FIZIOPATOLOGIA

SNGELUI

ROU

Procesele fiziologice consecutive ale eritropoiezei: 1. Diferenierea seriei eritriode 2. Proliferarea seriei eritroide 3. Maturai eritrocitelor 4. Diabaza eritrocitelor 5. Moartea fiziologic a eritrocitelor eritrodiereza Procesele patologice n sistemul erirocitar: 1.Dediferenierea eritroitoza primar, leucemia eritromieloid 2. Hipoproliferarea anemiile aplastice 3. Hiperproliferarea eritrocitozele secundare absolute 4. Deficiena vitaminei B12 i acidului folic anemie megaloblastic 5 Dereglrile maturaiei anemii fierodeficitare 6. Hemoliza patologic anemii hemolitice

FIZIOPATOLOGIA SNGELUI ROU

I. DIFERENIEREA SERIILOR HEMATOPOIETICE
Hematonul unitate primar fundamentala hematopoiezei: sferoid multicelular 3D cu diametrul de cca 400 mcm; conine nucleul -adipocite, preadipocite, celule reticulate, macroafgi; stratul periferic - celule progenitoare: I. CSH celuila stem hematopoietic: II. Progenitorul comun mieloid: I linie eritrocite II linie plachete III linie neutrofile IV linie eozinofile V linie bazofile VI linie monocite VII linie killeri naturali VIII linie - celule dendritice III. Progenitorul comun limfoid: IX linie -Limfocite T X linie limfocite B

DIFERENIEREA SERIEI ERITROIDE 1. Celula stem hematopoietic pluripotent (10 linii) 2. Progenitorul comun mieloid multipotent (8 linii fr limfocite T,B) 3. Celula eritroid unipotent sensibil la eritropoietine 4. ProeritroblastUl (pronormoblastul) 5. Eritroblastuil (normoblastul) bazofil 6. Eritroblastuil (normoblastul) policromatofil 7. Eritroblastuil (normoblastul) eozinofil 8. Reticulocitul 9. (extramedular) - eritrocitul

1.

2.

REGLAREA ERITROPOIEZEI Factori de difereneire : progenitorul comun mieloid: IL-1,3,6, GM-CSF progenitorul comun limfoid: IL-2,7,12 Factori de cretere i maturizare: eritropoietine: Hipoxia sensorul hipoxic (celulele tubilor renali) sinteza EP fixarea pe eritrocitele circulante + EP liber (invers proporional cu numrul de eritrocite); EP liber stimularea eritropoiezei

DEREGLAREA DIFERENIERII SERIEI ERITROBLASTICE 1. Leucoza eritromieloid eritremie; eritrocitoza absolut primar

Dereglarea diferenerii i proliferrii seriei eritroide

ANEMIA APLASTIC
1. Cauzele: a) exogene: razele ionizante factroi chimici (benzina) medicamente (antibiotice, antiinflamatoare nonsteroide, imunosupresori, virui (hepatite, HIV b) factori imunologici If, TNF c) factroi endogeni lipsa factorilor de cretere (EP) 2. Patogenia: afeciunea celulelor-stem afeciunea progenitorilor comuni (mieloid i limfoid) afeciunea celulelor stem unipotente (eritrocitare) 3. Manifestri: a) Sindromul hipoxic b) Sindromul hemoragic c) sindromul infecios-inflamator: predispoziia la boli inflamatoare cu evoluie hipoergic i imunodeficiene d) sindromul hematologic: pancitopenia: anemia normocrom hiporegenerativ, hiporeticulocitoz, macrocitoz, agranulocitoza, trombocitopenia

DEFICIENA
-

FIERULUI

Homeoastazia fierului este meninut prin reglarea absorbiei fierului alimentar Nu exist mecanisme homeostatice de reglare a excreiei fierului

a) Homeoastazia fierului: necesitatea = disponibilitatea b) Insuficiena fierului: necesitatea > disponibilitatea: - anemia - disenergogeneza - hipoactivitate enzimatic c) Excesul de fier: necesitatea < disponibilitatea: - hemocromatoz stres oxidativ
Dieta fizologic - 15 mg Fe / zi = 10 mg fier hemic (carne, pete, ou) + 5 mg fier non-hemiic (vegetale) Absorbia intestinal 2 mg / zi

Metabolismul fierului este efectuat de un ir de substane 1. DMT-1 transportorul metalelor bivalente (Fe, Cu, Zn i a.) 2. Transportorul de fier intracelular 3. Hefestina 4. Fieroportina 5. Ceruloplasmina 6. Apotransferina 7. Feritina 8. Hepcidina

1.

