MINISTERUL SNTII AL REPUBLICII MOLDOVA

Mielomul multiplu
Protocol clinic naional

PCN- 190

Chiinu 2013

Aprobat la edina Consiliului de Experi al Ministerului Sntii al Republicii Moldova din 27.03.2013, proces verbal nr.1 Aprobat prin ordinul Ministerului Sntii al Republicii Moldova nr. 350 din 29.03.2013 Cu privire la aprobarea Protocolului clinic naional Mielomul multiplu

Elaborat de colectivul de autori: Maria Robu Ion Corcimaru Larisa Mustea Vasile Mustea d..m, confereniar universitar , Catedra Hematologie i Oncologie USMF Nicolae Testemianu d.h..m, profesor universitar, ef Catedra Hematologie i Oncologie USMF Nicolae Testemianu d..m, , confereniar universitar, Catedra Hematologie i Oncologie USMF Nicolae Testemianu d..m, , confereniar universitar, Catedra Hematologie i Oncologie USMF Nicolae Testemianu Recenzeni oficiali: Victor Ghicavi Valentin Gudumac Grigore Bivol d.h..m., profesor universitar, ef catedr farmacologie i farmacologie clinic, USMF Nicolae Testemianu d.h..m., profesor universitar, ef catedr medicina de laborator, USMF Nicolae Testemianu d.h..m., profesor universitar, ef Catedra Medicin de Familie, FRSC, USMF Nicolae Testemianu. Director general, Agenia Medicamentului Director executiv, Consiliul Naional de Evaluare i Acreditare n Sntate Iurie Osoianu Vicedirector, Compania Naional de Asigurri n Medicin

Alexandru Coman Maria Cumpn

CUPRINS ABREVIERILE FOLOSITE N DOCUMENT.......................................................................................................... 4 PREFA ................................................................................................................................................................... 4 A. PARTEA INTRODUCTIV .................................................................................................................................. 4 A.1. Diagnosticul...................................................................................................................................................... 4 A.2. Codul bolii (CIM 10)......................................................................................................................................... 4 A.3. Utilizatorii ........................................................................................................................................................ 4 A.4. Scopurile protocolului ....................................................................................................................................... 4 A.5. Data elaborrii protocolului ............................................................................................................................... 5 A.6. Data urmtoarei revizuirii .................................................................................................................................. 5 A.7. Lista i informaiile de contact ale autorilor i ale persoanelor care au participat la elaborarea protocolului ......... 5 A.8. Definiiile folosite n document ......................................................................................................................... 6 A.9. Informaie epidemiologic ................................................................................................................................. 6 B. PARTEA GENERAL........................................................................................................................................... 7 B.1. Nivel de asisten medical primar .................................................................................................................. 7 B.2. Nivel de asisten medical specializat de ambulator ....................................................................................... 8 (oncolog - nivel raional i municipal/hematolog - republican) ................................................................................... 8 B.3. Nivel de asisten medical spitaliceasc ........................................................................................................... 9 C.1. ALGORITMII DE CONDUIT ........................................................................................................................11 C. 1.1. Algoritmul diagnostic n Mielomul multiplu ..................................................................................................11 C.1.2. Algoritmul de tratament al Mielomului multiplu .............................................................................................12 C.2. DESCRIEREA METODELOR, TEHNICILOR I PROCEDURILOR...........................................................13 C.2.1. Clasificarea ...................................................................................................................................................13 C.2.2. Factorii de risc nu sunt cunoscui ...................................................................................................................14 C.2.3. Profilaxia.......................................................................................................................................................14 C.2.4. Conduita pacientului cu Mielom multiplu.......................................................................................................14 C.2.4.1.Anamneza ...............................................................................................................................................15 C.2.4.2.Examenul fizic (datele obiective) .............................................................................................................15 C.2.4.3.Investigaiile paraclinice .........................................................................................................................15 C.2.4.4. Diagnosticul diferenial ..........................................................................................................................17 C.2.4.5. Criterii de spitalizare .............................................................................................................................18 C.2.4.6. Tratamentul MM ....................................................................................................................................18 C.2.4.7. Evoluia i prognosticul..........................................................................................................................20 C.2.4.8. Supravegherea pacienilor......................................................................................................................20 C.2.5. Strile de urgen...........................................................................................................................................20 C.2.6. Complicaiile (subiectele protocoalelor separate)............................................................................................20 D. RESURSE UMANE I MATERIALE NECESARE PENTRU RESPECTAREA PREVEDERILOR PROTOCOLULUI .....................................................................................................................................................21 D.1. Instituiile de asisten medical primar .........................................................................................................21 D.2. Seciile de asisten medical specializat de ambulator ...................................................................................21 D.4. Instituia de asisten medical specializat de ambulatoriu i spitaliceasc: Centrul Hematologic al IMSP Institutul de Oncologie.............................................................................................................................................21 E. INDICATORII DE MONITORIZARE A IMPLEMENTRII PROTOCOLULUI............................................23 ANEXE .......................................................................................................................................................................24 Anexa 1 Ghidul pentru pacientul cu Mielom multiplu ...............................................................................................24

ABREVIERILE FOLOSITE N DOCUMENT

MM PChT RT VSH RMN Mielom multiplu Polichimioterapie Radioterapie Viteza de sedimentare a hemafiilor Rezonana magnetic

PREFA
Acest protocol a fost elaborat de grupul de lucru al Ministerului Sntii al RM, constituit din reprezentanii Catedrei Hematologie i Oncologie a Universitii de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu. Protocolul naional este elaborat n conformitate cu ghidurile internaionale actuale privind Mielomul multiplu i va servi drept baz pentru elaborarea protocoalelor instituionale. La recomandarea MS pentru monitorizarea protocoalelor institu ionale pot fi folosite formulare suplimentare, care nu sunt incluse n protocolul clinic naional.

A. PARTEA INTRODUCTIV A.1. Diagnosticul: Mielom multiplu

Exemple de diagnostic clinic: Mielomul multiplu G, forma difuz cu focare cu afectarea vertebrelor Th12, L1, sternului, coastelor, st. IIIB

A.2. Codul bolii CIM-10: C-90 A.3. Utilizatorii:

oficiile medicilor de familie (medici de familie i asistentele medicale de familie); centrele de sntate (medici de familie i asistentele medicale de familie); centrele medicilor de familie (medici de familie i asistentele medicale de familie); asociaiile medicale teritoriale (medici de familie, oncologi); instituiile/seciile consultative (hematologi, oncologi); Centrul Hematologic al IMSP Institutul de Oncologie (hematologi).

