Cedarea și dizolvarea

medicamentelor

Semestrul 2, an universitar 2013-2014

Chimie Fizică
 Obiectivele cursului
Cunoasterea notiunilor de cedare a medicamentelor si dizolvare

Cunoasterea si factorilor care afecteaza solubilitatea medicamentelor

Cunoasterea notiunii de dizolvare a medicamentelor. Calculul vitezei de

dizolvare

Cunoasterea factorilor care afecteaza dizolvarea medicamentelor

Cunoasterea Sistemului de Clasificare Biofarmaceutica

Testul de dizolvare – aplicabilitate, aparatura

Chimie Fizică
Definitii
Cedarea medicamentelor – este procesul prin care o
substanta medicamentoasa este cedata dintr-o forma
farmaceutica pentru a fi absorbita, distribuita,
metabolizata, pentru a exercita un efect
farmacologic si urmat de excretie.

Dizolvarea medicamentelor – este procesul prin care

moleculele de substanta medicamentoasa sunt
eliberate dintr-o faza solida si intra intr-o faza
lichida.
Chimie Fizică
Definitii
Forma farmaceutica enterosolubila – forma
farmaceutica menita sa cedeze substanta
medicamentoasa dupa depasirea stomacului.
Sunt forme farmaceutice cu eliberare intarziata.

Forma farmaceutica cu eliberare prelungita –

forma farmaceutica capabila sa elibereze treptat
substanta activa pentru o perioada de timp .

Chimie Fizică
Definitii
Forma farmaceutica cu eliberare modificata – forme
farmaceutice capabile sa elibereze substanta la un
moment dat sau intr-o anumita locatie. Cuprinde
forme cu eliberare intarziata si cu eliberare
prelungita.

Forme farmaceutice cu eliberare imediata – forme

capabile sa cedeze substanta activa in fluidele
tractului gastrointestinal, fara intentia de a intarzia
sau prelungi cedarea.
Chimie Fizică
Scurt istoric
1962 – Testul de dizolvare pt comprimate si capsule
a caror substanta activa are solubilitate redusa (<
1%)
1968 – USP/NF impune testul de dizolvare cu
cosulet(nr. 1) in monografiile solidelor orale.
1978 – USP/NF introduce aparatul de dizolvare cu
palete(ancora).
In prezent – Se foloseste in controlul de rutina al
formelor farmaceutice si in corelatii in vitro – in
vivo.
Chimie Fizică
Aplicatii actuale ale testului de
dizolvare
1. In cercetarea galenica pentru punerea la punct
de noi produse medicamentoase
2. Controlul calitatii produsului finit
3. Scutirea de efectuare a testului de
bioechivalenta pentru generice in anumite conditii
4. Estimarea biodisponibilitatii prin realizarea de
corelatii in vitro-in vivo
5. In caz de variatii in formulare sau proces
tehnologic

Chimie Fizică
Dezagregare-Dizolvare

Chimie Fizică
Solubilitatea
Este concentratia solutului intr-o solutie in care solventul a
transformat intr-o solutie adevarata toata cantitatea de
solut.

Solutia saturata este solutia adevarata obtinuta prin

dizolvarea unei cantitati de solut in cea mai mica cantitate
de solvent.

Solutia suprasaturata este solutia aflata in echilibru dinamic

cu faza nedisolvata.

Chimie Fizică
Solubilitatea – moduri de exprimare

Procente de masa (% m/m) – grame de substanta in 100 g

solutie
Procente de volum (% v/v) – mililitri de substanta in 100 g
solutie
Procente masa volum (% m/v) – grame de substanta in 100 g
solutie
Concentratie molara (M) – moli substanta dizolvati in 1 L
solutie
Concentratie molala – grame substanta dizolvati in 1 kg solvent
Concentratie normala (N) – echivalenti gram dizolvati in 1 L
solutie
Termeni aproximativi - Farmacopei
Chimie Fizică
 Termeni aproximativi utilizati in farmacopei

