SINDROMUL ANEMIC I.

Definiia sindromului anemic Sindromul anemic se definete ca sindrom polietiologic caracterizat prin scderea concentraiei hemoglobinei circulante (Hb) sub valorile minime normale (Tabel 1). Tabel 1. Concentartia minima normal a hemoglobinei* Aduli (>15ani) Hb (g/dl) 12.0 13.0 Hb (mmol/l) 7.4 8.1

Femei* Brbai * Femei gravide 11.0 g /dL, 6.8 mmol/L

II. Simptomele i semnele sindromului anemic Prezena n antecedente a hemoragiilor (nu n toate cazurile) Dispnee (iniial de efort) Paloare / icter Ameeli Subfebrilitate Sindrom compensator hemodinamic Tahicardie Sufluri Palpitaii Scderea tensiunii arteriale Modificari ventilatorii Polipnee Modificri ale activittii sistemului nervos periferic determinate de hipoxia neuronal Parestezii Modificarea reflexelor osteotendinoase Semn Babinski pozitiv 1

 Ataxie Incontinen sfincterian Modificarea simurilor Modificri ale activitii sistemului nervos central - determinate de hipoxia neuronal: Fatigabilitate Astenie Irascibilitate Scderea capacitii de concentrare Insomnii Depresie, suicid - anemii prin deficit de vit. B12 Paranoia - anemii prin deficit de vit. B12 Halucinaii - anemii prin deficit de vit. B12 Psihoze - anemii prin deficit de vit. B12 Atacuri de panic - anemii prin deficit de vit. B12 Modificri de personalitate - anemii prin deficit de vit. B12 Scderea forei musculare - anemii prin deficit de vit. B12 Impoten - anemii prin deficit de vit. B12

Tulburri trofice ale mucoaselor Glosit Esofagit Gastrit Sindrom dispeptic

Tulburri trofice ale pielii i fanerelor Pr friabil Coilonichie Hipocratism digital Pete pigmentare Ulcere gambiere

Dureri osoase 2

III. Clasificarea etiopatogenic a sindromului anemic A. Anemii determinate de scderea produciei de eritrocite B. Anemii determinate de pierde re de mas eritrocitar C. Anemii determinate de mecanisme combinate A. Anemii determinate de scderea produciei de eritrocite prin: 1. Afectarea mduvei osoase (MO) hematogene a. Procese distructive: Factori fizici: radiaii ionizante Factori chimici: droguri (citostatice, antiinflamatoare fenilbutazon,

cloramfenicol, fenitoin), toxice industriale benzen, insecticide; Factori biologici: unele virusuri (virusul Epstein Barr, virusul hepatitei C, parvovirus, virusul imunodeficienei umane); Boli imune De cauze necunoscute

b. Procese infiltrative medulare: Tumori ale mduvei ososase (MO): leucemii, limfoame, mielom multiplu (MM) Metastaze n MO Fibroz medular Boli de stocaj (glicogenoze, lipidoze - boala Gaucher) Necroz medular Infecii medulare: septicemie, tuberculoz miliar, infecii fungice

c. Producie sczut de eritropoietin: Anemia din bolile cronice (inflamaii cronice, infecii cronice, cancere) citokinele inflamatorii (IL1, IL 6, TNF ), - suprim sinteza de eritropoietin i cresc rezistena la aciunea eritropoietinei;

Boli renale insuficien renal cronic producerea insuficienta de eritropoietin datorit leziunilor renale; Boli hepatice - cu insuficienta hepatica parenchimatoasa (ciroz hepa- tic, hepatita toxica, hepatita cronica agresiva, etc) - Se reduce sinteza de eritropoietin si precursori de hemoglobina, etc.

Hipofuncie pluriglandular - producia de eritrocite este influenat de hormonii tiroidieni, testosteron, glucocorticoizi.

