chang EB. Aldosterone regulation of intestinal Na absorption involves
SGK-mediated changes in NPIE3 and Na' pump activity. Am J Physiol - Gastrointest Liver
Physiol. 20o8;295(5):G9og-Ggi9.
129. Musch MW, Clarke LL, Mamah D, et al. T cell activation causes diarrhea by increasing intestinal
permeability and inhibiting epithelial Na*/K*-ATPase. J Clin Investig. 2oo2;iio(n):i73g-i747.
130. NagamiG.T, PlumerA.K, Beyda R.M, Schachter O. Effects of acid challenges on type 2
angiotensin II receptor-sensitive ammonia production by the proximal tubule. Am J Physiol -
Renal Physiol 2014, 307 (1) F53-F57
131. Napo/ova O, L/rbach S, Davids MR, Halperin ML; Assessing the degree of extracellular fluid
volume contraction in a patient with a severe degree of hyperglycaemia, Nephrol Dial
Transplant. 2003:18(12): 2674- 2677
132. Nowik M, Picard N, Stânge G, Capuano P, Tenenhouse HS, Biber J, Murer H, Wagner CA. Renal
phosphaturia during metabolic acidosis revisited: molecular mechanismsfordecreased renal
phosphate reabsorption. Pflugers Archiv: Eur J Physiol (Pflugers Archiv), 457(2):53g-549,
2008.
133. Nijjer S, Ghosh AK, Dubrey SW. Hypocalcaemia, long QT interval and atrial arrhythmias. BMJ
Case Rep. 20io;2Oio:bcro82oog22i6.
134. Nijenhuis T, Vallon V, van der Kemp AWCM, Loffing J, Hoenderop JGJ, Bindels RJM. Enhanced
passive Ca3* reabsorption and reduced Mg3* channel abundance explains thiazide-induced
hypocalciuria and hypomagnesemia. J Clin Investig.
2005;ii5(6):i65i-l658.
135. Nin N, Angulo M, Briva A. Effects of hypercapnia in acute respiratory distress syndrome. Ann
Transl Med. 2oi8;6(2):37.
136. Orchard CH, Kentish JC. Effects of changes of pH on the contractile function of cardiac muscle.
Am J Physiol-Cell Physiol.1990 258:6, C967-C981
137. Palade P, Dettbarn C, Brunder D, Stein P, Hals G. Pharmacology of calcium release from
sarcoplasmic reticulum. J Bionerg Biomemb. 1989;21:295-320.
138. Palmer BF. Regulation of Potassium Homeostasis. Clin J Am Soc Nephrol. 20i5;io(6):i050-6o.
139. Pandey BB, Dang TC, Healy JF. Hyperventilation and vomiting due to posterior circulation
stroke. Neurology. 2004, 63 (5) 934-935

