Sunteți pe pagina 1din 17

CURS 11 FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI GLUCIDIC

Obiective: I. Noiuni generale: insulina, hormonii antagonisti (de contrareglare), faza anabolic si catabolic a metabolismelor substratelor energetice II. Diabetul zaharat: definiie, clasificare, caracteristici, etiopatogenie, complicaii acute (hiperglicemia, coma cetoacidozic, coma hiperosmolar, hipoglicemia), complicaii cronice (microvasculare, macrovasculare, neuropatia, complicaii infecioase) III. Hipoglicemii: definiie, clasificare, consecine.

I. Noiuni generale
Stocarea si utilizarea substratelor energetice (glucide G, lipide L si proteine P) si nivelul glicemiei sunt controlate de: - insulin - hormonii de contrareglare (glucagon, catecolamine, cortizol, STH, hormonii tiroidieni).
Pancreasul: - exocrin: acinii pancreatici sucul pancreatic - endocrin: insulele Langerhans: celule beta (75%) INSULINA celule alfa (20%) GLUCAGON celule delta SOMATOSTATIN (inhib secreia de insulin si glucagon)

1. FAZA ANABOLIC A METABOLISMELOR SUBSTRATELOR ENERGETICE Condiii: aport exogen > necesitile energetice Hormonul: Insulina este principalul hormon ANABOLIZANT si este eliberata ca rspuns la creterea nivelului seric al: - Glicemiei - Aminoacizilor (AA) - Acizilor grasi liberi (AGL) Substratul metabolic principal: GLUCOZA Cile metabolice activate (Fig. 1): Metabolismul glucidic: - captarea celular a glucozei - GLICOLIZA (activarea enzimelor cii glicolitice: hexokinaz, glucokinaz, fosfofructokinaz, piruvatkinaz): este favorizat utilizarea glucozei ca substrat energetic - GLICOGENOGENEZA (activarea glicogen-sintetazei, inhibarea fosforilazei) Metabolismul lipidic: - SINTEZA DE NOVO a AG (acizilor grai) - LIPOGENEZA Metabolismul proteic: SINTEZA DE PROTEINE 2. FAZA CATABOLIC A METABOLISMELOR SUBSTRATELOR ENERGETICE Condiii: - aportul exogen < necesitile energetice (inaniie) - deficitul de INSULIN din diabetul zaharat (DZ) = scderea utilizrii glucozei - absolut n DZ tip I - relativ n DZ tip II 1

Hormonii: hormonii de contrareglare (antagonistii insulinei): GLUCAGON CORTIZOL EPINEFRIN STH H. TIROIDIENI Substratul metabolic principal: AGL Cile metabolice activate (Fig. 2): Metabolismul glucidic: - GLICOGENOLIZA (glucagon, epinefrin) - NEOGLUCOGENEZA (= sinteza de novo a glucozei din lactat, AA si glicerol, sub aciunea glucagonului, cortizolului, STH-ului) Metabolismul lipidic: - LIPOLIZA (epinefrin, h. tiroidieni) - beta-OXIDAREA AGL (glucagon si scderea insulinei) - CETOGENEZA Metabolismul proteic: CATABOLISM PROTEIC (cortizol, STH, h. tiroidieni)
glucoz GLUT2 glucoz GLUT4 Glicogen Ficat 7g% TG glicoliz LEU VAL AA glucoz GLUT4 VLDL LPL Proteine

glicoliz

glicogen 1,5g%

Muchi

FAZA ANABOLIC

glicoliz

AG

glicerolfosfat

TG

esut adipos

Figura 1. Faza anabolic a metabolismelor substratelor energetice.


glucoz glicogenoliz Ciclul Cori lactat ALA glicerol AG muchi AG TG FAZA CATABOLIC G, E, STH glicerol G6 P lacta piruvat t AA