Termeni aproximativi Volumul de solvent

necesar dizolvarii a 1 g Exemple/( Valoarea
Farmacopeea Romana Farmacopeea Europeana solubilitatii apoase la
sau 1 mL substanta
25°C)
Foarte usor solubil Very soluble Cel mult 1 mL Fenobarbital sodic
(1 g/ 1 mL)
Usor solubil Freely soluble De la 1 la 10 mL Carbonat de calciu
(1 g/ 3,5 mL)
Solubil Soluble De la 10 la 30 mL Fenol
(1 g/ 15 mL)
Putin solubil Sparingly soluble De la 30 la 100 mL Dextrometorfan
bromhidrat ( 1 g/ 67 mL)

Foarte putin solubil De la 100 la 500 mL Atropina

(1 g/ 466 mL)
Slightly soluble
Greu solubil De la 500 la 1000 mL Camfor
(1 g/ 800 mL)
Foarte greu solubil Very slightly soluble De la 1000 la 10000 mL Morfina
(1 g/ 5000 mL)
Practic insolubil Practically Mai mult de 10000 mL Sulfadiazina
insoluble/Insoluble (1 g/ 13000 mL)
Chimie Fizică
Factori care influenteaza solubilitatea si dizolvarea

1. Factori care tin de mediul de solubilizare/ dizolvare

pH-ul mediului
Agentii tensioactivi
Ionul comun prezent in mediul de dizolvare
Electrolitii prezenti in mediul de solubilizare
Fenomenul de complezare
Temperatura mediului de dizolvare
Natura solventului (polaritate, constanta dielectrica, interactiuni)
2. Factori care tin de natura solutului
Structura moleculara
Marimea particulelor
Polimorfismul
Solvatarea

Chimie Fizică
 pH-ul mediului de dizolvare

1. Relatia Henderson Hasselbach pentru acizi slabi

AHsolid AHsolutie AHsolutie A- + H+

S0 = [AH] – solubilitate forma neionizata

[A-] = (Stot – S0) – solubilitatea formei ionizate
[H+] = 10-pH – concentratia ionilor de hidrogen
Stot – solubilitatea totala

Chimie Fizică
pH-ul mediului de dizolvare

1. Relatia Henderson Hasselbach pentru acizi slabi

Chimie Fizică
 pH-ul mediului de dizolvare

2. Relatia Henderson Hasselbach pentru baze slabe

Bsolid Bsolutie Bsolutie + H2O BH+ + HO-

Chimie Fizică
pH-ul mediului de dizolvare

2. Relatia Henderson Hasselbach pentru baze slabe

Chimie Fizică
pH-ul mediului de dizolvare

Variatii fiziologice de pH in tubul digestiv

Zona tractului gastro- pH inainte de masa pH dupa masa

intestinal
Stomac 1,3 4,9

Duoden 6,5 5,4

Intestin subtire 6,6 5,2-6,0

Intestin gros 7,4 7,5

Chimie Fizică
 pH-ul mediului de dizolvare

Variatii fiziologice de pH in tubul digestiv - itraconazol

N

N
N

O Administrare inainte
N de masa
N N

N
N

O O

Cl Cl

Zona tractului gastro- pH inainte de masa pH dupa masa

intestinal
Stomac 1,3 4,9

Chimie Fizică
 pH-ul mediului de dizolvare

Variatii fiziologice de pH in tubul digestiv - indometacin

Cl

Administrare dupa
O masa

O
OH

Zona tractului gastro- pH inainte de masa pH dupa masa

intestinal
Stomac 1,3 4,9

Chimie Fizică
Agentii tensioactivi

Chimie Fizică
 Agentii tensioactivi

Tensioactivii naturali secretati de bila

O O

OH OH
OH OH

H H
C C

H H
C C

HO OH HO

ACID COLIC ACID DEOXICOLIC

Chimie Fizică
Influenta ionului comun

AB A+ + B-

Chimie Fizică
 Prezenta electrolitilor in mediul de solubilizare

AB A+ + B-

Solubilitatea gluconatului de calciu creste cu adugarea de clorura de sodiu

Chimie Fizică
Fenomenul de complexare

Chimie Fizică
Fenomenul de complexare

Chimie Fizică
Fenomenul de complexare

Chimie Fizică
Fenomenul de complexare

O O HO
Solubilitate de 5 ori mai mare
O in lapte degresat decat in
tampon fosfat
OH O

