Curs de medicin intern

Hematologie clinic
LEUCEMIA LIMFOCITAR CRONIC
Prof. Dr. Galafteon Oltean

Leucemia limfocitar cronic

LEUCEMIILE LIMFOIDE CRONICE
Cuprind 3 entiti:
1. Leucemia limfocitar cronic (LLC) ; (cea mai frecvent din cadrul grupului)
2. Leucemia prolimfocitar cronic (LPC)
3. Leucemia cu celule proase sau hairy cell leukemia = HCL)

1. LEUCEMIA LIMFOCITAR CRONIC

Caracterizare
Leucemia limfocitar cronic (LLC) este o boal primar a esutului limfatic, caracterizat
prin proliferarea malign i acumularea unei clone de limfocite B, morfologic
aparent mature dar incompetente imunologic. Celulele proliferante au diferenierea
blocat ntre stadiile pre-B i B-matur; corespondentul normal al acestora este cu
mare probabilitate un grup de limfocite B din zona mantalei, implicat n producerea
autoanticorpilor naturali polireactivi.
n urma acestei proliferri se va produce o cretere a masei limfocitare totale, cu
infiltrarea progresiv a esuturilor i organelor, mrirea n volum a ganglionilor
limfatici i a splinei, creterea numrului limfocitar prin limfocitoz absolut.
Totodat vor fi deteriorate mecanismele imunologice de aprare a organismului,
ceea ce va duce la o rezisten sczut n faa variatelor infecii i la apariia unor
manifestri autoimune.
G. Oltean - Curs hematologie - LLC

Leucemia limfocitar cronic

Etiopatogenez
LLC este este cea mai frecvent form de leucemie, aproximativ 25% din toate leucemiile. n majoritatea cazurilor LLC
apare dup vrsta de 50 de ani (vrsta median 65-70 ani). Este mai frecvent la brbai (rata de inciden brbai:
femei de 2:1) dar proporia tinde s se egalizeze la vrstele de peste 75 ani. LLC este de asemenea mai frecvent la
rasa alb. Marea majoritate a cazurilor de LLC rezult din proliferarea monoclonal a unui subset de limfocite B i
numai n 2-5% din cazuri pot fi interesate limfocitele T. Clona de limfocite prolifereaz autonom ntr-un ritm extrem de
lent, celulele maligne au o durata de supravieuire mult prelungit, multe din ele fiind blocate n faza Go; procesul de
apoptoz (moarte celular programat) este dereglat, celulele leucemice se acumuleaz n organism, crescnd masa
limfocitar total. Celulele leucemice prolifereaz iniial la nivelul mduvei, de unde se descarc n sngele periferic
i vor infiltra zonele de esut limfoid din diverse organe (ganglioni, splin, ficat, derm, tractul digestiv etc.).
nlocuind limfocitele B i T normale.
Etiologia LLC este n continuare necunoscut. Sunt studii care sugereaz implicarea stimulilor antigenici cronici, ca i a
unor cunoscui mutageni (iradiere, ageni alchilani, substane chimice industriale sau utilizate n agrcultur, etc). Boala
este mai frecvent n anumite familii, prezena n antecedentele heredo-colaterale a LLC sau alte boli limfoproliferative
cronice crete riscul de a dezvolta LLC de 2-7 ori. O constatare surprinztoare este i faptul c la 0,5-0,8% din
persoanele sntoase i 18% din rudele sntoase ale pacienilor cu LLC se detecteaz celule B CD5+ clonale,
(limfocitoz monoclonal B-MBL), expansiunea lor fiind ns inut sub control de mecanismele normale de aprare
anticanceroas a organismului; rata de evoluie a MBL spre LLC este de 1-2% pe an.
Celulele clonale proliferante n LLC exprim pe suprafaa markeni antigenici de linie limfocitar B (CD20, CD19, CD21,
CD23) dar i un marker caracteristic mai degrab limfocitelor T (CD5), prezent ns i la un subset de limfocite B,
localizate n regiunea mantalei, implicate n procesele de autoimunitate. Limfocitele neoplazice din LLC exprim nivele
sczute de Ig membranare i lanuri uoare de Ig (lambda sau kappa).
Anomalii citogenetice pot fi detectate (cu metode de mare sensibilitate ca de exemplu hibridizarea cu fluorescen in
situ-FISH) la majoritatea cazurilor (50-80%). Cele mai frecvente anomalie sunt deleia 13q (peste 50% din cazuri),
trisomia 12q (15% din cazuri), deleie la nivelul 11q, deleie la nivelul 17p i deleie la nivelul 6q. Anomaliile genetice
au i un important rol prognostic: supravieuirea cea mai lung se observ la cazurile cu del 13q i cea mai scurt la cei
cu 17q- i/sau 11q-.
Genele care codific regiunea variabil a lanurilor grele a imunoglobulinelor pot fi sau nu mutante, ceea ce
va face ca n cadrul LLC s fie de fapt vorba de dou afeciuni, aspectul avnd relevan prognostic .