DMT-1 transportorul metalelor bivalente (Fe, Cu, Zn i a.) - protein secretat de enterocitele duodenale - transportul transmembranar al fierului din lumenul intestinal n enterocit; DMT1 este o fieroreductaz: Fe3+ Fe2+;

Expresia DMT-1 (i absorbia Fe) este reglat prin feed-back negativ: a)de feritina intracelular: creterea feritinei inhib expresia DMT-1 blocul absorbiei; b) de hepcidin: creterea hepcidinei inhib expresia DMT-1 blocul absorbiei

2. Transportorul de fier intracelular:

- mobilferina - protein analoag cu DMT-1 - asigur transportul fierului intracelular de la locul absorbiei (polul apical) la locul eliminrii n snge (partea bazolateral a membranei enterocitului)

- este o fieroreductaz: Fe3+ Fe2+; 3. Hefestina protein enzimatic intracelular; - fieroxidaza Fe2+ Fe3+ - situat n membrana enterocitului n partea bazolateral - oxideaz fierul n form trivalent, necesar pentru efluxul fierului n snge 4. Fieroportina canal transmembranar specific pentru Fe - efectueaz efluxul Fe trivalent (oxidat de hefestin) din celule n snge

5. Ceruloplasmina protein plasmatic, - oxidaz plasmatic (analoag hefestinei); - oxideaz Fe bivalent din snge Fe2+

Fe3+

6. Apotransferina plasmatic: unicul transportor de fier seric -secretat de ficat - fixeaz specific Fierul - conine 3 mg Fe sau 0,1% din fierul total - saturaia cu fier este de 30%; 70% constituie capacitatea fieropectic - este foarte mobil efectueaz 10 cicluri de transport pe zi - este ligand pentru receptorii de transferin (TfR1) de pe celule - la saturaia Tf cu fier n snge apare fierul non-transferinic - toxic pentru celule provoac stresul oxidativ

7. FERITINA
- proteina sintetizat i depozitat n celule: enterocite, macrofagi, hepatocite i a - reprezint forma de depozitare a excesului de fier n celule: n enterocite din excesul fierului absorbit din intestin n macrofagi din excesul fierului format la hemoliz, n hepatocite i alte celule excesul de fier neutilizat; - feritina este prezent i n snge concentraia feritinei n snge este funcie logaritmic a coninutului de fieritin n celule; - feritina servete indice a rezervelor de fier n organism

SUCCESIVITATEA EPUIZRII FIERULUI N ORGANISM: - Feritina este prima rezerv epuizabil de fier; micorarea feritinei n snge - insuficiena prelatent de fier; - Dup epuizarea feritinei urmeaz eppuizarea transferinei insuficien latent de fier; - Dup epuizarea transferinei urmeaz micorarea hemoglobinei sngelui anemie, insuficien manifest de fier

8. HEPCIDINA sintetizat n ficat i secretat n snge - principalul dirijor al metabolismului fierului - Stimulii specifici pentru secreia hepcidinei: excesul de fier n organism: creterea concentraiei transferinei n snge; creterea concentraiei feritinei n snge - Efectele hepcidinei: 1. inhibiia fieroportinei n enterocite, macrofagi, hepatocite blocul eliberrii Fe acumularea feritinei n celule; 2. inhibiia DMT1 din enterocite blocul absorbiei Fe; 3. scderea concentraiei Fe n snge normalizarea fieremiei; Stimulii inhibitori a secreiei hepcidinei: hipopfieremia, anemia, hipoxia - Efectele lipsei hepsidinei: 1. activarea DMT1 sporirea de 2-5 ori a absorbiei intestinale a Fe; 2. activarea fieroportinei efluxul Fe din enterocite, macrofagi, hepatocite - normalizarea fieremiei -

