FIZIOPATOLOGIA INFLAMAŢIEI ACUTE

Inflamaţia este un proces patologic complex care include, pe de o parte fenomene

alterative (distructive) şi pe de altă parte, fenomene reacţionale vasculoexudative,
proliferative precum şi fenomene reparatorii. Inflamaţia reprezintă, aşadar, un mecanism
nespecific de răspuns-apărare a organismului la o agresiune.
Acţiunea directă a oricăruia dintre agenţii etiologici ai inflamaţiei poate afecta vasele
mici, colagenul, proteinele necolagene interstiţiale şi celulare ale parenchimului ce suportă
agresiunea. Aceste fenomene alterative eliberează şi/sau activează o serie de mediatori şi
enzime (antigene self) care reprezintă mecanismul de declanşare (trigger mechanism) a
fenomenelor reacţionale. Altfel spus, inflamaţia ar putea reprezenta reactivitatea structurilor
organismului care se traduce prin următoarele modificări (mai ales ale microcirculaţiei):
- creşterea calibrului şi permeabilităţii vaselor mici, scăderea vitezei de circulaţie a
sângelui (stază),
- modificări celulare leucocitare: marginaţie, diapedeză, migrarea leucocitelor
(chemotaxie), fagocitoză şi
- constituirea exudatului inflamator.

Leziune

Declanşarea reacţiei de apărare

Compartiment Compartiment Compartiment Compartiment

vascular celular enzimatic imun

Permeabilitate Infiltrate proteoliză Ac specifici

endotelială ⇑ fibroleucocitare colagenoliză Limfocit T
EDEM Degranulare (fibrinoliză) (limfokine)
lizozomală

Tromboză

Ischemie

Acidoză

Anoxie

NECROZĂ

Fibroplastie Epitelizare Proliferare (capilară, conjunctivă)

REPARAŢIE

Fig.1: Fiziopatologia generală a inflamaţiei

1
 ETIOLOGIA INFLAMAŢIEI

Agenţii etiologici ai inflamţiei sunt foarte variaţi putând fi grupaţi în:

1. Microorganisme patogene: bacterii, virusuri, paraziţi;
2. Agenţi fizici: radiaţii ionizante şi neionizante, energia electrică, frigul sau/şi
căldura, traumatismele.
3. Substanţe chimice exogene: poluanţi atmosferici, insecticide, ierbicide.
4. Substanţe chimice endogene: acizi biliari, uree, amoniac, glucoză.
5. Reacţiile imunologice
6. Hipoxia.

O parte dintre agenţii etiologici enumeraţi produc pe lângă leziunile locale şi

stimularea sistemului imun. De exemplu, unii agenţi care au proprietăţi imunogene sau de
haptenă – se cuplează cu un “purtător” şi devin antigene complete. Alţi agenţi produc leziuni
moderate în ţesuturile lezate, dar aici substanţele devenite non self pentru gazdă, sunt
autoantigenice. Răspunsul imun sau autoimun specific, pe care îl induce acest tip de
antigene complică reacţia inflamatorie, modificându-i mecanismul de declanşare, intensitatea
şi durata, transformând-o într-o reacţie inflamatorie imunologică şi/sau autoimunologică.
Reiese că, în afară de varietatea agenţilor etiologici, tipul reacţiei inflamatorii este determinat
şi de reactivitatea organismului.

MECANISMUL DE DECLANŞARE A INFLAMAŢIEI

Oricare ar fi agentul etiologic şi condiţia etiopatogenică, apariţia inflamaţiei este
determinată de un anumit mecanism de declanşare. Se admite că debutul reacţiei
inflamatorii (indiferent de etiologie) este constitit din două tipuri de modificări:
1. Stimularea terminaţiilor nervoase senzitive
2. Alterări iniţiale ale ţesutului intrestiţial şi ale celulelor parenchimatoase
Aceste ţesuturi, dezvoltă treptat în jurul lor modificări vasculare, modificări celulare şi
modificări umorale, care vor constitui adevărate etape în evoluţia procesului inflamator.
1. Stimularea terminaţiilor nervoase senzitive
Stimularea terminaţiilor nervoase senzitive produce (prin reflex de axon) creşterea
calibrului vaselor mici (arteriole şi venule cu un diametru sub 30 microni) şi capilare.
La modificări ale calibrului vascular se adaugă şi creşterea permeabilităţii vasculare.

2. Alterări iniţiale ale ţesutului interstiţial şi ale celulelor parenchimatoase

Acţiunea directă a agenţilor etiologici ai inflamaţiei produce alterări inţiale ale ţesutului
interstiţial şi ale celulelor parenchimatoase. Ca urmare, mai ales colagenul şi proteinele
necolagenice, interstiţiale şi celulare (eliberate prin lezări în zona afectată), sunt denaturate
de activatori locali sau proveniţi din plasma sanguină.
Astfel, sunt generaţi o serie de factori chemotactici, iar mai târziu o serie de
amplificatori umorali ai inflamaţiei.
MODIFIC|RI LOCALE ALE PROCESULUI INFLAMATOR

Inflamaţia acută se caracterizează prin trei modificări majore:

A. Modificări vasculare cu variaţia calibrului vascular şi creştera consecutivă a debitului
sanguin urmată de modificări structurale la nivelul microcirculaţiei care vor permite
proteinelor să părăsească torentul circulator;
B. Modificări celulare cu migrarea leucocitelor din microcirculaţie şi acumularea lor în focarul
inflamator fenomene ce culminează cu fagocitoza;
C. Producerea de mediatori chimici (modificări metabolice).
A. MODIFICĂRI VASCULARE
în cursul procesului inflamator au loc modificări vasculare în sectorul microcirculaţiei din zona
lezată (Tabel nr.V)

2
 Tabel V: Modificările vasculare din focarul inflamator

MODIFICĂRI VASCULARE INIŢIALE DIN INFLAMAŢIE

(ÎN SECTORUL MICROCIRCULAŢIEI)
1. Modificări ale calibrului vascular
2. Modificări ale vitezei de circulaţie a sângelui
3. Creşterea permeabilităţii vaselor mici

Trebuie precizat de la început că din aceste modificări vasculare rezultă cunoscutele

semne locale ale inflamaţiei:
• hiperemie (rubor),
• creşterea temperaturii locale (calor),
• tumefiere (tumor),
• durere (dolor) şi
• pierderea funcţionalităţii (functio laesa).
Modificările vasculare, inţiale şi nespecifice, au o importanţă primordială în
dezvoltarea procesului inflamator pentru că – în principal – favorizează trecerea din curentul
sanguin în interstiţiu, a multor activatori şi creează condiţii pentru migrarea leucocitelor din
sângele circulant în focarul inflamator.
Modificări ale calibrului vascular
Modificările calibrului vascular în procesul inflamator cuprind:
 Fază de vasoconstricţie iniţială (foarte scurtă – câteva secunde) declanşată de
acţiunea directă a agentului etiologic, urmată de
 Faza de dilataţie arteriolo-capilară, în care creşte numărul de capilare active şi debitul
sanguin (de aproximativ 10 ori). Acestă fază de hiperemie activă poate dura până la 24 ore.
Este condiţionată reflex şi umoral; intervin: ATP-ul, acetilcolina, PGE2; PGI2; sistemul
kininelor, histamina etc.