G. Oltean - Curs hematologie - LLC

Leucemia limfocitar cronic Simptomatologie

Debutul bolii este insidios.
Un important numr de cazuri evolueaz mult timp asimptomatic i afeciunea este depistat accidental. Cel mai
adesea apar simptome generale nespecifice ca astenie, pierdere n greutate, inapeten, transpiraii profuze
ndeosebi nocturne, alterarea strii generale. n alte cazuri, investigaiile efectuate cu ocazia infeciilor
intercurente repetate (bronite, pneumonii, piodermite, herpes zoster, tuberculoza, erizipel) sunt revelatoare
pentru existena LLC.
Examenul obiectiv aduce elemente importante pentru diagnostic:
Adenopatia generalizat i simetric este caracteristic. Ganglionii mrii au volum variabil (de la
mrimea unui bob de fasole, la mrimea unui pumn), de consisten "de organ" (nu sunt duri), sunt mobili,
neadereni i nedureroi.
Este prezent i o hipertrofie a pachetelor ganglionare interne (n mediastinul superior sau mijlociu, n hilii
pulmonari, n abdomen) care poate provoca sindroame de compresiune. n unele cazuri, aceast hipertrofie
poate fi mai precoce dect adenopatia extern i ganglionii mrii sunt descoperii cu ajutorul examenului
radiologic sau al echografiei abdominale. Uneori se produce i hipertrofia amigdalelor.
Splenomegalia, cel mai adesea moderat (nu ajunge, de obicei, la dimensiunile din mieloza cronic), este
prezent la majoritatea cazurilor n momentul diagnosticrii i are tendina la progresiune. n anumite cazuri
splina atinge dimensiuni enorme i poate genera fenomene compresive sau infarcte splenice. Ficatul poate fi
moderat mrit n 30-40% din cazuri.
Uneori apar leziuni leucemice (infiltrative) cutanate sub form de dermit pruriginoas (placarde roii,
tuberoziti, papule diseminate pe corp, eritrodermie exfoliativ).
Se pot produce infiltraii n organe interne: tub digestiv, ficat, glande salivare i lacrimale (sindrom Mikulitz);
acestea sunt rspunztoare de manifestri variabile de la caz la caz.
Mai pot fi constatate paloarea asociat cu un icter moderat, purpura, iar n unele cazuri sunt prezente
vasculite, tiroidite sau alte manifestri de producerea crora sunt rspunztoare tulburrile autoimune.
n formele cu limfocite T leucocitoza (limfocitoza) i splenomegalia sunt foarte pronunate, n timp ce
adenopatiile sunt de dimensiuni mai reduse.

G. Oltean - Curs hematologie - LLC

Leucemia limfocitar cronic ex

de laborator

1. Examenul sngelui periferic

Hiperleucocitoz cu limfocitoz absolut. n frotiul periferic se constat un aspect monoton al elementelor nucleate, 60-90%
fiind reprezentate de limfocite, care nu prezint deosebiri evidente fa de normal. Sunt foarte frecvente aa-numitele "umbre
celulare" Gumprecht, rezultate din zdrobirea limfocitelor cu ocazia ntinderii frotiului i a colorrii (semn de fragilitate limfocitar).
Granulocitele i monocitele nsumeaz cteva procente (numrul lor absolut poate fi normal la nceput, dar scade treptat pe msura
accenturii insuficienei medulare). La examenul flow-citometric, pe suprafaa limfocitelor proliferante se pune n evidena
pozitivitate pentru CD5, CD23, CD19, CD20, negativitate CD10, CD22, FMC7.
Anemia, cu caracter normocitar-normocrom, este frecvent, de grad moderat i cu tendin de agravare lent. La producerea anemiei
contribuie mai muli factori: liza autoimun, hipersplenismul i scderea capacitii de producie medular; deseori, prin apariia unui
component hemolitic autoimun, anemia mbrac un aspect mai sever. n aceste cazuri, pe lng sindromul anemic se constat i
sindromul hemolitic: icter, bilirubinemie neconjugat crescut, hipersideremie, reticulocitoz. Testul Coombs evideniaz anticorpii
antieritrocitari.
Numrul trombocitelor este iniial normal, scznd treptat n fazele avansate ale bolii. La producerea trombocitopeniei pot contribui
aceiai factori ca i n cazul anemiei.

2. Studiul aspiratului medular i al biopsiei osteo-medulare.

Mduva osoas are un aspect normo- sau hipercelular, iar infiltraia leucemic depete proporia de 30% din totalul celulelor
medulare (criteriu de diagnostic). n funcie de gradul acestei infiltrri, sunt dislocate celelalte serii celulare ale mduvei. Infiltraia
leucemic este iniial interstiial, apoi nodular, pentru ca n stadiile avansate s fie difuz. Mielograma permite aprecierea gradului
de infiltrare leucemic i ofer totodat relaii asupra hematopoiezei reziduale (aspecte importante n aplicarea tratamentului).

3. Modificrile imunologice sunt prezente n majoritatea cazurilor:

modificarea competenei imunologice a limfocitelor B explic deficitul imunitii umorale. Proteinograma arat scderea fraciunilor
gamaglobulinelor serice, iar imunoelectroforetic se constat o scdere a Ig normale (n special a IgM). Deficiena producerii de
anticorpi (la care se asociaz neutropenia) va avea ca urmare o predispoziie accentuat la infecii.
exist un dezechilibru al populaiilor de limfocite T reglatoare, cu scderea pronunat a limfocitelor T helper i creterea
limfocitelor T supressor, astfel nct raportul TH/TS se inverseaz (normal 1,5-2). Acest fapt explic hipo-gamaglobulinemia (prin
aciunea supresoare a limfocitelor TS asupra limfocitelor B productoare de anticorpi). Afectarea imunitii celulare este dovedit i de
deprimarea transformrii blastice a limfocitelor cultivate la fitohemaglutinin.
manifestri autoimune: anemie hemolitic, trombocitopenie autoimun. Testul Coombs se pozitiveaz n formele cu hemoliz
autoimun; anticorpii antieritrocitari pot fi IgG sau IgM, cu fixare de complement, cel mai adesea activi la cald. Mai pot fi prezente
reticulocitoza, hiperbilirubinemia neconjugat, crioglobulinemie, diveri autoanticorpi (factor reumatoid sau antinuclear).