8. HEPCIDINA (continuarea) - stimulii nespecifici pentru secreia hepcidinei: Lipopolizaharidele microbiene, IL-6, Inflamaia - efectele hepsidinei 1. inhibiia DMT1 (blocul absorbiei intestinale a Fe); 2. inhibiia fieroportinei (blocul eliberrii Fe din celule); acumularea de Fe n celule stresul oxidativ, hipofieremie, anemie (anemia n inflamaiile cronice)
Semnificaia secreiei hepcidinei n agresia bacterian hipofieremia insuficiena Fe pentru bacterii efect antibacterial

ABSORBIA INTESTINAL a Fe
FIERUL HEMIC (Hb, Mb) 1. HCl i pepsina - degradarea Hb i Mb n globin i hem 2. n duoden fixarea i endocitoza hemului n enterocit 3. n enterocit hemoxigenaza elibereaz hemul i Fe2+ 4. Hemul este metabolizat n bilirubuin neconjugat i eliminat n snge 5. Transportul intracelular a Fe2+ spre membrana bazolateral 6. Hefestina Fe2+ - Fe3+ 7. Fieroportina exteriorizarea Fe3+ 8. Transferina acceptarea Fe3+ FIERUL NONHEMIC (anorganic) 1. HCl ionizarea i solubilizarea Fe3+ 2. Duoden: fieroreductaza din microviloziti Fe3+ - Fe2+ 3. DMT1 din membrana enterocitului interiorizarea Fe2+ n enterocit
4. Transportul intracelular a Fe2+ spre membrana bazolateral 5. Hefestina Fe2+ - Fe3+ 6 Fieroportina exteriorizarea Fe3+ 7. Transferina acceptarea Fe3+

DEREGLRILE ABSORBIEI INTESTINALE a Fe

1. Dieta vegetarian lipsa fierului hemic 2. Excesul alimentar de Fe blocul absorbiei 3. achilia, aclorhidria, gastrita atrofic, cancer gastric, gastrectomia 4. duodenit, atrofia mucoasei duodenale 5. Hipersecreia primar a hepcidinei (hemocromatoza) inhibiia DMT1 dereglarea reducerii Fe3+ - Fe2+ 6. Inflamaii cronice hipersecreia de hepsidin

TRANSPORTUL FIERULUI CU SNGELE

1. 2. 3. Transportorul fierului n snge este transferina (Tf) Transferina reprezint ligand pentru receptorii specifici TfR1 i 2 Celulele dotate cu receptori TfR1: macrofagii, hepatocitele, celulele eritroide nedifereniate, celulele somatice (inclusiv neuronii) 4. Interaciunea Tf + TfR1 celulari fixarea transferinei 5. Endocitoza complexului (Tf + TfR1) 6. Disocierea complexului (Tf + TfR1) eliberarea receptorului, transferinei (pus n recirculaie) i a Fe3+ 7. Fieroreductaza intracelular F3+ - Fe2+ 8. Utilizarea Fe2+ de ctre celul 9. Depozitarea surplusului de Fe n form de feritin 10. Reglarea captrii Fe de ctre celuile: feed-back negativ: creterea concentraiei de feritin intracelular inhibiia expresiei receptorilor transferinei; depleia feritinei intracelulare actiovarea sintezei de receptroi transferinici 11. Hepcidina inhib expresia receptorilor TfR1

ANEMIILE FIERODEFICITARE 1. 2. 3. 4. 5. Deficit alimentar de fier Necesitile crescute de fier Hemoragii cronice Dereglarea absorbiei fierului Dereglarea includerii fierului n hemoglobin Tabloul hematologic:

Eritrocitopenie Micorarea cantitii de Hb n snge Microcitoz diametrul eritrocituluisub 7,5 mcm volumul mediu al eritrocitului sub 90 fL Hipocromia eritrocitelor: cantitatea medie de Hb n eritrocit sub 29 pg concentraia medie a Hb n eritrocit sub 33% indicile cromatic sub 0,9 anulocitoz, anizocitoz, poikilocitoz

