Chimie Fizic II Cursul 1

Prof. Dr. Silvia IMRE

Universitatea de Medicin i Farmacie din Trgu-Mure Facultatea de Farmacie

Bibliografie selectiv
Florence AT, Attwood D Physicochemical Principles of Pharmacy, ed. 4, Pharmaceutical Press, 2006. Atkins PW The Elements of Physical Chemistry, ed. 3, Oxford University Press, 2001. Atkins PW, de Paula J Physical Chemistry for the Life Sciences, ed. 2, Oxford University Press, 2011. Atkins PW Tratat de Chimie Fizic, Editura Tehnic, 1996.

Temele generale ale cursurilor CF II (proiect)

Caracterizarea proprietilor fizico-chimice ale strilor gazoas, lichid, solid...fluid supercritic, plasm Interfee i suprafee Sisteme heterogene Absorbia medicamentelor n organism i principalele ci de administrare absorbia oral.
3

Preambul

STRILE DE AGREGARE ALE MATERIEI

o Volum propriu o Forma proprie o Prezint suprafee o Molecule cu micare restrictiv (vibraii) o Grad mare de interaciune intermolecular o Volum propriu o Forma vasului o Prezint suprafee o Molecule n micare o Interaciuni intermoleculare mai reduse o Volumul vasului o Forma vasului o Molecule cu grad mare de micare o Interaciuni intermoleculare reduse

http://jp7numeracy.blogspot.com/2010/07/states-of-matter.html

STRILE DE AGREGARE ALE MATERIEI FLUID N STARE SUPERCRITIC -are proprieti i de lichid i de gaz
Pentru video, urmai link-ul: http://www.youtube.com/wa tch?v=DjkG7Pt5mgE&featu re=fvsr

Stare de ioni + electroni liberi

STAREA DE PLASM

http://www.nasa.gov/mission_pages/themis/auroras/sun_earth_connect.html

SUBSTANE PURE

p Solid

Lichid Punctu l triplu Gaz

Punctul critic Sublimare/condensare Topire/congelare Evaporare/condensare

T
Diagrama de STARE (FAZ) a unei substane PURE

Caracteristici ale substanelor pure: Proprieti fizico-chimice specifice fiecrei stri de agregare Ex. Densitate, vscozitate, proprieti optice (absorbia luminii) Tranziii de faz Sublimare, condensare, topire, evaporare, polimorfism

Polimorfism

AMESTECURI OMOGENE - soluii Apar proprieti specifice. Exemple:

DIFUZIA moleculelor de solut datorit gradientului de concentraie

OSMOZA deplasarea solventului printr-o membran semipermeabil

http://finleysciencep8.blogspot.com/2010/12/december-21-diffusion-and-osmosis.html http://www.goldiesroom.org/Note%20Packets/06%20Transport/00%20Transport--WHOLE.htm

SISTEME HETEROGENE conin domenii omogene Sisteme caracterizate de o faz extern i cel puin o faz intern. Proprieti specifice: -Date de dimensiunile particulelor fazei interne. Ex. Difuzia luminii -Proprieti la interfaa dintre faze. Ex. Stratul dublu electric -Etc.

Emulsie ulei n ap imagine la microscop

Efectul FaradayTyndall - Difuzia luminii sub forma unui con luminos printr-o soluie coloidal

http://www.decodedscience.com/pickering-emulsions-and-equilibrium-time-kinetic-study/9538 http://fphoto.photoshelter.com/image/I0000CGAWfwYHVS8

10

I. Proprieti ale strii solide

Un solid: oIncompresibil oVolum propriu oForma proprie oPrezint suprafee oMolecule cu micare restrictiv (vibraii) oGrad mare de interaciune intermolecular n practica farmaceutic intereseaz acele proprieti ale strii solide care pot influena solubilitate i stabilitatea substanelor medicamentoase i a formelor farmaceutice solide. Dintre aceste proprieti, mai importante sunt: starea cristalin sau amorf mrimea particulelor 11 formarea dispersiilor solide

I.1. Starea cristalin i amorf

Dup modul de organizare intern, substanele solide se mpart n:
substane solide cristaline atomii, ionii sau moleculele sunt repartizate regulat n spaiu formnd reele cristaline; sunt anizotrope avnd proprieti diferite pe direcii diferite. substane solide amorfe (necristaline) sunt caracterizate prin aranjarea dezordonat n spaiu a atomilor, ionilor sau moleculelor; sunt izotrope avnd proprieti identice n toate direciile.
Structur cristalin (cuar)

Structur amorf (sticla)

Si,

O
12

Cristale Solid amorf

http://www.riken.jp/eng n/rworld/info/release/pres s/2006/061017_2/inde x.html

Interconversia ntre starea cristalin i cea amorf a unei substane solide

13

Starea cristalin este starea caracteristic prin excelen solidelor i caracterizat printr-o structur intern ordonat. Substanele cristaline pure prezint puncte de topire fixe. Un cristal este un corp solid a crui form este mrginit de suprafee plane care se intersecteaz dup unghiuri fixe. Unitatea cristalin este reprezentat de celula elementar a reelei cristaline, cu structur simetric i care poate avea mai multe forme.
Celula elementar - cea mai mic unitate repetitiv care indic simetria modelului.