Not: Protocolul la necesitate poate fi utilizat i de ali specialiti.

A.4. Scopurile protocolului:

1. A facilita diagnosticarea MM 2. A spori depistarea precoce a pacienilor cu MM 3. A spori calitatea tratamentului MM 4. A majora numrul de remisiuni de lung durat cu prelungirea supravieuirii la pacienii cu MM

A.5. Data elaborrii protocolului: noiembrie 2013 A.6. Data urmtoarei revizuirii: noiembrie 2015 A.7. Lista i informaiile de contact ale autorilor i ale persoanelor care au participat la elaborarea protocolului:
Numele Dr. Maria Robu, doctor n medicin, confereniar universitar tel: 205-532 Dr. Ion Corcimaru, membru corespondent al AM, doctor habilitat n medicin, profesor universitar tel: 205-531 Dr. Larisa Mustea, doctor n medicin, confereniar universitar tel: 205-532 Dr. Vasile Mustea, doctor n medicin, confereniar universitar tel: 205-508 Funcia deinut Confereniar universitar, Catedra Hematologie i Oncologie USMF Nicolae Testemianu ef Catedra Hematologie i Oncologie USMF Nicolae Testemianu, specialist principal n hematologie al MS Confereniar universitar, Catedra Hematologie i Oncologie USMF Nicolae Testemianu Confereniar universitar, Catedra Hematologie i Oncologie USMF Nicolae Testemianu

Protocolul a fost discutat aprobat i contrasemnat:

Denumirea Catedra Hematologie i Oncologie USMF Nicolae Testemianu Societatea Hematologilor i Transfuziologilor din RM Asociaia Medicilor de Familie din RM Agenia Medicamentului Consiliul de experi al MS Consiliul Naional de Evaluare i Acreditare n Sntate Compania Naional de Asigurri n Medicin Persoana responsabil, semntura

A.8. Definiiile folosite n document

Mielomul multiplu sau plasmocitom generalizat (maladia Rustizky-Kahler) este o maladie limfoprofilerativ substratul morfologic al cruia l constituie plasmocitele. Mutaia are loc la nivelul celulei predecesoare limfocitelor B, care se difereniaz pn la stadiul de plasmocit i secret imunoglobulina monoclonal. Formele localizate ale acestei maladii cu focarul tumoral primar extramedular se numesc plasmocitom solitar sau mielom solitar. Recomandabil: nu are un caracter obligatoriu. Decizia va fi luat de medic pentru fiecare caz individual.

A.9. Informaie epidemiologic

Mielomul multiplu se dezvolt la aduli. Cel mai frecvent se mbolnvesc persoanele n vrsta de 40-70 ani (2, 3, 4, 6). Numai 2-3% din bolnavi sunt mai tineri de 40 de ani (1, 6). La copii mielomul multiplu nu este nregistrat. Mielomul multiplu constituie 1% din maladiile oncologice i 10% din hemoblastoze (6). n Republica Moldova morbiditatea mielomului multiplu este 0,6 la 100.000 de locuitori, cu tendin de cretere n ultimii ani (1). Dei s-au perfecionat cu mult metodele de tratament ale pacienilor cu Mielom multiplu rezultatele tratamentului deseori rmn nesatisfctoare, deaceea Mielomul multiplu necesit o atenie deosebit a specialitilor.

B. PARTEA GENERAL B.1. Nivel de asisten medical primar

Descriere (msuri) I 1. Profilaxia 1.1. Profilaxia primar 1.2. Profilaxia secundar 2. Diagnosticul 2.1. Suspectarea i confirmarea diagnosticului de MM C.2.4.1., 2.4.2. Motivele (repere) II n MM profilaxia primar nu se efectueaz deoarece nu este cunoscut cauza [2, 5]. Profilaxia secundar nu se efectueaz Anamneza permite suspectarea MM la persoanele cu simptome ale sindromului osteomedular i patologiei proteice [1, 5, 6]. Paii (modaliti i condiii de realizare) III Profilaxia primar n MM nu se efectueaz. Profilaxia secundar nu se efectueaz.

2.2. Deciderea consultului specialistului i/sau spitalizrii 3. Tratamentul 3.1. Tratamentul medicamentos C.2.4.6. 4. Supravegherea C.2.4.8.

Obligatoriu: Anamneza (casetele 6, 7) Examenul fizic (caseta 8) Investigaiile paraclinice Analiza general a sngelui cu trombocite i cu reticulocite Obligatoriu: Toi pacienii suspeci la MM se trimit la consultaia hematologului.

Tratamentul MM se efectueaz de ctre hematolog sau conform recomandrilor hematologului. Scopul supravegherii este monitorizarea tratamentului indicat de ctre hematolog i depistarea precoce a recidivelor.

Obligatorii: Tratamentul MM conform recomandrilor hematologului. Obligatoriu: Analiza general a sngelui cu reticulocite i cu trombocite primii 2 ani peste fiecare 3 luni, urmtorii 3 ani peste 6 luni, dup 5 ani o dat n an (caseta 15).

B.2. Nivel de asisten medical specializat de ambulator (oncolog - nivel raional i municipal/hematolog - republican)
Descriere (msuri) I 1. Profilaxia 1.1. Profilaxia primar 1.2. Profilaxia secundar 2. Diagnosticul 2.1. Confirmarea diagnosticului de MM C.2.4.1., C.2.4.2. ,C.2.4.4. Motivele (repere) II n MM profilaxia primar nu se efectueaz deoarece nu este cunoscut cauza [2, 5]. Profilaxia secundar nu este elaborat . Paii (modaliti i condiii de realizare) III Recomandabil: Profilaxia primar n MM nu se efectueaz Obligatoriu: Profilaxia primar n MM nu se efectueaz Obligatoriu: Anamneza (casetele 6, 7) Examenul fizic (caseta 8) Investigaiile paraclinice (caseta 9) Analiza general a sngelui cu trombocite i cu reticulocite Puncia mduvei oaselor (Policlinica Institutului Oncologic) Trepanobiopsia mduvei oaselor la necesitate (Policlinica Institutului Oncologic) Radiografia oaselor scheletului (n funcie de localizarea osalgiilor) n cazurile de plasmocitom solitar puncia i biopsia formaiunii tumorale Investigaiile pentru determinarea gradului de rspndire a MM (Policlinica Institutului Oncologic) (caseta 9) Diagnosticul diferenial (casetele 10, 11) Obligatoriu: Recomandarea consultaiei specialistului hematolog pacienilor cu MM. Recomandabil: 8

Anamneza permite suspectarea MM la persoanele cu prezena sindromului osteomedular i patologiei proteice. Puncia sternal permite confirmarea morfologic a MM [1, 2, 3, 5, 6]. Plasmocitomul solitar se poate suspecta la prezena unei formaiuni tumorale n cretere i se confirm prin puncia i biopsia formaiunii tumorale [1, 5].