glicogenoliz

G, E

cetoglutarat

gluconeog G, E, cortizol cetogeneza ficat

cortizol

esut adipos

Figura 2. Faza catabolic a metabolismelor substratelor energetice

II. DIABETUL ZAHARAT (DZ)


1. DEFINIIE: entitate patologic caracterizat prin disfuncia generalizat a metabolismelor G, L si P indus hormonal prin: deficitul absolut/relativ de insulin (secreie, aciune) excesul hormonilor de contrareglare care sunt responsabile de manifestarea comun: HIPERGLICEMIA si evoluia progresiv grevat de complicaii: acute (comele diabetice) cronice (microangiopatia, macroangiopatia si neuropatia diabetic). 2. MANIFESTRI: HIPERGLICEMIA Cauze: 1. Scderea UTILIZRII glucozei la nivelul esuturilor periferice datorit: - deficitului ABSOLUT sau RELATIV de insulin 2. Cresterea PRODUCIEI de glucoz la nivel hepatic (glicogenoliz, neoglucogenez) datorit: - excesului de glucagon (i a h. de contrareglare) Efecte = simptomatologia clasic a bolii: 1. Glicozurie: - apare la glicemii > 160-180 mg% - conduce la diurez osmotic (atrage eliminarea unor mari cantiti de ap) responsabila de poliurie si nicturie 2. Deshidratarea hiperton - hiperglicemia hiperosmolaritate migrarea apei din spaiul intracelular n spaiul extracelular deshidratare intracelular = stimul pentru senzaia de sete polidipsie 3. Polifagie: prin activitii centrului saietii din hipotalamus 4. Cresterea osmolaritii plasmei: acut (> 340 mOsm/l) deshidratare neuronal obnubilare si com cronic: conduce in timp la modif. osmolaritii cristalinului cataract 5. Scdere n greutate determinata de: glicozurie, poliurie, deshidratare pierderea de mas muscular, catabolismul proteinelor catabolismul lipidelor 3. DIAGNOSTIC POZITIV: Criteriile Asociatiei Americane pentru Diabet (ADA) 2007 revizuite in 2009: 1. Simptomele de diabet + glicemia ocazional 200 mg/dl (11,1 mmol/l) - simptomele clasice de DZ: poliuria, polidipsia si pierderea ponderal nejustificat - valorile glicemiei n orice moment al zilei (fr legtur cu ultima mas): 2. Glicemia jeun (pe nemncate) 126 mg/dl (7 mmol/l) 3. Glicemia la 2 ore 200 mg/dl (11,1 mmol/l) la TTGO (ncrcare cu 75 g glucoz pulbere) 4. Hemoglobina glicozilata A1c 6,5% 4. CLASIFICARE: a. DZ tip 1 insulinodependent (mediat imunologic sau idiopatic) b. DZ tip 2 insulinoindependent (cu insulinorezisten) c. Alte tipuri de DZ indus specific de:
leziuni pancreatice: pancreatite cronice, fibroz chistic medicamente: glucocorticoizi, tiazide, beta-adrenergice, acid nicotinic, h. tiroidieni, alfa-interferon creterea h. de contrareglare: sindr. Cushing, feocromocitom, acromegalie, glucagonom, hipertiroidism infecii: rubeol congenital, citomegalovirus, coxsackie B, adenovirus, virusul urlian

sindroame genetice: MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young); defecte la nivelul receptorilor insulinici sau postreceptor: acanthosis nigricans
Observatie: -MODY: forma ereditara de diabet, care se manifesta sub forma unui DZ de tip 1 caracterizat prin: productie de insulin prezent dar redus (necesit doze mai mici de insulin n terapie) sensibilitate normal la insulin a esuturilor periferice -Acanthosis nigricans asociaz hiperpigmentarea n regiunea axilar, cervical, ano-genital, cu hiperkeratoz, insulinorezisten, obezitate, afeciuni maligne, afeciuni endocrine.

d. DZ gestaional: apare n a doua jumtate a sarcinii principalul mecanism de producere: insulinorezistenta, sub aciunea hormonilor placentari care scade sensibilitatea esuturilor periferice fa de insulin: somatotropina corionic, prolactina, progesteronul, cortizolul risc crescut: femei obeze, vrsta > 25 ani, antecedente familiale de DZ test screening: ncrcare oral cu glucoz se vindec odat cu naterea dar poate recidiva la sarcinile ulterioare crete riscul: - dezvoltrii DZ tip 2 - preeclampsiei si naterii premature - greutii crescute la natere (macrosomie fetal) - morbiditii neonatale (hiperglicemie fetal, hiperbilirubinemie fetal) - mortalitii perinatale 5. CARACTERISTICILE DZ DE TIP 1 SI 2 Att DZ de tip 1 ct si cel de tip 2 sunt precedate de o faz de perturbare a homeostaziei glucozei cunoscuta sub numele de prediabet. In categoria prediabet sunt inclui pacienii cu: - alterarea glucozei a jeun (glicemie a jeun = 100-125 mg/dl) - IFG (Impaired Fasting Glucose) - alterarea toleranei la glucoz (glicemie la 2 ore dupa TTGO = 140-199 mg/dl) - IGT (Impaired Glucose Tolerance) - valori ale Hb A1c intre 5,7 6,5 %. DZ tip 1 INSULINO-DEPENDENT prezint urmtoarele caracteristici: - Reprezint < 10% din cazurile de DZ - Debut < 30 ani (incidena maxim la pubertate) - Indivizi cu greutate corporal NORMAL - Deficit ABSOLUT de insulin (insulinemia sau absent) - Mecanismul major de producere: DISTRUCIA PROGRESIV A CELULELOR betaPANCREATICE prin mecanism autoimun - Debut clinic acut, cu simptomatologia clasic, dar care este precedat de o lunga perioada asimptomatic (5-7 ani); distrucia a > 80% din celulele beta hiperglicemie - Complicaia acut major = COMA CETOACIDOZIC - Tratamentul cu INSULIN = obligatoriu toat viaa DZ tip 2 INSULINO-INDEPENDENT prezint urmtoarele caracteristici: - Majoritatea cazurilor (> 90%) de DZ - Debut > 40 ani - Indivizi cu greutate corporal CRESCUT (80% din pacienti sunt obezi) - Deficit RELATIV de insulin (insulinemia poate avea diferite valori, de la hiperinsulinism la deficit moderat) 4