14

Pentru nelegerea noiunii de unitate repetitiv se consider o reea bidimensional. Punctele (nodurile) reelei sunt puncte cu ambient identic.

15

The Solid State, The solid chemistry, courses Dr. J. Skakle, Dr. J. Feldmann.

Alegerea originii celulei elementare este arbitrar nu trebuie s fie neaprat un atom, ion sau molecul, dar celula elementar generat trebuie s fie identic, n toate direciile.

16

The Solid State, The solid chemistry, courses Dr. J. Skakle, Dr. J. Feldmann.

Nu conteaz natura atomului de la care se pornete descrierea celulei elementare...

17

The Solid State, The solid chemistry, courses Dr. J. Skakle, Dr. J. Feldmann

... sau dac nu se pornete de la un atom.

18

The Solid State, The solid chemistry, courses Dr. J. Skakle, Dr. J. Feldmann

Nu sunt celule elementare nu sunt permise spaii goale ntre unitile repetitive identice!

19

The Solid State, The solid chemistry, courses Dr. J. Skakle, Dr. J. Feldmann

Reea cristalin tridimensional: -ambientul unui singur nod de reea; -dou posibile uniti elementare.

20

http://encyclopedia2.thefreedictionary.com/Assymetric+unit

Dup forma unitii elementare: Celul elementar cubic: a) Celul cubic primitiv (P) b) Celul cubic centrat intern (I) c) Celul cubic cu fee centrate (F) Alte tipuri de celule elementare: Hexagonal Trigonal Tetragonal Ortorombic Monoclinic Triclinic

RAG RAOLA, 2009 http://www.mediafire.com/?znngjj2yjlk

Celule elementare cubice

21

Fiecare dintre cei 8 atomi aparine la 8 celule

Cei 8 atomi din coluri aparin fiecare la 8 celule. Atomul central nu este n comun cu alte celule elementare.

Cei 8 atomi din coluri aparin fiecare la 8 celule. Cei 6 atomi din fee aparin fiecare la 2 celule elementare.
22 RAG RAOLA, 2009 http://www.mediafire.com/?znngjj2yjlk

Diverse tipuri de celule elementare: P celul primitiv I celul centrat intern F celul cu fee centrate C celul cu baze centrate

http://www.freepatentsonline.com/ 7018467.pdf

23

7 sisteme cristaline i 14 reele cristaline (reele Bravais)

c

Sistem cristalin
a

Parametrii a, b, c

Parametrii , ,

Reea cristali n P

Triclinic Monoclinic Ortorombic Hexagonal Trigonal Tetragonal Cubic

oarecare oarecare oarecare a=b; c oarecare a=b=c a=bc a=b=c

oarecare

90; 90; 90 P, C 90; 90; 90 90; 90; 120 == 90 90; 90; 90 90; 90; 90 P, C, I, F P P P, I P, I, F
24

Dup aspectul exterior, cristalele pot fi: -aciculare; -prismatice; -lamelare etc.

Forma cristalului influeneaz major formularea unui medicament. Exemple: -Pentru suspensii injectabile cristalele lamelare strbat mai uor acul seringii; -Obinerea comprimatelor (tabletelor) este adecvat n cazul cristalelor cu dimensiuni egale (ex. cristale cubice) deoarece au proprieti de curgere i de compactare mai bune.

Cristal de amfetamin

25

solid cristalin

Comparaie ntre curbele de topire sau de solidificare ale unei substane solide ce prezint dou stri, cristalin i, respectiv, amorf
Curba punctat reprezint solidul amorf, iar cea plin, lichidul i solidul cristalin

Rcirea brusc a unui lichid solid amorf. Rcirea lent a unui lichid solid cristalin (rcirea lent permite ordonarea atomilor, ionilor, moleculelor n reea)
lichid

solid amorf

Temperatura Ttop TOPIRE SOLIDIFICARE

Solidele cristaline pure se topesc la temperatur fix. Solidele amorfe pure nu au temperatur net de topire. i modific gradual proprietile, de la cele caracteristice solidului (de exemplu, forma proprie), la cele caracteristice lichidului (de exemplu, fluiditatea).