DICUMAROL

Complexul cu 2-hidroxipropil-
beta ciclodextrina creste
N
solubilitatea de 2500 ori

O NH2

CARBAMAZEPINA Chimie Fizică

 Temperatura mediului de dizolvare

F (grade de libertate) = C (componente) – F(faze) +2

∆G = ∆H-T∆S

 log K S H ∆ H > 0 , proces endoterm, T creste, solubilitatea


T 2,3RT 2 creste (metilceluloza)

Ks – concentratia de saturatie ∆ H < 0 , proces exotem, T creste, solubilitatea scade

(hidroxid de calciu)

Chimie Fizică
Temperatura mediului de dizolvare

Chimie Fizică
Temperatura mediului de dizolvare

Variatia solubilitatii cu temperatura

X creste cu cat T/Ttop tinde spre 1 si cu cat

caldura de topire este mai mica

Chimie Fizică
 Temperatura mediului de dizolvare

Aplicatie numerica

Sa se determine entalpia solutiei de nitrofurantoin in apa pe baza datelor din tabelul

urmator:

T(°C) 106 x 103/T(K) Log x

24 6.01 3.37 -5.22
30 8.57 3.30 -5.06
37 13.16 3.23 -4.88

45 18.99 3.14 -4.72

Chimie Fizică
 Temperatura mediului de dizolvare

ATENTIE!!!! Temperatura poate influenta biodisponibilitatea

Chimie Fizică
 Natura solventului

Polaritate, constanta dielectrica, interactiuni

Solventi: polari, nepolari, semipolari

Polaritate Solvent Moment de dipole Constanta dielectrica
(debye) (20°C)

Polar Apa 1.85 80

Semipolar Acetona 1.8 21
Nepolar Tetraclorura de carbon 0 2.2

Chimie Fizică
Natura solventului

Polaritate, constanta dielectrica, interactiuni

Chimie Fizică
Natura solventului

Polaritate, constanta dielectrica, interactiuni

AMIDA>ACID>ALCOOL>COMPUS CARBONILIC>AMINA>ESTER>ETER>ALCAN

Chimie Fizică
 Caracteristicile solutului

Structura moleculara dicteaza solubilitatea

Fenolul este de 100 de ori mai solubil in apa

Transformarea in saruri creste solubilitatea (salicilat de sodiu de 500 de ori mai

solubil)

Hidrocortizon Hidrocortizon acetat

Chimie Fizică
 Marimea si forma particulelor

 Sr   2Vm 
ln    
 S   RTr 
Sr este solubilitatea cristalului de rază r,
S∞este solubilitatea unui cristal infinit de mare
Vm este volumul molar al solutului,
 este energia de suprafaţă a cristalului în contact cu soluţia (tensiunea
interfacială)
R constanta generală a gazelor
T temperatura absolută.
r este raza finala a particulei

Solubilitatea substantelor greu solubile poate fi crescuta cu pana la 10%

prin micronizare!!!!
Marimea particulelor influenteaza biodisponibilitatea!!!!
Chimie Fizică
 Polimorfismul

Medicamentele pot fi cristalizate in mai multe forme de cristalizare

Polimorfii prezinta puncte de topire diferite si solubilitati diferite!!!