2.2. Deciderea consultului specialistului i/sau spitalizrii C.2.4.3.

 I 3. Tratamentul 3.1. Tratamentul medicamentos C.2.4.6. 4. Supravegherea C.2.4.8. II Tratamentul MM este complex i prevede prelungirea duratei vieii pacienilor cu MM [1, 5, 6]. Scopul supravegherii este monitorizarea tratamentului indicat de ctre hematolog i depistarea precoce a recidivelor. Supravegherea se va face n comun cu medicul de familie.

Consultaia altor specialiti n dependen de necesitate Aprecierea necesitii spitalizrii (caseta 9) III

Obligatorii: Tratamentul pacienilor cu MM se efectueaz n staionarul hematologic. La nivel raional i municipal conform recomandrilor hematologului. (caseta 13) Obligatoriu: Analiza general a sngelui cu reticulocite i cu trombocite primii 2 ani peste fiecare 3 luni, urmtorii 3 ani peste 6 luni, dup 5 ani o dat n an.

B.3. Nivel de asisten medical spitaliceasc

Descriere (msuri) I 1. Spitalizarea Motivele (repere) II Tratamentul corect conform programelor elaborate contribuie la prelungirea duratei vieii pacienilor cu MM [1, 2, 3, 5]. Paii (modaliti i condiii de realizare) III Criterii de spitalizare n secii profil terapeutic general (raional, municipal): Pacienii cu MM la recomandarea hematologului. Secii hematologice (nivel republican) Toi pacienii cu MM Pacienii cu dificulti n stabilirea diagnosticului Obligatoriu: Anamneza (casetele 6, 7) Examenul fizic (caseta 8) Investigaiile paraclinice (caseta 9) Pentru confirmarea MM Pentru determinarea stadiului clinic al MM Diagnosticul diferenial (casetele 10, 11) Recomandabil: 9

2. Diagnostic 2.1. Confirmarea diagnosticului de MM C.2.4.1., C.2.4.2. ,C.2.4.4.

Diagnosticul se confirm morfologic: puncia sternal sau trepanobiopsia mdivei oaselor [1, 2, 3, 4, 5, 6]. n cazurile de plasmocitom solitar biopsia formaiunii tumorale [1, 5]

 3. Tratamentul 3.1. Tratamentul medicamentos C.2.4.6. Tratamentul MM este complex i se efectueaz n funcie de manifestrile clinice i starea general a pacientului i prevede prelungirea vieii pacienilor cu MM [1, 5, 6].

Investigaii recomandate (caseta 9) Consultaia altor specialiti la necesitate

4. Externare cu ndreptarea la nivelul primar pentru continuarea tratamentului i supravegherea

La externare este necesar de elaborat i de recomandat pentru medicul de familie tactica ulterioar de management al pacientului.

Tratamentul MM este complex i trebuie s includ: Chimioterapia RT Plasmafereza Bifosfonatele Prednisolon Dexametozon doze mari Tratamentul insuficienei renale dup principii generale Transfuzii de concentrat de eritrocite sau alfa eritropoetin Analgetice, antiinflamatorii nesteroidiene, stupefiante Tratamentul plasmocitomului solitar este RT local. La posibilitate 3 cicluri de PChT+RT local + 3 cicluri de PChT Extrasul obligatoriu va conine: diagnosticul exact detaliat; rezultatele investigaiilor tratamentul efectuat; recomandrile explicite pentru pacient; recomandrile pentru medicul de familie.

10

C.1. ALGORITMII DE CONDUIT C. 1.1. Algoritmul diagnostic n Mielomul multiplu

I. Suspectarea MM Prezena sindromului osteomedular (anemie, distrucii n oase, hipercalcemie) i a sindromului patologiei proteice (hiperviscozitate, insuficien renal, neiropatie senzorial, hemoragii, paraamiloidoz). n cazurile de plasmocitom solitar prezena unei formaiuni tumorale n cre tere

II. Confirmarea MM 1 Analiza general a sngelui cu trombocite i cu reticulocite (anemie, VSH crescut) 2 Puncia mduvei oaselor (confirmare citologic) 3 Trepanobiopsia mduvei oaselor la necesitate (confirmarea histologic) 4 n cazurile de plasmocitom solitar puncia i biopsia formaiunii tumorale (confirmarea morfologic)

III. Determinarea gradului de rspndire a MM (stadiul clinic)

C.1.2. Algoritmul de tratament al Mielomului multiplu

Tratamentul este complex i include: Chimioterapia RT Plasmafereza Bifosfonate Prednisolon Dexametazon doze mari Tratamentul insuficienei renale Transfuzii de concentrat de eritrocite sau alfa eritropoetin Analgetice, antiinflamatorii nesteroidiene, stupefiante Tratamentul mielomului solitar RT local. La posibilitate 3 cicluri de PChT+RT local + 3 cicluri de PChT

Etapa I

Scopul De a obine ameliorare clinico-hematologic sau remisiune complet

Etapa II

Scopul De a preveni avansarea maladiei

Metoda de tratament Dup finalizarea tratamentului iniial se efectueaz tratament de meninere n decurs de 2 ani dup schemele MP sau CP n regim intensiv

12

C.2. DESCRIEREA METODELOR, TEHNICILOR I PROCEDURILOR C.2.1. Clasificarea

Caseta 1. Clasificarea n funcie de variantele imunochimice ale mielomului multiplu Varianta imunologic Mielomul G Mielomul A Mielomul D Mielomul E Mielomul Bence-Jones Mielomul fr secreie Mielomul biclonal Mielomul M Frecvena, % 55-65 20-25 2-5 ? 12-20 1-4 1-2 0,5

