Universitatea de tiine Agricole i Medicin Veterinar ClujNapoca

Facultatea de Medicin Veterinar

Anul IV. Lucrare practic nr. 2

Doze i indici de toxicitate

Doze i indici de toxicitate

Introducere

Toate

lucrurile sunt otrav i nimic altceva dect otrav; doar

doza face ca un lucru s nu fie otrav - Paracelsus (1493-1541)

Sensibilitatea
medicament.

individual

diferenieaz

otrav

de

un

Principiul fundamental al toxicologiei este

rspunsul individului la o anumit doz. Gilbert (1997)

Doze i indici de toxicitate

Definiii
Doza = cantitatea de substan care introdus n organism
produce un anumit efect (Dozajul cantitatea de substan per
unitate de mas)
Rspuns reacia organismului la o anumit doz
Expunere contact cu o substan potenial toxic

Risc probabilitatea apariiei unor efecte adverse (leziuni, boal,

deces) ca urmare a expunerii la o anumit substan

Doze i indici de toxicitate

Factori care influeneaz toxicitatea

Factori dependeni de substan

Factori dependeni de organism

Factori dependeni de mediu

Doze i indici de toxicitate

Factori dependeni de substan:
Doza
Structura chimic
Proprietile fizico-chimice
Calea de adiministrare
Interaciunea substanelor

Doze i indici de toxicitate

Factori dependeni de substan - doza

Efect
terapeutic

Doze crescande

Efect
toxic

Doze i indici de toxicitate

Factori dependeni de organism

Specia
Rasa
Vrsta
Sexul
Masa corporal
Starea fiziologic sau patologic

Doze i indici de toxicitate

Factori dependeni de mediu
Alimentaia
Temperatura aerului
Radiaii

Doze i indici de toxicitate

Relaia doz-rspuns
Definirea relaiilor doz-rspuns: estimarea relaiei dintre doz
sau nivelul de expunere i gravitatea efectelor generate de expunere

asupra organismului
Reprezentarea grafic a procentului de rspuns n funcie de doza

la care a fost expus organismul poart denumirea de curba dozrspuns

Doze i indici de toxicitate

Relaia doz-rspuns

Demonstratie practica- materiale necesare

Trei pahare de sticla de dimensiuni mari

Un pahar de dimensiuni mai mici
Colorant albastru
Apa

Doze i indici de toxicitate

Relaia doz-rspuns
Demonstratie practica Mod de lucru
Scop: Demonstrarea importantei dozei asupra raspunsului
Umpleti trei pahare mari cu aproximativ ap. Aceasta va
reprezenta coninutul in ap a unui individ
Puneti o pictur de colorant n primul pahar, trei n al doilea
pahar i apoi 6-9 n ultimul pahar
Se amestec cu un creion sau spatula si se observa schimbarea de
culoare, ca rspuns la dozele crescande n fiecare pahar

Doze i indici de toxicitate

Curba doz-rspuns (dup Loghin)

Doze i indici de toxicitate

Curba doz-rspuns pentru substane cu efect benefic
death
threshold for
adverse response

response

region of
homeostasis

deficiency

toxicity

dose

Att deficiena, ct i excesul (toxicitate) pot determina efecte adverse

De exemplu hipervitaminoza A provoac toxicitate hepatic i malformaii

congenitale, n timp ce hipovitaminoza A provoaca tulburari de vedere sau poate
fi fatal

Doze i indici de toxicitate

Modul de exprimare a dozei:

/ 1 kg masa corporal
/ masa corporal global

/ unitate de suprafa corporal

n concentraie molar

Doze i indici de toxicitate

n funcie de efectul determinat se disting:

- doze terapeutice (sau eficace) - DE
- doze toxice - DT
- doze letale - DL

Doze i indici de toxicitate

DE: Doza eficace (doza

100

% rspuns

80
60
40

terapeutic a unui medicament)

50 %
rspuns

DT: Doza toxic

DE

(doza la care se manifest toxicitatea)

DT
NOAEL LOAEL

DL

DL: Doza letal

(doza la care apare decesul)

20
NOAEL: no observed adverse effect level

0
(nivelul la care nu se observ efecte adverse)
-2
-1
0
1
2
3
10 10 10 10 10 10
doz (mg/kg)

LOAEL: lowest observed adverse effect level

(nivelul minim la care se observ efecte
adverse)

Doze i indici de toxicitate

Doza terapeutic (eficace)
Doza terapeutic (doza optim): se situeaz ntre doza minim
i doza maxim, reprezentnd 1/5-1/7 din doza maxim
Doza minim: cantitatea cea mai mic dintr-un medicament
care induce efect terapeutic
Doza maxim: cantitatea cea mai mare dintr-un medicament
care se poate administra fr a provoca efecte toxice

