CURS 9 FIZIOPATOLOGIA APARATULUI RESPIRATOR II I. Fibroza chistic (mucoviscidoza) II. Afeciuni pulmonare interstiiale Fibroza pulmonar idiopatic III.

Afeciuni pulmonare vasculare Embolia pulmonara Hipertensiunea pulmonara IV. Insuficiena respiratorie Hipoxemia Hipercapnia V. Sindromul de detres respiratorie a adultului (ARDS)

I. Fibroza chistic (mucoviscidoza)

Definiie: boal genetic cu transmitere autosomal recesiv principala cauza de b. obstructiv cronic < 30 de ani disfuncie generalizat a glandelor exocrine cu alterarea transportului lichidian la nivelul epiteliilor ap. respirator & digestiv creterea vscozitii secreiilor cu obstrucia progresiv a ductelor excretorii triada clinica caracteristic: boal respiratorie cronic deces prin insuficienta respiratorie insuficiena pancreasului exocrin afectarea glandelor sudoripare [NaCl] >60 mEq/l n lich. sudoral sensibilitate crescuta la stressul termic Etiopatogenie: mutaiile genei FC (braul lung al cromozomului 7): cea mai frecventa fiind deletia codonului care codifica fenilalanina din pozitia 508 a lantului aminoacidic sinteza unei proteine-canal anormale de la nivelul membranei apicale a celulelor epiteliale (CFTR = cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) impermeabilitate pt. ionii de Cl + resorbiei de Na Tulburri funcionale: 1. Respiratorii (principala cauz de deces) Cauza: reabsorbia integral a lichidului periciliar vscozitii mucusului Manifestri: tuse cronic obstrucie cronic cu: staz i infecii recurente (S. aureus, Pseudomonas aeruginosa) hipoxemie + cianoz + degete hipocratice DVO sinuzita cronica, polipi nazali 2. Digestive Cauza: vscozitii secreiilor digestive

Manifestri: ileus meconial obstrucie intestinal complet / incomplet diaree cronic cu steatoree datorit malabsorbiei det. de: insuficiena pancreatic exocrin ciroza biliar focal sau multinodular Diagnosticul pozitiv: 1. Testul sudorii (iontoforeza cu pilocarpina): [Cl-] > 60 mEq/l in lich. sudoral la 2 determinri 2. Dozarea tripsinei imunoreactive: nivelul seric la nou nscui (prin obstrucia ductelor pancreatice excreia intestinal a tripsinogenului) 3. Teste digestive pt dg. insuficientei pancreatice: [enzime pancreatice] + [HCO3-] 4. Teste genetice: confirma dg. n prezenta istoricului familial pozitiv si/sau manifestrilor clinice

II. Bolile pulmonare interstiiale (afeciunile parenchimale difuze)

Definiie: afectarea predominant a parenchimului pulmonar: infiltrat inflamator cronic al pereilor alveolari cicatrizarea parenchimului pulmonar cu fibroz pulmonar difuz, responsabil de: reculului elastic DVR complianei pulmonare Etiologie: fibroza pulmonar idiopatic (> 50% din cazuri) inflamaii granulomatoase: sarcoidoza, TBC infiltrarea pulmonar din colagenoze, neoplazii sau iatrogen cauze inhalatorii (pulberi a-/organice, gaze, fum, aerosoli) expunerea la radiaii ionizante Fibroza pulmonar idiopatic (alveolit fibrozant criptogen) Definiie: prototip de fibroz pulmonar difuz, neomogen i progresiv caracterizat prin: inflamaia cronic a peretilor alveolari distrucia parenchimului pulmonar care determin tripla alterare a: ventilaiei perfuziei schimbului gazos alveolo-capilar

Patogenie: Stadiul iniial (reversibil)

Figura 1. Patogenia fibrozei pulmonare idiopatice stadiul reversibil Stadiul avansat (ireversibil)

Figura 2. Patogenia fibrozei pulmonare idiopatice stadiul ireversibil 3

Tulburri funcionale:

Figura 3. Tulburri funcionale n fibroza pulmonar

III. Afeciuni pulmonare vasculare 1. Embolia pulmonar

Definiie: obstrucia unei ramuri a arterei pulmonare prin: tromb tromboembolie bul de aer embolie gazoas grsime embolie grsoas 95% cazuri: originea embolilor = tromboza venoas profund a mb. inferioare (v. poplitee, femurale, iliace) Factorii de risc ai emboliei = cei ai trombozei venoase Factorii de risc ai trombozei venoase: Staza venoas Lezarea endoteliului vascular Strile de hipercoagulabilitate Factori favorizani = hipercoagulabilitatea sngelui predispoziie ereditar (mutaie a genei factorului V sintez a unui F V mutant = factor Leyden, cu aciune crescut la aciunea proteinelor anticoagulante C i S) deficit de factori anticoagulani (proteinele C i S, antirombina III) proces de fibrinoliz factori declanani = factori embolizani intervenii chirurgicale pe micul bazin obezitatea 4

sarcina repaus prelungit la pat fibrilaia atrial

Tulburri funcionale Cauza: obstrucia mecanic vascular Consecine: Tulburri hemodinamice Alterarea ventilaiei Alterarea schimburilor gazoase IR prin mecanism dublu: tulburri de distribuie tulburri de difuziune a. Tulburrile hemodinamice Creterea rezistenei vasculare pulmonare dt. de: obstacolul mecanic vasoconstricia reflex neuroumoral (5-HT, TxA2) Disfuncia ventriculului drept prin postsarcinii VD tens. parietale sistolice cu: Dilatarea/disfuncia VD IC dreapta acuta Compresiunea a. coronare drepte isch./infarctul VD Bombarea septului i.v. compresiunea VS umplerii VS i DC cu: perfuziei coronariene cu ischemie miocardica IC hipodiastolica TA soc cardiogen b. Alterarea ventilatiei dt. de: bronhoconstrictie reflexa in aria afectata Rf ventilatiei alveolare hipoperfuzia alveolara productiei de surfactant + colaps alveolar cu arii de atelectazie compliantei pulmonare edemul/hemoragiile alveolare stimularea receptorilor de iritatie hiperventilatie cu tahipnee Creterea travaliului ventilator dt. de: Rf compliantei pulmonare hiperventilatie cu tahipnee c. Alterarea schimburilor gazoase: /absenta perfuziei (Q) distal de obstacolul vascular V/Q (alveole ventilate dar neirigate) consecina: spatiului mort /absenta ventilaiei (V) in zonele de colaps si edem alveolar V/Q si in prezenta unei perfuzii reziduale: = sunt a-v hipoxemia ( PaO2) tulburri de difuziune prin reducerea timpului de contact ntre aerul alveolar i sngele capilar sub 0,2 s: - reducerea patului capilar pulmonar in teritoriile obstruate determin creterea vitezei de curgere a sngelui prin capilarele neobstruate

2. Hipertensiunea pulmonar (HTP)

Clasificare: 1. HTP primar 2. HTP secundar 1. HTP primar Cauza: necunoscut Mecanismul HT: hipertrofia mediei + fibroz concentric a intimei Evolutie: nefavorabil, progresiv spre IR

Factori de risc (fenfluramine, HIV, sunturi etc.)

Predispozitie genetica (BMPR2, ALK1 etc.)

Injurie vasculara

Disfunctie endoteliala (NO, PgI2 , ET-1 etc.)

Inflamatie vasculara (IL-1, IL-6, MIP-1, RANTES, fractalkine etc.)

Disfunctie CMN (Kv1.5, 5-HTT etc.)

Microtromboze in situ Vasoconstrictie pulmonara

Efect tranzitoriu

Remodelare pulmonara
Efect permanent

REZISTE NTEI LA FLUX N PATUL VASCULAR PULMONAR

Figura 4. Patogenia HTP idiopatice 2. HTP secundar Cauze 1. Hipoxia cronic din BPOC vasoconstrictie 2. Obliterarea/obstructia vaselor pulmonare din b. pulmonare interstitiale fibrozante Tromboembolia pulmonara recurent 3. Cresterea presiunii in atriul stang din: IC stang stenoza mitral 4. Cresterea fluxului sanguin pulmonar secundara shuntului stg-dr din cardiopatiile congenitale: DSA / DSV PCA

