Patch transdermic de fentanil: noul ucigaș tăcut?

Linkurile autorului deschid panoul de suprapunereMartina Zanon Eleonora Valentinuz Martina

Montanaro Davide Radaelli Lara Consoloni Stefano D'Errico

https://doi.org/10.1016/j.fsir.2020.100104Obțineți drepturi și conținut

Sub Creative Commons licențăacces deschis

Repere

Prezentarea abuzului de plasturi transdermici de fentanil ca o problemă socială de o importanță

considerabilă.

Revizuirea cazului fatal legat de utilizarea plasturelui transdermic de fentanil.

Alertarea comunității științifice cu privire la riscul subreportării fenomenului.

Prezentarea provocărilor interpretării datelor toxicologice în decesele legate de fentanil.

Abstract

fundal

Plasturii transdermici de fentanil reprezintă o alternativă excelentă pentru tratamentul durerii

cronice și legate de cancer, dar pot duce la deces datorită utilizării incorecte a acestora sau a
abuzului crescând.

Scop

Prezentați o prezentare generală a literaturii cu privire la decesele legate de plasturele de fentanil.

Metode

Cercetarea literaturii în baza de date PubMed pentru toate tipurile de publicații. Termenii de căutare
au fost „fentanil”, „plasture” și „moarte”. Au fost incluse publicații suplimentare prin examinarea
manuală a referințelor rezultatelor PubMed.
Rezultate și concluzii

Până în prezent, 29 de publicații despre decesele legate de plasturele de fentanil transdermic sunt
disponibile pe PubMed, iar durata lor este de 26 de ani. Au fost găsite în total 674 de decese legate
de fentanil, 658 asociate cu plasture de fentanil transdermic. Utilizarea plasturilor a fost mai
frecventă la bărbați (68%) decât la femei (32%) și în deceniile 31-40 și 41-50. Cea mai frecventă cale
de administrare a fost calea transdermică, urmată de calea orală și intravenoasă. Cauza decesului a
fost în 63,5% din cazuri abuzul de droguri, urmat de deces accidental (16,2%), deces fără legătură cu
fentanil (13,3%) și sinucidere (2,8%). Utilizarea medicamentelor concomitente a fost raportată în 19
din cele 29 de publicații, iar antidepresivele urmate de benzodiazepine și etanol au fost cele mai
frecvente medicamente descoperite. În concluzie,

Articolul anterior aflat în emisiuneUrmătorul articol emis

Cuvinte cheie

Placă transdermică de fentanilCriza opioidelorSupradozajToxicologie criminalistică

Introducere

Opioidele sintetice noi continuă să apară pe piața drogurilor și decesele legate de droguri cresc în
ciuda tuturor eforturilor împotriva traficului de droguri. Fentanil , fentanil fentanil, acetil fentanil și
U-47700.3 sunt cele mai frecvente opioide sintetice confiscate, iar noi analogi de fentanil sunt
disponibili pe piață [1]. Abuzul de fentanil este raportat pe scară largă în literatură. În 2016, mai mult
de 63.600 de decese legate de supradozaj de droguri au fost raportate în Statele Unite și așa-numita
„criză de opioide sintetice” a fost certificată în ultimii ani și în Europa. De fapt, în 2017, Europa a avut
a doua cea mai mare prevalență a consumului de opiacee din lume și a fost raportată o creștere a
abuzului de fentanil în ultimii 10 ani [2]., 3 ]. În 2018, 81,7% din consumul de fentanil a fost
concentrat în 10 țări: SUA, Germania, Marea Britanie, Spania, Italia, Franța, Olanda, Canada,
Australia și Belgia [ 4 ]. Estimarea incidenței reale a deceselor asociate cu fentanilul și analogii săi
reprezintă o mare îngrijorare, iar riscul de sub raportare este realist [ 5 ].

Fentanilul, N-fenil-N- (1-2-feniletil-4-piperidil) propanamida, este o fenilpiperidină sintetică introdusă

în anii 1960 pentru terapia durerii, deoarece potența sa în comparație cu alte opioide, a fost de 75-
100 de ori mai mare. Fentanilul este un agonist al receptorului μ-opioid și acționează asupra
sistemului nervos central inducând analgezie, sedare și euforie , într-un mod mai puțin pronunțat în
comparație cu morfina sau heroina . Se utilizează în anestezie generală și regională , în
neuroleptoanalgezie (împreună cu droperidol , un neuroleptic). În zilele noastre, fentanilul este
prescris și pentru tratamentul durerii cronice sau legate de cancer [ [6],[7],[8],[9]]. Greață, amețeli,
vărsături, oboseală, cefalee, constipație, anemie și edem periferic sunt cele mai frecvente
evenimente secundare, dar cea mai severă toxicitate include depresie respiratorie , rigiditate
musculară, convulsii și coma. Reacțiile adverse la medicamente (ADR) sunt frecvente în cazul
supradozajului sau la începutul tratamentului la pacienții fără toleranță suficientă la fentanil. Căile de
administrare sunt variate: intravenos, transdermic , oral, epidural, intratecal, prin inhalare și
transmucosal [ 6 , 10 , 11 ]. Deoarece pielea este cel mai mare organ al corpului, un interes major în
administrarea transdermică de medicamente(TDDS) a început devreme și a fost raportat riscul
utilizării necorespunzătoare a patch-urilor de fentanil în Western [ 12 ].