Modificări ale vitezei de circulaţie a sângelui

După faza anterioară, de vasodilataţie activă, în care debitul sanguin este mult crescut,
urmează o fază de scădere a vitezei circulaţiei sângelui, până la stază, datorată vaso-
dilataţiei paralitice.
Staza sanguină are următoarele consecinţe:
 favorizează: coagularea intravasculară,
 contribuie la constituirea exudatului inflamator,
 facilitează marginarea leucocitelor la endoteliul vascular,
 generează o stare de hipoxie, care se accentuează progresiv şi perturbă metabolismul
celular; prin acumularea unor produşi locali de catabolism şi blocarea sectorului venos al
microcirculaţiei. Se induc leziuni în endoteliul vascular, care vor mări permeabilitatea
vasculară.
Creşterea permeabilităţii vaselor mici
Mărirea permeabilităţii vaselor mici este prezentă la toate tipurile de inflamaţie, excepţie
făcând unele inflamaţii de tip productiv (Saragea). Principalele mecanisme celulare, care pot
să inducă creşterea permeabilităţii endoteliale sunt prezentate în Tabelul VI.
Consecinţele creşterii permeabilităţii vasculare sunt:
 acumularea în interstiţiu iniţial a transudatului (ultrafiltrat plasmatic cu conţint proteic
scăzut) şi apoi a exudatului (ultrafiltrat plasmatic bogat în proteine care poate conţine chiar
celule);
 apariţia edemului (acumularea de apă şi ioni în ţesutul extravascular) ca urmare a
scăderii presiunii coloid osmotice intravasculare – prin exudarea proteinelor.

3
 Tabel VI: Principalele mecanisme celulare şi mediatorii chimici ce pot determina creşterea
permeabilităţii vasculare (după Saragea)

Mecanismul
creşterii Mediatori Sectorul Timpul de Comentarii
permea- chimici vascular acţiune
Bilităţii implicaţi afectat
endoteliale
Contracţia Histamina Venule cu Declanşat de cuplarea mediatorilor cu R
celulelor Bradiki-nina diametrul 15-30 specifici;
endoteliale Leucotriene între minute Mecanismul este denumit răspuns
imediat tranzitor
20-60 µ m
Retracţia Declanşat de citokine care induc
joncţiunilor Citokine: reorganizarea cito-skeletului şi cresc
inter- * TNF Venule 24 ore joncţiunile dintre celulele endoteliale.
Celulare * IL-1 Apare la 4-6 ore de la activarea stimulului.
Arsuri, Apare prin necroză şi detaşare celule
Infecţii, endoteliu.
Agenţi Ore- zile Mecanismul este denumit răspuns
Lezarea termici, Venule imediat susţinut
directă Radiaţiile X Mecanismul este probabil datorat
Capilare
endoteliu sau UV, apoptozei celulare şi acţiunii citokinelor.
Unele toxine Arteriole Mecanismul induce creşterea întârziată şi
bacteriene prelungită a permeabilităţii vasculare .

Lezare end. ROS Venule şi Răs- Mecanismul este prezent numai în

“dependentă Enzime capilarele puns teritoriile unde leucocitele pot adera la
de leucocite proteoli-tice pulmonare târziu endoteliu.
Creşterea VEGF Venule Ore Prin intermediul unei căi intracelulare
diapedezei veziculo-vacuolare.

B. MODIFICĂRILE CELULARE
După cum enumeră Robbins şi colab, în “arena răspunsului inflamator” există mai
mulţi participanţi: ţesutul conjunctiv vascularizat, plasma, celulele sanguine provenite din
sângele circulant, vase de sânge, constituienţi celulari şi extracelulari ai ţesutului conjunctiv
etc. Trăsătura histologică patognomonică a inflamaţiei, însă, este infiltratul leucocitar.
 În etapele inţiale, şi în special când agentul etiologic este bacterian, celula
predominantă este granulocitul neutrofil.
 În etapele ulterioare şi în timpul rezoluţiei fenomenului inflamator predomină
celulele mononucleate.
Ambele tipuri de fagocite provin din sângele circulant, după ce au aderat la peretele
vascular şi au trecut prin endoteliul acestuia, în compartimentul tisular. Ele fagocitează şi
degradează în vacuola fagocitară agentul etiologic şi resturile necrotice ale procesului
inflamator,
 Eliberează extracelular enzime proteolitice (din lizozomii activaţi) alterând
secundar zona inflamată,
Tabel nr.VII: Principalele evenimente celulare implicate în procesul inflamator

PRINCIPALELE EVENIMENTE CELULARE

1. Extravazarea leucocitelor din lumenul vascular în spaţiul extravascular:
 Marginaţia şi rularea
 Aderarea şi diapedeza
 Migrarea în interstiţiu
2. Fagocitoza şi deganularea
3. Modificări tisulare induse de leucocit

4
1. Extravazarea leucocitară presupune mai multe evenimente ce au drept urmare ieşirea
leucocitelor din vas.
Marginaţia şi rularea
În mod normal celulele sanguine (leucocitele şi eritrocitele) sunt dispuse în vasele
sanguine coaxial (central) lăsând între ele şi peretele vascular un strat de plasmă săracă în
celule. În inflamaţie, ca urmare a modificării dinamicii sangvine locale, leucocitele
părăsăsesc “coloana centrală” îndreptându-se spre periferie (margine) fenomen denumit
marginaţie. Ulterior acestea tapetează (acoperă) peretele vascular.
Rostogolirea, aderarea şi diapedeza (transmigrarea) leucitară sunt mediate de
moleculele de adeziune situate pe leucocite şi suprafaţa endoteliului vascular printr-un
mecanism de tip “lacăt - cheie”.
Principalele molecule de adeziune implicate în aderarea tranzitorie şi rostogolirea
(rularea) leucocitară din cursul inflamaţiei sunt selectinele. Selectinele, caracterizate printr-
un domeniu extracelular care se cuplează selectiv cu carbohidraţii, include 3 tipuri.
Tabel VIII: Caracteristicele celor 3 subtipuri de selectine

Altă denumire Celula care o Mod de acţiune al Statusul în Stimulează

expimă selectinei condiţii exprimarea
bazale
Selectina E ELAM-1 Edoteliu Se cuplează cu Absentă IL-1
epitopi sialici TNF
oligozaharidici ai Prezentă în
Selectina P GMP –140 Edoteliu glicoproteinelor de corpii Wei- Histamină
Şi plachete pe suprafaţa bel Palade ai Trombină
leucocitelor celulelor PAF
endoteliale
Pe suprafaţa Se cuplează cu
leucocitelor resturi glucidice Prezentă în
Selectina L LECAM-1 carbohidrate ale PMN IL-1
gligoproteinelor de
tip mucinic de pe
suprafaţa celulelor
endoteliale

Aderarea şi transmigrarea
După rulare, leucocitele aderă strâns la endoteliul vascular. Ulterior, leucocitele se
insinuează printre celulele endoteliale, traversează membrana bazală (diapedeză) şi ajung
în spaţiul extravascular. Aderarea leucocitară deşi influenţată şi de alţi factori (de exemplu
ionii de Ca) este mediată esenţial de moleculele de adeziune situate pe suprafaţa celulelor
endoteliale şi leucocitare (Tabel IX).