187
140. Passino C, Giannoni A, Mannucci F, et al. Abnormal hyperventilation in patients with hepatic
cirrhosis: Role of enhanced chemosensitivity to carbon dioxide. Int J Cardiol, 2oi2;i54, (i), 22-
26.
141. Pech V, Zheng W, Pham TD, Verlander JW, Wall SM (2008) Angiotensin II activates H+-ATPase in
type A intercalated cells. J Am Soc Nephrol 19:84-91
142. PetersJ, Farrenkopf R, ClausmeyerS, Zimmer J, Kantachuvesiri S, Sharp MG, Mullins JJ.
Funcţional significance of prorenin internalization in the rat heart. Circ Res 2002; 90:1135-
1141
143. Pfortmueller CA, Pauchard-Neuwerth SE, Leichtle AB, Fiedler GM, Exadaktylos AK, Lindner
G. Primary Hyperventilation in the Emergency Department: A First OverView. Lazzeri C,
ed. PLoS ONE. 20i5;io(6):eoi29562.
144. Phillips R, Hanchanale VS, Myatt A, Somani B, Nabi G, Biyani CS. Citrate salts for preventing and
treating cal- cium containing kidney stones in adults. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2015, Issue 10. Art. No.: CD010057.
145. Pino-Garcia JM, Garcia-Rio F, DiezJJ, Gomez-Mendieta MA, Racionero MA, Diaz-Lobato S,
Villamor J. Regulation of breathing in hyperthyroidism: relationship to hormonal and metabolic
changes. Eur Respir
J 1998,12 (2) 400-407
146. Planelles G. Chloride transport in the renal proximal tubule. Pflugers Arch.
2004;448(6):56I-70.
147. Pittman RN. Regulation of Tissue Oxygenation. Morgan & Clarypool Life Sciences 2011, San
Rafael (CA).
148. Pollock JM, Deibler AR, Whitlow CT, et al. Hypercapnia-induced cerebral hyperperfusion: an
underrecognized clinical entity. AJNR Am J Neuroradiol 200g:30(2);378-85
149. Proia P, Di Liegro CM, Schiera G, Fricano A, Di Liegro I. Lactate as a Metabolite and a Regulator
in the Central Nervous System. Int J Molec Sci. 2oi6;i7(g):i45o.
150. Procino G, Milano S, Tamma G, Dossena S, Bărbieri C, Nicoletti M, C, Ranieri M,
Di Mise A, NofzigerC, Svelto M, Paulmichl M, Valenti G, Co-Regulated Pendrin and Aquaporin 5
Expression and Trafficking in Type-B Intercalated Cells under Potassium Depletion. Cell Physiol
Biochem 2oi3;32(suppl i):i84-igg
151. Procino G, Carmosino M, Tamma G et al. Extracellular calcium antagonizes forskolin-induced
aquaporin 2 trafficking in collecting duet cells. Kidney Int, 2004; 66(6): 2245-2255
152. Pruijm M, Wuerzner G, Maillard M, Bovet P, Renaud C, Bochud M, Burnier M. Glomerular
hyperfiltration and increased proximal sodium reabsorption in subjects with type 2 diabetes or
impaired fasting glucose in a population of the African region, Nephrol Dial Transplant.
2010:7(25): 2225-2231
153. Purkerson JM, Heintz EV, Nakamori A, Schwartz GJ. Insights into acidosis-induced regulation of
SLC26A4 (pendrin) and SLC4A9 (AE4) transporters using three-dimensional morphometric
analysis of (5-intercalated cells. Am J Physiol - Renal Physiol. 20i4;307(5):F6oi-F6n.
154. Quentin F, Chambrey R, Trinh-Trang-Tan MM, Fysekidis M, Cambillau
M, Paillard M, Aronson P.S, Eladari D. The CI"/HC 03“ exchanger pendrin in the rat kidney is
regulated in response to chronic alterations in chloride balance. Am J Physiol Renal Physiol.
2004; 287(6): F1179-88
155. Raichle ME, Plum F. Hyperventilation and cerebral blood flow. Stroke 1972; 3:566.