- Mecanismul major de producere: INSULINOREZISTENA - Debut clinic progresiv, simptomatologia clasic rar - Complicaia acut major = COMA HIPEROSMOLAR - Tratament cu: regim alimentar, efort fizic regulat, medicaie antidiabetic oral 6. ETIOPATOGENIA DZ TIP 1 SI 2 Dei au ca manifestare comun hiperglicemia, etiopatogenia celor 2 forme de DZ este complet diferit. Astfel, in cazul ambele tipuri de DZ exista un mecanism cu rol major in patogenie la care se adauga in proporie variabila factorii de mediu si predispozitia genetica. 6. 1. DZ tip 1 (Fig. 3): 6.1.1. ROLUL MAJOR in patogenie: MECANISMUL AUTOIMUN responsabil de distrucia selectiv a celulelor pancreatice.
Observatie: Indivizii cu predispoziie genetic prezint un numr normal de celule beta la natere, care vor fi progresiv distruse ca urmare a expunerii la factori infecioi sau din mediu, ce iniiaz procesul autoimun responsabil de reducerea masei celulelor beta. Diabetul se instaleaza clinic atunci cand 80% din celulele beta sunt distruse. Faza de honeymoon este prezent n primii 1-2 ani dup apariia diabetului i se caracterizeaz printr-un necesar redus de insulin.

Distructia celulelor beta pancreatice este mediata printr-un mecanism dublu: - CELULAR demonstrat de: infiltratul monocito-macrofagic al insulelor Langerhans infiltratul limfocitar (limfocitele T secret citokine: TNF alfa, IL-1 cu efect toxic asupra celulelor beta) Rspunsul imun celular = responsabil de iniierea distrugerii celulelor pancreatice (insulita) - UMORAL demonstrat de: prezenta anticorpilor (Atc): - Atc anti-celule insulare (ACI) - Atc anti-insulin (AI) - Atc anti-decarboxilaza acidului glutamic (ADAG) Observatie:
1. Decarboxilaza acidului glutamic (DAG) are un rol central n transmiterea impulsului nervos la nivelul SNC dar este secretat i la nivel pancreatic (rolul su la acest nivel nu este elucidat). Este considerat, la ora actual, principalul antigen responsabil de declanarea rspunsului imun umoral i celular si totodat un factor de predicie a DZ de tip 1. Administrarea unui vaccin menit sa restabileasc nivelul normal al enzimei este n curs de testare pe un lot pilot de pacieni. 2. S-a pus intrebarea de ce sunt distruse selectiv doar celulele beta, avnd n vedere c majoritatea anticorpilor NU sunt specifici celulelor beta. La ora actual, se consider c distrugerea initial a unui nr. redus de celule insulare este urmat de apariia unor autoantigene secundare. Recent s-au descoperit si alte tipuri de autoAtc cum sunt cei de tip IA2 (Insulinoma Associated antibodies) si Atc orientai mpotriva fogrinului (protein a granulelor secretorii cu insulin).

6.1.2. FACTORII DE MEDIU Au rol important n patogenia DZ tip 1, fiind incriminati: Infeciile virale (v. Coxackie, v. rubeolei, v. Epstein-Barr, v. citomegalic, retrovirusuri) care declaneaz reacia autoimun prin: - Distrucia direct a celulelor beta - Inducerea eliberrii de citokine proinflamatorii (TNF-alfa, IL-1) Consumul precoce de lapte de vac (n primele luni de via) se considera ca ar declana rspunsul imun prin:

- Mimetism molecular: un rspuns imun la antigenele strine (ex., din laptele de vac) poate declana distrugerea celulelor beta dac aceste antigene strine sunt similare structural unor antigene de la nivelul celulelor beta (se tie c DAG prezint omologie cu o protein a virusului Coxsackie i cu o albumin bovin) Stress-ul psihic 6.1.3. PREDISPOZIIA GENETIC Are un rol minor n DZ tip 1 (comparativ cu DZ tip 2) demonstrat de: Concordan redus a bolii la gemenii monozigoi Prezena constant la pacienii cu DZ tip 1 a unor Atg HLA (DR3, DR4, B8, B15) Etiologia DZ de tip 1
Infiltrat cu mononucleare macrofage, limfociteT i B: INSULIT

susceptibilitate genetic (HLA DR3, DR4)

distrugerea celulelor beta

autoAtc: ACI, AI, ADAG; IA2, fogrin

Infecii virale (Coxackie) albumin bovin (din laptele de vac)

deficit absolut de INSULIN

DZ tip 1

Figura 3. Etiopatogenia DZ tip 1.

