Metabolismul fierului

Rolul Fe in organismul uman

• Favorizeaza schimburile de ē in procesele redox
• Permite transportul si eliberarea O2

Repartizarea Fe in organismul uman

1. Hb: 2000 mg la ♂ si 1500 mg la ♀
– 1 mg Fe / 1 mL E
2. Compartimentul de depozit: 800 – 1000 mg
– feritina si hemosiderina
3. Mioglobina: 130 mg
4. Pool labil: 80 mg
– Fe ce paraseste plasma si intra in compartimentul interstitial si intracelular lichid inainte
de a fi incorporat in hem sau depozitat
5. Alte tesuturi: 8 mg
– Citocromi, alte E ce contin Fe
6. Fe transportat: 3 mg
Metabolismul fierului

• Majoritatea Fe din corp se afla in Hb

• Fe este depozitat in pp in hepatocite si

macrofage = Fe de depozit

• Cantitati mici de Fe se afla in mioglobina,

plasma

• Cantitatea totala de Fe din organism = 3000 –

4000 mg

• Majoritatea Fe necesar se obtine prin reciclarea

Fe din eritrocite

• Zilnic, 1 – 2 mg de Fe intra si ies din organism

• Nu exista mecanisme fiziologice de eliminare a

excesului de Fe din organism

• Continutul de Fe din corp se regleaza prin

modularea absorbtiei Fe din alimente
 deficit de Fe  ↑absorbtia
 supraincarcare cu Fe  absorbtia
 Metabolismul fierului
Compartimentul de depozit: 800 – 1000 mg

– Feritina: in toate celulele din corp, in fluide; pp organe: ficat, splina, MO – in citoplasma
• = apoferitina (proteina de invelis) + Fe (hidroxi-fosfat feric)
• Apoferitina
– Solubila in apa  greu colorabila
– 24 de subunitati grupate in 12 dimeri cu monomeri de tip H si de tip L
– Monomerii de tip H leaga si elibereaza rapid Fe – predomina in feritina din E
– Monomerii de tip L leaga mai strans Fe – predomina in feritina din ficat, splina
– In plasma circula feritina ce contine doar monomeri de tip L (35♂-75♀ μg/L)
– [feritina]plasma se coreleaza in mare cu depozitele de Fe din organism
– Fe patrunde si iese in mod cod controlat metabolic H24 L0
• In timp, e inglobata in lizozomi si catabolizata
Eritrocite
pana la hemosiderina
Creier, inima

– Hemosiderina: predomina in macrofage – in lizozomi Limfocite

• = mixtura nespecifica de P partial degradata, L si Fe Ficat, splina
• Insolubila in apa  se coloreaza usor cu albastru de Prusia
Ser: H0 L24
• Fe este restituit circuitului metabolic in mod neregulat si lent
 Feritina serica

• H0 L24
• 15 – 300 μg/dL
• < 15 μg/dl = absenta Fe de depozit

• Valori crescute
– Supraincarcare cu Fe
– Infectii, inflamatii
• Reactant de faza acuta: sinteza stimulata de IL1
• Valori de  100 μg/dL in absenta Fe din MO
– Boli maligne
• Interpretare la pacienti cu inflamatie cronica (VSH, PCR)
–  = Fe depozit absent
– VN = Fe depozit  / VN
– ↑ = Fe depozit VN / ↑
 Metabolismul fierului

Fierul transportat: 3 mg

Transferinele = grup de GP ce transporta Fe in plasma (> 30 variante genetice)

• o molecula de transferina are 2 situsuri de legare a Fe3+ (feric)
• Apotransferina (transferina fara Fe = apotransferina; transferina saturata cu Fe = holotransferina)
– Sintetizata in hepatocite, celulele sistemului monocito-macrofagic
• [transferina]plasma/ser = 250 mg/dL
• Fe seric = Fe transportat de transferina → sideremie = 100♂ μg/dL; 70♀μg/dL
• CTLF = capacitatea totala a plasmei de legare a Fe = cantitatea de Fe transportata cand
situsurile de legare a intregii transferine din circulatie sunt ocupate = 300 μg/dL
– in 100 ml ser este suficienta transferina pentru a lega 250 – 450 μg Fe
• Coeficient de saturatie = procentul de situsuri de transferina ocupate = 20 – 45% (30%)
• Capacitate latenta de legare a Fe = restul de pana la 100% = 200 μg/dL