HEMOLIZA FIZIOLOGIC intracelular 1.Eritrocitele normale au termenul de circulaie cca 120 zile 2. Fagocitoza de ctre macrofagi 3. n fagolizozomi degradarea Hb n globin i hem; 4. degradarea globinei n aminoacizi 5. detaarea Fe de la hem efluxul Fe din celul predarea Fe tansfeinei vehicularea spre celulele-consumatoare 6. Surplusul de Fe este depozitat n feritin

HEMOLIZA FIZIOLOGIC - intracelular

(continuare)

Metabolismul hemului: 7. Hemul lipsit de Fe porfirina biliverdina bilurubina neconjugat (indirect): micromolecular; liposolubil (insolubil n ap) toxic 8. Bilirubina neconjugat efluxul din macrofag asocierea cu albumina plasmatic bilirubina neconjugat: proprieti de ligand pentru receptorii specifici de pe hepatocit hidrosolubil (stabil n soluie) macromolecular (nu se filtreaz prin capilarele glomerulare 9. Captarea bilirubinei neconjugate de ctre hepatocit

Metabolismul bilirubinei n hepatocit:

(Bilirubina + albumina) detaarea albuminei Transportul n REP ligandina i glutation transferaza UDP- glucuroniltransferaza monoglucuronid de bilirubin (MGB) bilirubina conjugat (direct): fiziologic nu se rentoarce n snge micromolecular se filtreaz transcapilar (inclusiv glomerular) hidrosolubil toxicitate diminuat 4. Efluxul bilirubinei conjugate n bil 5. Evacuarea cu bila n duoden 1. 2. 3.

Circulaia enterohepatic a bilirubinei conjugate: 1. Bilirubina conjugat - sub aciunea bacteriilor intestinale se desprinde acidul glucuronic 2. Bilirubina + 2H2 = urobilinogen (mezobilinogen ) 3. Urobilinogenul absorbit n snge captarea de ctre ficat resecreia n bil i ulterior n duoden 4. O parte de urobilinogen ptrunde n snge i ulterior n rinichi -- urobilinuria 5. Urodilinogenul + 2H2 = stercobilinogen eliminarea cu fecaliile

HEMOLIZA PATOLOGIC - intracelular

Hemoliza intens - anemiile hemolitice autoimune, anemii hemolitice endoeritrocitare, hipersplenismul i a. 2. Fagocitoza eritrocitelor de ctre macrofagi 3. Eliberarea n exces a fierului hipersecreia de hepsidin - hemocromatoz - acumularea feritinei n esuturi stresul oxidativ 4. Eliberarea n exces a porfirinei - exces de bilirubin neconjugat suprasolicitarea ficatului hiperbilirubinemie neconjugat 5. Exces de bilirubin conjugat n bil colelitiaz 6. Exces de bilirubin conjugat n intestine exces de urobilin hiperurobilinemia - urobilinuria 1.

HEMOLIZA PATOLOGIC - intravascular

1. Factori hemolitici intravasculari: mecanici, fizici, chimici 2. Eliminarea Hb n snge hemoglobinemia 3. Scindarea tetramerului de Hb n 2 dimeri 4. Asocerea specific la haptoglobin 5. Captarea complexului (haptoglobina+ Hb) de ctre macrofagi i hepatocite: n macrofagi se formeaz bilirubina neconjugat; n hepatocit se formeaz bilirubina conjugat

HEMOLIZA PATOLOGIC - intravascuzlar (continuare) 7. n hemoliza sever hemoglobinemia depete capacitatea pectic a haptoglobinei - o parte de Hb rmne liber filtraia dimerilor Hb prin filtrul renal hemoglobinuria 8. Hemoglobina n urin: a) endocitoza n epiteliocite degradarea Hb n globin (scindarea n aminoacizi) i hem sinteza de bilirubin neconjuigat formarea bilirubinei conjugate secreia n urin bilirubinuria b) hemoglobina (mioglobina) n urina acid distal cu pH aproape de punctul izoelectric -sedimentarea Hb (Mb) obstrucia tubilor renali insuficien renal