Moleculele de adeziune ale celulelor endoteliale fac parte din:

- superfamilia imunglobulinelor:
• ICAM-1 (intercellular adhension molecule),
• VCAM-1 (vascular cell adhension molecule)
 - din grupul selectinelor:
• ELAM-1 (endothelial leucocyte adhension molecule).
- Integrinele (glicoproteine transmembranare hetero-dimere) sunt prezente în
mod normal pe suprafaţa membranei leucocitare dar pot funcţiona ca
receptori şi pentru matricea extracelulară. În ciuda faptului că sunt exprimate
în condiţii bazale pe suprafaţa leucocitelor, integrinele nu aderă la liganzii
corespunzători decât atunci când leucocitele sunt stimulate de agenţi
chemotactici sau de alţi stimuli (adesea produşi de endoteliul sau celulele din
focarul inflamator).

Integrinele astfel activate suferă modificări conformaţionale care le conferă afinitate

crescută faţă de moleculele de adeziune endotelială.

5
 În procesul inflamator, creşterea aderării leucocitare la endoteliul vascular se poate
realiza prin următoarele mecanisme (Fig.14):
- Exprimarea mai multor moleculelor de adeziune pe suprafaţa celulelor,
- Exprimarea pe suprafaţa celulelor a unor noi molecule de adeziune,
- Creşterea afinităţii moleculelor de adeziune.

Mediatorii chimici rezultaţi în procesul inflamator au efecte diferite asupra moleculelor de

adeziune .
Astfel:
 Fracţiune C5a a complementului:
• Acţionează asupra moleculelor de adeziune leucocitare –integrine
(LFA-1, Mac-1 şi P150-95);
• Creşte exprimarea integrinelor pe suprafaţa leucocitelor;
• Creşte afinitatea integrinelor faţă de endoteliului prin modificarea
conformaţiei structurale a acestora.
Adeziunea celulară în acest caz este dependentă de neutrofile

 IL-1 influenţează aderarea prin următoarele:

• Acţionează asupra moleculelor de adeziune exprimate pe celulele
endoteliale (ELAM-1, ICAM-1, VCAM-1);
• creşte sinteza proteinelor de adeziune pe suprafaţa celulelor
endoteliale;
• stimulează exprimarea pe suprafaţa celulelor endoteliale a
moleculelor de aderare.
Adeziunea celulară este în acest caz dependentă de endoteliu

 TNF are următoarele efecte:

• creşte aderarea celulară acţionând asupra moleculelor de
adeziune exprimate pe celulele endoteliale dar şi pe leucocite.
După cuplarea stabilă la suprafaţa endotelială, leucocitele migrează printre celulele
endoteliale, de-a lungul joncţiunilor intercelulare şi apoi traversează membrana bazală
degradată ca urmare a secreţiei şi eliberării colagenazelor.
Diapedeza leucocitelor are loc predominant în venulele sistemului vascular sistemic
şi în capilarele pulmonare.

Tabel IX: Trasăturile principale ale moleculelor de adeziune implicate în aderarea

leucocitară

Categoria Receptorii
moleculelor SUBTIPURI (moleculele de FUNCŢIA
de adeziune adeziune)
endoteliale leucocitari
LFA-1
ICAM –1 (CD 11a/CD18) Aderarea
Mac- 1 *PMN, *limfocitelor
(CD 11b/CD18)
Integrine Aderarea:
VCAM –1 VLA –4 *limfocitelor
*monocitelor
PECAM –1 Aderarea:
*trombocite,
*monocite, *PMN
Selectine ELAM – 1 Sialyl LewisX Aderarea PMN

6
 Migrarea în interstiţiu împotriva unui gradient chimic
După extravazare, leucocitele migrează spre focarul inflamator împotriva unui
gradient de concentraţie chimic, fenomen denumit chemotaxie. Principalele substanţe cu
acţiune chemotactică pentru leucocite sunt prezentate în tabelul nr.VI.
Agenţii chemotactici se cuplează cu receptorii specifici de pe suprafaţa leucocitelor,
scopul final fiind creşterea calciului intracelular. Creşterea calciului citosolic (prin eliberare
din depozit sau prin creşterea influxului extracelular) constituie factorul trigger al deplasării
leucocitare.
Locomoţia este urmarea contracţiei stucturilor contractile ale citoscheletului.
Leucocitele se deplasează prin emiterea de pseudopode care se ancorează în matricea
extracelulară şi care apoi trag restul celulei. Direcţia deplasării este dictată de densitatea
receptorilor pentru chemoatractant de pe o anumită parte a celulei.

2. Fagocitoza şi degranularea
Fagocitoza este un proces activ care consumă energie şi se realizează în trei etape
interconectate:
- recunoaştera şi ataşarea particulei la leucocitul fagocitant;
- înglobarea şi formarea vacuolelor fagocitare;
- distrugerea sau degradarea materialului ingerat.
Recunoaşterea şi ataşarea celor mai multe microorganisme este favorizată de
opsonizare (gr.opsonein = a pregăti pentru mâncare). Cele mai importante opsonine sunt:
 Imunglobulinele G (IgG)
 Fragmentul C3b a complementului
Ac şi componente ale complementului se aşează pe suprafaţa bacteriilor în aşa fel
încât regiunea prin care aceştia se leagă la receptori, numită regiune Fc este expusă spre
exterior. Dispunerea uniformă a Ac pe întreaga suprafaţă a celulei ţintă are o mare
importanţă în fagocitoză. Receptorii Fc din membrana plasmatică a fagocitelor
interacţionează cu Ac legând cele două suprafeţe membranare printr-un mecanism de tip
fermoar (membrane-zippering-mechanism) ce face posibilă fagocitoza (Fig.15).

În afară de IgG şi fragmentul C3b , în sens facilitant al activării fagocitozei par să

acţioneze şi histamina, bradikinina şi pH-ul mediului.

Înglobarea şi formarea vacuolelor fagocitare. După opsonizarea adecvată a

microorganismelor şi fixarea de fagocit prin punţi opsonice, se activează motilitatea
membranei plasmatice; se emit pseudopode, care se închid germenele într-o veziculă. Odată
internalizată, vezicula poartă numele de fagozom; ce este împins spre centrul fagocitului.
Membrana vacuolei fuzionează apoi cu membrana granulelor lizozomale (fagolizozomul)
unde materialul fagocitat este supus acţiunii enzimelor hidrolitice lizozomale.
Mecanismul de activare al echipamentului enzimatic lizozomal are la bază formarea
complexului Ag-receptor. În momentul legării Ac la receptorul Fc din membrana
macrofagului, se deschide un canal de Na+ ce este cuplat la receptor. Influxul ionilor de Na
determină deplasarea potenţialului de membrană spre valori pozitive, ceea ce are ca rezultat
activarea enzimelor lizozomale.