CTLF = CL + sideremia

Lactoferinele = grup de GP ce transporta Fe in lapte

 Sideremia

• Ofera putine informatii utile luata independent

• Variaza de la ora la ora si de la zi la zi

Sideremia scade
• In timpul menstruatiei
• In prezenta proceselor inflamatorii acute/cronice
• In neoplazii
• In timpul raspunsului de faza acuta, inclusiv postoperator sau dupa IMA

Sideremia creste
• In boli hepatice
• In anemii hipoplastice, eritropoieza ineficienta, supraincarcare cu Fe
• In timpul chimioterapiei pentru neoplazii – din ziua 3 → 10 dupa initiere
• Imediat dupa administrarea de medicamente cu Fe (valori N/↑ la pacienti cu A. feripriva cand
sangele este recoltat imediat dupa administrarea de medicamente cu Fe, inclusiv polivitamine)
– Nu se administreaza Fe cu 24 h inainte de recoltare
 Metabolismul fierului

Transportul fierului
MO
Eritropoieza
Sinteza hem
20 21

Eritropoieza
ineficienta
Absorbtie ♂1 Plasma Eritrocite
intestinala Fluide extrac. (sange: 4 luni)
♀2
2
7
5 20 20
♂1
♀2
Depozite Fagocite
Feritina, Distructia E
hemosiderina 2 Catabolismul Hb

Pierderi/excretie
Sangerare
Descuamare: fecale,
transpiratie; urina
 Absorbtia Fe din alimente

• Predomina in duoden si jejunul superior

• Absorbtia Fe din hem (Fe2+, organic: Hb, mioglobina) ≠ absorbtia Fe anorganic (Fe3+)

• Absorbtia Fe anorganic este influentata de componentele alimentare

– Citrat, ascorbat, piruvat, succinat, lactat, fructoza, cisteina, sorbitol: ↑ absorbtia prin
formare de complexe solubile ce trec mai usor prin epiteliu
– Tanati (ceai), fitati (cereale integrale), fosfati, bicarbonati, oxalati (spanac): ↓ absorbtia prin
formare de complexe stranse, insolubile
– Vinul rosu (polifenoli) ↓ absorbtia Fe
– Mecanismul de absorbtie a Fe e comun cu cel al absorbtiei Pb, Cd, Sr  absorbtia ↑ de
Fe (in deficit de Fe) se asociaza cu absorbtie ↑ de Pb/Cd/Sr

• In conditii normale se absoarbe aprox. 10% din Fe continut intr-o dieta normala/zi (10
– 20 mg) = 1 – 2 mg Fe/zi

• O parte din Fe absorbit este depozitat in enterocit ca feritina si se va pierde prin

exfoliere
 Absorbtia Fe din alimente

• Fe2+ din hem e absorbit prin endocitoza

− HCP1?
•Fe3+feric anorganic  Fe2+feros
− Dcytb
• Fe2+ e transportat in enterocit
− DMT-1

Exportul Fe din enterocit

• mediat de feroportina in asociere cu
hephaestina
• concomitent, Fe2+  Fe3+
• Fe3+ e preluat de apotransferina

HCP1 = proteina transportoare de hem

Dcytb = citocrom b reductaza duodenala (ferireductaza de pe membrana apicala a enterocitului)
DMT-1 (divalent metal transporter 1) = Nramp2 (natural resistance associated macrophage protein 1) =
P transmembranara transportoare de ioni metalici divalenti: Fe, Mn, Cd, Cu
Feroportina = transportor de Fe
Hephaestina = feroxidaza transmembranara dependenta de Cu
 Preluarea Fe din transferina

• la Scelula receptorul de transferina =

(TfR)

• Tf formeaza cu TfR un complex ce

este endocitat ( endozom)

• la pH acid, Fe este eliberat din

complex si transportat in citoplasma
(DMT-1) unde va fi folosit (sinteza
hem) sau depozitat (feritina)

• complexul Tf-TfR revine la Scelula

• apotransferina e eliberata in plasma
• TfR ramane intact la Scelula

• deficit Fe → ↑ sinteza de TfR

• hem   sinteza de TfR

Receptorii de transferina = GP exprimate ubicuitar

• exceptie: E mature
• exprimare maxima: eritroblasti, placenta, celule cu diviziune rapida
• circula in plasma legati de transferina ( din proteoliza la nivelul membranei) = TfR seric/solubil
 Receptorul solubil de transferina (sTfR)