4. Alte teste: n faze avansate de boal apar creteri ale lactat dehidrogenazei serice, acidului uric, a beta2microglobulinei

G. Oltean - Curs hematologie - LLC

Leucemia limfocitar cronic

Diagnosticul pozitiv se poate sustine n prezena a cel puin 3 elemente:
limfocitoz absolut n sngele periferic, peste 5000/mm3, cu morfologie de tip matur,
meninut minim 3 luni, cu excluderea limfocitozei reactive
cel puin 30% limfocite la nivel medular
limfocite de tip monoclonal, exprimnd pe suprafa nivele sczute de Ig, pozitivitate pentru
CD5, CD23, CD19, CD20

Examenul citogenetic pentru evidenierea unor modificri cum ar fi del (17p), precum i
investigaii pentru definirea statusului mutant sau nemutant al bolii, eventuala prezen a
CD38 sau ZAP-70, vor fi efectuate atunci cnd exist posibilitatea tehnic.
Clinic sunt prezente, n funcie de stadiul bolii, poliadenopatia i splenomegalia cu caracterele
descrise la simptomatologie.
Diagnostic diferenial

1. limfoamele maligne nehodgkiniene cu descrcare leucemic: examenul

histopatologic, inclusiv cu analiza imunofenotipic, este decisiv.
2. L.M.C.: splenomegalia este mai pronunat, lipsesc adenopatiile periferice, iar aspectul
frotiului periferic este caracteristic (deviere la stnga, bazofilie).

G. Oltean - Curs hematologie - LLC

LLC - Stadializare
LLC evolueaz n 5 stadii (dup sistemul elaborat de Rai); att evoluia ct i prognosticul i atitudinea
terapeutic sunt n funcie de stadiul afeciunii.
stadiul 0 - limfocitoz n snge i n mduva osoas, cu absena adenopatiilor i hepatosplenomegaliei
(supravieuire peste 10 ani);
stadiul 1 - limfocitoz i adenopatii (supravieuire 8 ani);
stadiul 2 - limfocitoz i spleno- sau hepatomegalie (supravieuire 5-6 ani);
stadiul 3 - limfocitoz i anemie (Hgb sub 11 g%);
stadiul 4 - limfocitoz i trombocitopenie (sub 100.000/mm 3);
n stadiile 3 i 4 supravieuirea este de 1-2 ani.
Caracterul autoimun al anemiei sau trombocitopeniei nu plaseaz boala n stadiul 3 sau 4, acestea
putnd fi prezente nc de la debutul bolii.
Se consider boala ca fiind n stadii avansate atunci cnd anemia i trombocitopenia sunt urmarea
insuficienei medulare.

O alt stadializare a LLC (dup criteriile lui Binet) recunoate trei stadii:
stadiul A - limfocitoz, afectarea a mai puin de 3 arii ganglionare;
stadiul B - afectarea a mai mult de 3 arii ganglionare + spleno- hepatomegalie;
stadiul C - prezena anemiei i/sau trombocitopeniei (independent de numrul zonelor ganglionare
afectate).
Stadializarea aprobat de OMS combin cele dou stadializri: stadiul A (0 sau 1), stadiul B (2),
stadiul C (3 sau 4).
G. Oltean - Curs hematologie - LLC

LLC Evoluie i complicaii

Din punct de vedere al evoluiei se poate vorbi despre dou afeciuni n cadrul LLC.
1. o form de LLC caracterizat prin status mutant al genei pentru lanul greu de Ig i cu lipsa marker-ului
ZAP70, n care boala are o evoluie blnd ndelungat, iar supravieuirea este uneori de 15-20 de ani de la
diagnostic (forme relativ benigne, cu adenosplenomegalie de dimensiuni reduse, limfocitoz moderat i
pstrarea funciei medulare).
2. o alt form de LLC caracterizat prin status nemutant al genei pentru lanul greu de IG i n care este
prezent ZAP70; este o form agresiv, cu o evoluie rapid progresiv, mai ales la vrste mai tinere i la
femei; n acestea semnele generale sunt mai evidente, hipertrofia organelor limfatice mai important,
leucocitoza i limfocitoza mai pronunate.

Principalele cauze de deces sunt infeciile, anemia hemolitic i caexia. LLC nu se transform niciodat
n LA, aa cum se ntmpl n LGC (cnd apar LA terminale, acestea reprezint grefa unei a doua forme de
neoplazie).
O posibilitate special de evoluie a LLC este apariia sindromului Richter; acesta este un limfom cu celule
mari (imunoblastic) aparinnd aceleiai clase de limfocite ca cele din LLC, dar n unele cazuri celulele
limfomului aparin altei clone celulare (este o a doua neoplazie). De remarcat c LLC este boala malign n
care apare cu incidena cea mai mare o a doua neoplazie (boal Hodgkin, limfoame non-Hodgkin, alte
cancere).
Alte complicaii ale LLC sunt reprezentate de: insuficiena medular, fenomene compresive abdominale,
caexie, infecii iterative i tulburri autoimune ca urmare a depresiunii imunologice.
n formele de LLC cu limfocite T evoluia este mai sever, supravieuirea reprezint 30% din cea a formelor
similare de LLC cu limfocite B.