Distrugerea sau degradarea materialului ingerat reprezintă ultima etapă în

fagocitoză. Există două mari categorii de mecanisme litice (Tabel X):
 Oxigen-independente
 Oxigen dependente

7
 Tabel X: Distrugerea sau degradarea materialului ingerat

Prin mecanisme oxigen-independente

a. Prin enzime litice
• lizozim
• lactoferin
• BPI
b. Prin pH acid
• acid lactic
Prin mecanisme oxigen-dependente
a. Independente de mieloperoxidază
b. Dependente de mieloperoxidază

Mecanismele independente de oxigen sunt o categorie filogenetică veche şi, în

cadrul ei, acţiunea litică este realizată de pH-ul acid şi de enzimele hidrolitice activate la un
pH acid (în condiţii de anaerobioză).
a. Enzimele litice sunt conţinute de două categorii de granule: unele “primare”,
azurofile şi altele “secundare” de trei ori mai numeroase, mai mici şi mai puţin dense; primele
conţin mieloperoxidază, lizozim, hidrolaze acide, proteine cationice şi elastază; ultimele
conţin lizozim, lactoferină, proteine cationice, toate cu acţiune litică faţă de materialele
proteice şi poli-lipozaharidice. Se pare că produsul de sinteză al granulelor secundare este
destinat, în mare parte, eliminării extracelulare.
 Lizozimul are capacitatea de a hidroliza extracelular (în mediu) peretele celular al
germenilor, perete ce conţine acid muranic. Germenii devin astfel sensibili la şocul osmotic.
Germenii “rezistenţi” pot deveni susceptibili la acţiunea conjugată a lizozimului şi
complementu-lui, precum şi a unor liganzi imuni (tip Ig A).
 BPI (bactericidal permeability increasing protein) proteină cationică eliberată la
nivelul granulelor este capabilă să altereze permeabilitatea bacteriilor. Reprezintă circa 1%
din greutatea unui PMN.
Lizozimul, BPI şi lactoferinul sunt denumite defensine (un grup de peptide care distrug microbii prin
formarea de “găuri” în membrana acestora)

b. pH-ul acid, un element important al mecanismului oxigen – independent, este generat

în cursul fagocitozei, prin formarea unor compuşi metabolici activi (de exemplu, acidul lactic),
care scade considerabil pH-ul vacuolei digestive. Reacţia optimală pentru activitatea
fagocitară maximă se situează la un pH între 6,0 şi 8,0.

Mecanismele dependente de oxigen (Fig.16) sunt de două tipuri :

a. Independente de mieloperoxidază (MPO); în cursul lor pot fi distruse legături de
tipul –C=C-, –NH2-, acizi nucleici, enzime heminice, NADH/NADPH.

b.Dependente de mieloperoxidază;
în cursul lor sunt distruse, dar mai eficient, aceleaşi tipuri de legături, chiar în relaţie directă
cu germenul prin cloramine şi cloramide (cu ajutorul grupărilor halid).
Ambele tipuri de mecanisme necesită un metabolism celular puternic aerob, cu
sisteme enzimatice şi sisteme de control antioxidative. în cadrul acestora se formează un
echivalent oxidant. Producerea radicalilor liberi de oxigen se realizează pe două căi:
 Prin câştig de electroni: în care adăugarea unui electron la oxigenul molecular
generează, într-o primă fază superoxid (O2.) sau, în prezenţa hidrogenului, apă
oxigenată (H2O2); ulterior, superoxidul şi apa oxigenată formează radicalul hidroxil
(OH÷) şi oxigen molecular.

Radicalul hidroxil este cel mai puternic bactericid cunoscut, iar superoxidul este cunoscut ca
un puternic chemotactic.

8
 FIZIOPATOLOGIA FAGOCITOZEI
Tulburările celulelor implicate în fagocitoză pot fi (Tab: XI şi XII):

1. Morfolologice,

2. Funcţionale, prin alterarea:

 chemotactismului,
 aderenţei,
 diapedezei,
 motilităţii şi a
 fagocitozei propriu-zise

3. Cantitative (neutropenie).

Tabel XI: Modificări morfologice

(cu interesarea în special a granulaţiilor)

MODIFICĂRI ALE GRANULAŢIILOR AZUROFILE (PRIMARE)

Absenţă în leucemii mielocitare
Cantitative Număr diminuat în
Leucopenia congenitală disgranulopoietică
Număr crecut în anumite stări leucemice
Conţinut incomplet
- Deficit congenital de peroxidază
- Anemie refractară
- Stări preleucemice
Calitative - Criza blastică din leucemia granulocitară cronică
Variante anormale (corpi Auer)
- Boala Chediak-Higashi
- Boli inflamatorii cronice
- Leucoza acută mieloblastică
MODIFICĂRI ALE GRANULELOR SPECIFICE (SECUNDARE)
Absenţă în leucemii mielocitare
Cantitative Număr diminuat în
Leucopenia congenitală disgranulopoietică
Număr crecut în anumite stări leucemice
Calitative Conţinut incomplet
- Leucemia mielocitară cronică

Tabel nr. XII: Modificări ale funcţiilor leucocitelor

Modificări ale generării de factori chemotactici

Mecanism umoral
 Defecte de complement,
 Inhibitori serici IgA, limfokine
Mecanism celular propriu-zis
Tulburări ale  Sdr. Aldrich Wiskott
chemotaxiei  Dermatite, eczeme, inf. cu Stafilococ
auriu
 Sdr. Job hiper IgE şi hiper IgA
 Hiperalimentare
 Stări de denutriţie proteocalorică
 Diabet, ciroză

9
  Neutropenii din sdr. De leucocit leneş
 Poliartrita reumatoidă, boala Hodgkin

Creşterea, prin generarea necontrolată de factori

chemotactici:
Tulburări ale  Posthemodializă
marginaţiei,  Şoc endotoxinic
aderenţei şi a  Pancreatită
motilităţii Scădere asociată cu tulburări chemotactice:
 Administrarea de medicamente care
cresc AMPc,
 Disfuncţie actinică
Defecte de recunoaştere şi legare de fagocit
 Hiperestrogenism (sarcina)
Tulburări ale Defecte în procesul de ingestie
fagocitozei  Infecţii cu Pseudomonas
 Acidul acetilsalicilic, fenilbutazona,
indometacinul
Defecte ale mecanismelor bactericide (ale funcţiei
de distrugere)
 Sdr Chediak – Higashi
 Deficit de lactoferin
 Defict de liză peroxidativă:
- Defict de mieloperoxidază
- Deficit de glutation reductază
- Deficit de glutation sintetază
- Deficit de catalază
- Deficit de vitamina E
- boli granulomatoase cronice
Leucemii acute
Tulburări Sdr Down
mixte Deficit de fosfatază alcalină leucocitară
Histiocitoza

MEDIAŢIA CHIMICĂ A INFLAMAŢIEI

Deoarece numărul şi informaţiile cu privire la mediatorii chimici ai inflamaţiei sunt
mult prea vaste pentru a putea fi tratate în detaliu în această carte, vom trece în revistă
trasăturile comune ale acestora şi vom detalia doar cele mai importante sisteme şi molecule
implicate în inflamaţie. Trăsăturile comune ale mediatorilor chimici din inflamaţie:
 Mediatorii pot fi plasmatici sau/şi locali, produşi de celulele din focarul inflamator
(vezi tabel XIII);
 Mediatorii plasmatici (sistemele complement, al coagulării şi al kininelor) sunt
prezenţi sub formă de precursori (inactivi) care pentru a putea participa la inflamaţie trebuie
activaţi, de obicei, prin clivaj protelolitic.
 Mediatorii celulari pot fi:
• Preformaţi în granulele secretorii (de ex. histamina în mastocite)
sau
• Sintetizaţi “de novo” ca răspuns la acţiunea unor stimuli.
 Cei mai mulţi mediatori îşi exercită efectul prin cuplare cu receptorii specifici.
Există totuşi mediatori care prezintă activităţi enzimatice şi/sau toxice directe (de ex.
enzimele lizozomale).
 Mediatorii pot acţiona asupra celulelor ţintă care, secundar eliberează molecule
efectoare.

