Chimie fizic II

Cursul 13
Prof. dr. Silvia IMRE

1
Universitatea de Medicin i
Farmacie din Trgu-Mure
Facultatea de Farmacie
IV. ABSORBIA MEDICAMENTELOR
I CI DE ADMINISTRARE N
ORGANISM
vezi materialul de aprofundare notiuni
IV.1. Membrane biologice i transportul
medicamentelor
Structura membranei biologice
Structura chimic a s.m.
Ambientul locului de absorbie
Factorii care influeneaz absorbia unei s.m.:
COMPONENTE
PRINCIPALE
MEMBRANE
BIOLOGICE
Fosfolipide
Colesterol sau alte
structuri
Fosfolipidele = digliceride + acid fosforic +
aminoalcool sau glucid sau aminoacid
Rest de
acid
fosforic
Rest de
aminoalcool,
aminoacid,
glucid
Glicerin
Resturi de
acid gras
Structura unei fosfolipide din clasa fosfatidilcolinei
(distearilfosfatidilcolina)
Structura unei
fosfolipide din clasa
fosfatidilcolinei
Fosfatidilcolina (lecitine)
Rest terminal de aminoalcool
Fosfatidiletanolamin
Rest terminal de aminoalcool
Fosfatidilserin
Rest terminal de aminoacid
Fosfatidilinositol
Rest terminal glucidic
Molecula de colesterol
- rigidizeaz membrana
biologic
Structura bistratificat a
membranelor biologice
Interior
lipofilic
Exterior
hidrofilic
Proteine
ncorporate
Complex
fosfolipide +
colesterol
http://www.cbu.edu/~seisen/Membranes.htm
Structura bistratificat a membranelor biologice
Transportul prin membranele biologice
http://www.bakati.net/s~q-membrane-
transport.aspx
Necesit
energie!
http://www.youtube.com/watch?v=9eQ0WUz-
pWw&feature=related
a) Lipofilia s.m. i
absorbia
Lipofilia s.m. log P teoretic log P | absorbie |
Dar ntr-o serie omoloag, exist un log P optim = log P
o

log P
o

log P
Grad de
absorbie
Scderea absorbiei la valori mai
mari log P se datoreaz legrii
puternice de proteinele circulante
(care reduce concentraia de
medicament liber) sau de
situsurile proteice exterioare
Caracterul lipofil ideal al medicamentelor (log P
0
) n regiuni diferite ale corpului
Sistem Solut sau medicament Log P
0
(octanol/ap)
pt transport maxim
Cavitatea bucal (om) Baze 5.52 (nedisociat)
Cavitatea bucal (om) Baze 3.52 (disociat)
Cavitatea bucal (om) Acizi 4.19 (nedisociat)
Epiderm (om) Steriozi 3.34
Piele (iepure) Non-electrolii 2.55
Intestinul subire (obolan) Sulfonamide 2.56 3.33
Stomac(obolan) Barbiturice 2.01
Stomac(obolan) Acizi 1.97
Cornee (iepure) Steroizi 2.80
Secreie biliar Sulfatiazoli 0.60
Repartiie lapte/plasm Sulfatiazoli 0.53
Repartiie prostat/plasm Sulfatiazoli 0.23
b) Masa molecular a s.m. i absorbia
M s.m. teoretic M| absorbie +
1 / M
1/2

Viteza de
absorbie
exprimat
prin
constanta
de vitez
k
a

Relaia dintre constanta de vitez de absorbie k
a

i masa molecular pentru absorbia la nivelul
membranei rinichiului
Legtura dintre lipofilie, masa molecular, capacitatea de a
forma legturi de hidrogen i absorbia oral a medicamentelor

S-a realizat un studiu care a inclus peste 2000 de
medicamente, din care numai 11% au avut masa molecular
peste 500 i numai 8%, peste 600. S-a dedus aa numit
regula lui 5 care se refer la proprietile de medicament
ale moleculelor. Conform acesteia absorbia oral este bun
atunci cnd molecula:
are mai puin de 5 grupe donoare de legturi de hidrogen (grupe
OH sau NH)
are o mas molar mai mic de 500
are log P < 5
are mai puin de 10 acceptori de legtur de hidrogen (grupe care
includ atomi de O, N, halogen)
Dar compuii care constituie substrat pentru transportori sunt
o excepie de la aceast regul.