2. Deficit de factori de formare Deficit proteic Prin aport redus de proteine o Malnutriie inaniie, alimente cu coninut redus n proteine; o Maldigestie insuficiena pancreasului exocrin, deficit de sruri biliare, gastrectomie; o Malabsorbie rezecii intestinale, boli diareice bacteriene, virale (scade timpul de contact al alimentelor cu mucoasa intestinal), parazitoze intestinale; Prin sintez redus de proteine insuficien hepatic parenchimatoas; Prin consum suplimentar de proteine Capcana proteic din procesele tumorale n stadiu terminal; Pierderi crescute de proteine boli diareice, arsuri, sindrom nefrotic Deficit de sintez a derivailor purinici i pirimidinici (acizi nucleici, fosfai macroergici): Deficit de vitamin B12 Deficit de acid folic (B9) Alte deficite vitaminice Anemii determinate de deficit de fier (anemii feriprive) Pierdere de snge Aport inactecvat Necesiti crescute 4

 Tulburri n metabolismul fierului

B. Anemii determinate de pierdere de mas eritrocitar prin: 1. Pierdere de snge - Hemoragii acute i cronice 2. Creterea distruciei de eritrocite sindrom hemolitic (icter prehepatic) Cauze extraeritrocitare: Factori fizici Mecanici Anemia hemolitic mecanic de cauze cardiace (dobndite sau congenitale) stenoz aortic, coarctaie de aort, insuficien mitral, anevrism aortic, valve cardiace; Termici cldur Ultrasunete Radiaii - ultraviolete (fotodermatoze), radiaii ionizante de mare energie; Factori chimici Exogeni - arsenic, cupru, plumb etc. Endogeni - anemia hemolitic din retenia azotat (insuficiena renal); Factori biologici Parazii Malarie (Plasmodium falciparum), Babesia) Bacterii - toxine bacteriene (Clostridium, E. Coli, Streptococ), Virui (Epstein Bar, herpes, virus encefalitic); Toxice - veninuri (arpe, scorpion, pianjen), Anemii hemolitice autoimune: o Incompatibilitate transfuzionale; o Infecii virale (mononucleoz, citomegalovirus, herpes, varicela, grip, paramixovirusuri, coxackie), droguri (antibiotice penicilin, cefalosporine; procainamid etc.), din bolile autoimune, 5 sanguin incompatibilitate Rh, reacii babesioz (genul

din boli hematologice (leucemie limfatic cronic, limfoame, mielom multiplu), din cancere (ovarian, renal, mamar); o Boli autoimune, leucemie limfatic cronic, infecii (citomegalovirus, Mycoplasma pneumoniae, influeza, grip, HIV); Hipersplenism - Funcie hemolitic crescut ndeprtarea eritrocitelor defecte Rspuns la infecii bacteriene, virale, parazitare Boli autoimune Boli metabolice Tumori Cauze intraeritrocitare: Deficite enzimatice-metabolice

C. Mecanisme combinate IV. Consecinele / complicaiile sindromului anemic Scderea Hb reduce aportul de oxigen spre esuturi cu hipoxie consecutiv. Suferina celulelor datorit hipoxiei depinde de necesitile acestora (celula nervoas i muscular au necesiti mai mari), respectiv de rata de proliferare celular din estul respectiv, cu afectarea capacitii funcionale. Reducerea capacitii de transport a oxigenului determina reducerea aportului de oxigen la nivel tisular cu urmatoarele consecine: Modificri hemodinamice: Redistribuirea debitelor sanguine preferenial spre organele vitale (catecolaminele determin vasoconstricie n teritoriul splanhnic i cutanat) reducerea debitului sanguin cutanat determin: paloare, scaderea temperaturii cutanate, senzaie de frig, frison termic, modificri tegumentare trofice. Instalarea simptomelor amintite depinde de amploarea i durata sindromului anemic. Hiperkinezie hemodinamic compensatorie manifestat prin: tahicardie, creterea vitezei de circualaie, sufluri, creterea debitului circulator. Compensarea de tip

hiperkinetic determin creterea consumului de oxigen care va duce n timp la decompensare cardiac (dispneee, edeme, transudate etc). n cazul n care preexist o obstrucie coronarian, anemia, respectiv tahicardia compensatorie, pot duce la apariia sindromului anginos, la creterea frecvenei de manifestare a acestuia, la instabilizarea anginei sau chiar la infarct miocardic. Modificri respiratorii: Polipnee compensatorie

Modificari metabolice: Datorit reducerii aportului de oxigen se reduce sinteza de ATP cu rol plastic i energetic. Glicoliza anaeroba devine activa. Scade capacitatea de metabolizare a ficatului.