10
 Tabel XIII: Clasificarea mediatorilor chimici în funcţie de locul de origine

1. Mediatori celulari preformaţi şi stocaţi în granule secretorii

a. Histamina: mastocite, bazofile, plachete
b. Serotonina: Plachete, mastocite
c. Enzime lizozomale: PMN, macrofage
2. Mediatori celulari sintetizaţi “de novo”
a. Prostaglandine: toate leucocitele, plachetele, endoteliul,
b. Leucotriene: toate leucocitele,
c. PAF: toate leucocitele, endoteliul,
d. ROS: toate leucocitele,
e. NO: macrofagele,
f. Citokine: limfocitele, macrofagele, endoteliul.
3. Mediatori plasmatici (sursa majoră este ficatul)
a. Factorul XII (Hageman) ce activează
• sistemul kininelor (bradikinina)
• sistemul coagulant
• sistemul fibrinolitic
b. Sistemul complement
• anafilatoxine: C3a, C5a
• C3b
• Complexul de atac membranar: C5b-9
 Mediatorii pot acţiona asupra celulelor ţintă care, secundar eliberează molecule
efectoare. Funcţia mediatorilor chimici este foarte strict reglată. Odată eliberaţi, cei mai mulţi
mediatori, fie sunt rapid inactivaţi de enzime, fie eliminaţi, fie degradaţi.
Histamina (face parte din categoria aminelor biogene) este formată în diferite ţesuturi
ale organismului prin decarboxilarea enzimatică a unui acid aminat: histidina de către
histidin-decarboxilază.
Rezervele principale de histamină se află în mastocitele tisulare şi în echivalentul lor
sanguin, bazofilele, ea fiind stocată în granule, care conţim şi heparină (de care este legată
prin forţe electrostatice, protejând-o faţă de eventuala degradare prin histaminază). Această
rezervă de histamină este gata de a fi eliberată imediat ce survine un stimul.
Stimulii care pot determina eliberarea histaminei sunt:
 agresiunile fizice (de exemplu: traumatisme, arsuri);
 reacţiile imune care implică cuplarea Ig E la porţiune Fc a receptorilor situaţi pe
celulele mastocitare;
 fragmentele C3a şi C5b ale complementului aşa numitele anafilatoxine,
 neuropeptide (de ex. substanţa P),
 unele citokine (de ex. IL-1 şi IL-8).
Alte ţesuturi conţin histamină non-mastocitară. Este cazul epidermei, mucoasei
gastrointestinale şi sistemului nervos central; în aceste ţesuturi histamina nu este stocată în
granule şi deci turnoverul ei este rapid. Catabolismul histaminei se realizează predominant
sub acţiunea histaminazei, care transformă histamina în acid imidazolacetic.
În numeraoase ţesuturi se descrie o activitate histaminazică nespecifică. În celule
sanguine implicate în inflamaţie, histaminaza se găseşte cel mai mult în eozinofile.
În procesul inflamator, histamina este principalul mediator al fazei timpurii şi are
următoarele efecte:
• dilatare arteriolară,
• creşte permeabilitatea vasculară,

11
 • contracţia endoteliului venular,
• lărgeşte joncţiunile intercelulare endoteliale.
Serotonina (5-hidroxitriptamina) este un mediator secundar al inflamaţiei. Este
eliberat din trombocite, mastocite, creier (celule serotoninergice), celulele enterocromafine
ale intestinului. Intervine în reglarea comportamentului şi somnului. În inflamaţie:
 potenţează acţiunea algogenă a bradikininei,
 creşte permeabilitatea capilară prin constricţie venulară,
 stimulează marginaţia leucocitară,
 activează procesele de cicatrizare.

Enzimele lizozomale (sunt tratate în subcapitolul: Produşii leucocitelor).

Sistemul kininelor are ca produs final bradikininogenul rezultat din kininogenul cu
greutate moleculară mare (high molecular weight kininkogen HMWK). Sistemul kininelor
acţionează într-o anumită secvenţă, care începe de la factorul XII (factorul Hageman).
Activarea factorului Hageman are trei efecte (Fig. 17):
 declanşarea cascadei coagulării,
 declanşarea sistemului fibrinolitic prin activarea proactivatorului plasminogenului,
 generează activatorul prekalicreinei (care duce la formarea bradikininei).
Bradikinina este agentul efector major al sistemului kininelor. În inflamaţie, kininele
sunt activate direct de acţiunea agentului inflamator şi a plasminei şi indirect, prin
descărcarea de histamină (care activează factorul de contact –F XII Hageman).
Kininele rezultate sunt vasoactive (dilată vasele mici şi pe cele cerebrale),
chemotactice (cresc permeabilitatea capilară) şi împreună cu serotonina sunt algogene.
Acţiunea lor succede celei histaminice şi este de scurtă durată. În organism, ele sunt
descompuse rapid de o categorie de peptidaze foarte active numite kinaze.

Factorul XII
(factorul Hageman)

HMWK

Factorul XIIa

Sistemul Kininelor Sistemul coagulării

XIIa XIIa

Kalicreină Prekalicreină XI XIa

HMWK Bradikinină

Sistemul fibrinolitic
Kalicreină

Protrombină Trombină
Plasminogen Plasmină (II) (IIa)

Fibrină Fibrinogen

12
 Sistemul complement Fibrinopeptide
Plasmină Degradarea
fibrinei
C3 C3a

Fig. 17: Sistemele mediatoare plasmatice ale inflamaţiei, activarea lor de către factorul XII
(factorul Hageman), interrelaţia dintre ele şi efectele lor majore (după Kumar, Cotran,
Robbins, Basic Pathology, 6th Edition, 1997)

Sistemul coagulant este activat în inflamaţiile acute (o serie de substanţe

anticoagulante au efecte antiinflamatori). Declanşarea coagulării se realizează nespecific (în
urma contactului fibrinogenului extravazat cu proteinele modificate din interstiţiu) şi/sau
specific (prin factorul XII activat de către mucopolizaharidele alterate). În toate împrejurările,
consecinţele sunt: transformarea protrombinei în trombină şi a fibrinogenului în fibrină.
 Trombina stimulează aderarea leucocitelor la endoteliul vascular iar
 fibrina şi produşii de degradare ai fibrinei reprezintă factori chemotactici puternici pentru
PMN, crescând totodată şi permeabilitate vasculară.
Sistemul fibrinolitic
Precursorul plasmatic inactiv al sistemului (plasminogenul) poate fi activat în
plasmină activă de o serie de kinaze plasmatice, tisulare şi bacteriene. La rândul ei,
plasmina poate fi inactivată de anumite alfa-globuline plasmatice. În inflamaţie,
plasminogenul este activat:
- direct de un activator al plasminogenului (eliberat din endoteliu, leucocite sau alte ţesuturi),
- indirect, printr-un mecanism de feed-back: histamina eliberată timpuriu măreşte activitatea
fibrinolitică a plasmei, probabil prin accelerarea conversiei plasminogenului în plasmină.
Procesul de activare al plasminogenului generează pe parcurs plasminopeptizi (care
favorizează tranformarea kininogenelor în kinină) şi în final, plasmină. Aceasta are
capacitatea, pe de o parte, de a activa direct sau prin intermediul C1-esterazei,
bradikininogenul şi, pe de altă parte, de a scinda direct factorul C3, generând C3a cu acţiune
chemotactică. În felul acesta plasmina constituie o punte între cele două sisteme “în
cascadă” (complement şi de coagulare).
Plasmina are cel puţin patru efecte:
- digestia fibrinogenului şi fibrinei (fibrinoliza),
- activarea factorului Hageman (în special prin declanşarea activării sistemului kininelor),
- activarea C1 pentru a forma esteraza C1 pe calea clasică a secvenţelor complementului,
- clivarea C3 pentru a produce fragmente C3a anafilatoxinice, chemotactice,
vasodilatatoare şi de creştere a permeabilităţii.