6.2. DZ tip 2 (Fig. 4): Principalii factori incriminai n apariia DZ sunt: 6.2.1. Insulinorezistena 6.2.2. Predispozitia genetic 6.2.3. Factorii de mediu: obezitatea (pe fond de supraalimentaia si sedentarism). 6.2.1. ROLUL MAJOR n patogenie = INSULINOREZISTENA (IR): Definiie: lipsa de rspuns a esuturilor periferice (insulino-dependente): ficat, esut adipos, muchi scheletic, la aciunea insulinei. Este consecina unor defecte multiple legate de: - secreia insulinei (lipsa transformrii proinsulinei n insulin) - sinteza receptorilor pentru insulin - semnalizarea intracelular postreceptor: ex., expresia transportorului de glucoz de tip GluT-4 (GluT = Glucose Transporter) la niv. esutului muscular i adipos IR se asociaza cu sindromul metabolic (denumit anterior sindromul rezistentei la insulin sau sindromul X) caracterizat prin: - Glicemie jeun 110 mg% - Obezitate de tip central - TA 130/85 mmHg - Dislipidemie: - HDL-colesterol sczut: < 40 mg% la < 50 mg% la -Trigliceride 150 mg% 6

Predispoziia genetic

Factori de mediu obezitate, alimentaie excesiv , sedentarism

autoAtc mpotriva receptorilor insulinici

R la insulin

Stimularea GLUT4 n muchiul scheletic, adipocite este alterat compromite captarea celular de glucoz

secreia de insulin

epuizarea celulelor beta

DIABET CLINIC

Figura 4. Etiopatogenia DZ tip 2.

6.2.2. PREDISPOZIIA GENETIC Are rol important n DZ tip 2 demonstrat de concordana crescut a bolii la gemenii monozigoi. Are la baz un defect poligenic incomplet elucidat. 6.2.3. FACTORII DE MEDIU Un rol central l are obezitatea (favorizat de supra-alimentaie i sedentarism). Legtura obezitate-IR-DZ tip 2 (Fig. 5): - 80% din pacienii cu DZ tip 2 sunt diabetici - obezii non-diabetici au hiperinsulinism si o reducere a nr. receptorilor pt. insulin - adipokinele (hormoni produsi de adipocite) se asociaza cu insulinorezisten la niv. esutului muscular si adipos: cresterea rezistinei reducerea adiponectinei (citokina care sensibilizeaza tes. periferice la actiunea insulinei) - creterea AGL determin scderea utilizrii glucozei n muchi i esutul adipos insulinoR Normalizarea greutii corporale previne instalarea /amelioreaz DZ!!!
esut adipos, muscular R la insulin Rezistina

OBEZITATE

sensibil. es muscular i adipos la insulin alimentaia excesiv (glucoz, AGL)

Adiponectina (ac. sensibiliz. la Insulin) asociat cu insulinoR insulinemia crescut, subreglare a receptorilor de insulin scderea n greutate amelioreaz sau previne diabetul

Figura 5. Relaia obezitate-insulinorezisten-DZ tip 2.

7. COMPLICAIILE ACUTE ALE DZ 7.1. COMA CETOACIDOZIC 7.2. COMA HIPEROSMOLAR 7.3. HIPOGLICEMIA 7.1. COMA CETOACIDOZIC = complicaia acut major a DZ tip 1 Cauze: necesit asocierea a 2 condiii: A. Deficitul ABSOLUT de insulin, care determin: creterea lipolizei n esutul adipos (agravat de creterea epinefrinei) creterea nivelului plasmatic al AGL creterea captrii AGL de ctre ficat = crete disponibilitatea hepatic de AGL (substratul cetogenezei) scderea utilizrii cetonelor ca substrat energetic B. Excesul de glucagon, care determin creterea transportului AGL din citosol n mitocondrii prin activarea sistemului carnitinic crete viteza -oxidaiei mitocondriale Sistemul carnitinic (Fig. 6): - Asigur transportul AG activai (Acil-COA) la nivel mitocondrial - Este alctuit din carnitin si enzimele carnitin-acil-transferaza (CAT) I si II - Este activat de ctre glucagon creterea concentraiei hepatice de carnitin - n faza catabolic i diabetul decompensat CATI este activ

Cetogeneza
Citozol Spaiul intermembranar mitocondrial

AGL CoASH

acilcarnitin CAT I AcilCoA + CARNITIN

acilcarnitin CAT II acilCoA

AcilCoA

acetilCoA CETONE

membrana extern

membrana intern

Figura 6. Sistemul carnitinic. Cresterea -oxidrii AGL determin: - formarea n exces de Acetil-CoA - activarea cetogenezei cu formarea corpilor cetonici (Fig. 7)

Lipoliza esutului adipos deficit de insulin exces de epinefrin AGL

sistemul carnitinic Betaoxidare intramitocondrial

acetilCoA

decarboxilare aceton acid acetilacetic

reducere acid betahidroxibutiric

Figura 7. Cetogeneza diabetic.