G. Oltean - Curs hematologie - LLC

LLC Factori prognostici

Pentru a putea prezice ct mai bine evoluia bolii i, n acelai timp, pentru a indica un tratament adaptat
agresivitii bolii se urmresc factorii prognostici:
1. Factori prognostici clinici:
stadiul clinic supravieuirea median se coreleaz invers cu stadiul;
modelul de invazie tumorala la nivel medular: invazia de tip difuz are evoluie mai rapid;
timpul de dublare a numrului de limfocite: dublarea nr de limfocite <12 luni este considerat factor de prognostic
negativ.
2. Factori prognostici moleculari i genetici:
Examenul citogenetic:
- deleia 13q14 este asociat cu supraexpresia protooncogenei bcl2 i se asociaz cu o evoluie mai lent a
bolii;
- trisomia 12 se asociaz cu un aspect morfologic atipic i boal mai agresiv;
- deleia de la nivelul braului scurt al cromozolului 17 (del 17p13) este asociat cu pierderea funciei tumorsupresoare a genei p53, clinic manifestndu-se o boal mai agresiv, cu progresie mai rapid, remisii de scurt
durat, supravieuire redus;
- deleia la nivelul 11q22-q23 (19% din cazuri) se asociaz cu mase ganglionare voluminoase, boala mai
agresiv, supravieuire redus.
Statusul mutant/nonmutant al genelor care codific regiunea variabil a lanurilor grele de
imunoglobuline: Recombinareea segmentelor genice ce controleaz regiunile moleculelor Ig ca i fenomenul
fiziologic de hipermutaie are loc la nivelul centrului germinal. La aproximativ 50% din cazurile de LLC limfocitele
maligne prezint mutaie somatic a genelor ce controleaz regiunea variabil a moleculelor de Ig (IgV H).
Cazurile cu absena mutaiei IgVH (germline IgVH) au o boal mai agresiv, cu un prognostic mai rezervat.
Markeri imunologici detectai cu ajutorul flow-citometriei: Indicatori ai unui prognostic mai rezervat sunt:
expresia membranar a CD38 (40-50% din cazuri) i a ZAP70 (asociat cu absena mutaiei IgVH)
Ali markeri de prognostic negativ: valori crescute ale beta2-microglobulinei, LDH, valori crescute ale
receptorilor serici solubili CD25, valori crescute ale CD23 eliberat n ser.

G. Oltean - Curs hematologie - LLC

LLC - Tratament
Tratamentul LLC este individualizat, adaptat stadiului bolii . n stadiile A (0 i 1) i B (2) i n formele
benigne, cu evoluie lent, nu este indicat nceperea imediat dup stabilirea diagnosticului a
unui tratament activ. Se recomand supravegherea bolnavului prin controale periodice, urmrind
starea clinic (greutatea corporal, volumul ganglionilor i al splinei), hematologic (hemograma
complet), precum i statusul imunologic (cantitatea gama-globulinelor serice, posibila apariie a
unor manifestri autoimune).
Se recomand iniierea tratamentului n prezena elementelor ce indic progresia bolii:

simptome generale: scdere ponderal >10% n ulrimele 6 luni, astenie marcat, transpiraii
nocturne >1 lun, febr nelegat de infecii (febr de boal) > 2 sptmni

insuficien medular progresiv -anemie, trombocitopenie

limfocitoz progresiv: creterea nr de limfocite cu peste 50% n 2 luni sau dublarea nr de limfocite
n mai puin de 6 luni

anemie i/sau trombocitopenie imun non-responsibile la corticoterapie

splenomegalie progresiv sau simptomatic (compresiv)

limfadenopatie masiv, simptomatic

infecii bacteriene recurente, hipogamaglobulinemie simptomatic

Dac este vorba despre forme agresive de LLC sau de boal aflat n stadiul C (3 sau 4) tratamentul
trebuie aplicat de la nceput. El vizeaz reducerea masei limfocitare totale, fapt care va duce la
degajarea mduvei osoase de elementele leucemice i repopularea ei cu celule normale, precum i
dezinfiltrarea tisular (cu reducerea adenopatiilor i spleno-hepatomegaliei).
A. CHIMIOTERAPIA
1. Analogii nucleosidici
Din aceast grup de substane se utilizeaz n principal fludarabina, mai puin cladribina sau
pentostatinul. Fludarabina, singur (25 mg/m2 5 zile, cicluri repetate la 28 zile, maxim 6 cicluri).
sau n combinaii (n principal cu ciclofosfamida i/sau rituximab), reprezint astazi
tratamentul de prim linie n LLC. Prin scderea limfocitelor CD4+ i neutropenia asociat, terapia
cu fludarabin predispune la infecii cu germeni oportuniti i la declanarea unor citopenii
autoimune. Pentru a preveni infeciile oportuniste (cu virusuri herpetice, citomegalivirus,
Pneumocyisis carinii, Toxoplasma), pe perioada tratamentului cu fludarabin i minim 2 luni dup
ncheierea acestuia se administreaz
terapie profilactic cu sulfamethoxazol/trimetoprim (Biseptol)
10
G. Oltean - Curs hematologie - LLC
i antivirale (aciclovir, ganciclovir).

LLC - Tratament
2. Ageni alchilani
O lung perioada de timp, alkilanii au reprezentat principalul mijloc terapeutic al LLC. Astzi ei sunt indicai doar
la n cazurile la care administrarea fludarabinei este contraindicat (pacieni n vrst, cazuri cu fenomene
autoimune).
Chlorambucilul (LeukeranR) acioneaz indiferent de faza ciclului celular i poate influena celulele aflate n
afara acestuia (faza Go, n care se afl majoritatea celulelor din LLC). Se pot utiliza scheme cu administrare
zilnic (iniial 4-6 mg apoi reducere treptat, n funcie de scderea numrului leucocitar) sau cu
administrare intermitent (14 mg/zi timp de 10-14 zile lunar), cu rezultate similare. Tratamentul cu Leukeran
se ncepe la bolnavii care au o rezerv hematopoietic medular convenabil, deoarece poate induce o
hipoplazie medular (pe tot parcursul tratamentului trebuie urmrite reticulocitele, numrul trombocitar i
numrul absolut de granulocite).
Ciclofosfamida (EndoxanR) se utilizeaz ca i monoterapie (la cazurile cu intoleran la chlorambucil), n
scheme de polichimioterapie similare celor utilizate n terapia LNH (CHOP-ciclofosfamida-vincristinantraciclina-prednison, CAP-ciclofosfamid-antraciclin-prednison), n asociere cu fludarabina (schema FCfludarabina-ciclofosfamida) sau cu fludarabin+rituximab (schema R-FC)