188
156. RajendranVM, Black J, ArditoTA, Sangan P, Alper A.L, Schweinfest
C, Kashgarian M, Binder H.J. Regulation of DRA and AEi in rat colon by dietary Na depletion.
Am J Physiol - Gastrointest Liver Physiol 2000, 279 (5) G931-G942;
157. Ramesh Bhat Y, Vinayaka G, Sreelakshmi K. Antenatal Bartter Syndrome: A Review. Int Jl
Pediatr, voi. 2012, Article ID 857136, 5 pages, 2012.
158. Reilly RF, Huang CL.The mechanism of hypocalciuria with NaCI cotransporter inhibition. Nat.
Rev. Nephrol. 2011,7(11);669-674
159. Revelly JP, Tappy L, Martinez A, Bollmann M, Cayeux MC, Berger MM, Chiolero RL: Lactate
and glucose metabolism in severe sepsis and cardiogenic shock. Crit Care Med
2005,33:2235-2240.
160. Reynolds AM, McEvoy RD. Tachykinins mediate hypocapnia-induced bronchoconstriction in
guinea pigs. J Appl Physiol 1989; 67:2454 -2460
161. Rohra DK, Sharif HM, Zubairi HS, Sarfraz K, Ghayur MN, Gilani AH. Acidosis-induced relaxation
of human internai mammary artery is due to activation of ATP-sensitive potassium channels.
Eur J Pharmacol 2005; 514: 175-181.
162. Ronco C, Rinaldo B, Kellum J.A. Criticai care Nephrology, second edition, 2009, Elsevier Inc.
163. Rosenberg H, Pollock N, Schiemann A, BulgerT, Stowell K. Malignant hyperthermia: a review.
Orphanet J Rare Dis 2015:10:93
164. Roughton FJW. Respiratory functions of blood. In Handbook of Respiratory Physiology. pp 55-
102, Randolph Field, TX: USAF School of Aviation Medicine, 1954-
165. Roy A, Al-bataineh MM, Pastor-Soler NM. Collecting Duet Intercalated Cell Function and
Regulation.0Clin J Am Soc Nephrol 10:305-324, 2015.
166. Ruiz OS, Qiu YY, Wang LJ, Arruda J.A.L.: Regulation of the renal Na-HC03 cotransporter: V.
Mechanism of the inhibitory effect of parathyroid hormone. Kidney Int 1996;49:396-402
167. Scale T, Harvey JN . Diabetes, metformin and lactic acidosis. Clin Endocrinol (Oxf).
20ii;74(2):igi-6.
168. Schambelan M, Sebastian A, Katuna BA, Arteaga E. Adrenocortical hormone secretory response
to chronic NH4CI-induced metabolic acidosis. Am J Physiol-Endocrinol Metab.1987 252:4,
E454-E460
169. Schuster F, Johannsen S, Moegele S, Metterlein T, Roewer N, Anetseder M. The effect of
succinylcholine on malignant hyperthermia events in susceptible swine. BMC Anesthesiol.
20i4;i4:i4
170. Schwartz GJ, Gao XB, Tsuruoka S, et al. SDFi induction by acidosis from principal cells
regulates intercalated cell subtype distribution. J Clin
Invest. 20i5;i25(i2):4365-4374.
171. Scheiner B., Lindner G, ReibergerT, Schneeweiss B, Trauner M, Zauner C, Funk GC. Acid-
base disorders in liver disease. J Hepatol 2017: 67(5):io62 -1073
172. Schrier RW. Decreased Effective Blood Volume in Edematous Disorders: What Does This Mean? J
Am Soc Nephrol 2007,18:2028-2031
173. Shigemura N. Angiotensin II and taste sensitivity, Jpn Dent Sci Rev, 2015: 51(2): 51-58
174. Seifter JL. Integration of Acid-Base and Electrolyte Disorders. N Engl J Med
20i4;37i:i82i:3i