Clasificarea clinico anatomic a mielomului multiplu Forma anatomic Frecvena, % Difuz cu focare 60 Difuz 24 Focare multiple 15 Sclerozant <1 Predominant visceral < 0,5 Clasificarea dup formele patogentice Mielom multiplu (maladia Rustizky-Kahler) Plasmocitom solitar Clasificarea n funcie de stadiile mielomului multiplu (Durie, Salmon, 1975) Stadiul Criteriile I Toate semnele enumerate - Hb> 100g/l - concentraia normal a calciului n ser - radiologic structura normal a oaselor sau un focar solitar de afectare - nivelul jos al componentului M: Ig G - < 50g/l Ig A - < 30g/l BG - n urin mai puin de 4g/zi II Indicii nu corespund stadiilor I i III III Unul sau cteva semne din cele enumerate: - Hb < 85y/l - concentraia calciului n ser > 12 mg/100 ml - proces osteodistructiv pronunat - nivelul nalt al componentului M: Ig G - > 70g/l Ig A - > 50g/l BG - n urin mai mult de 12g/zi Fiecare stadiu se mparte n A i B n funcie de prezena (B) sau lipsa (A) insuficienei renale

13

C.2.2. Factorii de risc nu sunt cunoscui C.2.3. Profilaxia

Profilaxia primar i secundar nu este elaborat (nu se efectueaz)

C.2.4. Conduita pacientului cu Mielom multiplu

Caseta 2. Obiectivele procedurilor de diagnostic n Mielomul multiplu Depistarea anemiei i VSH crescut Constatarea osteoporozei i/sau osteolizei , hipercalcemiei, proteinuriei Determinarea hiperproteinemiei Constatarea insuficienei renale Confirmarea prezenei celulelor mielomice n punctatul medular

Caseta 3. Obiectivele procedurilor de diagnostic n Plasmocitomul solitar Depistarea prezenei formaiunii tumorale Aprecierea dinamicii evoluiei procesului patologic Cercetarea morfologic a formaiunii tumorale Caseta 4. Procedurile de diagniostic n mielomul multiplu Anamnestic Examenul clinic Analiza general a sngelui cu trombocite i reticulocite Determinarea proteinei totale i a calciului n ser Determinarea cantitativ a gradientului M n serul sanguin i n urina colectat timp de 24 de ore Determinarea nivelului i tipului de imunoglobulin monoclonal n serul sanguin Determinarea nivelului ureei, creatininei Analiza general a urinei Puncia mduvei oaselor Trepanobiopsia mduvei oaselor (la necesitate) Determinarea markerilor imunifenotipici (dup posibilitate)

Caseta 5. Procedurile de diagniostic n plasmocitomul solitar Anamnestic Examenul clinic Analiza general a sngelui cu trombocite i reticulocite Puncia formaiunii tumorale cu cercetare citologic Biopsia formaiunii tumorale cu cercetarea histologic a tumorei Puncia mduvei oaselor

14

C.2.4.1. Anamneza
Caseta 6. Aspecte ce trebuie examinate la suspecia mielomului multiplu Depistarea semnelor clinice ale sindromului osteomedular (slbiciune general, vertij, cefalee, fatigabilitate, dispnee la efort fizic, palpitaii (cauzate de anemie), durere la nivelul coloanei vertebrale, i/sau bazin, se generalizeaz ulterior la toate oasele lezate (focare de distrucii osoase, greuri, vom, stare confuz, stupor (datorit hipercalcemiei)) Depistarea semnelor clinice ale sindromului patologiei proteice: cefalee, tulbur ri de vedere i auditive, somnolen, dureri n mini i picioare de tipul sindromului Reino, hemoragii, dezorientate n timp i spaiu, insuficien cardiac i renal, fenomene ce pot merge pn la com, diverse infecii

Caseta 7. Aspecte ce trebuie examinate la suspecia plasmocitomului solitar Depistarea formaiunii tumorale Determianrea dinamicii evoluiei tumorale

C.2.4.2.Examenul fizic (datele obiective)

Caseta 8. Date fizice n mielomul multiplu Manifest rile clinice n mielomul multiplu sunt determinate de dou sindroame clinice: osteomedular i patologiei proteice Sindromul osteomedular este cauzat de infiltrarea treptat a mduvei oaselor cu celule plasmocitare (celule mielomice). n legtur cu aceasta se reduce hemopoieza normal, ce are ca urmare dezvoltarea anemiei cu semnele ei clinice (paliditate, tahicardie), ulterior i a leucopeniei, trombocitopeniei. Celulele mielomice secret o substan numit factorul osteoclast activator, care activeaz funcia celulelor osteoclastice. Ultimele provoac distrucia oaselor cu eliminarea din ele a ionilor de calciu. Simptomele clinice determinate de distrucia oaselor sunt dureri n proiecia oaselor distruse. Cel mai frecvcent se afecteaz vertebrele i coastele cu dezvoltarea fracturilor compresionale ale vertebrelor i fracturilor patologice ale coastelor. Predomin afectarea vertebrelor lombare, ce se manifest prin radiculopatie. n cazurile de fractur compresional a vertebrelor poate suferi schimbri profunde mduva spinrii cu apariia paraparezei inferioare. Hipercalcemia se depisteaz n 20-40% din bolnavi i provoac greuri, vom, somnolen, pierdere de orientare. Se poate dezvolta stare de stupor i com. Hipercalcemia contribuie i la instalarea insuficienei renale. Concomitent se observ simptome determinate de imunoglobulinele produse de celulele mielomice. Hiperproteinemia reprezint cauza dezvoltrii unui ir de dereglri patologice care constituie sindromul patologiei proteice. El include hiperviscozitatea, insuficiena renal, neiropatia senzorial, hemoragii, paraamiloidoz, insuficien de anticorpi. n cazurile de pasmocitom solitar manifestrile clinice sunt determinate de localizarea focarului tumoral i dimensiunile lui.