Sistemul complement
Activarea complementului din serul ajuns în interstiţii are loc în condiţiile interacţiunii sale:
 direct cu proteinele modificate din teritoriul lezat sau
 indirect prin intermediul factorului XII Hageman activat, sau al complexelor imune.
Faptul este demonstrat de scăderea titrului complementului din sânge şi de suprimarea
stadiilor timpurii ale inflamaţiei, prin blocarea sau epuizarea lui prealabilă.

Tabel XIV: Participarea complementului la reacţia inflamatorie

Creşte permeabilitatea vasculară - C3a

Efecte vasculare Vasodilataţie prin eliberări de histamină, şi C5a
Activează calea lipoooxigenazei în neutrofile şi - C3a
monocite. şi C5a
- C5a
Activarea, Creşte afinitatea integrinelor, - C5a
aderarea şi Efect chemotactic pentru neutrofile, monocite,
chemotaxia eozinofile şi bazofile. - C5a

13
 Acţionează ca opsonine, - C3b
Stimulează fagocitoza în cazul celulelor care
Fagocitoză exprimă pe suprafaţa lor receptorul C3b (neutrofile şi - C3bi
macrofage).

Activarea cascadei complementului generează două tipuri de factori importanţi în

patogenia inflamaţiei:
 anafilatoxine (C3a şi C5a) sau factori anafilactici şi
 factori chemotactici.
Sistemul complement este reprezentat de proteine plasmatice care joacă un rol
important atât în inflamaţie (Tabel XIV) cât şi în imunitate. El funcţionează în principal în
imunitate având ca scop final generarea unui complex de atac membranar “pore like”
(MAC). Aceste proteine realizează adevărate “găuri“ în structurile mebranare ale microbilor.

Metaboliţii acidului arahidonic

Produşii derivaţi din metabolismul acidului arahidonic intervin în numeroase procese

biologice (inflamaţia, hemostaza) jucând un rol important în funcţionarea normală a
sistemului cardiovascular, renal, respirator, etc.
Acidul arahidonic este un acid gras polinesaturat prezent în cantităţi mari la nivelul
membranei celulare. Este eliberat de la nivelul structurilor fosfolipidice membranare prin
actvarea fosfolipazelor, ca urmare a stimulilor inflamatori sau a altor mediatori chimici cum ar
fi fracţiunea C5a a complementului.
În timpul proceselor inflamatorii o importantă sursă de fosfolipaze o constituie
lizozomii din polimorfonuclearele neutrofile. Metabolismul acidului arahidonic cuprinde două
căi majore (Fig.15): 1. Calea ciclooxigenazei
2. Calea lipooxigenazei
denumite astfel după enzima care iniţiază aceste căi metabolice.
1. Calea ciclooxigenazei
Iniţial se formează un endoperoxid ciclic – prostaglandina G2 (PGG2) care sub acţiunea
unei peroxidaze se transformă în prostaglandina H2 (PGH2). Aceasta din urmă este instabilă
şi constitue precursorul produşilor finali de metabolism ai acestei căi (PGE2, PGD 2, PGF2a,
PGI2 şi tromboxan TXA2).
Fiecare din aceşti produşi rezultă în urma acţiunii unei enzime specifice, unele dintre ele
prezente doar la nivelul unor anumite ţesuturi.
De exemplu, plachetele sanguine conţin enzima tromboxan sintetază, ceea ce face ca
principalul produs final al PGH2 la acest nivel să fie TXA2. Acesta este un puternic
vasoconstrictor şi are efect facilitator asupra agregării plachetare, dar este la rândul său un
produs instabil transformându-se rapid în forma inactivă TXB2.
Celulele endoteliului vascular conţin predominant prostaciclin sintetază, care duce la
formarea prostaciclinei PGI2 substanţă cu efect puternic vasodilatator şi inhibitor al
agregabilităţii plachetare.
La nivelul celulelor mastocitare principalul produs final este PGD2 care alături de PGE2 şi
PGF2 exercită o acţiune vasodilatatoare şi de potenţare a formării edemului.
Aspirina şi antiinflamatoriile nesteroidiene exercită o acţiune inhibitorie asupra
ciclooxigenazei inhibând astfel sinteza prostaglandinelor. Din contra, lipooxigenaza nu este
inhibată de administrarea acestor medicamente.
2. Calea lipooxigenazei

Prima etapă o constitue adiţia unei grupări hidroperoxid la carbonul 5-, 12-, sau 15- a
acidului arahidonic în prezenţa enzimei 5-, 12-, şi respectiv 15-lipooxigenază. Cel mai
cunoscuţi sunt metaboliţii rezultaţi în urma acţiunii 5-lipooxigenazei, enzimă prezentă în
special la nivelul polimorfonuclearelor neutrofile.

14
 Iniţial, se formează un produs instabil 5-HPETE, care este ulterior redus la 5-HETE (o
substanţă cu efect chemotactic asupra neutrofilelor) sau formează un grup de compuşi
denumiţi leucotriene. Prima din acest grup este denumită leucotriena A4 (LTA4), care la
rândul ei va forma prin hidroliză enzimatică leucotriena B4 (LTB4) sau prin adiţia de glutation,
leucotriena C4 (LTC4).
LTC4 este transformat în leucotriena D4 (LTD4) şi aceasta în final în leucotriena E4
(LTE4). LTB4 este un puternic agent chemotactic şi determină agregarea neutrofilelor. LTC 4,
LTD4 şi LTE4, exercită efecte vasoconstrictoare, bronhospasm şi creşterea permeabilităţii
vasculare.
La nivelul neutrofilelor se produc şi lipoxine (derivaţi trihidroxi- ai acidului arahidonic)
care au un puternic efect proinflamator.
În consecinţă, fiecare etapă a inflamaţiei poate fi mediată de prostaglandine şi
leucotriene. Prostaglandinele şi leucotrienele sunt prezente la nivelul exudatului inflamator şi
agenţii care inhibă ciclooxigenaza exercită in vivo acţiune antiinflamatorie. Glucocorticoizii
medicamente cu efect puternic antiinflamator induc sinteza unei proteine cu efect inhibitor
asupra fosfolipazei A2 enzimă implicată în sinteza acidului arahidonic pornind de la
fosfolipidele celulare. Blocând sinteza acidului arahidonic glucocorticoizii împiedică
generarea de prostaglandine şi leucotriene.
Factorul activator plachetar (PAF)
Factorul activator plachetar reprezintă şi el un mediator derivat din fosfolipide. Derivă
prin stimularea antigenică a bazofilelor sensibilizate cu IgE, determinând:
 agregarea plachetelor şi eliberarea factorilor incluşi în acestea,
 creşterea permeabilităţii vasculare,
 chemotaxia, aderarea şi agregarea leucocitelor şi
 o serie de modificări hemodinamice sistemice.
Factorul activator plachetar poate fi produs de numeroase celule cum ar fi: bazofile,
neutrofile, monocite şi celulele endoteliale.
Factorul activator plachetar acţionează direct pe celulele ţintă dar stimulează şi
sinteza unor mediatori cum ar fi prostaglandinele şi leucotrienele.