189
175- deSeigneuxS, Malte H, Dimke H, Frakiaer J, Nielsen S, Frische S. Renal
compensation to chronic hypoxic hypercapnia: downregulation of pendrin and adaptation of
the proximal tubule. Am J Physiol-Renal Physiol 2007;
292:4, F1256-F1266
176. Senay LC, Jr., Christensen ML. Respiration of dehydrating men undergoing heat stress. J Appl
Physiol 1967; 22:282-6; PMID:6oi78g5
177. Serra D, Casals N, Asins G, RoyoT, Ciudad CJ, Hegardt FG. Regulation of Mitochondrial 3-
Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A Synthase Protein by Starvation, Fat Feeding, and
Diabetes. Arch Biochem Biophys, 1993; 307(1): 40-45
178. Serrano A., Chilakapati R.K., Ghanayem A.J., Yuan Y., Alberts J., Stephen C., Rombola G., and
Batlle D.C.Intestinal ileus as a possible cause of hypobicarbonatemia. Sci World J 2007:7,75-79
179. Snyders DJ. Structure and function of cardiac potassium channels, Cardiovasc Res, 1999; 42(2): 377-390,
180. Soleimani M, RastegarA. Pathophysiology of Renal Tubular Acidosis: Core Curriculum 2016 Am J
Kidney Dis, 2016:68(3): 488 - 498
181. Soleimani M, Greeley T, Petrovic S et al. Pendrin: an apical CI-/OFH-/SHCO—3 exchanger in the
kidney cortex. Am J Physiol Renal Physiol 2001; 280: F356-F364
182. Soriano JR: Renal tubular acidosis; The clinical entity. J Am Soc Nephrol 2002; 13:2160-170.
183. Story DA. Stewart Acid-Base: A simplified bedside approach. International Anesthesia Research
Society, 2016, www.anestgesia-analgesia.org
184. Stowasser M, Gordon RD. Primary Aldosteronism: Changing Definitions and New Concepts of
Physiology and Pathophysiology Both Inside and Outside the Kidney. Physiol Rev 2016; 96(4):
1327-1384
185. Tarulli AW, Lim C, Bui JD, Saper CB, Alexander MP. Central Neurogenic HyperventilationA Case
Report and Discussion of Pathophysiology. Arch Neurol. 2005;62(IO):I632-I634.
186. Taylor L, Curthoys NP. Glutamine metabolism: Role in acid-base balance. Biochem Mol Biol
Educ. 2004; 32: 291-304.
187. Thomson SC, Blantz RC. Glomerulotubular Balance, Tubuloglomerular Feedback, and Salt
Homeostasis. J Am Soc Nephrol 200819: 2272-2275
188. Tse G, Chan YWF, Keung W, Yan BP. Electrophysiological mechanisms of long and short QT
syndromes. Int J Cardiol Fleart Vase. 2017,14:8-13
189. Tsuji B, Hayashi K, Kondo N, Nishiyasu T. Characteristics of hyperthermia-induced
hyperventilation in humans. Temperature. 20i6;3(i):i46-i6o.
190. TsuruokaS, Swenson E.R, Petrovic S, FujimuraA, Schwartz G.J. Role of basolateral carbonic
anhydrase in proximal tubularfluid and bicarbonate absorption. Am J Physiol - Renal Physiol
Jan 2001, 280 (1) F146-F154;
191. Ueda Y, Aizawa M, Atsushi Takahashi A, Fujii M, Isaka Y; Exaggerated compensatory response
to acute respiratory alkalosis in panic disorder is induced by increased lacticacid production.
Nephrology DialysisTransplantation, 20og:24(3):825-828.
192. Unwin RJ, Luft FC, Shirley DG. Pathophysiology and management of hypokalemia: a clinical
perspective. Nat Rev Nephrol 2011; 7,75-84