26

Polimorfism existena mai multor stri cristaline ale aceleiai substane: - determinat de transformrile fizice la care a fost supus substana (topiresolidificare, recristalizare, viteza proceselor de transformare de faz, natura solventului de recristalizare, temperatur etc.) - determinat de nglobarea solventului n reeaua cristalin: a. polimorfism de solvatare - solventul contribuie la structura cristalului - pierderea solventului de cristalizare determin trecerea ntr-o nou structur cristalin b. pseudopolimorfism de solvatare (solvatomorfi) - solventul se afl n locurile goale ale reelei cristaline - pierderea solventului se face fr schimbarea structurii cristaline - polimorfii pot avea: - puncte de topire diferite - solubiliti diferite - stabiliti diferite - forme diferite ale cristalelor etc.

27

28

29

Spectrele n IR ale polimorfilor aceleiai substane

Nataliya Sh. Lebedeva, Elena V. Parfenyuk, Elena A. Malkova, X-ray diffraction and IR spectral characteristics of zinc(II)tetra-tert-butylphthalocyanine, Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy, Volume 68, Issue 3, November 2007, Pages 491-494, ISSN 1386-1425, 10.1016/j.saa.2006.12.015. (http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1386142506007396)

30

Biodisponibilitate fracia de medicament absorbit (care ajunge n circulaia sanguin)

31

Importana cunoaterii polimorfismului n formularea medicamentului

Book content (2009): Thermodynamic and Theoretical Issues Theory and Principles of Polymorphic Systems Application of the Phase Rule to the Characterization of Polymorphic and Solvatomorphic Systems Computational Methodologies: Toward Crystal Structure and Polymorph Prediction Preparative Methods for Polymorphs and Solvatomorphs Classical Methods of Preparation of Polymorphs and Alternative Solid Forms Approaches to High-Throughput Physical Form Screening and Discovery Structrual Properties of Polymorphs and Solvatomorphs Structural Aspects of Polymorphism Structural Aspects of Solvatomorphic Systems Pharmaceutical Co-crystals: A New Opportunity in Pharmaceutical Science for a Long-Known but Little-Studied Class of Compounds Characterization Methods for Polymorphs and Solvatomorphs Thermoanalytical and Crystallographic Methods Vibrational Spectroscopy Solid-State Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy Effects of Polymorphism and SolidState Solvation on Solubility and Dissolution Rate Interconversion of Polymorphs and Solvatomorphs SolidState Phase Transformations Effects of Pharmaceutical Processing on the Solid Form of Drug and Excipient Materials Special Topics Related to Polymorphism and Solvatomorphism Structural Aspects of Molecular Dissymmetry Amorphous Solids
32

I.2. Solubilitatea substanelor solide

Solubilitatea - concentraia solutului ntr-o soluie saturat Soluia saturat a unei substane se obine prin solvirea unei pri de substan n cea mai mic cantitate de solvent. Cnd soluia unui solut este n echilibru dinamic cu faza sa nedizolvat, la o temperatur dat, se spune c este o soluie suprasaturat Factori care influeneaz solubilitatea unui solid: - natura solventului (compuii polari se solubilizeaz n solveni polari, etc.) - starea cristalin sau amorf - solvatarea - pH-ul soluiei n cazul compuilor ionizabili - aditivii adugai - temperatura solubilitatea crete cu temperatura
33

Solubilitatea unui solid ntr-un lichid cu care formeaz o soluie ideal este legat de entalpia i de temperatura sa de topire:
top H o 1 1 ln X = T Ttop R

unde X este fracia molar a solutului. Aceast expresie arat c solubilitatea, exprimat prin X, crete cu ct temperatura de solubilizare T se apropie de temperatura de topire a solutului Ttop (T/Ttop 1) i solubilitatea este mare pentru substanele solide cu entalpii de topire mici, topHo.