3. Anticorpi monoclonali
Alemtuzumab (CampathR), anticorp umanizat anti-CD52, este indicat n principal pentru cazurile refractare la
fludarabin. Recent, el are indicaie de tratament i de prim linie la pacienii peste 70 de ani i care prezint
modificri citogenetice cu prognostic nefavorabil, cum este del17p. Eficiena este maxim mai ales cnd
boala este localizat predoominant medular, cazurile cu adenopatii marcate, tumorale (bulky) rspund mai
puin la acest tratament. Alemtuzumabul se utilizeaz i n schemele de consolidare la pacienii aflai n
remisie dup chimioterapie sau post-transplant medular. Principalul neajuns al acestui anticorp monoclonal
este imunosupresia suplimentar indus (scdere marcat a limfocitelor CD4+, neutropenie), cu riscul unor
infecii oportuniste (virus citomegalic, Pneumocystis carinii, etc). Alemtuzumabul se administreaz
subcutanat, timp de 18 sptmni, de trei ori pe sptmn n doze crescnde, pn la maxim 30 mg/doz).
Rituximab (MabtheraR), anticorp monoclonal anti-CD20, este rareori utilizat ca i monoterapie (375mg/m2
sptmnal, 4 sptmni), mai frecvent n asociere cu alte citotoxice (fludarabina, ciclofosfamida,
mitoxantrona) n doze 375mg/m2 la 21-28 zile. Combinaiile cu rituximab sunt utilile cu precdere pacienilor
cu recderi de boal, cu rezisten la terapia cu alchilani, de asemenea n prezena citopeniilor autoimune
corticorefractare. Recent i pentru Rituximab s-a aprobat indicaia de prim linie, n asociere cu
chimioterapia.
l4. Tratamente experimentale:

G. Oltean - Curs hematologie - LLC

11

LLC - Tratament
B. CORTICOTERAPIA
n cazurile cu mduv osoas infiltrat, cu rezerv hematopoietic mic, tratamentul se ncepe cu Prednison (30-60 mg/zi,
individualizat) la care se adaug ulterior un citostatic. Prednisonul este indicat, n mod deosebit, n formele nsoite de
citopenii autoimune, de eritrodermie. Prednisonul scade volumul formaiunilor tumorale ganglionare i al splinei,
provocnd o revrsare n circulaie a limfocitelor, unde acestea sunt mai uor atacate de citostatice. Avnd efect
imunosupresiv, administrarea prelungit a corticosteroizilor favorizeaz infeciile, agravnd imunosupresia. De aceea se
vor utiliza pe perioade ct mai scurte; aplicarea lor izolat, mai ales n formele benigne, este inutil i periculoas.
C. RADIOTERAPIA - constituie n prezent un mijloc terapeutic de rezerv. Iradierea splinei este indicat rar, n unele
forme cu splenomegalie compresiv sau rezisten la chimioterapie (regresiune nesatisfctoare dup citostatice). Se
poate aplica o tehnic de iradiere fracionat cu doze mici (sptmnal), ceea ce va duce la distrugerea limfocitelor
splenice, al cror loc este luat de alte limfocite din circulaie, ce vor fi la rndul lor distruse la o edin ulterioar. Se
obine, astfel, un efect global chiar dac iradierea se aplic doar asupra unui singur teritoriu. Iradierea unor mase
ganglionare voluminoase, ndeosebi abdominale, rezistente la tratament, poate duce la nlturarea fenomenelor
compresive i la scderea dimensiunilor ganglionare.
D. SPLENECTOMIA este o modalitate terapeutic la care se recurge extrem de rar. Ea este indicat n cazurile rebele de
hipersplenism, n formele evolutive cu splenomegalii gigante (care provoac tulburri mecanice i hemodinamice)
neresponsive la celelalte mijloace terapeutice i cu limfocitoz absolut relativ constant.
E. Dac boala mbrac forme tumorale sau apare sindromul Richter se va recurge la scheme de polichimioterapie utilizate
n tratamentul limfoamelor, adaptat subtipului histologic (cel mai frecvent LNH difuz cu celule mari B, tratat cu schema
R-CHOP)
F. ROLUL TRANSPLANTULUI MEDULAR n tratamentul LLC nu este nc foarte clar conturat. El este utilizat n principal la
pacienii mai tineri, cu status non-mutant al bolii i cu rspuns nefavorabil la tratamentul amintit. Se utilizeaz mai ales
allotransplantul (standard sau non-mieloablativ). Alemtuzumab-ul poate fi utilizat ca terapie de consolidare a remisiei
post-transplant. Bolnavii fr boal minim rezidual au o evoluie mai favorabil.
G. TRATAMENTUL ADJUVANT I PALIATIV:
Apariia hiperuricemiei reclam administrarea de inhibitori ai xantino-xidazei (Allopurinol). Pentru a preveni sindromul de liz
tumoral (cu nefropatia uric i hiperfosfatemie, ce pot evolua spre insuficien renal acut), tuturor pacienilor la care
se administreaz chimioterapie se va asocia i allopurinol, alcalinizarea urinii, huidratare.
Infeciile intercurente necesit un tratament antibiotic, antimicotic, antiviral energic i intit; prezena
hipogamaglobulinemiei impune tratament substitutiv cu imunoglobuline.
Androgenii (Oxymetolon, testosteron) pot contribui la ameliorarea insuficienei medulare. n acelai scop pot fi administrai
G. Oltean - Curs hematologie - LLC
i anabolizani steroizi.
12
3
Prezena unui numr foarte mare de leucocite (> 300.000/mm ) poate determina apariia unui sindrom de hipervscozitate