IV. Insuficienta respiratorie (IR)

Definiie: alterarea schimburilor gazoase pulmonare care se nsoete de modificarea presiunii pariale a gazelor sanguine respiratorii Clasificare: 1. In funcie de gazele a cror schimb este afectat IR PARIAL (este afectat doar schimbul pentru O2): Pa O2 < 60 mmHg (HIPOXEMIE) Pa CO2 norm./ < 40 mmHg (NORMO/HIPOCAPNIE) IR GLOBAL (este afectat schimbul pentru O2 i CO2): Pa O2 < 60 mmHg (HIPOXEMIE) Pa CO2 > 50 mmHg (HIPERCAPNIE) 2. In funcie de condiiile de apariie: IR LATENT modificrile gazelor apar numai n efort Dupa gradul de efort la care apare IR poate fi: UOAR (eforturi > 100 W/s) MEDIE (eforturi = 50 -100 W/s) SEVER (eforturi < 50 W/s) IR MANIFEST modificrile gazelor sunt prezente i n repaus HIPOXEMIA Definiie: PaO2 < 60 mmHg Clasificare: I. Hipoxemie CENTRAL II. Hipoxemie PERIFERIC I. Hipoxemia CENTRAL Cauze: 1. Carena n oxigen a aerului respirat altitudine poluare atmosferic / gaze toxice 2. Alterarea ventilaiei cu hipoventilaie alveolar global DVR centrale (inhibitia c. resp. bulbar) DVR periferice: extrapulmonare (deformari ale cutiei toracice, b. neuron motor, b. musculare) pulmonare (pleurale, parenchimatoase) stadiile finale ale DVO i DVM IR global Mecanism: PaO2 v.c. pulmonar reflex HTP CPC 3. Alterarea difuziunii alveolo-capilare IR parial 7

Mecanism: - lungimii cii de difuziune / permeab. membr. alv.- cp. edem pulmonar boli pulmonare interstiiale fibroz pulmonar inflamaii pulm. (ARDS, pneumonii/bronhopneumonii) - suprafeei de difuziune rezecii pulmonare emfizem pulmonar TBC Obs: PaO2 din tulburrile de difuziune este corectat prin administrare de O2 : PAO2 grd de pres. A-a foreaz difuziunea O2 PaO2 din tulburrile de difuziune este agravat de : respiraia n atmosfera srac n O2 efort fizic 4. Tulburri de distribuie cu coexistena teritoriilor normo/hiperventilate IR parial DVO: AB, bronita cronic, BPOC Normal: raportul ventilatie/perfuzie V/Q= 4/5 = 0.8 hipoventilate cu

cele

Figura 4. Insuficiena respiratorie prin tulburri de distribuie Obs: administrarea de O2 corectarea hipoxemiei

5. Sunturi arterio-venoase IR parial pulmonare: pneumonie, atelectazie, embolii pulmonare severe, anevrisme a-v extrapulmonare: cardiopatii congenitale cu shunt dr-stg 8

Obs: administrarea de O2 II. Hipoxia PERIFERIC

creterea gradientului alveolo-arterial (A-a) al O2

Definiie: deficitul de oxigen la nivelul esuturilor Cauze: 1. Vasoconstricia generalizat din: oc IC congestiv (stim. simpatic) expunerea la frig 2. Creterea afinitii Hb pentru O2 - pseudocianoza: Hb patologice (carboxiHb, metHb) Mecanismele compensatorii n hipoxemie: 1.Hiperventilaie reflex dt. de: stimularea chemoreceptorilor 2. Stimularea eritropoiezei dt. de: elib. renale de eritropoietin policitemie secundar 3. Vasoconstricie pulmonar dt. de: PAO2 i menit s refac V/Q HTP 4. Deplasarea la dreapta a curbei de disociere a oxiHb cu: eliberarii tisulare a O2 5. Cresterea concentratiei intracelulare a enzimelor oxidative eficienei utilizrii O2 Tulburrile induse de hipoxemie: I. Dt. de activarea mecanismelor compensatorii: tahicardie i creterea uoar a TA diaforez piele rece i umed II. Dt. de afectarea centrilor vitali: euforie, agresivitate confuzie, obnubilare, delir stupor, com tulburari senzoriale III. Dt. de [Hb] reduse cianoza IV. Degetele hipocratice

Cianoza
Definiie: coloraia albastr a tegumentelor i mucoaselor dt. de: [Hb] reduse > 5g% prezena n snge a unor hemoglobine patologice (met-Hb) policitemie (n absena hipoxemiei) 9