Curbe de solubilitate - temperatur pentru substane cu entalpii de topire diferite

34

Solubilitatea este exprimat de Farmacopeea Romn, ediia a X-a, n dou moduri: - specificarea volumului de solvent (n mililitri) necesar pentru a dizolva 1 g de substan sau 1 ml substan lichid, la temperatura de 202 C - prin utilizarea unor expresii care informeaz asupra posibilitii de solubilizare (tabelul urmtor)
Expresie Foarte uor solubil Uor solubil Solubil Puin solubil Foarte puin solubil Greu solubil Foarte greu solubil Practic insolubil Volumul de solvent necesar pentru a dizolva 1 g de substan Cel mult 1 ml De la 1 pn la 10 ml De la 10 pn la 30 ml De la 30 ml pn la 100 ml De la 100 pn la 500 ml De al 100 pn la 1000 ml De la 1000 pn la 10000 ml Peste 10000 ml
35

I.3. Viteza de dizolvare

(VEZI CURS SEM. I)

Viteza de dizolvare a unui solid ntr-un solvent i la o temperatur dat este dat de ecuaia Noyes-Whitney:

dm = k (c s c ) dt

k=

DA

dm/dt - viteza de cretere a cantitii de substan n soluie prin dizolvare din faza solid k constanta de vitez (timp-1) cs concentraia de saturaie a solutului A aria particulelor solidului aflat n contact cu solventul D coeficientul de difuzie al solutului dizolvat - grosimea stratului de difuzie

36

c
Particul solid

cs Molecul care difuzeaz

DIZOLVARE

DIFUZIE

ABSORBIE

Tub digestiv

Circulaia sanguin

37

Influenarea vitezei de dizolvare

Efect asupra vitezei de dizolvare

Mrime

Modificare Poate s scad dac mediul are vscozitate mare Poate fi crescut prin micronizare Este mare la substanele amorfe Poate s scad prin agitare

D, coeficient de
difuzie

+ + +, +
38

A, aria particulei
solidului supus aciunii solventului

, grosimea stratului
de difuzie

cs, concentraia de

saturaie a substanei (solubilitatea) n stratul de difuzie

Este afectat de pH dac substana este un electrolit slab Scade dac substana trece n snge sau prin ingerare de lichide

c, concentraia
substanei n mediul de dizolvare

Pentru creterea vitezei de dizolvare a unui medicament dup administrare oral, se recomand ca la formularea formelor farmaceutice solide s se in cont de urmtoarele aspecte: gradul de dispersie a substanei active s fie mare (particule solide mici) n cazul substanelor medicamentoase polimorfice, s se utilizeze acea structur cristalin cu solubilitatea cea mai mare administrarea medicamentului s fie nsoit de ingerare de lichide

39

I.4. Umectarea suprafeelor solide i a pulberilor

Datorit tensiunilor interfaciale dintre cele 3 faze implicate n procesul de umectare (gaz aer, solidul de umectat, lichidul de umectare), se definete tensiunea care acioneaz asupra unei picturi de lichid pe o suprafa solid: S/A = S/L + L/A cos Aer Solid L/A Lichid S/L S/A - fora pe unitate de lungime; mrime vectorial compunerea vectorilor

Tendina de umectare este exprimat prin coeficientul de ntindere S: S = L/A (cos -1) = 0 S = 0 ntindere spontan complet > 0 S < 0 umectare parial, ngreunat sau umectarea nu are loc ( = 180)
40

= 0 umectare total < 90 umectare parial > 90 umectare ngreunat = 180 umectarea nu are loc

mbuntirea umectrii - adugare de surfactani care reduc tensiunile interfaciale L/S i L/A. Exemple de substane medicamentoase cu probleme de umectare (extrem de hidrofobe): Acidul salicilic Fenilbutazona Palmitat de cloramfenicol
41 http://www.ramehart.com/contactangle.htm

I.5. Formarea dispersiilor solide

Dispersiile solide de interes farmaceutic:

SCOPUL obinerii dispersiilor solide de interes farmaceutic mbuntirea proprietilor biofarmaceutice (ex. dizolvarea la locul de absorbie etc.) ale substanelor medicamentoase greu solubile sau greu de umectat PROCEDEELE mai importante prin care se obin aceste tipuri de dispersii solide sunt: - formarea eutecticelor - obinerea soluiilor solide i a soluiilor vitroase - recristalizare din soluii cu ageni tensioactivi 42 - modificarea zonei din jurul particulelor solide

a. Formarea amestecurilor eutectice

(VEZI CURS SEM. I)

Diagrama de faz a unui amestec binar ce formeaz eutectic

! Eutectic amestec solid care se comport ca i cum ar fi o singur substan (de exemplu, Ttop fix; n cazul amestecurilor neeutectice punctul de topire nu este fix, amestecul se topete ntr-un interval de temperatur) ! Din grecescul Eutektos uor de topit. 43