2. LEUCEMIA PROLIMFOCITAR CRONIC

Caracterizare
Leucemia prolimfocitar cronic (LPC) este o form rar de leucemie limfatic n
care proliferarea unui limfocit aflat ntr-un stadiu intermediar de maturaie d
natere unei limfoproliferri cu caracter mai agresiv.
Boala este caracterizat printr-o hiperleucocitoz pronunat, splenomegalie
voluminoas, adenopatii periferice puin exprimate.
Proliferarea prolimfocitar poate fi evenimentul iniial al bolii sau poate aprea
prin transformarea clonei de limfocite B dintr-o LLC.
Prolimfocitele proliferante sunt de dimensiuni mai mari, conin nucleoli
proemineni, cu citoplasma mai tnr dect limfocitul matur i markeri
membranari ce dovedesc apariia acestor celule printr-o transformare din
celule cu grad de maturaie mai avansat.
Cel mai adesea este vorba despre prolimfocite B (aproximativ 3/4 din cazuri).
Boala are o inciden mai redus dect LLC, apare la o vrst mai naintat (n
general decadele de vrsta 6-7), mai frecvent la brbai.
LPC cu celule T manifest predilecie pentru vrste mai tinere.
G. Oltean - Curs hematologie - LLC

13

LEUCEMIA PROLIMFOCITAR CRONIC

Simptomatologie
Manifestrile de debut includ pierderea ponderal, fatigabilitatea, disconfortul abdominal secundar
splenomegaliei. Bolnavii prezint o susceptibilitate crescut la infecii. Examenul obiectiv evideniaz
splenomegalie voluminoas, moderat hepatomegalie, limfadenopatia fiind absent sau avnd
dimensiuni reduse. n formele de leucemie prolimfocitar cronic cu celule T limfadenopatia este ns
ntotdeauna prezent i n mod caracteristic sunt ntlnite manifestri cutanate (rash papular, erupii
nepruriginoase) la nivelul spatelui, membrelor i feei.

Examinrile de laborator

evideniaz n cele mai multe cazuri un numr leucocitar peste

100.000/mm . n 50% din cazuri sunt prezente anemia i trombocitopenia, ca urmare a insuficienei
medulare.
Infiltraia mduvei osoase cu prolimfocite este pronunat nc din primele faze ale bolii (prolimfocite >55%) i
are de regul un caracter difuz.
n cazul LPC cu celule B (LPC-B), celulele proliferante exprim markeri ai seriei limfocitare B (pozitivitate
CD19, CD20), pozitivitate pentru FMC7, variabil pentru CD5 (+/-) i negativitate pentru CD10.
Fenotipul clasic al celulelor proliferante din LPC cu celule T (LPC-T) este cel al celulelor mature post timice T,
cu pozitivitate pentru pan-antigenele T (CD2, CD3, CD7) i negativitate pentru TdT i CD1a; 60% din cazuri
au fenotip CD4+/CD8-, 25% din cazuri CD4+/CD8+ i 15% din cazuri CD4-/CD8-.
3

Anomaliile genetice cel mai frecvent decelate n LPC- B sunt t(11;14)(q13;q32)- la 20% din cazuri i trisomia
12 la sub 10% din cazuri- n LPC-T au fost detectate aranjamente clonale ale genelor TCR corespunztor
lanurilor i , cel mai frecvent afectai fiind cromozomul 14 inv14(q11;q32) la 80% din cazuri- i
cromozomul 8.
Perturbrile imunologice (ndeosebi afectarea subseturilor de limfocite Th i Ts) sunt rspunztoare de
apariia hipogamaglobulinemiei i explic susceptibilitatea crescut la infecii.
G. Oltean - Curs hematologie - LLC

14

LEUCEMIA PROLIMFOCITAR CRONIC

Evoluia
LPC este considerat o boal incurabil, pentru marea majoritate a cazurilor. Evoluia bolii este mai
rapid dect a LLC, mbrac de regul aspectul unei forme agresive. Prognosticul este rezervat,
supravieuirea fiind de 2-3 ani de la debutul bolii. LPC cu celule T are o evoluie mai agresiv, cu un
rspuns mai slab la chimioterapie i o supravieuire inferioar.
Tratament
Aspectul clinic i leucocitoza pronunat impun de cele mai multe ori nceperea tratamentului nc de
la depistarea bolii. Cazurile asimptomatice, la care, similar LLC, se indic expectativa, sunt rare.
Printre mijloacele terapeutice utilizate se numr:
chimioterapia citostatic de tipul polichimioterapiei, ntr-un mod similar tratamentului limfoamelor
maligne nehodgkiene cu grad crescut de malignitate, n principal schema CHOP (Ciclofosfamid +
Farmorubicin + Vincristin + Prednison);
analogii purinici (fludarabina, cladribina, pentostatinul), utilizai ca i monoterapie sau n asociere
cu derivai antraciclinici, cu rezultate mai ales n LPC-B ;
terapia cu anticorpi monoclonali, n principal anti-CD52 (alemtuzumab) permite obinerea unor
rezultate promitoare, mai ales n LPC-T. Pacienii care au rspuns la acest tratament pot fi candidai
pentru transplantul de celule stem;
chimioterapia high-dose urmat de transplant de celule stem, autolog sau allogen, reprezint
o opiune cu potenial terapeutic ridicat, fiind ns aplicabil doar cazurilor selectate;
iradierea splinei sau splenectomia cu scop paliativ, n caz de splenomegalie masiv, compresiv.
Splenectomia poate duce la dezvoltarea hepatomegaliei i a limfadenopatiilor i accentueaz
leucocitoza.