Modificri renale: Hipoxia renal la rndul su, va stimula producerea de eritropoietin Dezechilibru hidroelectrolitic

Modificarea perfuziei tisulare: Modificri ale tegumentelor i mucoaselor (acetea sunt esuturi cu turn-over celular crescut): Paloare, icter Glosit, esofagit, gastrit Ulcere gambiere, pete pigmentare Modificri le fanerelor Pr friabil, coilonichie, hipocratism digital

Creterea produciei de eritrocite Intensificarea producerii medulare lrgete spaiul medular (posibil cu sensibilitate sternal sau dureri osoase difuze).

Modificri ale sistemului imun: Scade capacitatea de aprare a sistemului imun, mai ales aprarea local legat de protecia mucoaselor: Glosit, esofagit, gastrit, bronit, vulvovaginit 7

 Predispoziie la infecii Modificri ale aparatului reproductor: V. Diagnosticul sindromului anemic Schema de investigare a sindromului anemic este prezentat n Tabelul 2. Medicul de familie trebuie s recunoasc sindromul anemic i s ndrume pacientul spre medicul specialist pentru investigaii suplimentare. Tabel 2. Investigarea sindromului anemic
Procese dislocative ale MO Ret sczute Procese infiltrative ale MO Deficit de factori de formare Semne i simptome sugestive pentru sindromul anemic / Examinare hematologic de rutin Producie sczut de eritropoietin Ret normale Deficit de fier Deficit de sintez a acizilor nucleici Anemia din bolile cronice Boli renale Boli hepatice Deficit de factori de formare Boli endocrine Deficit proteic Deficit de fier Deficit de sintez a acizilor nucleici Pierdere de snge Sindrom hemolitic Ret crescute Haptoglobina plasmatic sczut (hemoliz intravascular) Bilirubina seric neconjugat (indirect) i total crescute

Modificri ale ciclului menstrual Amenoree Sterilitate Impoten

Dozarea Hb

Hb sczut sindrom anemic

Numrul de reticulocite (Ret)

Hemosiderina urinar prezent (hemoliz intravascular) Hemoglobina urinar prezent Activitatea lactat dehidrogenazei (LDH) serice crescut

Printre explorrile efectuate de medicul specialist / primar utile n investigarea sindromului anemic sunt: Examenul microscopic frotiului din snge periferic Examenul microscopic al mduvei osoase Teste hepatice, renale, endocrine, autoanticorpi, markeri tumorali, VSH

VI. Forme particulare de anemie 1. Anemia feripriv Deficitul de fier este cea mai frecvent cauz de anemie. 20% dintre femei (50% dintre gravide) i 3% dintre brbai nu au suficient fier n organism. Sindromul feripriv determin perturbarea metabolismului Hb precum i perturbarea activitii citocromilor (respiraia celular). Fierul se obine prin aport alimentar calitativ (muchi, ficat) iar pentru absorbie Fe necesit prezena HCl, transferinei. Cauzele deficitului de fier: Pierdere de snge: Hemoragii o Pierderi menstruale

Flebotomii frecvente o Policitemia vera (PV) - n scop terapeutic 9

o Donatorii de snge Neoplasme Aport inadecvat: Regim alimentar vegetarian Malabsorbie global / selectiv pentru fier o o o o Deficit de transferin o o o Congenital Insuficien hepatic Sindrom nefrotic Aclorhidrie Stomac rezecat Boala celiac Parazitoze Tulburri n metabolismul fierului

Defect / deficit de receptori de transferin Necesiti crescute: sarcin, lactaie, gemelaritatea, prematuritatea, sport de performan. Diagnostic: Hb sczut Reticulocite n numr normal sau sczut Sideremia sczut Feritina sczut Capacitatea total de legare a fierului (CTLF) i transferina crescute Rezerve medulare de fier absente (coloraia Perls) Modificri ale frotiului periferic (FP) Microcite hipocrome Anizocitoz (variaie de mrime), poikilocitoz (variaie de form) Modificri n hemoleucogram: VEM, HEM, CHEM reduse 10

 Curba Price Jones deplasat la stnga Numr de leucocite normal sau uor sczut Frecvent trombocitoz Modificri ale mduvei osoase (MO) hiperplazia seriei roii, cu eritroblati feriprivi