În această lucrare, fenomenul supradozajului cu plasturi de fentanil este analizat și toate cazurile
fatale raportate în literatură sunt analizate sistematic. Au fost analizate modalitățile
neconvenționale de administrare, modul și cauza morții, asocierea altor medicamente, precum și
absorbția, metabolismul fentanilului și caracteristicile clinice ale intoxicației acute.

Materiale și metode

A fost efectuată o cercetare literară folosind baza de date a Centrului Național pentru Informații
despre Biotehnologie (PubMed), urmată de o evaluare critică a studiilor colectate. Termenii de
căutare au fost „Fentanil”, „Patch” și „Moarte” în titlu, rezumat și cuvinte cheie. Au fost examinate
rezumate a 63 de articole și doar cele legate de decese care implică plasturi transdermici de fentanil
au fost alese pentru studii ulterioare. Dintre acestea, doar 23 s-au potrivit cu ținta noastră.
Referințele articolelor alese au fost examinate manual și au fost găsite 6 publicații suplimentare care
corespundeau intereselor noastre. Toate tipurile de lucrări au fost incluse în studiul nostru.

La sfârșit, 29 de articole au fost incluse în această prezentare generală: 20 de rapoarte de caz sau
serii de cazuri, 8 studii retrospective și 1 revizuire (fiecare caz descris în această revizuire fusese deja
luat în considerare în celelalte articole). Această revizuire include publicații din întreaga lume și
dintr-un interval de timp de 26 de ani (din 1994 până în 2020) ( Tabelul 1 ).

Tabelul 1 . Rezumatul cazurilor publicate anterior legate de decesele transdermice cu plasturi de

fentanil

Primul autor (anul publicării) Țară Tipul de studiu (numărul de participanți) sex
vârstă Concentrația de fentanil (ng / ml) alte medicamente (DA / N) Calea de
administrare Mod de moarteCauza mortii

Marquardt (1994) Statele Unite ale Americii raport de caz (N = 1) M 36

Sânge femural 2,66, sânge cardiac 6,05 N inhalare accidental supradozaj cu
fentanil

Edinboro (1997) Statele Unite ale Americii raport de caz (N = 1) F 83

Sânge 25 N transdermic nedeterminat supradozaj cu fentanil

Yerasi (1997) Statele Unite ale Americii raport de caz (N = 1) M 31 Serul 31

N transdermic accidental supradozaj cu fentanil

Kramer (1998) Statele Unite ale Americii raport de caz (N = 1) M 31 Sânge 17.2
Da transdermic și oral accidental supradozaj cu fentanil

Anderson (2000) Statele Unite ale Americii Studiu retrospectiv (N = 25) 7F și 18M
de la 19 la 86 Sângele inimii de la 1,8 la 139 Da 24 transdermic; 1 transdermic + IV
 5 naturale, 3 sinucigași, 15 accidentale și 2 nedeterminate 4 supradoze de fentanil, 9
toxicitate mixtă pentru medicamente, 12 alte cauze

Reeves (2002) Australia (Tasmania) raport de caz (N = 1) F 35 Serul 2 Da IV

accidental supradozaj cu fentanil

Kuhlman (2003) Statele Unite ale Americii Studiu retrospectiv (N = 23) 7F și 16M
de la 16 la 53 Sânge: interval 2−49; înseamnă 19,96 11Y 12N 3 orale; 5
transdermice; 2 transdermice + IV; 4 IV; 9 NR 2 naturale, 1 sinucidere, 20 accidentale 8 supradoze
de fentanil, 13 toxicitate mixtă pentru medicamente, 2 alte cauze

Lilleng (2004) Norvegia seria de cazuri (N = 2) M NR Sângele 2.7 și 13.8 Da

IV accidental supradozaj cu fentanil

Tharp (2004) Statele Unite ale Americii serie de cazuri (N = 4) M de la 35 la 42

Sânge aortic 5, 27, 22 și 17 3Y 1N IV 3 accidentale și 1 sinucidere supradozaj cu
fentanil

Martin (2006) Canada Studiu retrospectiv (N = 112) 49 F și 63 M de la 4 la 93 Intervalul

sanguin 2,7−119 40Y 72N 62 transdermic; 12 IV; 6 orale; 1 inhalare; 2 trandermice + IV;
1 oral + transdermic; 28 NR 11 naturale, 6 sinucigași, 57 accidentale și 38 nedeterminate 54
supradozaj cu fentayl, 40 toxicitate mixtă pentru medicamente, 11 naturale, 7 NR