C.2.4.3.Investigaiile paraclinice

15

Caseta 9. Investihaiile n MM Investigaii pentru confirmarea MM (investigaii obligatorii) Analiza general a sngelui periferic cu trombocite i cu reticulocite Puncia mduvei oaselor Trepanobiopsia mduvei oaselor (la necesitate) Radiografia oaselor scheletului (n funcie de localizarea osalgiilor) n cazurile de plasmocitom solitar Puncia formaiunii tumorale Biopsia formaiunii tumorale Investigaii pentru determinarea gradului de rspndire (investigaii obligatorii) Radiografia scheletului: craniu, oasele bazinului, coastele, omoplatul, claviculele, osul sternal, toate compartimentele coloanei vertebrale, prile proximale ale osului humeral i femurului. Determianrea proteinei totale Determinarea nivelului imunoglobulinelor n serul sanguin Determinarea cantitativ a gradientului M n serul sanguin i/sau n urina colectat n timp de 24 ore Determinarea calciului n ser Urea, creatinina Analiza general a urinei Proteinuria Investigaii recomandabile Bilirubina, aminotransferazele, lactatdehidrogenaza, glucoza n snge Coagulograma Determinarea ionilor de K, Na Grupa de snge i Rh factor Determinarea antigenilor hepatitei B i C Examinarea la HIV/SIDA Electrocardiografia (la necesitate) Analiza general a sngelui n cazurile de mielom multiplu permite identificarea anemiei, VSH crescut, n unele cazuri leucopenie i trombocitopenie moderat . Leucopenia i trombocitopenia sunt mai pronunate i mai frecvente n faza mai avansat a maladiei. La pacienii cu afectarea specific a splinei n hemogram apare un procent mic de mielocite i metamielocite. n 2-10% din cazuri n sngele periferic se depisteaz celule plasmatice, ce se interpreteaz ca leucemizarea mielomului multiplu. n plasmocitomul solitar analiza general a sngelui fr modificri. Puncia sternal confirm diagnosticul de mielom multiplu prin prezena celulelor mielomice mai mult de 10% dac este i osteodistrucie. n lipsa osteodistruciei celulele mielomice trebuie s depeasc 20%. Dac prin puncia sternal nu se obine material informativ, atunci se efectueaz trepanobiopsia care depisteaz infiltrarea mduvei osoase cu celule plasmatice. n cazurile de plasmocitom solitar investigarea morfologic a formaiunii tumorale (puncia i biopsia).

16

C.2.4.4. Diagnosticul diferenial

Caseta 10. Diagnosticul diferenial al MM: Plasmocitoza reactiv Gamapatia esenial benign Metastaze ale cancerului n oase Macroglobulinemia Waldenstrom Leucemie acut plasmoblastic Limfoamele non-Hodgkin, stadiul I

Caseta 11. Momente-cheie n diagnosticul diferenial Plasmocitoza reactiv Plasmocitoza reactiv poate fi n cazurile de colagenoz, tuberculoz, proceselor cronice ale ficatului (hepatite, ciroze), agranulocitoz, tumorilor maligne i altele. n asemenea cazuri simptomatica clinic a maladiei de baz i lipsa paraproteinemiei, osteolizei permit de a exclude mielomul multiplu Gamapatia esenial benign n gamapatia esenial are loc creterea VSH, hiperproteinemia moderat nu depete 30g/l i prezena M-gradientului, n zona - sau - globulinelor, ns nu este nsoit de osteodistrucie i plasmocitoz. Un criteiu important al gamapatiei eseniale este stabilitatea concentraiei paraproteinei i imunoglobulinelor fiziologice. Metastaze ale cancerului n oase Metastazele cancerului n oase, de obicei, se asociaz cu manifestri clinice de afectare a organului n care s-a dezvoltat cancerul. Diagnosticul se confirm morfologic. Macroglobulinemia Waldenstrom Maladia Waldenstrom este nsoit de infiltrarea mduvei osoase cu celule limfoplasmocitare i hiperproteinemia este din contul imunoglobulinei M. Examenul radiologic al oaselor scheletului, de obicei, nu evideniaz focare de osteoliz caracteristice pentru mielomul multiplu. Examenul fizic al pacienilor cu maladia Waldenstrom frecvent pune n eviden sindromul proliferativ (limfadenopatie, hepatosplenomegalie). Diagnosticul macroglobulinemiei Waldenstrom se bazeaz pe datele clinice (sindromul anemic, limfadenopatie, hepatosplenomegalie, semne de hiperviscozitate), nivelul nalt al IgM (30g/l) i modificrile hematologice (anemie, limfocitoz n hemogram, infiltraie limfoplasmocitar a mduvei oaselor). Leucemie acut plasmoblastic Leucemia acut plasmoblastic necesit diagnostic diferenial cu mielomul multiplu n cazurile de leucemizare. Leucemia acut plasmoblastic spre deosebire de mielom multiplu se caracterizeaz prin prezena hepato-splenomegaliei (50% din cazuri), limfadenopatiei, anemiei profunde, sindromului hemoragic, lipsa distruciei oaselor. Leucemia acut plasmoblastic este complet rezistent la tratament. Limfoamele non-Hodgkin stadiul I Plasmocitomul solitar necesit diagnosticul diferenial cu limfoamele non-Hodgkin stadiul I. n limfoamele non-Hodgkin, stadiul I, de asemenea, este caracteristic prezena unei formaiuni tumorale, ns diagnosticul definitiv este posibil numai n baza examinrii citologice i celei histologice ale formaiunii tumorale.

17

C.2.4.5. Criterii de spitalizare

Caseta 12. Criteriile de spitalizare a pacienilor cu MM Toi pacienii cu mielom multiplu i solitar Dificulti n stabilirea diagnosticului