Depleia volemic determin eliberarea h. de contrareglare, agravnd hiperglicemia. Manifestari (Fig. 8): 1. Acidoz metabolic: acumularea corpilor cetonici: acidul hidroxibutiric + acetilacetic primar a bicarbonatului 2. Respiraia Kussmaul: acidoza hiperventilaia compensatorie (n vederea secundare a H2CO3) 3. Mirosul de aceton al respiraiei 4. Simpt. digestive (greuri, vrsturi, dureri abdominale staz, distensie gastric) 5. Hipertrigliceridemie determinat de: - creterea sintezei hepatice datorit excesului de AGL - scderea metabolismului VLDL datorit reducerii activitii lipoproteinlipazei (pe fondul deficitului de insulin) 6. Hiponatremia determinat de: - pierderea de Na prin urin (diureza osmotic) - mecanismul diluional 7. Hipopotasemia - potasiul se pierde prin urin (diurez osmotic) i datorit activrii SRAA (secundar hipovolemiei); dar datorit acidozei, aceste pierderi sunt mascate de ieirea K din celule prin inhibarea ATP-azei Na/K dependente - apare dup nceperea tratamentului cu insulin i a tratamentului acidozei (Odat cu administrarea insulinei potasiul intr n celul) - !!! Necesit administrare de K (Risc de ARITMII!!!) 8. Depleie de fosfai 9. Hiperamilazemie 10. Leucocitoz 11. Cetonemie si cetonurie 12. Azotemie prerenal - depleiile severe de volum se nsoeste de cresterea nivelului seric al ureei, creatininei, acidului uric datorit reducerii FG - modificarea este moderat si reversibil 13. Slbiciune muscular datorit: - degradrii proteinelor musculare - pierderilor hidro-electrolitice 9

lipolizei n esutul adipos AG TG

Deficit de insulin Exces de glucagon

captrii glucozei gluconeogenezei hepatice glicogenolizei hepatice

corpi cetonici g, v, halen

Hglicemie

Hosmolaritate 340 mOsm/l

VLDL

acidoz metabolic Hventilaie (resp. Kussmaul) captrii AA n muchi, scindarea proteinelor

glicozuri e poliurie (ap, Na, K) DV azotemie prerenal deshidratare celular senzaie de sete polidipsie n greutate

pierdere de mas muscular Tratament: insulin, repleie cu ap, Na, K

Figura 8. Tulburrile din coma cetoacidozic.

7.2. COMA HIPEROSMOLAR = complicaia acut major a DZ tip 2 (Fig. 9) Cauze: 1. Deshidratare sever prin diurez osmotic 2. Lipsa compensrii pierderilor urinare prin ingestie adecvat de lichide la diabeticii n vrst (pe fond de: stress, infecii, adm. de diuretice sau steroizi, perfuzii cu soluii hipertone) Caracteristici: - Mortalitate crescut (vrst mai avansat, boli severe asociate) - Hiperglicemia i deshidratarea survin trziu, dar sunt grave - NU apare cetogenez (eventual cetonurie de foame) - poate apare acidoz metabolic medie (prin acidoz lactic sau retenie de acizi organici)

inf. intercurente

stres DZ tip 2 insulinemiei

md: steroizi, diuretice

NU se activeaz sistemul carnitinic NU CETOGENEZ

Hglicemie: 800-2400 mg%

glicozurie ACIDOZ METAB MEDIE cetonurie de foame acidoz lactic retenie de acizi organici diurez osmotic poliurie DV p erf renale azotemie prerenal

Hosmolaritate

lipsa ingestiei coresp de lichide

Figura 9. Coma hiperosmolar.