Coopman (2007) Belgia raport de caz (N = 1) F 78 Prelevarea de probe (ng / ml)

din partea sângelui subclavian dreapta = 28,6; stânga = 28,2. Prelevarea de probe din partea sângelui
femural dreapta = 21,3; stânga = 20,9. Prelevarea de probe din partea sângelui ventricular dreapta =
37,6; stânga = 33,9 N transdermic sinucidere supradozaj cu fentanil

Teske (2007) Germania raport de caz (N = 1) F 1 Sânge femural 5.6, sânge

cardiac 19.0 N oral accidental supradozaj cu fentanil

Thompson (2007) Statele Unite ale Americii Studiu retrospectiv (N = 23) NR NR

Intervalul sanguin 2−120; înseamnă 37,57 NR 7 transdermice; 16NR 1 natural și 6
accidental 3 Supradozaj cu fentanil, 3 toxicitate mixtă pentru medicamente, o altă cauză

Thomas (2008) Statele Unite ale Americii raport de caz (N = 1) M 42 Sânge

femural 11 Da transdermic și oral accidental supradozaj cu fentanil

Wiesbrock (2008) Germania raport de caz (N = 1) M 63 sânge venos femural

94,9 ng / g, sânge cardiac stâng 45,9 ng / g, sânge cardiac drept 74,8 ng / g N transdermic
sinucidere supradozaj cu fentanil

Woodall (2008) Canada serie de cazuri (N = 7) 3F și 4M de la 20 la 51 sânge de inimă = 22

sânge de inimă = 7 sânge de inimă = 8 sânge femural = 13 sânge femural = 97 sânge femural = 19
sânge femural și inimă = 28 și 32 ng ⁄mL Da 6 orale; 1 transdermic accidental
supradozaj cu fentanil

Biedrzycki (2009) Regatul Unit raport de caz (N = 1) M 32 Sângele venei

femurale 40 Da transdermic accidental supradozaj cu fentanil

Carson (2010) Statele Unite ale Americii raport de caz (N = 1) M 28 Sângele

femural 8.6 Da oral accidental toxicitate mixtă a medicamentelor
Jumbelic (2010)Statele Unite ale Americii seria de cazuri (N = 8) 3F și 5M de la 16 la 49
Sângele femural a variat de la 10 la 28 Da transdermic accidental supradozaj cu
fentanil

Gill (2013) Statele Unite ale Americii Studiu retrospectiv (N = 92) 40 F și 52M de la
13 la 86Intervalul sanguin 1−462 Da transdermic 36 naturale, 8 sinucideri, 5
complicații terapeutice, 40 accidentale și 3 nedeterminate 6 supradozaj cu fentanil, 41 toxicitate
mixtă, 43 altă cauză, 2 incerte

Juebner (2014) Germania raport de caz (N = 1) F 46 Sânge femural 60,6, sânge

cardiac 94,1 Da transdermic accidentală sau suicidară supradozaj cu fentanil

Bakovic (2015) Croaţia raport de caz (N = 1) F 2 Sânge femural: chiar peste nivelul de
detecție (aproximativ 2 ng / ml)N transdermic accidental supradozaj cu fentanil

Moore (2015) Statele Unite ale Americii raport de caz (N = 1) M 42 Sânge

femural: eșantion 30 min postmortem = 1,6, 2 h postmortem = 14 Da transdermic și oral
accidental supradozaj cu fentanil

Oppliger (2016)Elveţia raport de caz (N = 1) F 54 Sânge cardiac 25 N oral

sinucidere supradozaj cu fentanil

Sinicina (2017) Germania Studiu retrospectiv (N = 242) 44 F și 198M de la 18 la 62

Sângele femural în 227 de cazuri: medie 16,9 ± 23 Da 1 inhalare; 10 oral + IV; 2
orale; 12transdermic + IV; 4 transdermice; 72 IV; 141 NR accidental 20 supradozaj cu
fentanil, 222 toxicitate mixtă pentru medicamente

Geile (2019) Germania Studiu retrospectiv (N = 35) 20 F și 15M de la 17 la 95 NR

Da transdermic 21 naturale, 9 accidentale 5 nedeterminate 7 droguri mixte tox,
23 alte cauze, 5 incerte

Nara (2019) Japonia raport de caz (N = 1) F 40 Sângele femural 51, sângele inimii 33
Da transdermic accidental supradozaj cu fentanil

Thornton (2020) Statele Unite ale Americii Studiu retrospectiv (N = 8663) Doar 85 de
decese au fost legate de plasturele de fentanil NR de la 1 la 90 NR NR oral NR
NR