Ritanovir – Forma 1
foarte putin solubila
S
O OH S

capsule gelatinoase
H H N
N N N O
N N

O
H

O
umplute cu solutie
hidroalcoolica de
substanta

RITANOVIR Ritanovir – Forma 2

doi ani mai tarziu
Polimorfismul prezinta importanta deosebita in industria farmaceutica

Chimie Fizică
Solvatarea

Prezinta importanta in industria farmaceutica

In procesul de cristalizare moleculele reteaua cristalina poate sa inglobeze molecule

de solvent cu formarea unui solvat.

Cristalele hidratate tind sa aiba o solubilitate apoasa mai mica.

Ampicilina anhidra – greu solubila

Amplicilina trihidrat – putin solubila

Chimie Fizică
VITEZA DE DIZOLVARE

Dizolvarea reprezintă un proces dinamic prin care un material solid este solubilizat
într-un solvent şi este caracterizat de o rată de dizolvare ( cantitate dizolvată în
unitate de timp – debit de dizolvare).

Teoretic, rata de dizolvare este descrisă de ecuaţia Noyes –

Whitney:
dm  D  A 
   Cs  Ct 
dt  h 
unde:
D = coeficientul de difuzie al substanţei într-un strat stagnant de apă
aflat
în jurul fiecărei particule
h = grosimea stratului stagnant
A = suprafaţa particulei
Cs = concentraţia la saturaţie
Ct = concentraţia la timpul t
Conditia “sink” cand concentratiaCt tinde la 0 (in vivo)

Chimie Fizică
VITEZA DE DIZOLVARE

La interfata solid lichid solutia este

saturata (Cs)

In masa solutiei concentratia scade (Ct)

Chimie Fizică
Factorii care influenteaza viteza de dizolvare

k – constanta de dizolvare
V – volumul mediului de dizolvare
- vascozitatea mediului

Chimie Fizică
 Factorii care influenteaza viteza de dizolvare

Marime Modificarea Efect asupra vitezei de dizolvare

D –coeficient de difuzie Creste in medii cu vascozitate +

mica
A – aria particulei Poate sa cresca cu scaderea +
marimii particulelor
(micronizare)
Este mai mare in cazul
substantelor amorfe

h – grosimea stratului de Scade h prin agitare +

difuziune
Cs – concentratia de saturatie Cs poate sa creasca sau sa scada + sau -
in functie de pH (electrolit slab)

Ct- concentratia in mediul de Ct – scade prin antrenarea in +

dizolvare circulatia sistemica sau prin
aport exogen de lichide

T- temperatura Creste D dar si Cs +

Chimie Fizică
 Dizolvarea unui cristal sferic. Legea radacinii cubice. Legea Hixon Crowell

1 1
kt  M 0  M 3 3

M0 – este masa initiala a particulelor

Mt – este masa particulelor ramase
k – este constanta legii Hixston Crowell

Chimie Fizică
Dizolvarea unui cristal sferic. Timpul de dizolvare a particulelor micronizate

r – raza particulelor la momentul t

r0 – raza particulelor la momentul t = 0
- densitatea mediului

Chimie Fizică
Dizolvarea unui cristal sferic. Timpul de dizolvare a particulelor micronizate

Aplicatie numerica:

In practica clinica, diazepam-ul fiole (solutie sterila de diazepam in amestec apa-

etanol-propilen glicol) este diluata cu ser fiziologic. Dupa adaugarea serului
fiziologic diazepamul incepe sa precipite, dar daca se agita 1 minut se redizolva si
formeaza o solutie. Concentratia de saturatie este 3 mg/mL, densitatea mediului 1
g/mL si coeficientul de difuzie D este 5x10-6 cm2/sec. Sa se calculeze timpul de
redizolvare completa pentru particulele cu raza de 10 micrometri.