10

7.3. HIPOGLICEMIA 7.3.1. Definiie: Scderea glicemiei < 60 mg% (! grav prin leziunile SNC) 7.3.2. Cauze La pacienii diabetici este: complicaia tratamentului parenteral cu INSULIN = !!! frecvent n DZ tip 1 complicaia tratamentului oral cu derivai de sulfoniluree n DZ tip 2 7.3.3. Consecinele hipoglicemiilor (Fig. 10): - tulb. funcionale si leziuni celulare proporionale cu gradul, durata i viteza instalrii hipoglicemiei: - acut: eliberarea de catecolamine (semne de avertizare) det.: tahicardie, tremurturi, traspiraii, anxietate, foame imperioas - cronic: disfuncia SNC det.: cefalee, iritabilitate, tulburri vizuale & apar semne de hipoglicemie nocturn: transpiraii nocturne, cefalee matinal, dificulti de trezire
Administrarea excesiv de INSULIN, md hglic, efort fizic

hglicemia

CATECOLAMINE semne de avertizare, tulburri vegetative -tahicardie -tremurturi -transpiraii -anxietate -slbiciune, lein -foame imperioas NU n caz de neuropatie vegetativ, betablocante

disfuncia SNC (neuroglicopenie) cefalee confuzie, iritabilitate, comportament ebrios tulburri vizuale incoordonare motorie convulsii epileptiforme com

hglicemia nocturn transpiraii nocturne comaruri dificulti de trezire cefalee matinal astenie respiraie zgomotoas

leziuni cerebrale ireversibile Tratament: iv GLUCOZ, im GLUCAGON

Figura 10. Consecinele hipoglicemiei.

Observatie: Semnele de avertizare dispar la pacienii cu neuropatie vegetativ sau la cei crora li se administreaz betablocante. Perioadele repetate de hipoglicemie reduc reacia SN autonom rspuns ntrziat, hipoglicemie important. 8. COMPLICAIILE CRONICE ALE DZ Au cea mai mare inciden i cresc morbiditatea i mortalitatea pacienilor diabetici. Diabetul zaharat este principala cauz de apariie a insuficienei renale cronice (IRC), principala cauz de amputaii si de orbire. Clasificare: 8.1. COMPLICAIILE MICROVASCULARE Retinopatia diabetic Nefropatia diabetic 8.2. COMPLICAII MACROVASCULARE Boala coronarian Boala vascular cerebral Boala vascular periferic HTA 8.3. NEUROPATIA DIABETIC 11

8.4. ULCERUL PICIORULUI 8.5. INFECII RECURENTE 8.1. COMPLICAIILE MICROVASCULARE Hiperglicemia cronic determin activarea a 2 ci metabolice responsabile de apariia complicaiilor: a) GLICOZILAREA PROTEINELOR - este principalul factor responsabil de complicaiile cronice !!! - const n legarea glucozei, ireversibil si proporional cu concentraia sg. de proteinele sanguine i tisulare produi finali de glicozilare avansat (AGE = advanced glycation endproducts) ce NU pot fi eliminai acumulare la nivel: ocular, renal, membrane vasculare. - procesul este responsabil de formarea: Hb glicozilate A1c: indicatorul controlului pe termen lung al glicemiei in DZ (3 luni) fructozaminei: indicatorul controlului pe termen mai scurt al glicemiei (2-3 sptmni) anterior determinrii - produii finali de glicozilare avansat (AGE): - se depoziteaz continuu n pereii vasculari - se leag de receptori de la nivelul membranelor bazale (mb), favoriznd depunerea de colagen ( glomeruloscleroz). Acest proces este agravat determin eliberarea de factori de cretere (TGF-) secundar hiperglicemiei (Fig. 11).

glucoza Baz SCHIFF

-NH2 (P)

produs AMADORI produi finali de glicozilare avansat (AGE) factori de cretere: TGF Legai de: mb (receptori membranari) P plasm LDL recept ai macrofagelor

depunere de colagenglomeruloscleroz

Figura 11. Consecintele glicozilarii proteinelor in DZ.

b) ACTIVAREA CII POLIOL Hiperglicemia favorizeaz transformarea: glucoz-sorbitol (Fig. 12). Sorbitolul: se acumuleaz intracelular, determinnd: - mioinozitolului celular - activitii ATPazei Na/K - vitezei conducerii nervoase se transform n fructoz Acumularea sorbitolului la nivelul cristalinului atrage apa, determinnd umflarea cristalinului i pierderea transparenei.

12

glucoza

aldolreductaza

sorbitol

La nivelul celulelor: nervoase VCN endoteliale disfuncie endotelial cristalinului cataract

acumularea intracelular mioinozitolului celular activitii ATPazei Na/K conducerii nervoase

fructoz

Figura 12. Calea poliol.