Rezultate

Absorbţie

Fentanilul proprietăți lipofile permit absorbția de 46-66% din doza administrată în țesutul dermic,
dar o absorbție mai lentă în țesuturile bogate în apă. Rezultatul este formarea unui depozit în stratul
keratinaceu al epidermidei, care este asociat cu un debut lent și efecte prelungite după administrare.
Cu toate acestea, absorbția transdermică a fentanilului poate depinde de mulți factori, cum ar fi
grosimea, temperatura, deteriorarea sau iritarea,depilarea, tratamentele cosmetice și gradul de
keratinizarea pielii. Rata de absorbție a medicamentului poate fi, de asemenea, influențată de gradul
de VASCULARIZATIA /curgere a sângelui prin piele în care este aplicat plasturele. De exemplu, orice
creștere a temperaturii pielii datorată febrei, aplicării căldurii externe, activităților musculare sau
stării inflamatorii locale, poate permite o creștere treptată a fluxului sanguin cutanat . Perfuzia
crescută are ca rezultat creșterea absorbției sistemice și a concentrațiilor serice de fentanil. S-a
presupus că concentrațiile de fentanil din sânge pot crește cu o treime la pacienții cu temperatura
corpului de 40 ° C din cauza permeabilității crescute a pielii și a eliberării accelerate a
medicamentului [ 13,14]. Indicele terapeutic îngust al fentanilului și efectul căldurii asupra absorbției
transdermice a fentanilului pot reprezenta o combinație fatală în unele cazuri [ [15] , [16] , [17] , [18]
].

Fentanilul terapeutic transdermic a fost introdus în anii 1990 [ 6 , 7 , 19 , 20 ]. Sunt disponibile două
tipuri diferite de sisteme transdermice: rezervorul (controlat prin membrană) și sistemul matricial
(medicament-în-adeziv). Primul model are medicamentul dizolvat într-un amestec gelificat și este
conținut într-o pungă (rezervor) și astfel este mai ușor să fie aspirat cu un ac. Medicamentul trebuie
să se deplaseze din pungă printr-o membrană care limitează rata și apoi în piele. Al doilea design
este mai ușor: are medicamentul suspendat într-un silicon solidmatricea și fentanilul sunt ușor de
extras prin fierberea plasturelui. Ambele vin cu 5 doze diferite: 12,5, 25, 50, 75 și 100 μg / h cu
respectiv 1,2, 2,5, 5,0, 7,5 și 10 mg de fentanil (de 10-20 ori doza terapeutică inițială de fentanil IV).
În ambele cazuri, eliberarea medicamentului are loc la o rată constantă timp de 72 de ore [ [20] , [21]
, [22] , [23] ]. După aplicarea plasturelui, nivelurile serice de fentanil cresc treptat și devin stabile în
12-24 ore, astfel încât interacțiunile de fentanil cu sedative, hipnotice și alte opioide sunt încă
posibile la câteva ore după îndepărtarea plasturelui [ 7 ]. După îndepărtarea plasturelui, absorbția
continuă timp de aproximativ 12 ore datoritădepunerea stratului cornos , astfel îndepărtarea
plasturelui nu elimină rapid riscul interacțiunilor cu fentanil cu alte medicamente [ 6 , 20 ]. Toleranța
la fentanil este legată de adaptarea celulară datorită administrării prelungite.

Metabolism și eliminare

Odată absorbit, fentanilul se limitează la proteinele plasmatice la un pH fiziologic. Cu toate acestea,

atunci când pH-ul scade, legarea proteinelor scade și crește concentrația de sânge.

Fentanilul este metabolizat în principal în ficat de către CYP3A4 și 3A5 izoenzimele și transformat de
N-dezalchilare la piperidina inelul în norfentanil, care are o activitate farmacologică neglijabilă [ 24 ].
Metaboliții inactivi și mai puțin de 10% din molecula intactă sunt excretați în principal în urină și
fecale. Mai puțin de 1% este metabolizat prin hidroxilare alchil , N-dealchilare sau hidroliză amidică
în compușii inactivi hidroxifentanil, hidroxinorfentanil și despropionilfentanil [ 6 , 7 , 21 , 25 , 26].
Metaboliții minori precum hidroxipropionil-fentanil și hidroxipropionil-norfentanil sunt creați prin căi
diferite fără activitate farmacologică relevantă.

Caracteristici clinice

Utilizarea plasturelui transdermic de fentanil este asociată cu o scădere semnificativă a severității

durerii. Utilizarea sa repetată duce la dezvoltarea toleranței și dependenței. Greața, vărsăturile,
constipația și somnolența reprezintă efecte secundare majore. Nivelurile crescute de fentanil cresc
potențialul de depresie respiratorie , chiar și la pacienții cu toleranță crescută la opioide. Efectele
depresive respiratorii maxime sunt atinse foarte rapid după administrarea intravenoasă, poate în
decurs de 2 minute, evidențiind în continuare natura potențial periculoasă a utilizării nemedicale a
medicamentului. În comparație cu heroina, fentanilul are un debut exploziv al efectului opioid
puternic („senzație de grăbire”), o durată mai scurtă a efectului, de obicei 1-2 ore, și o potență mai
mare care permite anumitor utilizatori să depășească toleranța pe care au dezvoltat-o la heroină sau
efectele opioidului antagoniști [ 27 ]. Cele mai frecvente simptome ale supradozajului sunt coma,
letargia, depresia respiratorie și stopul. O recenzie recentă a fentanilului și a fentanilului farmaceutic
a evidențiat natura rapidă a multor decese în urma utilizării fentanilului, care contrastează cu
majoritatea deceselor cu opiacee [ 28 ].