c) Influena pH-ului mediului asupra
absorbiei medicamentelor
In general, moleculele lipofile traverseaz membranele
biologice, iar cele hidrofile sunt respinse principiul
pH-partiiei:
O substan cu caracter acido-bazic slab va fi absorbit cu att
mai mult cu ct gradul su de ionizare va fi mai mic (forma
neionizat este mai lipofil).
Influena pH-ului asupra gradului de ionizare (I forma
ionizat, U forma neionizat):
Pentru acizi slabi: log [I]/[U] = pH pKa
Pentru baze slabe : log [I]/[U] = pKa - pH

19
Recapitulare: Efectul pH-ului asupra ionizrii substanelor
acizi i baze slabe
n soluie diluat a ~ c:
HA
A O H
a
c
c c
K
3
+

=
pKa = - log Ka
B
HO BH
b
c
c c
K
+

=
pKb = -log Kb
H
2
O + H
2
O H
3
O
+
+ HO
-

+
=
HO O H
W
c c K
3
Dac:
W W
HO O H
K log pK c log pOH c log pH
3
= = =
+
pOH pH pK
W
+ =
Atunci:
20
HA + H
2
O A
-
+ H
3
O
+

+
= o
A
HA
A
c c
c

+
= o
A
HA
c
c
1
1
HA
A O H
a
c
c c
K
3
+

=
HA
A
O H
a
c
c
l og c l og K l og
3

+
=
HA
A
a
c
c
l og pH pK

=

+ =
A
HA
a
c
c
l og pH pK
pH pKa
A
HA
10
c
c

=

pH pKa
10 1
1

+
= o
pH pKa
10 1
100
%

+
= o
Acizi slabi:
pKa pH
c
c
log sau 10
c
c
sau 10
c
c
HA
A
pKa pH
HA
A
pH pKa
A
HA
= = =

21
pKb pKw pH
10 1
1
+
+
= |
pKb pKw pH
10 1
100
%
+
+
= |
o%
100


50


0
pH=pK
a
-2 pH=pK
a
+2 pH=pK
a

acizi slabi
baze slabe
Baze slabe:
n general:
ionizarea acizilor i bazelor slabe
depinde de pH n modul urmtor:
-substanele acide i bazice aflate la
pH = pKa sunt ionizate n proporie de
50%



- substanele bazice la
pH < pKa 2 sunt complet ionizate
pH > pKa + 2 sunt neionizate
- substanele acide la
pH < pKa 2 sunt neionizate
pH > pKa + 2 sunt complet ionizate
50
2
100
10 1
100
%
0
= =
+
= o
1 2 3 4 5 6
1
2
3
4
5
6
1
-
o

Tabelul 2 Absorbia intestinal a acizilor i bazelor la obolan la diferite
valori de pH
Acid/baz pK
a

Grad de absorbie %
pH 4 pH 5 pH 7 pH 8
Acizi
Acid salicilic 3.0 64 35 30 10
Acid acetilsalicilic
(aspirina)
3.5 41 27 - -
Acid benzoic 4.2 62 36 35 5
Baze
Amidopirina 5.0 21 35 48 52
Chinina 8.4 9 11 41 54
Probleme la aplicarea cantitativ a ipotezei pH-partiiei
Variaia condiiilor de pH.

Tabelul 3 pH-ul sngelui i a diferitelor pri ale tractului alimentar
uman
Mostr pH
Snge 7.35 7.45
Cavitatea bucal 6.2 7.2
Stomac 1.0 3.0
Duoden 4.8 8.2
Jejun i ileon 7.5 8.0
Colon 7.0 7.5
Probleme la aplicarea cantitativ a ipotezei pH-partiiei
pH-ul la suprafaa membranelor.



Fluxul convectiv de ap
Straturile de ap imobil
Efectul medicamentului
Formarea de perechi de ioni
Ali factori


60
,
+ =
volum suprafata
pH pH