CURS 5

FIZIOPATOLOGIA SERIEI LEUCOCITARE Obiective:

I. Afectiuni NEMALIGNE ale seriei leucocitare: A. Tulburri cantitative = cresterea/scaderea nr. de celule 1. Leucocitoze 2. Leucopenii B. Tulburri calitative = alterarea funciei celulare II. Afectiuni MALIGNE ale seriei leucocitare: A. Leucemii B. Limfoame C. Neoplasme limfo-plasmocitare

I. Afectiuni NEMALIGNE ale seriei leucocitare: A. Tulburrile cantitative 1. Leucocitozele

Definitie: cresterea nr. de leucocite > 10 000/mm3 Cauze: 1. Neutrofilia (granulocitoza) Fiziologic: o Sarcin (trim. III) o Temperaturi extreme o Eliberarea crescut de catecolamine (stress, efort fizic, intervenii chirurgicale) Patologic: o Infecii bacteriene acute Mec: eliberrii din rezervele medulare o Infecii bacteriene cronice Mec: hiperplazie medular pe seria granulocitar o Inflamaii: IMA, arsuri, colagenoze o Afeciuni endocrine/metabolice: hipertiroidism, cetoacidoz, gut o Afeciuni mieloproliferative: leucemia mieloida cronica (LMC), policitemia vera 2. Eozinofilia o Afeciuni parazitare: trichinoza, giardioza, echinococoza o Afeciuni alergice: Rinita alergic, astm bronic extrinsec, urticarie Reacii alergice medicamentoase (! bolnavii spitalizati) o Sindroamele hipereozinofilice: sdr. Loeffler o Afeciuni maligne: LMC, tumori metastazate/necrozate

3. Bazofilia o Afeciuni alergice (r. HS tip I): astm bronic extrinsec, urticarie, oc anafilactic o Inflamaii cronice: colit ulcerativ, poliartrit reumatoid o Afeciuni maligne: LMC, policitemia vera, mielofibroza 4. Monocitoza o Infecii: - Virale: mononucleoza infecioas - Bacteriene: endocardita bacterian subacut, bruceloz, TBC o Inflamaii cronice granulomatoase: sarcoidoza, enterita regional o Afeciuni maligne: leucemiile acute monocitare i mielomonocitare, LMC, neoplasme de sn, ovar, rinichi, digestive 5. Limfocitoza o Infecii virale acute: mononucleoz infecioas, hepatitele virale, tuse convulsiv, parotidit epidemic o Infecii cronice: TBC, sifilis o Afeciuni endocrine: tireotoxicoz, insuficien CSR o Afeciuni maligne: leucemia limfatica cronica (LLC), limfoame cu descrcare periferic

2. Leucopeniile

Definitie: scaderea nr. de leucocite < 5 000/mm3 Cauze: 1. Neutropenia (< 1500/mm3) = totdeauna PATOLOGIC Agranulocitoza = absena granulocitelor n sg. periferic Mecanisme: a) Scderea produciei medulare: o Afeciuni ereditare: neutropenia ciclic, neutropenia familial dobndite: aplazia medular, a. mieloftizic, leucemii/unele limfoame, boala de iradiere, expunerea la toxice o Indus medicamentos: chimioterapia anticanceroas prin idiosincrazie independent de doz o Deficiene nutriionale: vit. B12 si acid folic (alcoolici!) b) Creterea distruciei periferice: o Infecii bacteriene severe: o septicemii, febr tifoid, TBC miliar o Infecii virale: o mononucleoz, grip, rujeol, hepatite, SIDA Mecanisme: - utilizrii periferice - leziuni endoteliale - aderenei + marginatie leucocitara o Afeciuni asociate cu splenomegalie + hipersplenism: - sarcoidoz, sdr. Felty (artrit reumatoida + splenomeg.+ neutropenie) o Ac antileucocitari: - lupus eritematos, poliartrita reumatoid

Manifestarile clinice sunt det. de functiei de fagocitoza: - infectii ( ! respiratorii) - ulceratii ale mucoaselor - risc de septicemie 2. Eozinopenia o Dupa corticosteroizi (in admin. terapeutica, sdr. Cushing) o Stari de stress (interv. chirurgicale, soc, arsuri, traumatisme) 3. Bazopenia o Dupa corticosteroizi o Hipertiroidism 4. Monocitopenia o Dupa corticosteroizi o Stari de stress o Anemii aplastice o Leucemii acute 5. Limfopenia ( limfocitelor < 1000/mm3) o Acut: IMA, septicemii, pneumonii, stress o Cronic: - produciei:

Boli maligne: aplazii medulare, limfoame - distruciei: SIDA, boli autoimune (lupus)

Imunodeficiene B, T i mixte Post-radioterapie, medicamente (citostatice, corticoizi)

B. Tulburrile calitative
I. Defecte ale funciei de CHEMOTAXIE A. Defecte primare 1. Sdr. Chediak-Higashi o rspunsului chemotactic al neutrofilelor o fuziunea granulaiilor citoplasmatice o alterarea digestiei intracelulare 2. Sdr. leucocitelor lenee o deficit al proteinelor contractile implicate n micarea celular B. Defecte secundare o deficiene ale sistemului complementului o inhibiia funciei chemotactice Cauze: boala Hodgkin, ciroz, uremie generrii C5, C6, C7

II. Defecte ale FAGOCITOZEI i funciei BACTERICIDE A. Defecte primare 1. Granulomatoza cronic:

o alterarea fagocitozei dependente de O2 prin deficit de NADH-oxidaz + glutationperoxidaz scderea generrii de H2O2 cu efect bactericid 2. Sdr. Chediak-Higashi: o deficit de formare a fagolizozomului B. Defecte secundare o scderea opsoninelor serice (IgG, C3) o deficitul enzimelor lizozomale

II. Afectiuni MALIGNE ale seriei leucocitare:

A. Leucemii B. Limfoame C. Neoplasme limfo-plasmocitare Observatie
Clasificarea actuala a OMS a proliferarilor neoplazice ale seriei leucocitare dupa tipul liniei care prolifereaza cuprinde: I. Neoplaziile liniei mieloide: rrrrr. Neoplasmele mieloproliferative sssss. Bolile mielodisplazice ttttt. Sindroamele mielodisplazice uuuuu. Leucemiile mieloide acute II. Neoplaziile liniei limfoide: rrrrr. Neoplasmele limfocitelor B sssss. Neoplasmele limfocitelor T si NK ttttt. Limfoamele hodgkiniene (boala Hodgkin) Obs: II a si b. includ neoplasmele cunoscute anterior drept limfoame non-hodgkiniene. Pentru simplitatea expunerii am pastrat clasificare veche (prezenta si in Manualul disciplinei).

A. LEUCEMIILE
Definiie: proliferri maligne ale seriei leucocitare la nivelul esuturilor hematoformatoare Clasificare: I. Dupa evolutie: 1. Leucemii acute: o proliferarea formelor celulare imature (blastice) (anomalii de proliferare + blocarea maturrii) o evolutie rapida, prognostic infaust 2. Leucemii cronice: o prolifereaz elementele celulare mature (doar anomalii de proliferare) o evolutie lenta, prognostic mai bun II. Dupa elementele celulare care prolifereaza: 1. Leucemii mieloide (granulocitare) o acute o cronice

2. Leucemii limfoide (limfocitare) o acute o cronice

LEUCEMIILE ACUTE
Definitie: proliferarea formelor celulare imature (blastice) cu blocarea diferentierii celulare Clasificare: 1. Leucemie mieloid acut (LMA) o inciden crescut la aduli o rezistent la chimioterapie o clasificarea French-American-British (FAB) in 8 subtipuri M0-M7 (ex: mieloblastic, promielocitar, mielomonocitar, monocitar i eritroleucemia) 2. Leucemie limfoid acut (LLA) o predomin la copii o rspuns favorabil la chimioterapie o clasificarea FAB in 3 subtipuri: L1 = blasti mici, uniformi (forma frecventa la copii, prognostic bun) L2 = blasti mari, limfocite T (adulti, prognostic prost) L3 = blasti uniformi, citoplasma vacuolara, limfocite B (forma leucemica a limfomului Burkitt) Etiologie: o factori genetici: activarea unor gene cancerigene(oncogene) secundar unor anomalii cromozomiale (deletii, translocatii, inversiuni) incidenta crescuta a leucemiilor la gemenii monozigoti, rudele de gradul I ale pacientilor cu LMA si la pacientii cu: = defecte cromozomiale ereditare: - sindromul Down (trisomia 21) - sindromul Patau (trisomia 13) - sindromul Klinefelter (XXY) = afectiuni cu fragilitate excesiva a cromatinei: - sindromul Bloom - anemia aplastic Fanconi o factori chimici: solventi organici (benzen, toluen), ierbicide, pesticide citostatice (agenti alchilanti) i imunosupresoare pot induce LMA la 3-5 ani dupa tratament cloramfenicol, AINS (fenilbutazona) LMA o radiaiile ionizante: postbombardamentul atomic din Japonia expunere profesionala cronica neprotejata (in trecut la medicii radiologi) o factori virali: virusul HTLV Human T cell Lymphotropic Virus LLA tip L2 virusul Epstein-Barr LLA tip L3