C.2.4.6. Tratamentul MM
Caseta 13. Principiile de tratament Tratamentul mielomului multiplu este complex i la determinarea tacticii de tratament trebuie s fie luate n consideraie sindromul algic, hiperproteinemia i gradul de hiperviscozitate, insuficiena renal, hipercalcemia, compresia mduvei spinrii, prezena fracturilor patologice i focarelor de osteodistrucie. Pentru aciunea asupra clonei de celule maligne se folosete chimioterapia n diferite variante: 1. Schema MP (melphalan + prednosolon n forma prolongat sau intensiv. Schema MP n regim prolongat: Melphalan cte 10mg per os zilnic sau peste o zi, pn la dezvoltarea leucopeniei i trombocitopeniei. Doza sumar 200-250mg. Prednisolon n primele 7-10 zile cte 60mg/zi per os cu micorarea ulterioar a dozei cte 5mg/zi pn la doze de 15mg/zi care se pstreaz pn la finalizarea curei de tratament. Schema MP n regim intensiv: Melphalan 9mg/m2 per os 4 zile, Prednisolon 1-2mg/kg per os n decurs de 4 zile cu micorarea dozei din ziua a 5-a i suspendarea la ziua a 9-a. Intervalul dintre aceste cicluri de tratament este de 4-6 sptmni. Schema CP n regim prolongat: Ciclofosfamid cte 400mg/zi i.v. peste o zi n doza sumar 8-10gr. Prednisolon vezi schema MP n regim prolongat. Schema CP n regim intensiv: Ciclofosfamid cte 400mg/zi i.v. 4 zile cu intervale de 3-4 sptmni. Prednisolon vezi schema MP intensiv. Ciclofosfamida are prioritate n cazurile cu tendin spre leucopenie i trombocitopenie, deoarece are o aciune de hemodepresie mai puin pronunat i mai puin stabil n comparaie cu melphalanul. Ciclofosfamida este mai preferat n cazurile de insuficien renal. Melphalanul este eliminat preponderent prin rinichi i la pacienii cu insuficien renal se poate acumula n organism i provoac hemodepresie. ns cardiotoxicitatea i hepatotoxicitatea ciclofosfamidei este mai nalt comparativ cu melphalanul. Ciclofosfamida poate provoca i cistit hemoragic. Aadar, reiese c n fiecare caz trebuie individual de selectat preparatul. Scemele MP i CP mai frecvent se utilizeaz n stadiul I. Pentru stadiile II-III au fost propuse diferite scheme de polichimioterapie: VMCP (vincristin, melphalan, ciclofosfamid, prednisolon), VBAP (vincristin, carmustin*, doxorubicin, prednisolon), VBMCP (M-2) (vincristin, carmustin*, melphalan, ciclofosfamid, prednisolon), ABCM (doxorubicin, carmustin*, ciclofosfamid, melphalan), VAD (vincristin, doxorubicin, dexametazon). Este necesar de menionat c la bolnavii primari eficacitatea programei MP i a diferitor scheme de polichimioterapie nu se deosebete esenial. De aceea se consider c polichimioterapia este indicat bolnavilor primari cu factori prognostici nefavorabili, n cazurile de recidiv a bolii i de rezisten secundar la protocolul MP. Una din cele mai utilizate scheme de polichimioterapie este schema VAD: Vincristin 0,2mg/m2 intravenos n zilele 1-4 Doxorubicin 9mg/m2 intravenos n zilele 1-4 Dexametazon 20mg/m2 per os n zilele 1-4, 9-12, 17-20 Ciclurile VAD se repet peste fiecare 28 zile de la prima zi a ciclului precedent. Schema VAD este indicat mai frecvent n mielomul multiplu cu evoluie agresiv, n cazurile cnd este necesar eficacitate rapid i la bolnavii cu insuficien renal. 18

Dexametazonul se administreaz n tablete. La apariia durerilor n regiunea epigastal, pirozitii se recomand de indicat dexametazonul intravenos ntr-o priz dimineaa (fr a majora doza). n cazurile de insuficien renal dozele preparatelor n schema VAD nu se micoreaz. Ca regul sunt necesare minimum 6-12 cicluri de polichimioterapie. La posibilitate (tratamentul este costisitor): 1. Bortezomib* cte 1,3mg/m2 n zilele 1, 4, 8, 11 cu ntrerupere 22 zile, n total pot fi efectuate 8 cicluri. 2. Melphalan/prednison/bortezomib. Melphalan 9mg/m2 p.o. 1-4 zile. Prednisolon 60mg/m2 p.o. 1-4 zile. Bortezomib 1,3mg/m2 i.v. (bolus) n zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32. ntrerupere ntre cicluri 43 zile. n total cicluri 9. ncepnd cu ciclul 5 ulterior (5-9 cicluri). Bortezomib se administreaz numai n zilele 1, 8, 22, 29. 3. Talidomid* 100mg per os odat n zi timp ndelungat. 4. MPT Melphalan 4mg/m2 p.o. 1-7 zile. Prednisolon 40mg/m2 p.o. 1-7 zile. Talidomid* 100mg p.o. ndelungat. Administrarea melphalanului cu prednisolon se repet peste fiecare 29 de zile, n total 6 cicluri. 5. Lenalidomid */ Dexametazon Lenalidomid 25mg/m2 p.o. 1-21 zile Dexametazon 40mg/m2 p.o. 1-4, 9-12, 17-20 zile. ntrerupere 29 zile. La bolnavii fr contraindicaii se folosete tratamentul cu doze mari de chimioterapie cu autotransplant al mduvei oaselor sau a celulelor stem hematopoietice. 2. Un component necesar al tratamentului mielomului multiplu este prednisolonul n doza de 15-20mg/zi, care micoreaz osteoliza prin inhibarea factorului activator al celulelor osteoclastice. Prednisolonul are eficacitate i n cazurile de hipercalcemie. Corticosteroizii n doze mari se utilizeaz ca metod sinestttoare de tratament, ce este foarte important pentru posibilitatea de a efectua tratament la pacienii cu mielosupresie. Exist regimul de tratament cu doze mari de dexametazon cte 20 mg/m2 per os n zilele 1-4, 9-12, 17-20, se repet fiecare 35 zile. Acest preparat are efect citolitic i asigur eficacitate la 25-30% de bolnavi. n cazurile de utilizare n tratament a corticosteroizilor se va administra n calitate de gastroprotector ranitidin cte 1 tab.(150mg) de 2 ori n zi i clorur de potasiu cte 1gr de 3 ori n zi. 3. Radioterapia local este indicat a. n toate cazurile de risc al fracturilor patologice, chiar i n cazurile cnd sindromul algic lipsete b. la focare localizate n oase i esuturile moi c. n cazurile de radiculoalgii de compresie a rdcinilor nervilor spinali de concreterea tumoral. Generalizarea procesului tumoral nu paote servi ca argument de a nu folosi radioterapia local. n stadiile terminale rezistente la chimioterapie i la bolnavii primar rezisteni la chimioterapie radioterapia local este unica posibilitate de a acorda ajutor real. Doza sumar n focar trebuie s fie de 50 Gy sau i mai mare la necesitate. 4. Pn vor aciona chimioterapia i radioterapia pentru jugularea sindromului algic se recomand remediile antiinflamatorii nesteroidiene, analgetice, stupefiante. 5. Pentru jugularea i prevenirea complicaiilor provocate de sindromul patologiei proteice se efectueaz plasmafereza pn la normalizarea proteinei totale. 6. n combaterea hipercalcemiei i osteodistruciei se folosesc bisfosfonatele: acidul clodronic, acidul pomedronic*, acidul ibandronic, acidul zoledronic, acidul alendronic i altele. Ele inhib activitatea celulelor osteoclastice i procesul de osteoliz, micoreaz osalgiile. Acidul clodronic se administreaz n perfuzie intravenoas 300mg (o fiol de 5mg/zi) diluat n 500ml de soluie salin (clorur de sodiu 9mg/ml) sau soluie de glucoz de 5% (50mg/ml). Soluia preparat se va infuza timp de minimum 2 ore 5 zile consecutiv. Exist acidul clodronic i pentru administrarea oral, care este indicat timp de cteva luni. Acidul pomedronic* se indic n infuzie intravenoas n doza 60-90 mg/zi odat n lun. Se dizolv n 500ml de ser fiziologic i se infuzeaz n timp nu mai puin de 3-4 ore. Pentru prevenirea hipocalcemiei cu o sptmn pn la administrarea preparatului i timp de 3 zile dup, se recomand de utilizat comprimate calciu + cholecalciferol (2 tablete n zi). Tratamentul cu bisfosfonate este de lung durat i poate fi efectuat n decurs de 2 ani. 19