DEFICIENA DE VITAMINA B12

I. Absorbia B12 n tractul digestiv: a) sursele alimentare de B12 produsele animaliere: carne, ficat b) n cavitatea bucal: glandele salivare secret transcobalamina I c) n stomac: B12 este cu transcobalamina I - protejeaz B12 de acidul clorhidric gastric; d) n duoden: B12 se asociaz la factorul antianemic intrinsec secretat de celulele parietale gastrice - protejeaz B12 i asigur absorbia intestinal f) n ileon: complexul B12+Factorul intrinsec se fixez de receptorii specifici cubilina de pe enterocite g) endocitoza n enterocite a complexului B12+Factorul intrinsec h) Din enterocit B12 ptrunde n snge i) n snge: B12 se leag de transcobalamina II ligand pentru receptorii specifici din ficat i celulele hematopoietice i) n celule: complexul B12+transcobalamina II este depistat i incorporat n celule

DEFICIENA DE VITAMINA B12

Efectele biologice ale vitaminei B12 1. Vitamina B12: catalizeaz reacia: metiltetrahidrofolat + cobalamina = tetrahidrofolat + metilcobalamina; metilcobalamina + homocisteina = cobalamina + metionina metionina - sinteza timidinei; timidina - sinteza ADN Deficitul vitaminei B12 (metilcobalamina): a)surplus de homocistein efect ioxic b)deficit de ADN dereglarea multiplicrii celulelor: A. Sindromul hematologic: B. Sindromul gastroenterologic: anemie glosit leucocitopenie stomatit trombocitopenie atrofia mucoasei gastr ice atrofia mucoasei intestinale

Efectele biologice ale vitaminei B12

2. Acidul metilmalonic Adenozilcobalamina succinilCoA --- aciziii grai; succinilCoA --- mielin

SuccinilCoA;

Deficitul de vitamina B12 (adenozilcobalamina) : a) surplusul de acid metilmalonic i propionic efect toxic; b) dereglarea metabolismului energetic c) deficit de mielin Sindromul neuropsihic: mieloza funicular dereglri de sensibilitate dereglri de memorie

DEFICIENA DE VITAMINA B12

Cauzele deficienei de vitamina B12 1. Aportul alimentar redus 2. Necesitile crescute ale organismului: sarcina 3. Pierderi exagerate (diver ticuloza i flora intestinal) 4. Dereglarea absorbiei intestinale: a) dereglarea secreiei factorului antianemic intrinsec: gastrita atrofic i a celulelor parietale autoanticorpi contra celulelor parietale autoantocorpi contra factorului intrinsec b)cancer gasztric, gastrectomia c)rezecia ileonului, ileit 5. Formele ereditare: deficitul ereditar de factori intrinsec deficitul ereditar de nranscobalamin II deficitul ereditar de receptori pe enterocite

Manifestrile deficienei de vitamina B12 Sindromul hematologic: 1. Anemia: micorarea cantitii de hemoglobin eritrocitopenie sub 4x1012 /L hemodiluie hematocritul sub 35% reticulocitopenie eliptocitoz macrocitoz volumul mediu al hematiilor peste 100 fL prezena corpusculilor Jolli Fe seric crescut peste 170 mcg% megalocitoz diametrul peste 10 mcm; volumul mediu peste 120 fL hipercromie coninutul mediu de Hb n hematii peste 35 pg concentraia medie a Hb n hematii norma 33% indicele de culoare peste 1,1 2. Leucocitopenie, neutrofile polisegmentate 3. Trombocitopenie 4. Sindromul icteric: hiperbilirubinemie cu bilirubin neconjugat

Sindromul gastroenterologic
1. 2. 3. 4. 5. 6. Hiporexie Atrofia mucoasei: esofagului, stomacului, intestinului Hiposecreia gastric (pn la achilie) (rezistent la histamin) Glosit Hepatomegalie Splenomegalie Sindromul neuropsihic Mieloza funicular demielinizarea tractelor medulare Demielinizarea tractului piramidal Dereglri senzoriale i motorii Psihoze, demenie

1. 2. 3. 4.