Epidemiologie

Supradozajul și abuzul patch-urilor cu fentanil este o problemă la nivel mondial. Au fost analizate
674 de cazuri fatale de supradozaj cu plasture de fentanil. Distribuția pe sexe a fost disponibilă în 26
din cele 29 de lucrări cu prevalență la bărbați (68%) decât la femei (32%) [ 6 , 7 , [10] , [11] , [12] ,
22 , [29] , [ 30] , [31] , [32] , [33] , [34] , [35] , [36] , [37] , [38] , [39] , [40] , [41] , [42], [43] , [44] ,
[45] , [46] , [47] , [48] ]. Distribuția în funcție de vârstă a fost disponibilă în 25 din cele 29 de studii cu
un interval de la 1 la 95 de ani și o prevalență a deceselor pentru deceniile 31-40 și 41-50 [ 6 , 7 , [10]
, [11] , [12] , 22 , [29] , [30] , [31] , [32] , [33] , [34] , [35] , [36] , [37] , [38] ,[39] , [40] , [41] , [42] , [43]
, [44] , [45] , [46] , [47] ]. Prescripția plasturelui de fentanil a fost disponibilă în 19 din cele 29 de
lucrări; 134 de cazuri au avut o rețetă medicală pentru plasturele de fentanil, în timp ce în 27 de
cazuri nu a fost prescris de la furnizorii de servicii medicale. Într-un caz, plasturele a fost achiziționat
ilegal de pe stradă. În 427 de cazuri, aceste date nu erau disponibile [ 6 , 7 , 11 , 12 , [29] , [30] , [31] ,
34 , 35 ,[37] , [38] , [39] , [40] , [41] , [42] , 44 , 45 , 47 , 48 ].

Mod de administrare

Modul de administrare a fentanilului stocat în plasturi a fost raportat în 27 din cele 29 de articole. În
154 de cazuri (22,9%) s-a înregistrat modul normal de administrare transdermică a plasturelui de
fentanil [ 6 , 7 , 10 , 12 , 13 , [29] , [30] , [31] , [32] , 34 , 35 , 40 , 41 , 44 , 45 , 47 , 49 ]. Administrarea
transdermică de fentanil poate fi combinată cu intravenoasă (2,5%) [ 6 ,12 , 29 , 34 ] sau
administrare orală (0,6%) [ 29 , 37 , 43 , 40 ]. Administrarea orală unică a fost raportată în 105 cazuri
(15,6%) [ 12 , 13 , 29 , 33 , 34 , 39 , 41 , 44 ], în timp ce în 10 cazuri (1,5%) au fost utilizate atât
administrarea orală, cât și cea IV [ 12 ]. Administrarea intravenoasă de fentanil stocat în plasturi a
fost descrisă în 95 de cazuri (14,1%) [ 12 , 29 , 38, 43 , 48 ] și în 3 cazuri (0,4%) a fost raportată
inhalarea fumului dintr-un plasture încălzit [ 12 , 29 , 36 ]. În celelalte 286 de cazuri (42,4%) modul de
administrare nu a fost specificat [ 11 , 12 , 29 , 34 , 49 ] ( Tabelul 2 ).

Tabelul 2 . Calea de administrare a fentanilului stocat în plasturi în cazuri letale.