Tabel XV: Mediatorii lipidici şi acţiunea lor majoră

Acţiune Mediator lipidic

Pirogenică PGE2
Vasoconstricţie TXA2
Vasodilataţie, permeabilitatea PGI2, PGE2, PGD2, PGF2
Contracţia CM, permeabilitatea LTC4, LTD4, LTE4
Chemotaxie leucocitară LTB4, 5-HETE, PAF
Agregarea plachetară TXA2, PAF

Citokinele
Citokinele sunt polipeptide produse de numeroase celule, în special limfocite şi
macrofage activate, care modulează funcţia a diferite celule. Cunoscute de mult timp ca fiind
implicate în răspunsul imun celular, citokinele joacă un rol important în procesul inflamator.
Cele mai importante citokine implicate în medierea inflamaţiei par a fi: IL-1, TNF şi IL-8.
Il-1 şi TNF prezintă numeroase proprietăţi biologice. Ambele sunt produse de
macrofagele activate. IL-1 poate fi produsă şi de alte celule. Secreţia lor este stimulată de
endotoxine, complexe imune, toxice exogene, factori fizici şi o serie de procese inflamatorii.
Efectele lor se realizează pe trei căi:
- efectul autocrin – acţionează chiar pe celulele care le produc,
- efectul paracrin – acţionează pe celulele din vecinătate (noduli limfatici, spaţiile
articulare),
- efect endocrin – acţionează la nivel sistemic.
În inflamaţie, efectele cele mai importante se realizează prin acţiunea la nivelul
celulelor endoteliale şi la nivelul fibroblastelor.

15
 La nivel endotelial, IL-1 şi TNF determină o serie de modificări reunite sub numele de
“activare endotelială”. Aceasta include sinteza şi exprimarea la suprafaţă a moleculelor de
adeziune endotelială care induc o creştere a efectului trombogen al endoteliului.
Ele sunt în mare parte responsabile de apariţia febrei în faza acută a inflamaţiei.
TNF determină de asemenea agregarea şi activarea neutrofilelor, eliberarea
enzimelor proteolitice de la nivelul celulelor mezenchimale, fiind responsabil de distrucţiile
tisulare.
TNF induce sinteza oxidului nitric care mediază efectul hipotensor în cadrul şocului
septic, diminuă contractilitatea miocardului şi relaxarea musculaturii netede vasculare.

Tabel XVI: Principalele efecte ale IL-1 şi TNF

Substratul Efecte
 Febră
Efect sistemic
(răspunsul de fază
 Somnolenţă
acută)  scade apetitul
 sinteză a proteinelor de fază acută
 efecte hemodinamice (şoc)
 neutrofilie
 creşte adezivitatea leucocitară
Efecte la nivel de  creşte sinteza de PGI
endoteliu  activitate procoagulantă
 scade eliberarea de anticoagulanţi
 creşte eliberarea de IL-1,IL-8,IL-6, PDGF
 accentuează proliferarea
Efecte la nivel de  creşte sinteza de colagen
fibroblaste  activează colagenaza
 activează proteazele
 creşte sinteza de PGE
Efecte pe leucocite  creşte secreţia de citochine (IL-6,IL-1)

Trebuie subliniat că efectele IL1/TNF depind de titrul acestora.

IFN-γ este un puternic activator al macrofagelor şi neutrofilelor stimulând enzimele

responsabile de arderile oxidative şi distrugerea microbilor fagocitaţi. De asemenea, este un
stimul important pentru sinteza oxidului nitric.
Chemokinele reprezintă o familie de proteine denumite astfel deoarece au efect
chemoatractant pentru celulele inflamatorii.
IL–8 este un polipeptid de dimensiuni mici (8000 Kdaltoni) produsă de macrofagele
activate şi de alte celule cu un puternic efect chemotactic şi de activare a neutrofilelor.
Alte chemokine includ:
 factorul plachetar 4 cu efect chemotactic pentru neutrofile, monocite şi eozinofile,
 MCP-1(monocyte chemoattractant protein-1) chemotactică pentru monocite,
 RANTES -chemotactic pentru celulele T CD4 + cu memorie şi monocite şi
 eotaxin - chemotactic pentru eozinofile. Rolul acestora este de recrutare a
diferitelor populaţii celulare la nivelul inflamaţiei.

Grupul mare de citokine Tipul de citokine

Limfokine MAF, MMIF, MCF, LMIF, TF, HRFs
Interleukine IL-1,...............IL-15
Factori de necroză TNF-α− caşectin,TNF-β -limfotoxin
Interferoni IFN-α , IFN-β , IFN-γ , IFN-ω
Factori stimulatori de colonii G-CSF, GM-CSF, M-CSF
Factori de creştere AFGF, bFGF, EGF, NGF, PDGF, VEGF
16
Factori transformanţi TGF-α , TGF-β
α - chemokine IL-8, NAP-2, PF-4, β TG
β - chemokine MCP-1, MIP, RANTES
Proteine de stres HSPs, GRPs, SOD

Citokinele proinflamatorii:
- Interleukina 1 (IL-1) si TNF mediaza migrarea si activarea locala a celulelor fagocitare si
eliberarea mediatorilor lipidici de tipul PGE2, tromboxanului si factorului activator
plachetar (PAF).
- IL-1 induce si sinteza de IL-8, care este un factor chemotactic extrem de activ pentru
neutrofile si monocite, stimuland totodata si eliberarea enzimelor din neutrofile.
- IL-1 si TNF actioneaza sinergic pentru a media efectele inflamatorii locale si sistemice, si
anume: local, produc chemotaxia neutrofilelor, eliberarea de granule, amplifica
metabolismul oxidativ; la distanta, tintele celulare sunt celulele endoteliale, hepatocitele,
fibroblastii.
- Febra din cadrul raspunsului inflamator, avand rol protectiv, este consecinta indirecta a
actiunii IL-1 pe celulele endoteliale capilare din hipotalamus. Acestea secreta prosta-
glandine, care ridica pragul termostatului hipotalamic.

PRODUŞII LEUCOCITELOR
Polimorfonuclearele neutrofilele şi macrofagele activate de agenţii chemotactici şi
complexele imune eliberează radicali liberi de oxigen şi enzime lizozomale care contribuie la
reacţia inflamatorie.
Radicalii liberi de oxigen (ROS) sunt implicaţi în următoarele procese:
 lezarea celulelor endoteliale şi creşterea permeabilităţii vasculare,
 inactivarea antiproteazelor cum ar fi α 1-antitripsina,
 lezarea altor celule (celule tumorale, eritrocite),
 peroxidarea lipidelor.
Neutrofilele conţin la nivel lizozomal o parte din mediatorii inflamaţiei acute (Tabel).
Eliberarea acestora de la nivelul neutrofilelor se face pe mai multe căi, cum ar fi: moartea
celulară, eliberarea în timpul digestiei intracelulare şi prin endocitoză.
Proteazele neutre includ enzime cum ar fi
• elastaza,
• colagenaza şi
• catepsina
care mediază leziunile tisulare prin degradarea elastinei, colagenului şi a altor proteine
tisulare. Proteazele pot scinda fracţiunile C3 şi C5 a complementului generând anafilatoxine.
• Kalicreina eliberată de la nivel lizozomal determină sinteza
bradikininei.
• Proteinele cationice exercită numeroase efecte biologice:
- degranularea mastocitară şi creşterea permeabilităţii vasculare
- efect chemotactic pentru monocite
- imobilizează neutrofilele la locul inflamaţiei.