Doze i indici de toxicitate

Doza terapeutic (eficace)
Alte doze terapeutice utilizate:
Doza de saturaie: reprezint cantitatea total de medicament folosit pentru
obinerea unei concentraii tisulare active ntr-un anumit interval de timp.
Doza de atac: reprezint doza de saturaie administrat iniial, n scopul de a
obine rapid concentraia util.
Doza de ntreinere: reprezint doza care se administreaz pentru meninerea
unei concentraii constante a medicamentului n esuturi i umori n scopul
permanentizrii aciunii farmacodinamice.
Doza eficace (DE50): reprezint cantitatea de substan capabil sa induc un
efect terapeutic sau farmacodinamic la 50% din subiecii experimentului.

Doze i indici de toxicitate

Doze toxice, letale
Doza toxic - cantitatea de substan capabil s induc efecte
toxice
Doza letal reprezint doza minim care provoac moartea
exprim toxicitatea acut a substanelor care ptrund n

organism oral sau parenteral

se stabilete experimental pe loturi de animale

Doze i indici de toxicitate

Doza letal
Doza letal:

se noteaz cu DL urmat de un indice (de la 1 la 100) care indic procentul de

letalitate ntr-un anumit interval de timp
exprimarea dozei letale este n general n mg / kg m.c.
Principalele categorii de doze letale:
DL0 = doza maxim tolerat (se produc efecte toxice dar nu letale)
DL5 = doza letal minim
DL50 = doza letal medie
DL100 = doza maxim letal (doza letal absolut)

Doze i indici de toxicitate

Doza letal medie (DL50)
Doza letal medie - DL50 : este cantitatea de substan exogen care
introdus n organism pe diferite ci, determin moartea la 50% din indivizii
unui experiment, n 24 de ore
n mod curent, exprimarea toxicitii acute a substanelor se face utiliznd
doza letal medie.
permite extrapolarea mai adecvat a dozelor
permite stabilirea categoriilor de toxicitate a substanelor
permite calcularea indicelui terapeutic (factor relativ de toxicitate) a
medicamentelor

Doze i indici de toxicitate

Stabilirea gradului de toxicitate n funcie de Doza letal medie (DL50)
NR.
CRT

GRADUL DE
TOXICITATE

Extrem de toxice

Foarte toxice

Moderat toxice

Slab toxice

Practic netoxice

Relativ fr toxicitate

DL50 MG/KG M.C ORAL,

LA OBOLAN
<1

1-50
50-500

EXEMPLE
Alcaloizi
Organofosforice
Organomercurice
Metale grele

500-5000

Aditivi alimentari
Fe, Ni

5000-15000

Arome alimentare

>15000

Substane
alimentare

Doze i indici de toxicitate

Indicele terapeutic
Indicele terapeutic (factor relativ de toxicitate, coeficient de
siguran) al medicamentelor reprezint raportul dintre doza medie letal
DL50 i doza medie eficace DE50:

DL50
IT =
DE50

cu ct valoarea indicelui terapeutic este mai mare, cu att substana

este mai sigur (toxicitate mai sczut)

Doze i indici de toxicitate

Marja standard de siguran (SSM, standard safety margin)
Se folosete pentru determinarea toxicitii diferitelor substane
Este un indice mai fidel dect indicele terapeutic
Se calculeaz dup urmtoarea formul:
DL1
MSS =
DE99
cu ct valoarea marjei standard de siguran este mai mare,
cu att substana este mai sigur (toxicitate mai sczut)

Doze i indici de toxicitate

Potenialul de toxicitate (PT)

Pentru toxine, exprimarea toxicitii se face prin: potenialul de

toxicitate (PT)

Exista mai mtulte metode pentru calcularea lui.

Exemplu: VirtualToxLab, program dezvoltat la Universitatea
din Basel

Doze i indici de toxicitate

Date obinute cu VirtualToxLab

Doze i indici de toxicitate

Concentraiile substanelor din atmosfer, substane radioactive

Pentru substanele radioactive, toxicitatea acut se exprim

prin DL50/30 i reprezint doza care produce moartea la 50% din
indivizii experimentului n 30 de zile
Concentraiile substanelor din atmosfera - Deoarece, o
atmosfer pur, liber de orice nox este practic nerealizabil, se