n scopul accelerrii osteoreparaiei n tratament se includ steroizii anabolici (metandienon, nandrolon). 7. Tratamentul insuficienei renale se efectueaz n conformitate cu principiile generale de tratament al insuficienei renale de alt origine. Ele includ dieta cu limitarea proteinelor la 0,5-1,0 g/kg/zi, folosirea lichidului n cantiti mari, utilizarea diureticelor, cynarei*, kaempferol 3,7bisrhamnosidului*, anabolicelor, enterosorbentelor. Sunt indicte edine repetate de plasmaferez cu nlturarea a cte 1-1,5l de plasm de 2-3 ori/sptmn, hemosorbia, n cazuri grave hemodializa. 8. Tratamentul complicaiilor infecioase se efectueaz conform principiilor generale a bolnavilor cu imunodeficit. Paralel cu tratamentul antibacterial se indic i imunoglobulin. 9. Transfuzii de concentrat de eritrocite la necesitate pentru a lichida sindromul anemic care se reflect negativ ndeosebi la persoanele n vrst i cele cu patologii ale sistemului cardiovascular. n acest scop cu o eficacitate nalt se utilizeaz eritropoetinele recombinate. Dup finalizarea tratamentului iniial expus se efectueaz tratamentul de meninere n decurs de 2 ani dup schemele MP sau CP n regim intensiv. Tratamentul recidivelor corespunde tratamentului iniial. Pentru persoanele tinere se va folosi protocolul VAD. Tratamentul plasmocitomului (mielomului) solitar include radioterapia local n doza 45-50Gy. La posibilitate 3 cicluri de polichimioterapie + radioterapie local + 3 cicluri de polichimioterapie. Ciclurile de polichimioterapie pot fi efectuate dup scheme CHOP, COP, VAD.

C.2.4.7. Evoluia i prognosticul

Caseta 14. Evoluia i prognosticul Evoluia mielomului multiplu este variabil. Dup stabilirea diagnosticului, evoluia depinde de rspunsul la tratament. Supravieuirea bolnavilor netratai este n jur de 7 luni. Sub tratament, supravieuirea medie constituie 30 de luni, cu variaii de la cteva luni pn la 10-15 ani. Prognosticul bolii este nefavorabil. n prezent se poate vorbi de vindecare numai n plasmocitomul solitar, tratat radical. n celelalte cazuri evolu ia are un sfrit letal.
Not: * n present nu sunt nregistrate n Nomenclatorul de Stat al medicamentelor i pot fi utilizate n calitate de tratament de alternativ n formele recidivante i/sau refractare ale maladiei

C.2.4.8. Supravegherea pacienilor

Caseta 15. Supravegherea pacienilor cu MM Pacienii cu MM se afl la supravegherea hematologului Hemograma complet, proteina general, ureea, creatinina, calciu, electroforeza seric trebuie s fie efectuate la fiacare 3 luni. Radiografia sau RMN vor fi efectuate la necesitate (n cazul durerilor osoase) pentru a evidenia noile leziuni osoase.

C.2.5. Strile de urgen

Caseta 16. Strile de urgen n MM Coma paraproteinemic Leziuni vertebrale cu compresiunea mduvei spinrii.

C.2.6. Complicaiile
Caseta 17. Complicaiile Infecii bacteriene i virale Hemoragii Fracturi osoase patologice Insuficien renal

20

D. RESURSE UMANE I MATERIALE NECESARE PENTRU RESPECTAREA PREVEDERILOR PROTOCOLULUI

Personal: medic de familie asistenta medical de familie medic de laborator i laborant cu studii medii Aparate, utilaj: fonendoscop tonometru laborator clinic standard pentru determinarea: analizei generale a sngelui cu trombocite i cu reticulocite Personal: oncologi medic de laborator clinic i biochimic medic imagist asistente medicale laborant cu studii medii n laboratorul clinic i biochimic ali specialiti (la necesitate) Aparate, utilaj: fonendoscop tonometru cabinet radiologic laborator clinic standard pentru determinarea: analizei generale a sngelui cu trombocite i cu reticulocite Personal: medici hematologi medici de laborator specialiti n hematologie medici de laborator n biochimie medici imagiti medici ginecologi asistente medicale laborani cu studii medii n laboratorul hematologic laborani cu studii medii n laboratorul clinic i biochimic medici specialiti n diagnostic funcional specialiti morfologi (histologi, citologi) Aparate, utilaj: aparate sau acces pentru efectuarea examinrilor i procedurilor: acul pentru puncie sternal acul pentru trepanobiopsie tonometru fonendoscop computer tomografie rezonan magnetic laborator hematologic laborator morfologic (histologic i citologic) aparate pentru iradiere la distan cu Co60 TERGAM Medicamente: Ciclofosfamid Melphalan 21

D.1. Instituiile de asisten medical primar

D.2. Seciile de asisten medical specializat de ambulator

D.4. Instituia de asisten medical specializat de ambulatoriu i spitaliceasc: Centrul Hematologic al IMSP Institutul de Oncologie