Constituenţi GRANULE
Azurofile Specifice Depozite mici
Substanţe anti- Mieloperoxidaza Lizozim
microbiene Lizozim Lactoferin
Defensine
BPI
Proteinaze neutre Elastaza Colagenaza Gelatinaza
Catepsina G Activator de Activator de
Proteinaza 3 Complement Plasminogen
Hidrolaze acide Catepsina B Fosfolipaza A2 Catepsina B
Catepsina D Catepsina D

17
 Glucuronidaza Glucuronidaza
Manozidaza Manozidaza
Fosfolipaza A2
Alte substanţe Condroitin Citocrom B558 Citocrom B558
4-sulfat MCF

Alţi mediatori:
Substan]a P determină, de asemenea, vasodilataţie şi creşterea permeabilităţii
vasculare atât direct cât şi prin stimularea degranulării mastocitare.
Oxidul nitric este produs de endoteliu, macrofage şi alte celule având efect
vasodilatator şi potenţial citotoxic.
Având în vedere că timpul de înjumătăţire al oxidului nitric (NO) este ordinul
secundelor, acesta va afecta doar celulel situate în apropierea sursei de oxid nitric. NO este
sintetizat de novo pornind de la L-arginină, oxigen molecular şi NADPH cu ajutorul enzimei
oxid nitric sintetază. Aeastă enzmă există sub trei forme:
- Tip I (ncNOS) prezentă la nivel neuronal şi stimulată de creştera calciului
intracelulare (Ca ++)
- Tip II (iNOS) prezentă la nivelul a numeroase celule (hepatocite, fibra miocardoică,
epiteliul respirator); activarea sa este independentă de Ca++. Enzima este prezentă şi la
nivelul enpiteliului celulelor musculare netede şi macrofage şi este activată de citokine şi alţi
mediatori ai inflamţiei în specila IL-1,TNF-α , IFN-γ şi de lipopolizaharidul prezent în
peretele celular al bacteriilor gram negative.
- Tip III (ecNOS) se găseşte în special la nivelul endoteliului. Activitatea sa depinde
de prezenţa calciului intracelular cu efect de potenţare.
EFECTELE SISTEMICE ALE INFLAMAŢIEI
Semnele clinice şi de laborator ale efectelor sistemice induse de inflamaţie sunt
cunoscute de multă vreme. Mai bine studiate au fost febra şi leucocitoza. A devenit evident
că invazia microbiană, lezarea tisulară, reacţiile imunologice şi procesele inflamatorii induc la
gazdă o constelaţie de răspunsuri, denumite “răspunsul de fază acută”. Răspunsul
cuprinde modificări metabolice, endocrinologice, neurologice, imunologice. Majoritatea
modificărilor apar la câteva ore sau zile după iniţierea infecţiei sau inflamaţiei. Răspunsul de
fază acută include creşteri masive ale sintezei hepatice de “proteine de fază acută“ (Tabel
XIV) - reactanţi de fază acută (vezi şi metabolismul proteinelor). Funcţia principală a
proteinelor pozitive de fază acută - APP (se numesc pozitive substanţele a căror cantitate
creşte) este aceea de a forma împreună cu liganzi de diferite origini complexe proteină-
ligand, care sunt îndepărtate din circulaţie de către celulele RES. Acest fenomen are ca efect
inactivarea proteazelor şi neutralizarea moleculelor toxice (anioni superoxid, dimeri de
hemoglobină). Principalul reglator al genelor APP este IL-6. Dintre APP, frecvent şi facil se
dozează: CRP, fibrinogenul şi haptoglobina.
Leucocitoza se întâlneşte obişnuit cu un număr crescut de neutrofile imature
circulante. Nivelul seric al fierului şi zincului sunt scăzute, pe când creşterea cantităţii de
ceruloplasmină atrage mărirea conţinutului de cupru seric.
Trasăturile caracteristice ale răspunsului de fază acută sunt febra şi balanţa negativă
de azot. Hipergamaglobulinemia este frecventă. Răspunsul de fază acută are trăsătura
caracteristică de a fi o reacţie generalizată a gazdei, indiferent de natura localizată sau
sistemică a bolii, care îl induce fiind în principal determinat de citokine.

Răspunsul biologic sistemic se caracterizează prin: accelerarea V.S.H., pozitivarea reacţiilor

de floculare ale proteinelor plasmatice, sinteza "proteinelor de fază acută", modificarea
aspectului electroforetic al serului şi al leucogramei.

18
 Tabel XIX: Reactanţi de fază acută

Grup de substanţe Proteine individuale

 Proteine pozitive (cresc)
Proteine majore Amiloidul seric A, CRP
Proteine Complement C2, C3, C4, C5, C9, B
Factori de coagulare Fibrinogen, f. von Willebrand
Inhibitori de proteinaze α 1- antitripsina, α 1-antichimo-tripsina, a1-
antiplasmina, inhibitorul 1 al activatorului
plasminogenului
Proteine transportoare de metale Haptoglobină, hemopexină, SOD-Mn
ceruloplasmină,
Alte proteine Glicoproteina acidă, LP (a),
Proteina transportoare de manoză
Proteina trans.de lipopolizaharide
Albumina, pre-albumina,
 Proteine negative (scad) Transferina, apo AI, apo AII,
Glicoproteina bogată în histidină

Diagnosticul de reacţie inflamatorie se stabileşte folosind teste nespecifice, ce

definesc prezenţa fenomenului fără a-i preciza însă şi cauza, dar care îi măsoară gravitatea
şi permit urmărirea evoluţiei sale.
EVOLUŢIA INFLAMAŢIEI
Consecinţele inflamaţiei acute sunt influenţate de natura şi intensitatea agentului
etiologic, de sediul şi ţesutul afectat precum şi de capacitatea gazdei de a reacţiona. În
general, inflamaţia acută are următoarele posibilităţi evolutive:

1. Rezoluţie completă
Atunci când leziunea este limitată, când cantitatea de ţesut distrusă este mică şi când
ţesutul lezat are capacitatea de regenerare, evoluţia este către regenerare completă
histologică şi funcţională. Acest tip de evoluţie implică neutralizarea mediatorilor chimici, cu
refacerea permeabilităţii vasculare şi oprirea migrării leucocitelor. Efectul combinat al
macrofagelor şi drenajul limfatic determină dispariţia edemului inflamator, a celulelor
inflamatorii şi detritusurilor necrotice.
Vindecarea propriu-zisă începe din stadiile precoce de evoluţie ale inflamaţiilor acute.
Ea se intersectează cu fenomenele lezionale pe care începe să le substituie încă de la
începutul fazei de asanare a focarului inflamator.
 Vindecarea anatomică (restitutio ad integrum) este varianta spre care evoluează
de obicei inflamaţiile localizate la nivelul mucoaselor şi epiteliilor de acoperire, cele produse
de agenţi etiologici cu patogenitate redusă şi cei care provoacă fenomene lezionale
moderate. Vindecarea fără sechele presupune, între altele, lezarea exclusivă a celulelor
endoteliale sau epiteliale, fără lezarea stromei conjunctive.
 Vindecarea prin cicatrizare apare atunci când inflamaţia apare în ţesuturi lipsite de
capacitatea de regenerare, sau când leziunea interesează o zonă relativ întinsă. În plus
incapacitatea resorbţiei complete a exudatului inflamator determină organizarea acestuia cu
formarea unui ţesut fibros.

2. Evoluţia spre cronicizare

19
este condiţionată de: structura antigenică a agentului inflamator, formarea în cursul
procesului inflamator de “autoimunogene”, formarea de complexe imune toxice sau/şi
persistenţa fenomenelor de autoîntreţinere.

20