stabilesc pentru fiecare substan existent n mediul nconjurtor

Concentraii Maxime Admise

Doze i indici de toxicitate

Concentraiile substanelor din atmosfer
Concentraia maxim admis (CMA) reprezint o concentraie medie a
substanei din aer, care, cu excepia cazurilor de hipersensibilitate, nu provoac, la
nici un individ expus n mod continuu, nici un semn de boal, putnd fi pus n
eviden prin cele mai sensibile teste acceptate pe scar internaional.
n funcie de natura efectului toxic avem diferite categorii de CMA, i anume:
Valori plafon (Ceilling Values) - pentru substanele a cror efecte principale
(iritaie, sensibilizare) apar n urma unei expuneri de scurt durat.
Praguri medii care nu pot fi depite (Threshold Limit Values, TLV) - pentru

substanele ale cror efecte principale se datoreaz cumulrilor n urma expunerii

repetate. Aceste concentraii pot fi depite n timp, dar nsumate este obligatoriu s
se compenseze i astfel s nu depeasc CMA.

Doze i indici de toxicitate

Toxicitatea cronic

Toxicitatea

cronic (cumulativ) a substanelor este exprimat

prin DL50/90, i reprezint doza care produce moartea la 50% din

indivizii unui experiment n 90 zile

DL50 /90 se exprim n mg/kg.m.c./zi

Doze i indici de toxicitate

Toxicitatea cronic
O

msur a efectului cumulativ a unei substane este factorul de

cronicitate (FC):
DL50
FC =
DL50/90
n funcie de valoarea factorului de cronicitate (FC) exist:
substane cu caracter cumulativ - FC > 2
substane cu slab acumulare - FC < 2

Doze i indici de toxicitate

Toxicitatea cronic - exemple
SPECIA
TESTAT

DL50 MG/KG
MC

DL50-90 MG/KG MC

FC

Cafein

obolan

192

150

1.3

NaCl

obolan

3750

2690

1.4

Benzil penicilin

obolan

6700

4140

1.6

Parathion

obolan

3.6

3.5

1.03

Cianura de
potasiu

obolan

10.0

>250

<0.04

Iepure

588

78

7.5

Warfarina

obolan

1.6

0.077

20.8

Paraquat

obolan

110.0

20.5

5.4

COMPUS

Atropina

Doze i indici de toxicitate

Raportul dintre toxicitate i nivelul de expunere
Raportul dintre toxicitate i nivelul de expunere poate fi utilizat pentru
compararea riscului relativ al unei substane:
Compui cu grad mare de toxicitate (de exemplu monensinul), pot
prezenta risc minim, dac accesul sau expunerea animalelor este limitat.

Compui cu toxicitate redus (de exemplu ureea), pot prezenta risc

crescut, dac sunt utilizai pe scar larg sau fr grij.
COMPUSUL

TOXICITATE

NIVEL DE EXPUNERE GRAD DE RISC

Uree

300mg/kg.m.c.

100mg/kg.m.c

3:1

Monensin

20mg/kg.m.c.

1mg/kg.m.c.

20:1

Doze i indici de toxicitate

Exprimarea concentraiei substanelor toxice
Exprimarea concentraiilor substanelor toxice se face n
primul rnd in mg/kg
Concentraia se poate exprima i n:
- pri per milion (ppm)
- pri per bilion (ppb)
- pri per trilion (ppt)

Doze i indici de toxicitate

Exprimarea concentraiei substanelor toxice

1ppm = 1000 ppb

1ppb = 1000 ppt
1ppm = 1000000 ppt

Doze i indici de toxicitate

Uniti metrice utilizate n calculul toxicologic
UNITATEA

ABREVIEREA

ECHIVALENA

Megagram

1x106 grame

Kilogram

Kg

1x103 grame

Miligram

mg

1x10-3 grame

Microgram

1x10-6 grame

Nanogram

ng

1x10-9 grame

Picogram

pg

1x10-12 grame

Femtogram

fg

1x10-15 grame

Doze i indici de toxicitate

Uniti metrice utilizate n calculul toxicologic
Pentru

analizele

chimice,

exprimrile

relative

concentraiilor sunt transformate n valori absolute astfel:

1ppm = 1mg/kg = 1g/g
1ppb = 1g/kg = 1ng/g
1ppt = 1ng/kg = 1fg/g

ale

Doze i indici de toxicitate

Uniti metrice utilizate n calculul toxicologic
Exist

de asemenea o relaie direct ntre concentraiile

procentuale i pri per milion:

1000000 ppm = 100%

100000 ppm = 10%

10000 ppm = 1%
1000 ppm = 0,1%

100 ppm = 0,01%

10 ppm = 0,001%
1 ppm = 0,0001%

Va mulumesc pentru atenie!!