8.1.1. RETINOPATIA DIABETIC = principala cauz de orbire = evolueaz n 2 etape: a) Retinopatie NEPROLIFERATIV (prezent n DZ tip 1 si 2), caracterizat prin: Microanevrisme = puncte rou nchis n vecintatea capil. retiniene Exudate tari = creterea permeabilitii capilarelor depozitare de lipide (+ edem macular) principala cauz de scdere a acuitii vizuale n DZ tip II (pete galbene strlucitoare) Hemoragii retiniene Exudate moi = pete albicioase cu aspect de vat, ocluzia capilarelor, arteriolelor datorit ischemiei Dilatarea venelor retiniene
Observatie: Se folosesc termenii de: Retinopatie de fond: microanevrisme, exudate tari Stadiul preproliferativ: exudate moi, hemoragii retiniene, dilatarea vaselor retiniene

b) Retinopatie PROLIFERATIV (! caracteristica DZ tip 1) Ischemia retinian crete eliberarea factorilor de crestere capilare de neoformaie fragile responsabile de: Hemoragii n corpul vitros Dezlipirea de retin. 8.1.2. NEFROPATIA DIABETIC = cauz major de insuficienta renala cronica (IRC) ce conduce la dializ, transplant renal Patogenez: Apare o afectare glomerular progresiv caracterizata prin: 1. Cresterea permeabilitii mb. glomerulare creterea FG cu hiperfiltrarea proteinelor serice (cu vasodilataia arteriolei aferente i eferente, HT intraglomerular) Cauze: Hiperglicemia Vasodilataia arteriolar mediat de glucagon i STH AA n glomerulii intaci 2. ngrosarea mb. glomerulare blocarea circulaiei glomerulare cu glomeruloscleroz difuz scleroz nodular (nodulii Kimmelstiel-Wilson) 13

Cauze: depozitarea colagenului la nivelul membranei bazale, mezangial, arteriolelor aferent i eferent Rata filtrarii glomerulare (RFG) = normala 3. Microalbuminurie (30-300 mg/l), RFG scade 4. Proteinurie manifest > 300 mg/l (selectiv/ neselectiv) 5. IRC 8.2. COMPLICAIILE MACROVASCULARE 8.2.1. BOALA CORONARIAN + creterea incidenei infarctului miocardic, determinate de: a) ATS accelerat favorizat de: prezena DZ asocierea cu ali factori de risc HTA, hiperlipidemie prezena sindromului metabolic o stare procoagulant (favorizat de creterea agregrii plachetare, glicozilarea factorilor VVIII i fibrinogenului, creterea PAI-1) (Fig. 13)
LDL HDL VLDL

Hlipemia cr

HTA

insulinoR insulina

Hglicemia glicozilare

ATEROSCLEROZA

-efecte protectoare i lezionale asupra vaselor de snge

colagen agregrii plachetare

LDL

stare procoagulant: glicozilarea factorilor V-VIII, fibrinogenului, PAI-1

precoce, ambele sexe

DZ: poteneaz aciunea altor factori de risc

Figura 13. Ateroscleroza accelerat la diabetici.

b) Alterarea metabolismului lipoproteinelor (HLP secundar) caracteristic DZ tip 2 cu: - Creterea VLDL (hipertrigliceridemie) prin: creterea sintezei hepatice prin creterea fluxului de AGL din esutul adipos n ficat secundar LIPOLIZEI scderea degradrii periferice prin scderea activitii lipoproteinlipazei (normal, activat de insulin) - Creterea LDL (hipercolesterolemie) prin: creterea produciei de particule LDL mici si dense, aterogene scderea activitii LDL-receptorilor datorit deficitului de insulin - Reducerea HDL - Modificri structurale ale LP: Oxidarea LDL Glicozilarea de ctre AGE 8.2.2. BOALA VASCULAR CEREBRAL + creterea incidenei AVC

14

8.2.3. BOALA VASCULAR PERIFERIC + CLAUDICAIE INTERMITENT GANGREN 8.2.4. HTA (prezent att n DZ tip 1 ct si n DZ tip 2) - n DZ tip 1: HTA apare dup instalarea nefropatiei Cauz: Scderea FG alterarea excreiei apei si Na+ retenie hidro-salin cu HTA de volum si inhibiia sistemului RAA -n DZ tip 2: HTA apare naintea instalrii nefropatiei Cauz: asocierea: Obezitate Insulinorezistena + hiperinsulinismul compensator 8.3. NEUROPATIA DIABETICA = cea mai frecvent complicaie cronic Clasificare: - Subclinic (asimptomatic) = scderea vitezei de conducere nervoas (VCN) - Clinic (simptomatic) cu 3 forme: a) POLINEUROPATIA SIMETRIC, DISTAL (tulburri senzitive) b) NEUROPATIA VEGETATIV c) MONONEUROPATIA SI MONONEUROPATIA MULTIPL (tulburri motorii) Mecanismele de producere: - acumularea sorbitolului cu: edem celular scderea mioinozitolului prin reducerea captrii neuronale - lezarea celulelor Schwann i neuronilor ( VCN) a) POLINEUROPATIA SIMETRIC, DISTAL - Cea mai frecvent form clinic - Rolul major n patogenie: Activarea cii poliol cu scderea vitezei de conducere nervoasa (VCN) Afectarea microcirculaiei (vasa vassorum) Glicozilarea proteinelor neuronale de ctre AGE - Conduce la leziunile nervilor somatici periferici cu: Demielinizarea axonal ngroarea localizat - Caracteristici: Afectare SIMETRIC a extermitilor inferioare si superioare lcerul piciorului Predominant SENZITIV cu scderea precoce a sensibilitii VIBRATORII Debut la nivel DISTAL cu evoluie centripet (n oset sau mnu) - Clinic: pierderea bilateral, simetric a sensibilitii parestezii, furnicturi, dureri tip arsur b) NEUROPATIA VEGETATIV nsoete neuropatia diabetic, fiind frecvent n DZ 1 - Afecteaz mai ales: Sistemul cardiovascular: hipotensiune ortostatic, tahicardie Aparatul genitourinar cu : = Disfuncie sexual/impoten = Vezic neurogen/incontinen/infecii urinare Sistemul digestiv cu: = Disfagie 15