G. Oltean - Curs hematologie - LLC

15

3. LEUCEMIA CU CELULE PROASE

Caracterizare
Leucemia cu celule proase ("hairy cell leukemia") (HCL) este o boal limfoproliferativ rar (2% din leucemii, 8%
din limfoproliferrile maligne), caracterizat prin evoluie cronic, splenomegalie, frecvent pancitopenie i
prezena de celule mononucleare cu prelungiri citoplasmatice n snge, mduva osoas i n alte organe. Sunt
descrise 2 principale forme de boal: HCL clasic i o variant a bolii (HCL-V), cu particulariti clinice i de
laborator. Boala este mai frecvent la brbai (raport B:F de 5:1) i apare cel mai adesea n jurul vrstei de 45-50
de ani.
Etiopatogenie
Etiologia HCL nu este cunoscut. Infecia cu virusul uman limfotropic T (HTLV-2) se pare c ar avea un rol n
patogeneza acestei hemopatii maligne.
Boala este caracterizat prin apariia n sngele periferic, mduva osoas i splin a unor celule mononucleare cu
prelungiri citoplasmatice (tricholeucocite, "hairy cell"), cu caracteristici care le indic originea din
limfocitele B cu memorie. Celulele "proase" sunt mononucleare, au nucleu rotund sau ovalar, fr nucleoli,
cu cromatin mat (mai redus dect n limfocitul normal), cu citoplasm puin, cu margini dantelate i cu
prelungiri fine ("hairs") care se interptrund. Citoplasma nu conine granulaii, dar pot fi prezente vacuole,
trdnd existena capacitii de fagocitoz i un metabolism celular crescut.
Splina reprezint locul preferat pentru proliferarea acestor celule maligne, explicnd existena unei pronunate
splenomegalii. n cursul bolii se produce o infiltrare masiv a mduvei osoase (care st la baza producerii
pancitopeniei) i a altor organe. Ficatul este ntotdeauna interesat. Dintre ganglioni, cei mai afectai sunt cei
abdominali, proliferarea celular fcndu-se ntr-un mod caracteristic, prin afectarea zonelor interfoliculare
ganglionare. Afectarea numrului i funciilor granulocitelor i monocitelor precum i tulburrile imunologice
explic susceptibilitatea crescut a bolnvilor cu HCL la infecii.
Anomaliile cromozomale detectate la cazurile cu HCL sunt numeroase i inconstante. Printre cele mai frecvent
asociate HCL se numr deleia sau mutaia oncogenei p53, trisomia 5, trisomia 12. A fost descris de asemenea
prezena neoangiogenezei, supraexpresia unor molecule de adeziune, citokine i factori de cretere (ca de
exemplu TNFalfa, interleukine 2, 4, 13), elemente cu implicare probabil n patogeneza bolii, n stimularea
proliferrii tumorale i n inhibiia apoptozei.

G. Oltean - Curs hematologie - LLC

16

LEUCEMIA CU CELULE PROASE

Simptomatologie
Boala debuteaz cu fatigabilitate, astenie, transpiraii nocturne. n antecedentele apropiate i la
confirmarea diagnosticului sunt prezente n majoritatea cazurilor manifestrile infecioase.
Examenul fizic evideniaz existena unei splenomegalii, mai mult sau mai puin pronunate, dar
cu caracter progresiv i moderat sensibilitate. Se poate ntlni o hepatomegalie moderat, iar
adenopatiile periferice de regul lipsesc. Se constat paloare muco-tegumentar (n funcie de
gradul anemiei).
Examinri de laborator
1. Examenul sngelui periferic pune n eviden pancitopenia. Aceasta este rezultatul sechestraiei
splenice i a insuficienei medulare secundare infiltraiei leucemice. Anemia este prezent n 80%
din cazuri, cu caracter normocitar-normocrom. Leucopenia prin neutropenie, monocitopenie i
limfocitoz relativ sunt ntlnite n toate cazurile. n sngele periferic pot fi observate celulele
mononucleare anormale (n procent de 2-80%) ridicnd suspiciunea de HCL. n formele leucopenice
este nevoie de studiul concentratului leucocitar pentru evidenierea celulelor "hairy". Examenul n
contrast de faz din concentratul leucocitar permite evidenierea celulelor maligne i precizarea
diagnosticului. Trombocitopenia este moderat, fr ca sindromul hemoragic s fie pe prim plan.
2. Studiul mduvei osoase este foarte important, existena celulelor proase n mduv reprezentnd
un element de mare valoare diagnostic. Puncia sternal este adesea alb, fiind nevoie de biopsie
medular. Examenul histologic va arta o mduv osoas hipercelular, cu proliferare difuz de
celule mononucleare, precum i o densificare important a reelei de reticulin, cu constituirea
mielofibrozei. Sunt prezente zone de mielopoiez restant, constituite din focare eritroblastice sau
megacariocitare; seria granulocitar este foarte slab reprezentat explicnd granulocitopenia. n
unele cazuri, mduva osoas este hipocelular, cu cantitate crescut de grsime (confundabil cu
hipoplazia medular).
3. Examenul citochimic pune n eviden o reacie pozitiv pentru fosfataza acid tartratrezistent (TRAP), element important pentru diagnosticul bolii. Scorul FAL este crescut.
4. Imunofenotipul celulelor hairy circulante, evideniat cu ajutorul flow-citometriei, indic pozitivitate
pentru markerii de linie celular B (CD19, CD20, CD79a), ca i a antigenelor CD11c, CD25, CD103,
HC2, FMC7.
G. Oltean - Curs hematologie - LLC
17