A
44

Se consider dou substane solide A (substan medicamentoas) i B (substan auxiliar hidrofil) care pot forma un amestec eutectic dac sunt amestecate ntr-o anumit proporie numit compoziie de eutectic (compoziia XE). Cele dou substane au temperaturile de topire TtopA i, respectiv, TtopB. Situaia experimental I: Cele dou substane se afl ntr-un amestec lichid cu compoziia a1 > XE. Sistemul este rcit, iar n momentul n care amestecul lichid ajunge n punctul cu compoziia a2 = a1 ncep s apar particule solide de A. Continund rcirea, de exemplu la temperatura corespunztoare punctului a3, sistemul este format din dou faze: o faz lichid (format din A i B), i o faz solid (format doar din A). n acest moment compoziia lichidului este cea corespunztoare punctului b3, mai bogat n B dect iniial. Sistemul este rcit n continuare, tot mai mult A trece n stare solid, iar lichidul devine mai bogat n B pn se atinge compoziia XE . n acest moment, sistemul i pstreaz temperatura TE pn cnd tot lichidul cu compoziia XE se solidific, genernd un amestec microcristalin de A i B. Sub aceast temperatur, exist un solid heterogen cu compoziia global egal cu compoziia iniial a solidului de la care s-a pornit a5= a1. Dar n acest solid heterogen exist domenii omogene de A i domenii heterogene care conin eutectic (vezi figurile urmtoare).

45

46

Substana A
(petele incolore)

Eutectic (A + B)
(zona gri)

Exemplu de structur cristalin a unui amestec de dou substane cu compoziia global diferit de compoziia corespunztoare eutecticului care a fost rcit sub temperatura de topire a eutetictului
47

Situaia experimental II: Cele dou substane sunt iniial sub forma unei soluii cu compoziia e1 = XE (compoziia eutecticului). Sistemul este rcit la temperatura TE, moment n care soluia lichid cu compoziia XE se solidific ca un tot unitar la temperatur fix, genernd un amestec microcristalin format din A i B. Sub aceast temperatura TE exist doar un amestec microcristalin cu compoziia e2 = XE = e1.

48

Formarea de amestecuri eutectice favorizeaz viteza de dizolvare datorit urmtorilor factori: creterea solubilitii datorit micronizrii particulelor solide efectul de solubilizare al substanei adugate care se afl n stratul de difuzie din imediata vecintate a particulei de substan medicamentoas mbuntirea umectrii (datorit proprietilor substanei adugate mai hidrofile) cristalizare ntr-o form metastabil Exemple de substane utilizate pentru a forma eutectice cu diferite substane medicamentoase: - uree cu sulfatiazol, acid ascorbic, acid nicotinic, acid salicilic - acid benzoic cu succinimida, cloramfenicol, paracetamol - acid succinic cu griseofulvina.
49

b. Formarea soluiilor solide

Soluiile solide se obin prin co-precipitare sau topire. Metoda co-precipitrii se bazeaz pe dizolvarea substanei active i a soluiei auxiliare ntr-un solvent organic comun i evaporarea lui lent prin mijloace termice sau prin liofilizare, cnd rezult co-precipitatul care se usuc i se pulverizeaz. Ca substane suport se folosesc macromolecule hidrofile ca polietilenglicoli, polivinilpirolidona, derivai solubili de celuloz, ciclodextrinele, acid citric etc. Metoda se mai numete metoda dizolvrii. Exemple de substane medicamentoase care formeaz prin co-precipitare cu polietilenglicolul (PEG) soluii solide: griseofulvina, testosterona, tolbutamida, clorpropamida. Metoda topirii este rezervat substanelor termostabile i const n topirea simultan a macromoleculei cu substana activ, urmat de rcirea la ghea a topiturii. Dup solidificare, se pulverizeaz. Exemple: uree sau PEG cu: sulfamide, fenilbutazona, sulfamide, griseofulvina.
50

c. Soluii vitroase
Soluiile vitroase (sticloase) sunt sisteme n care substana activ este dizolvat ntr-un amestec vitros obinut prin rcirea rapid a masei topite. Ca solveni vitroi se utilizeaz: glucoza, dextroza, galactoza, polietilenglicolii, acidul citric.

d. Metoda recristalizrii dintr-o soluie apoas cu ageni tensioactivi

Const n recristalizarea unei substane active dintr-o soluie apoas cu agent tensioactiv. Creterea solubilitii se explic prin remanena tensioactivului n cristale, ceea ce faciliteaz umectarea, iar defectele de reea din structura cristalin confer o instabilitate termodinamic care mrete viteza de dizolvare. S-a ncercat aceast metod n cazul prednisolonei folosind ca agent tensioactiv Tween 80.

e. Modificarea zonei din jurul particulei solide

Se realizeaz prin hidrofilizare, drajefiere, amestecare cu polimeri hidrofili, acidularea matriei hidrofile i ncorporarea substanei active n sisteme lipoidice.

51