Calea de administrare %

Transdermic 22.9

Transdermic și iv 2.5

Transdermic și oral 0,6

Oral 15.6
Orală și iv 1.5

Intravenos 14.1

Inhalare 0,4

Necunoscut 42.4

Modul și cauza morții

Modul și cauza decesului au fost analizate și au fost disponibile în 27 din cele 29 de publicații. În
63,5% cazuri, modul de deces a fost clasificat drept abuz de droguri. În 93 de cazuri (16,2%)
administrarea de fentanil a fost accidentală din cauza utilizării greșite a plasturelui transdermic .
Utilizarea necorespunzătoare nu se limitează la aplicarea transdermică: injectarea intravenoasă,
ingestia , inhalarea și administrarea transmucoasă de fentanil depozitat sunt raportate pe scară largă
[29]. Cazurile domestice accidentale de utilizare incorectă a plasturelui transdermic de fentanil au
fost descrise și la otrăvirea fatală a copiilor [30]. O problemă preocupantă este reprezentată de
utilizarea incorectă a plasturilor prescriși de fentanil prescriși care pot conține fentanil rezidual (28-
84% din concentrația inițială) [ 19 , 20]. În 76 de cazuri administrarea de fentanil nu a fost relevantă
în ceea ce privește mecanismul decesului, iar modul de deces a fost clasificat ca fiind natural, în timp
ce doar în 16 cazuri (2,8%) s-a constatat intenția de sinucidere. În cele din urmă, în 0,9% cazuri (n =
5) moartea a fost legată de complicațiile terapeutice ale administrării de fentanil. În 19 cazuri, modul
de deces rămâne nedeterminat. În majoritatea cazurilor (58,6%), decesul a fost legat de asocierea
fentanilului cu alte medicamente (intoxicație cu droguri mixte). Supradozajul cu fentanil a fost
indicat ca fiind cauza morții în 131 de cazuri (22,9%), urmat de 2,4% din cazurile în care cauza
decesului a rămas incertă după investigația post-mortem. „Alte cauze” au reprezentat 16,1% din
cazuri [ 6 , 7 , [10] , [11] , [12], 22 , [29] , [30] , [31] , [32] , [33] , [34] , [35] , [36] , [37] , [38] , [39] ,
[40] , [41] , [42] , [43] , [44] , [45] , [46] , [47] , [48] ].

Droguri asociate

Utilizarea altor medicamente în combinație cu fentanil a fost raportată în 18 din cele 29 de publicații.
Opioidele și antidepresivele au fost în principal amestecate cu fentanil, urmate de benzodiazepine ,
etanol, cocaină și metamfetamină . Cannabinoizi , analgezice non-opioide , difenhidramina (un
antihistaminic) și medicamente au fost rareori înregistrate [ 6 , 7 , [10] , [11] , [12] , 22 , 29 , 31 ,
[33] , [34] , [ 35] , 37 , 38, [42] , [43] , [44] , 46 , 48 ].

Concentrațiile de fentanil

Concentrațiile de fentanil au fost disponibile în 26 din cele 29 de articole, dar tipul probelor și
sistemul de cuantificare aplicat au fost diferite. Cromatografia gazoasă-spectrometrie de masă (GC-
MS) a fost utilizată în 11 articole, în timp ce un studiu de cromatografie lichidă / spectrometrie de
masă tandem (LC-MS) a fost realizat în 7 articole. În celelalte cazuri, sistemul de cuantificare nu a
fost raportat. Mai mult, există diferențe în ceea ce privește sursa și dimensiunea probelor de sânge
utilizate pentru cuantificarea și cuantificarea fentanilului; în special, sângele a fost prelevat din
artera femurală , vena femurală , artera subclaviană, partea stângă și dreaptă a inimii, nedistinguibil.
În câteva cazuri a fost raportată dimensiunea eșantionului ( Tabelul 3). Momentul recoltării probelor
de sânge a fost diferit, variind de la 30 min la 2 h postmortem [ 6 , 7 , 11 , 12 , 22 , [29] , [30] , [31] ,
[32] , [33] , [34] , [35] , [36] , [37] , [38] , [39] , [40] , [41] , [42] , [43] , [44] , [45] , [46] , [ 47] ,[48] ]. 34
± 7 ng / ml au reprezentat concentrația serică de fentanil la care s- a produs pierderea cunoștinței ,
în timp ce 1-5 ng / ml a fost gama concentrațiilor serice în cazurile în care s-a observat depresie
respiratorie [ 6 , 7 ]. Interpretarea concentrațiilor de fentanil postmortem ar trebui să ia în
considerare posibila redistribuire postmortem (PMR). Scăderea pH-ului sanguin și creșterea
permeabilității membranelor biologice determină o creștere a volumului de distribuție și, ca urmare,
concentrația medicamentului se modifică de la moarte până la autopsie. PMR include mișcările
medicamentului în vase pe baza unui gradient de concentrație și eliberarea medicamentului din
țesuturi, cum ar fi mușchiul scheletic ,endoteliul vascular , stomacul și țesutul adipos, rezultând
diferențe între concentrația ante și postmortem, precum și concentrațiile centrale și periferice ale
medicamentelor. Scăderea post-mortem a pH-ului determină o creștere a solubilității fentanilului,
deci o creștere a concentrației sale. Este puțin probabilă eliberarea continuă postmortem de fentanil
din plasture. Pot fi găsite diferențe postmortem între concentrațiile de sânge central și periferic, dar
nu există date certe: sângele central are adesea o concentrație mai mare, dar se recomandă
prelevarea de probe pe mai multe locuri. O stare agonală prelungită poate duce la concentrații mai
mici postmortem din cauza metabolismului medicamentului. Nu a fost stabilită o corelație strictă
între doza de plasture și concentrația de fentanil postmortem. Interpretarea concentrațiilor
postmortem de fentanil trebuie să ia în considerare și posibilitatea toleranței la medicamente [ 11,
21 ].

Tabelul 3 . Concentrațiile de fentanil în probele de sânge. NR: nu a fost raportat.