190
193- Vallon V. Tubuloglomerular Feedback and the Control of Glomerular Filtration Rate. Physiol
2003,18 (4) 169-174
ig4. Vallon V, Thomson SC. Renal Function in Diabetic Disease Models: The Tubular System in the
Pathophysiology of the Diabetic Kidney. Ann Rev Physiol. 20i2;74:io.ii46/annurev-physiol-
02ogn-153333.
195. Verlander JW, Hong S, Pech V, et al. Angiotensin II acts through the angiotensin ia receptorto
upregulate pendrin. Am J Physiol - Renal Physiol. 20ii;30i(6):Fi3i4-Fi325.
196. Wagner C.A., Finberg K.E., Stehberger P.A., et al: Regulation of the expression of the CI.
Kidney Intern 2002; 62: pp. 2109-2117
197. Wall SM. The role of pendrin in blood pressure regulation. Am J Physiol - Renal Physiol.
2016,3io(3):Fig3-F203
198. Wagner C.A. Effect of Mineralocorticoids on Acid-Base Balance. Nephron Physiol 2014,128:26-
34
199. Wall S.M, Lazo-Fernandez Y. The Role of Pendrin in Renal Physiology. Annu. Rev. Physiol.
2015.77:363-78
200. Wall S.M . The role of pendrin in blood pressure regulation. Am J Physiol Renal Physiol. 2016
Feb 1; 310(3): F193-F203.
201. Weiner ID, Hamm LL: Molecular mechanisms of renal ammonia transport. Annu Rev Physiol
2007;69:317-340.
202. Weiner ID and Verlander JW. Role of NH3 and NH,,+ transporters in renal acid-base transport.
Am J Physiol Renal Physiol 2oii;3oo: F11-F23, 2011.
203. Weiner ID, Verlander JW. Renal Ammonia Metabolism and Transport. Comprehensive
Physiology. 20i3;3(i):2oi-22o.
204. Wesson DE. Na/H exchange and H-K ATPase increase distal tubule acidification in chronic
alkalosis. Kidney Int. i993;53(4):945-95i
205. Wutrich Y, Barraud D, Conrad M, Cravoisy-Popovic A, Nace L, Bollaert PE, Levy B, Gibot S: Early
increase in arterial lactate concentration underepinephrine infusion is associated with a
better prognosis during shock. Shock 2010,34:4-9
206. Yasue H, Omote S, Takizawa A et al. Alkalosis-induced coronary vasoconstriction: Effects of
calcium, diltiazem, nitroglycerin, and propranolol. Am Heart J. ig8i;i02(2);2o6-2io
207. Yaxley J, Pirrone C. Review of the Diagnostic Evaluation of Renal Tubular Acidosis. Ochsner J.
20i6;i6(4):525-530.
208. Yeung S-C.J, Sarlis N.J., Agraharkar M, Baweja K, Fahlen M.T. Plyperchloremic acidosis. 2017,
https://emedicine.medscape.c0m/article/240809-0verview#a6
209. Zhang S, Robbins PA. Methodological and physiological variability within the ventilatory
response to hypoxia in humans. J Appl Physiol, 2000; 88:1924-1932.
210. Zhang X-D, Lieu DK, Chiamvimonvat N. Small Conductance Ca2,-Activated K’Channels and
Cardiac Arrhythmias. Fleart Rhythm. 20i5;i2(8):i845-i85i.
211. Zhao Y, Li Z, Shi Y, et al. Effect of hypophosphatemia on the withdrawal of mechanical
ventilation in patients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary
disease.Biomed Rep. 2016; 4(4):4i3-4i6.
212. Zhou FQ. Pyruvate in the Correction of Intracellular Acidosis: A Metabolic Basis as a Novei
Superior Buffer. Am J Nephrol 2005;25:55-63

191
213. Zila I, Calkovska A. Effects of Elevated Body Temperatura on Control of Breathing. Acta Medica
Martiniana, 20ii;ii(Supplementi):24-30.
214. Zuckerman JM, Assimos DG. Hypocitraturia: Pathophysiology and Medical Management. Rev
Urol. 2009;n(3):i34-144.
192
Homeostazia acido-bazică şi reglarea pH-ului sunt
procese esenţiale în fiziologia omului, cu implicaţii
directe în metabolismul energetic şi în funcţionalitatea
celulară. Complexitatea mecanismelor reglatoare m-a
determinat să scriu această carte, pentru a explica în
detaliu conceptele şi procesele fundamentale
necesare clarificării noţiunilor enunţate în timpul
orelor de curs. Identificarea proceselor patogenice
(acidozele şi, respectiv, alcalozele) completează în
mod firesc cunoştinţele de fiziologie, prin evidenţierea
efectelor generate de dispariţia unuia sau mai multor
mecanisme de menţinere a echilibrului acido-bazic.

Cartea este dedicată în primul rând studenţilor

medicinişti, dar fiziologia şi fiziopatologia sunt
referinţe universale în practica medicală, iar
investigarea echilibrului acido-bazic este o
componentă esenţială a evaluării oricărui pacient cu o
afecţiune acută, de gravitate medie sau severă; de
aceea, înţelegerea modului de funcţionare a acestei
homeostazii aparţine trunchiului comun de cunoştinţe
fundamentale ale oricărui medic.

Marina Oţelea

ISBN 978-606-28-0780-1

inii 9 786062
www.editurauniversitara.ro