Manifestarile clinice ale leucemiilor acute: Mecanisme generale: sufocarea seriei eritrocitare i trombocitare prin infiltrarea esutului medular competiie pentru substratul metabolic efectul toxic al celulelor blastice leucemice asupra celulelor normale Triada clasica: anemie + hemoragii + infectii se explica prin: 1. Anemia este det. de: o sufocarea seriei eritrocitare o eritropoez inefectiv o distrugerea eritrocitelor prin hipersplenism 2. Hemoragiile sunt det. de: o trombocitopenie prin: - scderea produciei de megakariocite (datorit infiltrrii mduvei) - sechestrarea trombocitelor n splin o CID, frecvent n leucemia promielocitar 3. Infeciile recurente i febra apar datorit: o scderii capacitii de aprare antimicrobian o eliberrii de pirogeni endogeni Alte manifestari: 4. Anorexie, scadere ponderala, astenie progresiva 5. Cefalee, greturi, varsaturi, tulburari neurologice (paralizii), edem papilar prin: o infiltrare leucemica a SNC o hemoragie cerebrala 6. Manifestari diverse: adenopatii, hepato-splenomegalie, infiltrare cutanata, nefropatie urica 7. Leucostaza: cresterea excesiva a blastilor leucemici in sg. periferic (100.000/mm3) emboli blastici cu ocluzia vaselor mici de la nivelul circulatiei pulmonare si cerebrale dispnee progresiva, confuzie/coma = risc vital

LEUCEMIILE CRONICE
Definitie: proliferarea i acumularea la nceput a unor celule leucemice bine difereniate, de tip matur Clasificare: o Leucemia mieloid cronic (LMC) o Leucemia limfoid cronic (LLC)

Leucemia mieloid cronic (LMC)

o apare cu predilecie ntre 30-40 de ani o 90% din pacieni prezint cromozomul Philadelphia (cromozomul 22 scurt: t,9;22) la nivelul precursorilor medulari (granulocitari, eritrocitari i megacariocitari). la nivelul precursorilor medulari (granulocitari, eritrocitari i megacariocitari) ce contine o gena anormala rezultata din fuziunea genei BCR (breakpoint cluster) de pe cr. 22 cu gena

ABL (proto-oncogena care este omologul celular al virusului leucemiei la soarece Abelson) de pe cr. 9 proteina anormala cu activitate tirozin-kinazica responsabila de transformarea maligna si care este la ora actuala tinta tratementului (imatinib mesylate) o este o anomalie de proliferare care face parte din cadrul sindromului mieloproliferativ cronic ce cuprinde urmatoarele afectiuni maligne: - policitemia vera - trombocitemia hemoragica si - mielofibroza idiopatica Fazele evolutive: 1. Faza cronic (mieloproliferativ) 2-5 ani proliferare medular excesiv pe seria mieloid cu: prezenta cromozomului Philadelphia FAL redusa /absenta La nivel medular: - mieloblatii = sub 10% din totalul elementelor medulare In sngele periferic: - leucocitoza > 15.000/mm3 cu apariia elementelor intermediare (mielocite i metamielocite) prezente N numai n mduv - anemie astenie progresiva, dispnee de efort - trombocitopenie (uneori trombocitoza) Modificri biochimice caracteristice: FAL sczut sau absent nivelul seric al vitaminei B12 i al transcobalaminei crescut 2. Faza accelerat 6-18 luni supraproducia & creterea distructiei celulelor mieloide dt.: Febr, dureri osoase, cdere ponderala, infectii Hiperuricemie cu risc de gut i calculoz renal Splenomegalie simptomatica Infiltrarea altor organe: intestinul, rinichii, plmnii In sngele periferic: - agravarea leucocitozei & bazofilie - anemie i trombocitopenie progresiv prin infiltrarea mduvei cu seria mieloid 3. Faza terminal acut (criza blastic) cca. 3 luni Acutizarea leucemiei = transformarea blastic cu elementelor leucemice La nivel medular: - mieloblatii i promielociii = peste 50% din elementele medulare In sngele periferic: - leucocitoza > 100.000/mm3 cu aparitia elem. tinere, blastice + alte modificri cromozomiale (aneuploidia) prezint complicaiile LMA refractar la tratament i duce la exitus

pierderea

diferenierii

Leucemia limfoid cronic (LLC)