Principii de tratament: Determinarea cauzei deficitului de fier i tratarea ei: oprirea sngerrilor, tratarea infeciilor Corectarea hipoaciditii gastrice acidifierea mncrii Corectarea dietei Tratament substitutiv cu preparate de fier pn la refacerea rezervelor de fier 2. Anemia din bolile cronice Este o anemie normocrom, normocitar sau hipocrom, microcitar ce se dezvolt prin mecanisme multiple. Numele mai nou anemia asociat inflamaiei este mai reprezentativ deoarece reflect mecanismele fiziopatologice. Apare secundar n: inflamaii cronice (infecii, TBC, endocardite, supuraii cronice), colagenoze (lupus eritematos sistemic, poliartrit reumatoid), boli maligne (carcinoame, mielom multiplu, limfoame), anemia vrsnicului. Patogenie Acest tip de anemie se caracterizeaz prin incapacitatea organismului de a crete producia de eritrocite pentru a compensa o distruciei eritrocitar mai mult sau mai puin crescut. Stimularea susinut a sistemului monocito-macrofagic datorit procesului inflamator cronic infecios, autoimun sau tumoral, duce la scderea duratei de via a eritrocitelor prin creterea fagocitozei. n cursul inflamaiei eliberarea fierului din macrofage i de la nivelul depozitelor hepatice este mult inhibat. Interleukina 6 (IL-6) produs n cursul inflamaiei induce sinteza hepcidinei (hormon reglator al fierului), care la rndul ei inhib eliberarea fierului din macrofage i hepatocite, cu scderea consecutiv a sideremiei. Hepcidina se leag de moleculele de feroportin membranare, molecule responsabile de exportul fierului, determinnd internalizarea i degradarea lor intracelular. n acest mod fierul rmne blocat n macrofage i nu poate fi folosit n sinteza Hb.

11

Un alt mecanism mediat prin intermediul mediatorilor inflamiei (IL-1, interferon alpha) este scderera capacitii de compensare prin intermediul eritropoietinei, prin scderea sintezei acesteia. n concluzie are loc scderea fierului seric i din precursorii eritrocitari, cu creterea rezervelor de fier. Durata de via a hematiilor scade, fr o compensare adecvat prin creterea producerii de eritrocite. Diagnostic: Hb sczut Reticulocite n numr normal sau sczut Sideremie sczut Capacitatea total de legare a fierului (CTLF) sczut sau normal Feritina crescut MO la coloraia Perls, arat reducerea numrului de sideroblati n prezena creterii cantitii de hemosiderin n macrofage. Frotiu periferic la nceput hematiile sunt normocite normocrome, iar dac boala de baz progreseaz devin microcite, hipocrome (ceea ce face dificil diagnosticul diferenial cu anemia feripriv). Principii de tratament: Tratarea bolii de baz tratament aniinflamator, antiinfecios, antitumoral Administrarea de preparate de eritropoietin este eficient n unele cazuri 3. Anemia megaloblastic Este o anemie caracterizeaz prin asincronism de maturaie nucleo-citoplasmatic, datorit deficitului n sinteza ADN, cu sinteza normal de ARN i proteine (nuclei imaturi i citoplasm matur), definit prin creterea VEM peste 100 fl i macrocite (uneori megalocite) la examenul frotiului periferic. Macrocitoza apare tipic n anemii megaloblastice, alcoolism, hepatopatii. Cea mai frecvent cauz este deficitul de vit B12 i/sau acid folic. n zona noastr cea mai frecvent afeciune determinat de deficitul de B12 este anemia Biermer. Aceasta se crede c