Vincristin Doxorubicin Talidomid* Bortezomib* Lenalidomid* Bifosfonai Alfa eritropoetin Prednisolon Dexametazon Metoclopramid Ondansetron Alopurinol Sol. Clorur de sodiu 0,9% Clorur de potasiu 1,0 Ranitidin Mesna*

Not: * n present nu sunt nregistrate n Nomenclatorul de Stat al medicamentelor i pot fi utilizate n calitate de tratament de alternativ n formele recidivante i/sau refractare ale maladiei

22

E. INDICATORII DE MONITORIZARE A IMPLEMENTRII PROTOCOLULUI

No 1. Scopul protocolului A mbunti diagnosticarea pacienilor cu MM Msurarea atingerii scopului Proporia pacienilor suspeci la MM la care diagnosticul a fost confirmat, pe parcursul unui an Proporia pacienilor cu MM care au fost diagnosticai pe parcursul unui an Metoda de calcul a indicatorului Numrtor Numitor Numrul total de 1.1. Numrul pacieni suspeci la MM pacienilor cu MM care se afl la evidena confirmat pe medicului specialist parcursul ultimului (hematolog/ oncolog) i an x 100 medicului de familie pe parcursul ultimului an Numrul pacienilor Numrul total de cu MM diagnosticai pacieni cu MM care se afl la evidena pe parcursul medicului specialist ultimului an x 100 (hematolog/ oncolog) i medicului de familie pe parcursul ultimului an Numrul pacienilor Numrul total de cu MM crora li s-a pacieni cu MM care se afl la evidena efectuat tratament medicului specialist conform recomandrilor PCN (hematolog/ oncolog) i medicului de familie pe MM pe parcursul parcursul ultimului an ultimului an x 100

2.

A spori depistarea precoce a pacienilor cu MM

3.

A mbunti tratamentul pacienilor cu MM

3.1. Proporia pacienilor cu MM la care li s-a efectuat tratament conform recomandrilor PCN MM pe parcursul unui an

23

ANEXE Anexa 1 Ghidul pentru pacientul cu mielom multiplu

(ghid pentru pacient) Introducere Acest ghid descrie asistena medical i tratamentul pacienilor cu mielom multiplu n cadrul serviciului de sntate din Republica Moldova. Aici se explic indicaiile, adresate persoanelor cu mielom multiplu, dar poate fi util i pentru familiile acestora i pentru cei care doresc s afle mai multe despre aceast afeciune. Ghidul v va ajuta s nelegei mai bine opiunile de conduit i tratament care trebuie s fie disponibile n Serviciul de Sntate. Indicaiile din ghidul pentru pacient acoper: modul n care medicii trebuie s stabileasc dac o persoan are mielom multiplu prescrierea tratamentului pentru mielom multiplu modul n care trebuie s fie supravegheat un pacient cu mielom multiplu Asistena medical de care trebuie s beneficiai Tratamentul i asistena medical de care beneficiai trebuie s fie n deplin volum. Avei dreptul s fii informat i s luai decizii mpreun cu cadrele medicale care v trateaz. n acest scop, cadrele medicale trebuie s v ofere informaii pe care s le nelegei i care s fie relevante pentru starea Dvs. Toate cadrele medicale trebuie s v trateze cu respect, sensibilitate, nelegere i s v explice simplu i clar ce este mielom multiplu i care este tratamentul cel mai potrivit pentru Dvs. Mielomul multiplu Mielomul multiplu este o tumoare malign limfoproliferativ substratul morfologic al cruia l constituie celulele plasmatice. Cauzele nu sunt bine determinate. Manifestrile mielomului multiplu Manifest rile clinice ale mielomului multiplu depind de gradul de r spndire a procesului tumoral n organism (stadiul clinic). Mielomul multiplu se manifest prin 2 sindroame clinice: osteomedular i patologiei proteice. Debutul bolii, n general insidios i necaracteristic, se manifest prin apariia a unuia sau mai multor semne clinice ale acestor dou sindroame. 1. Sindromul osteomedular se caracterizeaz prin slbiciuni generale, oboseal, vertij, dispnee la efort fizic, palpitaii (cauzate de anemie); durere osoas de obicei localizat la nceput la nivelul coloanei vertebrale i/sau bazin, se generalizeaz ulterior la toate oasele lezate (focare de distrucie n oase); greuri, vom, stare confuz, stupor (datorit hipercalcemiei). 2. Sindromul patologiei proteice se manifest prin cefalee, tulburri de vedere i auditive, somnolen, dureri n mni i picioare de tipul sindromului Reino, hemoragii, dezorientare n timp i spaiu, insuficien cardiac i renal, fenomene ce pot merge pn la com, diverse infecii. Tabloul clinic al plasmocitomului solitar se reduce la apariia unei formaiuni tumorale extramedulare. Diagnosticul de mielom multiplu se confirm n mod obligatoriu morfologic prin puncia sau trepanobiopsia mduvei oaselor. n cazul plasmocitomului solitar prin puncia i biopsia formaiunii tumorale.

24

Dup obinerea rezultatelor investigaiilor efectuate medicul trebuie s discute rezultatele cu Dvs. i s comunice modalitatea tratamentului. Tratamentul Tratamentul este complex i include: Chimioterpia Radioterapia Dexametazon doze mari Prednisolon Bisfosfonate Tratamentul insuficienei renale Transfugii de concentrat de eritrocite sau alfa-eritropoietina Analgetice, antiinflamatorii nesteroidene, stupefiante. Tratamentul plasmotitomului solitar radioterapia local i la posibilitate 3 cicluri de PChT + RT local + 3 cicluri PChT. BIBLIOGRAFIE: 1. Corcimaru Ion. Mielomul multiplu//Hematologie, 2007, 223-236. 2. Gociu M. Mielomul multiplu//Tratat de medicin intern. Hematologie, partea II (sub redacia Radu Pun). Editura medical. Bucureti, 1999. p. 472-491. 3. Harousseau J.L., Dreyling M. Multiple Myelom: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.//Annals of Oncology (Supplement 4), 2009, 20, p. 119-122. 4. Palumbo A., Sezer O., Kyle R. et al. International Myeloma Working Group guidelines for the management of multiple myeloma patients ineligible for standard high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation//Leukemia, 2009, p. 1-15. 5. .., .. // ( . .. ). . , 2003, 2, . 40-131. 6. .., .. // ( . .. ). , , 2001, . 423-445.

25