Primul autor (anul publicării) Sursa probei de sânge (concentrația de fentanil) Marime de
mostra

Marquardt (1994) Sânge femural (2,66 ng / ml)

Inimă (6,05 ng / ml) NR

Edinboro (1997) NR (25 ng / mL) NR

Yerasi (1997) Ser (31 ng / ml) NR

Kramer (1998) NR (17,2 ng / mL) NR

Anderson (2000) Inima (intervalul 1,8−139 ng / mL) 3 ml

Reeves (2002) Ser (2 ng / ml) NR

Kuhlman (2003) NR (interval 2-49 ng / mL) 4 ml

Lilleng (2004) NR (interval 2,7−13,8 ng / mL) NR

Tharp (2004) Aorta (gama 5−27 ng / mL) 1 până la 5 ml

Martin (2006) NR (interval 2,7−119 ng / mL) 2 ml

Coopman (2007) Sângele subclavian drept (28,6 ng / ml)

Sângele subclavian stâng (28,2 ng / ml)

Sângele femural drept (21,3 ng / ml)

Sângele femural stâng (20,9 ng / ml)

Inima partea dreaptă (37,6 ng / ml)

Inima partea stângă (33,9 ng / ml) 1 ml

Teske (2007) Sânge femural (5,6 ng / mL)

Inimă (19,0 ng / mL) 200 μL

Thompson (2007) NR (interval 2−120 ng / mL) NR

Thomas (2008) Sânge femural (11 ng / ml) NR

Wiesbrock (2008) Vena femurală (94,9 ng / g)

Inima partea stângă (45,9 ng / g)

Inima partea dreaptă (74,8 ng / g) NR

Woodall (2008) Inimă (interval 7−32 ng ⁄mL)

Sânge femural (interval 13−97 ng ⁄mL) NR

Biedrzycki (2009) Vena femurală (40 ng / ml) NR

Carson (2010) Sânge femural (8,6 ng / ml) NR

Jumbelic (2010)Sânge femural (interval 10-28 ng / ml) NR

Gill (2013) NR (interval 1-462 ng / mL) NR

Juebner (2014) Sânge femural (60,6 ng / ml)

Inimă (94,1 ng / ml) NR

Bakovic (2015) Sânge femural (chiar peste nivelul de detectare - aproximativ 2 ng / ml) 5 ml

Moore (2015) Sânge femural (1,6 ng / ml - eșantionat 30 min postmortem)

Sânge femural (14 ng / ml - eșantionat 2 h postmortem), NR

Oppliger (2016)Inima (25 ng / mL) NR

Sinicinaa (2017) Sânge femural (medie 16,9 ± 23 ng / ml) NR

Geile (2019) NR 200 μL

Nara (2019) Sânge femural (51 ng / mL)

Inimă (33 ng / mL) 100 μL

Concentrația de sânge a Norfentanilului a fost disponibilă numai în 7 din cele 29 de articole. În 4

cazuri s-a efectuat eșantionare multisite (sânge femural și sânge cardiac), în 5 cazuri s-a recoltat
proba de sânge din vena femurală, într-un caz s-a recoltat proba din inimă și, în 1 caz, sursa
prelevării nu a fost raportată. Valorile au variat între 1,4-298 ng / ml. Concentrațiile de norfentanil ar
putea fi utilizate pentru a determina dacă moartea a avut loc rapid după administrare, dar corelația
cu concentrațiile antemortem de fentanil nu este susținută din dovezi fiabile. Timpul de înjumătățire
scurt al fentanilului, în special după injectarea IV, înseamnă că, cu excepția cazului în care
consumatorul de droguri a murit în câteva minute de la injectare, adică „pe ac”, atunci norfentanilul
este probabil să fie prezent împreună cu medicamentul de bază. Un raport ridicat de fentanil /
norfentanil ar fi de așteptat să fie în concordanță cu intoxicația acută cu fentanil și să fie probabil cu
moarte rapidă. Un raport post-mortem fentanil / norfentanil din sânge> 8 este foarte sugestiv
pentru toxicitatea acută a fentanilului, în timp ce un raport de <2,5 este legat de utilizarea cronică a
fentanilului [50 ].