LEUCEMIA CU CELULE PROASE

Diagnostic
Criteriile de diagnostic ale HCL sunt: Clinic: splenomegalie + infecii (n antecedente, la debut); Hematologic:
pancitopenie + prezena de celule mononucleare atipice ("hairy") n frotiul periferic, n concentratul
leucocitar i la examenul microscopic n contrast de faz; Histologic: prezena celulelor atipice i a
mielofibrozei n mduva osoas; depistarea acestor celule n splin la examenul histopatologic efectuat cu
ocazia splenectomiei.
Evoluie
Evoluia HCL este variabil, cel mai adesea cronic, cu supravieuiri peste cinci ani de zile n jumtate din cazuri
i peste 10 ani ntr-o treime din cazuri. Bolnavii splenectomizai triesc mai mult dect cei
nesplenectomizai. Evoluia este mai bun la persoanele n vrst, la femei, la bolnavii cu splenomegalie
moderat i cu descrcare leucemic absent sau redus.
Complicaii
- infeciile reprezint cele mai frecvente complicaii. Ele recunosc participarea de germeni Gram negativi i
sunt principala cauz de deces. Este frecvent reactivarea focarelor bacilare tuberculoase sau contractarea
TBC n cursul bolii. Infeciile sunt produse ca urmare a neutropeniei, monocitopeniei i a disfunciei
limfocitelor T.
- sindromul hemoragipar prin trombocitopenie i disfuncie plachetar.
- manifestri autoimune (vasculite, artrite, citopenii).
- ruptura splenic.
Tratament
Pentru pacienii cu boala depistat n faze timpurii (<10% din cazuri), mai ales dac sunt n vrst, au
splenomegalie redus i citopenii uoare se prefer abinerea de la orice tratament, atta timp ct boala
mbrac un caracter stabil.
Tratamentul devine necesar n caz de citopenie pronunat (hemoglobin<10g/dl, neutropenie<1000/mm 3,
trombocitopenie<100 000/mm3), splenomegalie simptomatic, tablou leucemic, infecii recurente, infiltraie
tisular extralimfatic, complicaii autoimune, semne de progresie a bolii.
Tratamentul suportiv este foarte important n toate fazele bolii:
Tratamentul promt i adecvat al infeciilor, avnd n vedere incidena crescut a acestora. Trebuie avut n vedere
incidena crescut a infeciilor cu micobacterii atipice. Stimulatori nespecifici ai hematopoiezei: carbonat de
litiu i factori de cretere granulocitari
la pacienii
neutropenie,
anabolizante (oximetolon,
G. Oltean
- Curscu
hematologie
- LLC
18
metiltestosteron). Substituie cu mas eritrocitar n caz de anemie sever.

LEUCEMIA CU CELULE PROASE

Mijloace terapeutice
a) Splenectomia: este indicat n caz de splenomegalie important, simptomatic ea avnd i potenialul de ameliorare a
citopeniilor (duce la dispariia anemiei i trombocitopeniei, mai puin a neutropeniei) la pacienii cu infiltrat medular mai puin
exprimat. Nu este o metod terapeutic curativ, dar n unele cazuri (2-15%) poate determina o ameliorare important, pentru
lungi perioade de timp (luni sau chiar ani), att a strii generale ct i a citopeniilor.
b) Alfa-interferonul: se administreaz intermitent, subcutanat 3x106 UI/m2 zilnic pn la obinerea rspunsului maxim, apoi n
continuare de 3 ori pe sptmn pentru 6-24 luni sau pe o perioad nedefinit de timp. Pn la 80% din cazuri pot obine o
remisiune parial a bolii dar remisia complet este rar (<10%). Normalizarea hemogramei apare n medie dup 6 luni de
tratament i se poate menine chiar 12-15 luni de la ntreruperea tratamentului. Alfa-interferonul este util n cazurile refractare la
tratamentul cu analogi purinici sau poate fi aplicat naintea tratamentului cu analogi purinici, la pacienii cu citopenii severe.
c) Analogii purinici (chlorodeoxyadenozina Cladribina i deoxycoformicina Pentostatinul) reprezint astzi opiuni
terapeutice capabile s determine remisiuni complete de lung durat. n terapia de prim linie se prefer cladribina, datorit
simplitii schemelor indicate (o singur administrare, sub form de perfuzie continu 7 zile, 0,1mg/kg/zi sau 0,14mg/kg/zi
perfuzie de 2 ore, 5 zile consecutive), reaciilor adverse rezonabile i eficacitii ridicate: remisie complet prelungit de peste
80%, rat a rspunsului cu cel puin remisie partial aproape de 100%, unele cazuri fiind probabil chiar vindecate. n cazul n care
nu se obine remisia complet, cura se poate repeta peste 6 luni. Cazurile refractare la tratamentul cu cladribin sau cele la care
a aprut recdere de boal beneficiaz de tratament cu pentostatin, cu mari anse de remisie prelungit: 4mg/m2 la 1-2
sptmni, pn la rspunsul maxim + nc 2 cicluri n general un total de 6-10 cicluri.
c) Mijloace terapeutice experimentale, care nc nu reprezint standardul terapeutic; pot reprezenta sperane pentru cazurile
refractare la alte tratamente sau pentru HCL-V (care are rspuns redus la analogi purinici i alfa-interferon). Pot fi amintite: ali
analogi purinici (fludarabina, clofarabina, nelarabina, imunocilina-H), anticorpi monoclonali anti CD20 (rituximab), inhibitori de
angiogenez/imunomodulatori (thalidomida), imunoconjugate anticorpi antiCD22 cu exotoxin A de Pseudomonas.

Varianta HCL (HCL-V)

Este o boal foarte rar, caracterizat printr-un numr mare de celule proase leucemice circulante (40000-60 000/mm3), uneori cu
morfologie apropiat celor din leucemia prolimfocitar cronic (nucleol vizibil), pstrnd ns aspectul vilos. Splenomegalia este mai puin
exprimat iar mduva va fi mai ales hipercelular, mielofibroza fiind mai modest. Imunofenotipul celulelor proliferante este i el diferit de
cel din HCL tipic (CD11c+, CD25-, HC2-, CD103-). Boala mbrac de obicei o evoluie de tip indolent. Rspunsul la analogi purinici i
alfa-interferon este redus, cu un rspuns mai bun la chlorambucil (Leukeran).

G. Oltean - Curs hematologie - LLC

19