Valori crescute
• Proliferare crescuta de E
– AHAI, sferocitoza ereditara, talasemii, HbH, drepanocitoza
– PV
• Fe de depozit 
– A. feripriva (eritropoieza ineficienta)
– Inclusiv in AI in care nu exista Fe colorabil in MO
• Sarcina
Valori N ↑
• MMM, SMD, LLC
VN
• Hemocromatoza
• LAM, LMC
Valorile plasmatice reflecta:
• Majoritatea proliferarilor limfoide
1. Nr de receptori celulari
• Tumori solide 2. Nr. de eritroblasti din MO
• AI (eritropoieza N / ) − doar cand Fe de
Valori scazute depozit e normal
• IRC
• A aplastica
• Transplant medular
 Utilizarea Fe in celule

In eritroblasti
• Fe  mitocondrii: sinteza hem
• Fe  preluat de feritina  siderozomi (granule siderotice) = agregate de feritina localizate
in organite lizozomale numite siderozomi

In macrofage
• Fe provenit din
– Distructia E si descompunerea Hb (hemoxigenaza microzomala)
– Fe preluat din Hb sau haptoglobina prin CD163
– distructia bacteriilor
– Celule apoptotice
• Fe depozitat ca feritina si hemosiderina
 Eliberarea fierului din depozite

• Din macrofage
– Fe3+  Fe2+  eliberat din feritina  citoplasma
– Fe2+ eliberat in plasma preluat de apotransferina ca Fe3+
• Oxidare la nivelul membranei: ceruloplasmina
• Oxidare in plasma: ceruloplasmina

• Din hepatocite
– Mecanism asemanator

• Din enterocite
– Oxidare la nivelul membranei : hephaestina
HOMEOSTAZIA FIERULUI
Reglarea homeostaziei fierului

HEPCIDINA
 HEPCIDINA

• Reglatorul central al metabolismului Fe

• Hormon peptidic antimicrobian cu 25 AA
• Sintetizat in ficat, secretat in plasma

• Rol:
1. regleaza absorbtia Fe din enterocite in plasma si eliberarea Fe din macrofage
• se leaga de feroportina (P transmembranara ce exporta Fe) din membrana
enterocitelor si mf
•  internalizarea feroportinei si degradarea ei proteolitica
– Internalizarea necesita legare si interactiune cooperativa cu kinaza Janus (Jak2)
•  scade cantitatea de feroportina disponibila pentru transportul Fe din celula in
plasma
•   efluxul de Fe din enterocite, macrofage
•   [Fe]plasmatic

2. Regleaza transportul de Fe materno-fetal prin placenta

 HEPCIDINA
Reglarea sintezei: la nivel de ARNm
– Productia este reglata prin semnale eliberate de alte organe:
• in special MO (reglator eritroid = rata eritropoiezei) si
• depozitele de fier (reglator de depozit)
Factori ce cresc sinteza de hepcidina ([Fe])
• Depozite de Fe ↑
− Alcoolul suprima raspunsul hepcidinei la Fe  incarcarea cu Fe la unii alcoolici
• Infectiile, inflamatia: IL1, IL6 cresc exprimarea de hepcidina in ficat
• BMP 6 (bone morphogenetic protein)
− Proteine ce induc formarea de os si cartilaj; utilizate in terapia ortopedica
− ϵ superfamiliei de TGF β
• Reglatori dependenti de Fe = proteinele hemocromatozei:
 Hemojuvelina
− P membranara coreceptor pentru BMP
− Interactioneaza cu BMP regland exprimarea de hepcidina
− Codata de gena HFE2 → hemocromatoza juvenila
 HFE
− Gena HFE (high iron - Fe)
− Implicata in controlul hepcidinei:
− codifica proteina hemocromatozei umane = P de membrana ce regleaza interactiunea Tr – TrR
− mutatii HFE  P nu mai interactioneaza cu hepcidina, TrR  hemocromatoza, porfiria cutanea
tarda, A. sideroblastica x-lincata
• Receptorii de transferina
 HEPCIDINA

Factori ce scad sinteza de hepcidina (↑[Fe])

• Eritropoieza in conditii de deficit de Fe
− Eritropoietina inhiba sinteza de hepcidina
− Semnalele prin care MO moduleaza expresia de hepcidina: dezbatere (citokine eliberate de E-bl?)
• Hipoxia
• HIF-1 (hipoxia inducible factors)
− Mediatorul celular al raspunsului biologic la hipoxie
− Induce o cascada de semnalizare ce implica sute de gene
• Pierderi de Fe
 Evaluarea Fe din organism
Parametru VN Rol Erori