Clasificare: 1. Cianoz central, de tip arterial 2. Cianoz periferic, de tip venos 3. Cianoz mixt 1. Cianoza CENTRAL de tip ARTERIAL (cald, datorit v.d. cutanate induse de hipercapnie): Cauze: oxigenrii sg. la nivel pulmonar SaO2 a Hb din: cauzele ce produc HIPOXEMIE CENTRAL cu IR globala cardiopatiile congenitale cu shunt dr-stg Caracteristici: este accentuat de efortul fizic ( = extractia de O2 la nivel muscular) administrarea de O2 : amelioreaz cianoza din hipoxemia centrala NU amelioreaz cianoza din shunturile dr-stg 2. Cianoza PERIFERIC de tip VENOS (rece, datorit v.c. cutanate): Cauze: extraciei tisulare de O2 SvO2 a Hb din: cauzele ce produc HIPOXIE PERIFERIC Caracteristici: persista dupa administrarea de O2 Tipuri de cianoza periferica: cianoz generalizat: DC: oc, IC severa cianoz localizat: tulb de circulaie arterial: ischemie ac/cr. a mb. inferioare tulb de circulaie venoas: tromboflebite, insf ven. cr. mb. Inf. 3. Cianoza MIXT SaO2 (oxigenare insuficient a sngelui venos la nivel pulm.) SvO2 ( extraciei tisulare de O2 pe fond de staz venoas + DC ) apare tipic n CPC

HIPERCAPNIA
Definiie: PaCO2 > 45/50 mmHg Cauze: 1. Alterarea schimburilor gazoase alveolo-capilare: hipoventilaia alveolar global shunturile a-v importante 2. Creterea produciei metabolice de CO2 (insuficient compensat prin creterea ventilaiei alveolare): metabolismului energetic (febr, boli consumptive, efort) alim. parenteral total glucidic (CR=1) 3. Alterarea mecanicii respiratorii (pe fond de oboseala a musculaturii respiratorii, cand travaliul ventilator depaseste oferta de oxigen si/sau substrat energetic) travaliul respirator: bolile pulm. obsructive cu Rf b. neuromusculare 10

malnutriie, anemie, dezechilibre ionice (hK, hPO4) 4. Alterarea controlului nervos al respiraiei: acut a CO2 la niv. neuronilor bulbo-pontini stimularea ventilaiei via [H+]ic CO2+H2O <=> H2CO3 H+ +HCO3Obs.: stimularea prin interv. mec. renale de compensare a acidozei cronic a CO2 stimularii ventilatiei principalul stimul al ventilaiei devine hipoxemia sesizat de chemoreceptorii periferici adm O2 pur este contraindicata Tulburrile determinate de hipercapnie: 1. Acidoz respiratorie - compensat renal prin reabsorbiei / generrii de HCO32. Efect de sedare la nivelul SNC PaCO2 > 70 mm Hg dezorientare, somnolen PaCO2 > 85 mm Hg com PaCO2 > 100 mm Hg deces 3. Efect vasodilatator generalizat v.d. cerebral cefalee somnolen,confuzie v.d. periferic hiperemie cutanat/conjunctival 4. Efecte cardiace i respiratorii moderat a TA deprimarea centrilor resp. la PaCO2 > 70 mmHg terapie cu O2 < 40%

V. Sindromul de detresa respiratorie a adultului (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS)

Sinonime: Plman de soc EPA non-cardiogen Definitie: inflamatie pulmonara acuta grava cu: lezarea difuza a membranei alveolo-capilare edem pulmonar non-cardiogen IR acuta hipoxemica Cauze: 1. Leziunile directe ale epiteliului alveolar din: aspiraia de suc gastric n cile respiratorii (HCl i enzimele gastrice) infeciile pulmonare acute inhalarea de gaze toxice politraumatisme cu contuzii ale cilor respiratorii 2. Leziunile pulmonare indirecte: septicemii (bacteriemie/toxemie) arsuri grave, radioterapia (eliberarea de substane toxice tisulare) transfuzii sanguine masive CID post-chirurgie cardio-toracica, stari de soc prelungit

11

Patogeneza: lezarea membranei alveolo-capilare in 3 faze: Fazele evolutive: 1. Faza de initiere: activarea cascadei celulare formarea infiltratului celular inflamator 2. Faza de amplificare: activarea celulelor pro-inflamatorii ! Neutrofilele activarea cascadelor plasmatice: coagularea/fibrinoliza sistemul kininelor 3. Faza de injurie celulara: permeab. mb. alveolo-capilare cu EPA

Factorii declanatori: - lipofosfolipide (exotoxine bacteriene i ali produi bacterieni) - ali factori ce lezeaz direct sau indirect epiteliul alveolar

activarea sistemului complementului cu formarea factorilor chemotactici atragerea cu activarea neutrofilelor i a monocito-macrofagelor activarea celulelor endoteliale

eliberarea de citokine - efect chemotactic pozitiv cu amplificarea rspunsului celular mediatori ai reaciei inflamatorii (IL 1 i TNF) produc reacia febril

eliberarea de enzime lizozomale efect proteolitic hiperpermeabilizarea barierei alveolo-capilare