Concluzii

Aici este prezentată o prezentare generală despre decesele legate de utilizarea terapeutică și non-
terapeutică a plasturelui transdermic de fentanil , mecanismele de toxicitate, simptomele clinice și
procedurile analitice privind eșantionarea post-mortem. Utilizarea greșită și abuzul de fentanil
transdermicpatch-urile pot fi considerate o problemă serioasă în multe țări, din întreaga lume.
Moartea legată de fentanil este mai frecventă la bărbați (68%) decât la femei (32%), cu o gamă largă
de vârstă a consumatorilor. Majoritatea deceselor au fost legate de plasturi de fentanil prescriși,
oricum în majoritatea studiilor modul în care s-a obținut plasturele nu a fost raportat și, prin urmare,
este dificil de înțeles prevalența prescripției ilicite și a utilizării recreative. Căile neconvenționale de
administrare a fentanilului stocate în plasture sunt legate în principal de decese: oral (15,6%),
intravenos (14,1%), inhalarea fumului unui plasture încălzit (0,4%) și mai multe moduri de
administrare concomitente sunt raportate. Când se suspectează decese legate de droguri, trebuie
efectuată o examinare completă post mortem, iar investigațiile toxicologice sunt obligatorii.1 ].
Decesele legate de fentanil reprezintă o mare provocare pentru toxicologii și patologii medico-legali
din cauza mai multor factori (toleranță, interval postmortem, redistribuire, metabolism) care
afectează concentrațiile postmortem. Datorită structurii sale, fentanilul nu ar trebui să producă un
rezultat pozitiv al căutării compusului opiaceu în urină pe baza unui test imunologic . Spectrometrie
de masă cromatografie lichidă este standardul de aur pentru măsurătorile de fentanil în sânge și ser
[ 20 ]. Fentanilul este foarte lipofil, legat de proteinele plasmatice în proporție de 80%, cu un volum
mare de distribuție a datelortoate caracteristicile care ar sugera că fentanilul ar prezenta o
redistribuire semnificativă post-mortem. Prezentarea generală a literaturii a crescut îngrijorările cu
privire la raportarea insuficientă a deceselor legate de sistemele de administrare transdermică de
fentanil . De fapt, doar opt studii mai mari au respectat criteriile de includere, în timp ce majoritatea
celorlalte studii s-au limitat la rapoartele de caz. În 22,9% din cazuri, decesul s-a datorat
supradozajului cu fentanil, dar în mai mult de jumătate din cazuri, decesul a fost legat de
administrarea concomitentă de alte medicamente (opioide, antidepresive, benzodiazepine și
consum de etanol). În plus, utilizarea concomitentă a inhibitorului CYP3A4medicamente și care
afectează metabolismul fentanilului au rezultat cu concentrații mai mari decât se aștepta. Sursa și
tipul probelor, metodologiile de cuantificare au fost foarte variabile în studiile analizate. Mai multe
rapoarte publicate au indicat concentrațiile sanguine de fentanil postmortem, fie că probele sunt
obținute din inimă sau din artera femurală , nu sunt fiabile pentru determinarea concentrației de
sânge de fentanil în momentul decesului și atribuirea supradozajului de fentanil ca cauză a decesului.
Într-o revizuire publicată extensivă a literaturii de fentanil postmortem, s-a constatat că decesele
care implică administrarea rapidă de fentanil sau administrarea unor doze mari de fentanil în bolus
au o distribuție incompletă a fentanilului în țesuturile și fluidele corpului. Astfel, farmacocinetica fără
echilibrurezultă concentrații mai mari de fentanil în sânge decât valorile sanguine femurale datorate
pur și simplu fluxului relativ de sânge prin diferitele vase și organe înainte de moarte. Astfel,
discriminarea dintre supradozajul cu fentanil sau concentrațiile terapeutice ale unui pacient tolerant
cu fentanil devine dificilă și în diferite studii gama acestor valori se suprapune parțial [ 9].
Considerentele toxicologice post-mortem referitoare la fentanil au fost recent revizuite și a fost
recomandată măsurarea concentrațiilor sanguine atât de fentanil, cât și de norfentanil [ 51 ].
Cummings și colab. au investigat recent decesele legate de fentanil și au propus că raportul dintre
fentanilul urinar și concentrațiile de norfentanil poate fi util ca adjuvant pentru determinarea
toxicității acute a fentanilului [ 52 ]. Umorul vitros este o matrice stabilă în care atât fentanilul, cât și
norfentanilul sunt ușor de detectat, astfel încât poate fi o probă foarte utilă postmortem pentru
toxicologul criminalist [ 53 ].

Prezentarea generală a literaturii poate ajuta la investigarea mecanismului de deces legat de fentanil
și sisteme de livrare transdermică și la abordarea eforturilor pentru investigații viitoare. De fapt,
contribuțiile științifice existente legate de decesele cu plasturi transdermici de fentanil sunt limitate
în principal la rapoarte de caz, cu excepția a trei studii mai mari, metodologia uneori nu este complet
explicată, astfel încât compararea rezultatelor rămâne dificilă și analiza epidemiologică incompletă.
Riscul raportării insuficiente face ca aceste decese să fie „tăcute” pentru cea mai mare parte a
opiniei publice și a furnizorilor de asistență medicală, dar relevanța fenomenului ar trebui să fie
asigurată pentru a aborda viitoarele eforturi medico-legale în favoarea deceselor legate de patch-uri
transdermice de fentanil și a unei abordări metodologice științifice standardizate .

Contribuția autorului

Toți autorii au contribuit în mod egal la concepția și proiectarea studiului, achiziționarea de date sau
analiza și interpretarea datelor, au elaborat și revizuit articolul în mod critic pentru conținutul
intelectual important și au aprobat versiunea finală înainte de prezentarea acestuia.