= Evacuare gastric ntrziat (gastroparez) = Constipaie, diaree Anhidroza extremitilor inferioare c) MONONEUROPATIA SI MONONEUROPATIA MULTIPL (tulburri motorii) (rar, DZ tip 2) - Rolul major n patogenie: afectarea microcirculaiei ocluzii vasculare ISCHEMIE localizat - Caracteristici: Afectare asimetric a nervilor cranieni si periferici = nervii cranieni: perechea III cefalee unilateral, ptoz palpebral = nervii periferici: n. cubital, n. median durerea acut declanat de compresiune Predominant MOTORIE UNIC sau MULTIPL Deficit motor brusc, dureros, durat limitat 8.4. Ulcerul piciorului (Fig.14) - complicaie de temut deoarece duce adesea la AMPUTAII
micro ischemie macro

polineuropatie simetric distal

Ulcerul piciorului

Vindecarea defectuas a plgii

Infecii (ischemie, tulburri trofice)

AMPUTAII

Figura 14. Ulcerul piciorului la pacienii diabetici: cauze si consecine.

Cauze: - polineuropatia simetric distal - micro- si macroangiopatieischemie - infeciiinsuficien vascular, tulburri trofice Consecine: - vindecarea defectuoas a plgilor - amputaii 8.5. COMPLICAIILE INFECIOASE Apariia infeciilor este favorizat la pacienii diabetici de (Fig. 15): - afectarea imunitii celulare - micro- si macroangiopatie

16

imunitii celulare chemotactismului i fagocitozei

fluxului sanguin

INFECII

Banale: Candida Parodontite Cistit Pielonefrite Pneumonii Abcese Tuberculoz

cresc eliberrea h. de contraregl

Neobinuite: Micoze ale sinusurilor Papilita necrozant Otita extern malign

cresc necesarul de insulin

Figura 15. Patogeneza infeciilor la pacienii diabetici.

III. Hipoglicemii
Definiia & consecinele hipoglicemiilor (Fig. 10): vezi 7.3. Complicaiile acute ale diabetului Clasificarea etiopatogenic a hipoglicemiilor:

1. Hipoglicemii postprandiale:
= tulburri datorate eliberrii excesive de insulin dup ingestia de alimente din: Hiperinsulinismul alimentar (cea mai frecvent cauz la aduli) - cauze: gastrectomia, piloroplastia, vagotomia - ingestia alim evacuarea rapid a coninutului gastric absorbia masiv de glucoz elib excesiv de insulin Intolerana EREDITAR la fructoz (cea mai frecvent cauz la copii) - inhibarea fructoz-1-fosfat aldolazei determin acumularea de fructozo-1 fosfat n esuturi, producnd: - leziuni hepatice i renale - inhibarea unor enzime hipoglicemie, fructozurie i blocarea neoglucogenezei - activarea adenozindeaminazei hiperuricemie

2. Hipoglicemii jeun (pe nemancate):


= tulburari determinate de: 2.1. Scderea produciei hepatice de glucoz poate apare prin urmtoarele mecanisme: a. Deficitul h. de contrareglare din:
- insuficiena hipofizar (scderea STH) - boala Addison (scderea cortizolului) scade glicogenoliza si neoglucogeneza

b. Afeciuni hepatice grave (hepatite cr. active, ciroze) neoglucogeneza c. Alcoolismul cronic
- creterea raportului NADH/NAD cu alterarea neoglucogenezei - epuizarea depozitelor de glicogen hepatic

d. Malnutriia sever - scderea masei musculare deficit de alanina, precursor al neoglucogenezei 2.2. Utilizarea crescut a glucozei la nivel tisular apare n:
a. Hiperinsulinismul din: insulinom, tumori extrapancreatice care elibereaz subst. insulin-like b. Deficiena sistemului carnitinic (imposibilitatea folosirii AGL ca substrat energetic determin utilizarea excesiv a glucozei c. Efortul fizic intens d. Stri septice

3. Hipoglicemiile la pacienii diabetici (vezi 7.3).


17