eliberare de fosfolipaza C eliberareaz acidul arahidonic din membrana epiteliului alveolar formarea de: Prostacicline = vasodilatatoare + inhib aderarea i agregarea trombocitelor Tromboxani = vasoconstrictori + favorizeaz aderarea i agregarea trombocitelor formarea de microtrombi ce obstrueaz vasele pulmonare Leucotrienele au efect chemotactic i puternic bronhoconstrictor precum i de cretere a permeabilitii membranei alveolo-capilare edem interstiial i alveolar eliberarea oxidului nitric - n concentraii mici are efect vasodilatator n concentraii mari are efect citotoxic lezarea celulelor endoteliale eliberarea de factori tisulari activatori ai cascadei coagulrii activarea coagulrii prin mecanism extrinsec

12

elibererea de factori tisulari activatori ai plasminogenului activarea fibrinoliza (proces agravat de deficitul inhibitorului 1 al fibrinolizei). Tulburrile funcionale: 1. Edemul pulmonar non-cardiogen Creterea permeabilitii membranei capilare sub aciunea mediatorilor reaciei inflamatorii ieirea proteinelor plasmatice n interstiiu alterarea echilibrului dintre presiunea oncotic i presiunea hidrostatic de la nivelul capilarelor pulmonare (n mod normal presiunea oncotic = 25 mmHg fiind mai mare dect presiunea hidrostatic = 12 mmHg atrage apa din interstiiu n capilare) edem interstiial i ulterior edem alveolar Edemul pulmonar i hemoragia complianei pulmonare i alterarea ventilaiei alveolare Lezarea celulelor epiteliale alveolare de tip II (care produc surfactant) clearance-ul + inundarea spaiului alveolar 2. Atelectazia Colapsul alveolar apare prin urmtoarele mecanisme: creterea presiunii pozitive pleurale din cursul expiraiei, proces determinat de fenomenele obstructive scderea sintezei i accelerarea degradrii surfactantului datorit lezrii pneumocitelor de tip II determinate de anomaliile metabolice produse de citokine i mediatorii reaciei inflamatorii zonele de atelectazie se comport ca adevrate unturi dreapta-stnga agravarea hipoxemiei 3. Cresterea Rf determinat de obstrucia prin edem a unui mare numr de ci respiratorii + ngustarea cilor respiratorii sub aciunea bronhoconstrictoare a leucotrienelor i a prostaglandinelor E, F2- 4. Tulburari de distributie si difuziune tulburri de distribuie datorit respiraiei superficiale tulburri de difuziune datorit ngrorii membranei alveolo-capilare prin edem tulburri ale ventilaiei: scderea complianei pulmonare prin edem pulmonar i actelectazie crete lucrul mecanic al musculaturii respiratorii scade volumul altereaz curent (respiraia superficial scade ventilaia alveolar schimburilor gazoase hipoxemie) hipoxemia i stimularea receptorilor J din parenchimul pulmonar (produs de scderea complianei pulmonare) declaneaz reflex tahipneea 5. Fibroza interstitiala procesul inflamator interstiial i bronhoalveolar + proliferarea celulelor epiteliale i interstiiale acumularea rapid de colagen fibroz interstiial sever complianei pulmonare i a CRF datorit edemului interstiial i alveolar prin atelectazii obstrucia i ngustarea capilarelor acini ventilai dar hipoperfuzai spaiului mort fiziologic la creterea tensiunii arteriale pulmonare datorat fibrozei contribuie i factori vasoconstrictori neuro-umorali (Ex.: serotonina eliberat din trombocitele care ader i se agreg la nivelul endoteliilor lezate are un efect vasoconstrictor) 13

Manifestrile clinice: - se disting 2 faze: Faza de debut: - lipsesc total semnele clinice primul semn este tahipnee (creterea frecvenei respiratorii) cu dispnee agravat progresiv sngele arterial: PaO2 i PaCO2 = insuficien respiratorie parial (determinat de tulburrile de distribuie i de difuziune) hipoxemia poate fi corectat prin administrarea de O2 pur n aerul respirat Faza avansat: - agravarea hipoxemiei tradus prin cianoz intens datorit creterii concentraiei de Hb redus peste 5 g % + tahipnee + dispnee grav, progresiv. Caracteristic acestei faze este hipoxemia care nu se poate corecta prin administrarea de O2 pur n aerul respirat (factorul principal ce produce hipoxemia n aceast faz e apariia unturilor intrapulmonare) de obicei e necesar ventilaia mecanic asistat hipercapnie (se trece de la insuficiena respiratorie parial la insuficien respiratorie global)

14