Chimie Fizică
 Sistemul de clasificare biofarmaceutica a medicamentelor

Sistem ce permite clasificarea substantelor substantele cu administrare orala in functie de

solubilitate si permeabilitate
Clasa I – solubilitate mare, permeabilitate mare (propranolol, metoprolol)

Clasa II – solubilitate scazuta , permeabilitate mare (naproxen, carbamazepina)

Clasa III- solubilitate mare, permeabilitate mica (cimetidina, ranitidina)

Clasa IV – solubilitate scazuta , permeabilitate scazuta (furosemid, hidroclorotiazida)

Chimie Fizică
Sistemul de clasificare biofarmaceutica a medicamentelor

Chimie Fizică
Dizolvarea si biodisponibilitatea

Chimie Fizică
Testul de dizolvare - aparatura

Chimie Fizică
Testul de dizolvare - aparatura

APARAT I APARAT II

Chimie Fizică
Testul de dizolvare - aparatura

Chimie Fizică
Testul de dizolvare – criterii de acceptare

Nr. Crt. Etapa Numar de unitati Criterii de acceptare

testale

1 S1 6 Din nici o unitate nu s-a dizolvat mai putin de

2 S2
3 S3
Q+5%
6 Media a 12 unitati (S1+S2) este egala sau mai mare
cu Q, dar nici o unitate nu s-a dizolvat mai putin
de Q-15%
12 Media a 24 de unitati (S1+S2+S3) este de asemenea
mai mare sau egala cu Q, din maxim 2 unitati
cantitatea dizolvata poate sa fie mai mica de Q-
15% dar din nici o unitate nu poate fi mai mica de
Q-25%

Chimie Fizică
Testul de dizolvare – aplicatii

Testul de dizolvare este impedios necesar in urmatoarele situatii:

1. Substanta activa a formei farmaceutice are solubilitate redusa in mediu apos

2. Dizolvarea este slaba sau variabila
3. Exista informatii privind afectarea biodisponibilitatii de catre marimea
particulelor
4. Cand substanta activa poate exista sub forma de polimorfi, poate fi afectata
de solvatare sau fenomene de complexare
5. Cand in preparatul farmaceutic sunt inglobati excipienti care pot afecta
dizolvarea si absorbtia
6. Cand exista suspiciuni ca stratul polimeric interfera in dezintegrare si
dizolvare (forme farmaceutice filmate)

Chimie Fizică
 K. A. Connors, S. Mecozii – Thermodynamics of pharmaceutical systems – An
introduction to Theory and Applications, Ed. John Wiley & Sons, New Jersey, 2010.
Bibliografie

Patrick J. Sinko – Martin`s physical pharmacy and pharmaceutical sciences, Ed.

Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2011.

Joseph K. H. Ma, Boka W. Hadzija, Basic physical Pharmacy, Ed. Jones& Bartlett
Learning, Burlington, 2013.

Chimie Fizică
 1. Intr-un studiu de comparare a doua farmaceutice cu gliburid s-a observat ca forma de
3 mg/ comprimat a unei companii confera concentratii plasmatice usor mai ridicate si
Tema

intr-un timp mai scurt decat forma de 5 mg/ comprimat a altei companii.

Explicati.

2. O doamna in varsta de 40 de ani (care sufera de aclorhidrie – deficil de secretie de

suc gastric) se prezinta la medic cu semne de micoza vaginala. In urma unui test de
secretie se puna in evidenta o infectie fungica sensibila la ketoconazol.
Medicul ii prescrie ketoconazol (Nizoral – comprimate) 200 mg/zi si ii recomanda sa ia
acest medicament cu Coca Cola.

Bautura pH
Coca-Cola 2.5
Pepsi 2.5
7-UP 3.3
Nesstea de lamaie 2.7
Cola-Zero 3.2
Pepsi-Zero 3.2 Chimie Fizică
7-UP -Zero 3.4
1. De ce medicul a recomandat administrarea comprimatelor cu Coca-Cola?
2. In situatia in care pacienta nu obisnuieste sa bea Coca-Cola si nici alte bauturi
carbogazoase ce alt lichid ar putea folosi pentru administrarea comprimatelor de
Nizoral?
Tema

3. Chiar daca doamna respectiva nu ar suferi de aclorhidrie ce alte produse

medicamentoase ar trebui sa evite in timpul tratamentului cu Nizoral?

Chimie Fizică