o apare cu predilecie ntre 60-70 de ani o este de 3 ori mai frecvent la brbai o considerata in trecut anomalie de acumulare (= in snge se acumuleaz limfocite mici, aparent mature, cu via lung dar inactive funcional, adica incompetente imunologic), actual este vazuta ca o entitate cu evolutie duala in functie de agresivitatea bolii caracterizata la nivel molecular: Ex.: pacientii care prezinta numeroase limfocite ce exprima markerul CD38 si prezinta ZAP-70 (Zeta Associated Protein) responsabila de activarea limfocitelor T si NK, au evolutie accelerata & prognostic prost Caracteristici: In sngele periferic: - leucocitoza > 20.000/mm3 cu 75-98% limfocite - hipogamaglobulinemie cu risc crescut de infectii - limfadenopatie & hepatosplenomegalie - febra, scadere ponderala, dureri abdominale - anemie, granulocitopenie ( complicaii infecioase) & trombocitopenie progresiva ( complicaii hemoragice) - complicatii: anemie hemolitice autoimune cu Ac la cald n evoluie La nivel medular: - celulele limfoide blastice reprezint sub 5% din totalul elementelor

LIMFOAMELE
Definiie: proliferri neoplazice ale celulelor rezidente la nivelul esuturile limfatice se prezint ca tumori solide ale esutului limfo-reticular, de regula fr invadarea sngelui periferic Etiologie: plurifactorial, similar leucemiilor: predispozitie genetica (agregare familiala) ageni infecioi i virali (HTLV-1, v. Epstein-Barr) afeciuni ale sistemului imun (imunodeficiene, boli autoimune) Clasificare: Limfoamele HODGKINIENE Limfoamele NON-HODGKINIENE - ambele boli infiltreaz organele limfatice DAR au caracteristici biologice, prezentare clinic i prognostic diferite LIMFOMUL HODGKIN Caracteristici: elementul histologic de dg. = celula Sternberg-Reed (celul malign cu aspect stelat, nucleu bilobat sau multilobat cu nucleoli proemineni) debut cu adenopatie izolata: latero-cervicala nedureroasa mediastinala asimptomatica, descoperita intamplator la Rx de rutina extensie prin contiguitate, pe cale limfatic, de la o regiune limfatic la cea nvecinat

frecvent, simptomatologie sistemic asociata: subfebriliti, transpiraii nocturne, scdere ponderal, datorit citokinelor secretate de celulele maligne curabil n peste 75% din cazuri prognostic bun LIMFOAMELE NON-HODGKINIENE Caracteristici: o lipsa celulelor Sternberg-Reed i a altor modificri celulare caracteristice LH o debut cu: o poliadenopatie cervicala, axilara, inghinala, mezenterica o localizare extragnglionara: nazofaringe, tract gastro-intestinal, testiculele, tes. moi o tendin la metastazare medular i localizare extralimfatic o simptomatologia sistemic rareori prezent o curabile n maximum 25% din cazuri prognostic rezervat

NEOPLASMELE LIMFO-PLASMOCITARE Definiie: proliferri maligne ale unei clone de plasmocite derivate din limfocitele B = gamapatii monoclonale Etiologie: multifactorial o predispoziie genetic o substane chimice (solventi, pesticide) si radiatii o ageni infecioi bacterieni i virali Clasificare: 1. Mielomul multiplu (plasmocitomul) 2. Macroglobulinemia Waldenstrom

MIELOMUL MULTIPLU Patogeneza: - plasmocitele maligne secret in sg. si urina proteine monoclonale anormale (paraproteine) alcatuite din: o molecule intregi de Ig (frecvent IgG, ocazional IgA i rar IgM) sau o doar componente ale Ig = lanuri uoare de imunoglobuline (k sau ) - aceste proteine sunt evideniate pe ELFO sub forma aa-numitei componente M plasat n regiunea gamaglobulinelor (paraproteinemii, gamapatii monoclonale) Manifestari: 1. Infiltrarea si distructia oaselor (plasmocite > 30% din celularitatea mduvei hematogene) det: o multiple zone de osteoliz cu resorbtie osoasa o dureri osoase + fracturi pe os patologic o hipercalcemie prin stimularea osteoclastelor cu afectare renala 2. Secretia proteinei M responsabila de: o paraproteinemie cu proteina M > 3 g/dl in sg si o paraproteinurie Bence-Jones - termolabila Complicatii: o Deficitul rspunsului imun umoral (leucopenie si hipogamagobulinemie) infecii recurente o Insuficienta renala principala cauza de deces