12

apare prin mecanism mediat imun prin anticorpi anti factor intrinsec (FI) sau / i anti celule parietale gastrice. Astfel tulburarea de absorbie a vitaminei B12 este secundar lipsei FI. Acidul folic: Rezerva total este de pn 5 mg, adic necesarul pe 3-4 luni. Nivelul seric normal este de 5-20 ng/ml. Se gsete n produse vegetale proaspete, ficat. Necesarul zilnic este de aproximativ 100 g, dieta normal asigurnd cu mult peste acest necesar. Se absoarbe la nivelul jejunului proximal. Cauzele deficitului de acid folic: Aport deficitar: Diet srac n vegetale Alcolism alcoolul interfer cu metabolismul acidului folic i crete degradarea sa Sugari, prematuri Vrstnici apot sczut i alte afeciuni asociate Condiii sociale precare Absorbie inadecvat o Afeciuni gastrice cu producere sczut de acid clorhidric o Insuficien pancreatic o Boli intestinale Boala celiac Sprue tropical Infecii bacteriene, parazitare

o Alte deficite - zinc, riboflavin (vitamin B2), niacin (vitamin B3), vitamin B12. Aceste deficite pot afecta absorbia i metabolismul folatului. o Medicamente - pot afecta absorbia i metabolismul folatului Anticonvulsivante fenitoin Metformin Sulfasalazin 13

 Necesiti crecute Sarcin Copilrie Maligniti

Triamteren Methotrexat

Hematopoez intens o Anemie hemolitic o Hemodializ Exfolieri cutanate cronice (psoriazis) Afeciuni hepatice

Vitamina B12: Sursele n alimentaia uman sunt produsele animale. Nivelul seric al vitaminei B12 este de 200-600 pg/ml. Absorbia B12 are loc la nivelul ileonului terminal. Necesarul zilnic este de 1g, rezervele hepatice de B12 fiind suficiente pentru 3 5 ani. Absorbia se face numai n prezena factorului intrinsec (FI), glicoprotein produs de celulele parietale gastrice. Cauzele deficitului de B12: Aport deficitar Malnutriie Vegetarieni Malabsorbie: o Producie inadecvat de FI Anemia pernicioas anticorpi anti factor intrinsec

14

 protoni

Gastrectomie Deficit congenital

o Aclorhidrie vrstnici, indus medicamentaos prin inhibitori de pomp de o Insuficien pancreatic o Sindromul Zollinger-Ellison cantitatea mare de acid nu poate fi neutralizat de secreia pancreatic o Boli ale ileonului terminal: boal celiac, boala Crohn, rezecii intestinale, neoplasme intestinale, malabsorbie selectiv de B12; o Consum intestinal de B12 - parazii, bacterii o Medicamente ce interfereaz cu absobia vitaminei B12 - neomicina Deficit al transportului i utilizrii B12: o Deficit congenital de transcobalamin II (TC) o Exces de TC I i III o Deficite enzimatice Diagnostic: Hemoglobin sczut Reticulocite sczute ca numr datorit distrugerii precursorilor eritroizi anormali (fragili) Modificrile frotiului periferic Macrocite, megalocite, macroovalocite Neutrofile hipersegmentate (peste 5 lobi) Anizocitoz (variaie de mrime), poikilocitoz (variaie de form) Modificrile hemoleucogramei VEM > 100 fl Leucopenie, trombopenie moderat Curba Price Jones deviat la dreapta

15

Examenul mduvei osoase (MO) hiperplazic, predominant pe seria eritrocitar cu asincronism de maturaie la nivelul precursorilor hematopoetici Cobalamina seric sczut < 100 pg/ml n caz de deficit de B12 Titru crescut al anticorpilor anti factor intrinsec i anti-celule parietale n caz de anemie pernicioas Alte modoficri: Lactat dehidrogenaza crescut datorit distrugerii intramedulare crescute a precursorilor eritroizi o Ambele izoenzime LDH 1 i LDH 2 sunt prezente n hematii i sunt crescute datorit turnoverului crescut al percursorilor eitroizi. n anemia megaloblastic LDH 1 este mai mare dect LDH 2, fa de alte tipuri de anemii. Fierul seric crescut sau normal fierul nu este ncorporat corespunztor n precursorii eritrocitari (turnover crescut al fierului) Bilirubina indirect este crescut distrugere intramedular crescut a precursorilor eritroizi Test Schiling pozitiv lipsa excreiei vitamiei B 12 marcat radioactiv n caz de deficit de B12 Atrofia mucoasei gastrice la endoscopie

Figura 3. FP- anemie megaloblastic

Principii de tratament: Identificarea i tratarea bolii de baz (primare) 16

Corectarea deficitelor vitaminice Tratament substitutiv cu B12 i / sau acid folic Transfuzii cu mas eritrocitar

17