Hb ♂ 13-17 g/dL Definitia si severitatea A. Alte cauze de A

♀ 12-15 g/dL Raspunsul la tratament
Indicii E: VEM, HEM 83-101 fL,  = e.p. in conditii de deficit de Fe In boli ale sintezei Hb:
27-32 pg talasemii,
A. sideroblastice, AI
Fe seric 10-30 μmol/L  In deficitul de Fe, ↑ in supraincarcare Inflamatii
cu Fe labil
CTLF = 47-70 μmol/L ↑ = deficit tisular de Fe Rar folosit independent
transferina (g/L)x25  = supraincarcare Fe
Saturarea transferinei 16 - 50 = deficit de Fe, ↑ = supraincarcare Fe
(Fe/CTLF) x 100 ↑ = indicator precoce in hemocromatoza
sTfR 2.8 – 8.5 mg/L ↑sTfR, ↑ZnPP, feritinaE, ↑%Ehipocrome = sTfR, ZnPP, feritinaE pot
aport Fe pentru MO sa nu reflecte statusul
Zn protoporfirina E < 80 μmol/mol Hb actual al Fe
Depistarea precoce a deficitului de Fe ↑ alte cauze ale perturbarii
Feritina E (“L”)
+ depozite de Fe = DD AI – A feripriva incorporarii Fe in hem: A.
% de E hipocrome < 6% (sTfR↑ doar cand Fetisular) sideroblastice, Pb, AI

Depozit Fe ficat Confirma supraincarcarea

MO (Perls) DD AI – A feripriva

Fe chelatabil urina <2 mg/24h Rar utilizat, confirma supraincarcarea

RMN Depozite Fe ficat, inima

SQID (superconducting quantum interface device) Incarcarea hepatica cu Fe pe baza proprietatilor magnetice ale Fe
 Evaluarea fierului medular

• Prin coloratie cu albastru de Prusia (coloratia Perls)

– Pune in evidenta hemosiderina din macrofage si din eritroblasti
– Estimeaza semicantitativ depozitele medulare
• Utila pentru evaluarea deficitului; nu permite o estimarea excesului de Fe

• Fe e distribuit neregulat in macrofagele din MO  necesar examinarea a minim 7 fragmente

de pe una/mai multe lame de MO pentru a putea afirma ca Fe medular e absent sau redus

• Evaluarea se face pe baza Fe intracelular (Fe extracelular poate fi confundat cu artefacte)

Exprimarea evaluarii depozitelor de Fe medular

1) Normale – scazute – crescute
2) 0 – 1+ - 2+ - 3+ - 4+ - 5+ - 6+ VN: 1+ - 3+
3) 1+ - 2+ - 3+ - 4+
4) Absent – minim – redus – normal – crescut
 Evaluarea fierului medular

Evaluarea macrofagelor

Grad de incarcare cu Fe Descriere

0 Fe colorabil absent
1+ Particule mici de Fe, vizibile in celulele reticulare doar la
examinare cu obiectiv imersie
2+ Particule mici, rare in celulele reticulare, vizibile cu
obiectiv de putere redusa
3+ Particule mici, numeroase in celulele reticulare
4+ Particule mai mari cu tendinta la formare de gramezi
5+ Gramezi dense, mari
6+ Gramezi foarte mari si Fe extracelular

Valori normale: 1+ - 3+
 Evaluarea fierului medular

Evaluarea eritroblastilor din MO

– Din zona subtire a frotiului de MO
– VN: 20 – 50% din eritroblasti contin 1 – 5 granule dispersate in citoplasma
• Morfologia sideroblastilor
− Normala (sideroblasti de tip 1)
− Granule siderotice de dimensiuni ↑ si in numar ↑ (sideroblasti de tip 2)
− Granule siderotice distribuite anormal (sideroblasti inelari – de tip 3)
− Sideroblast inelar = cel putin 5 granule in jurul a cel putin 1/3 din nucleu

Plasmocite
– Incluzii de hemosiderina
• Mari
• Forma neregulata
• MGG: verde – negru
• Conditii de aparitie: alcoolism, hemocromatoza, sideroza transfuzionala
 MO normala; depozite de Fe in macrofage
(albastru-negru)

MO normala; fragment fara Fe colorabil

 Alcoolism cronic; plasmocit in col. Perls

Alcoolism cronic; plasmocit in col. MGG