Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
CSA anul II
Cuprins
Introducere .................................................................................................................................................... 3
Clasificare ..................................................................................................................................................... 3
Clasificare ......................................................................................................................................... 5
Diflunisal......................................................................................................................................... 10
Metoda Boot............................................................................................................................ 15
Bibliografie ................................................................................................................................................. 21
2
Introducere
Ce sunt antiinflamatoarele?
Clasificare
Antiinflamatoare de sinteza :
o antiinflamatoare steroidiene
o antiinflamatoare nesteroidiene
Antiinflamatoare naturale
• durerea de cap;
3
• durerea de spate;
• durerile musculare;
4
Clasificare
Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) se clasifică după criteriul structural şi după
selectivitatea pe COX.
După structură AINS pot fi clasificate în următoarele grupe, cu principalii reprezentanţi:
• derivaţi de acid salicilic, aici intrând acidul acetilsalicilic, diflunisalul, benorilatul
etc.;
• derivaţi de acizi arilacetici, aici intrând diclofenacul, aceclofenacul, alclofenacul;
• derivaţi de acizi heteroarilacetici (indol acetici), indometacinul, etodolacul,
ketorolacul,sulindacul;
• derivaţi de acizi arilpropionici, cu reprezentantul principal ibuprofenul, alături de
care se găsesc ketoprofenul, dexketoprofenul, naproxenul;
• derivaţi de acizi enolici- pirazolone cu reprezentantul principal fenilbutazona;
• derivaţi de acizi enolici-oxicami, cu reprezentantul piroxicam, alături de alţi
reprezentanţi, cum ar fi tenoxicam, meloxicam;
• derivaţi de acid antranilic (fenamatii), cu reprezentanţii: acidul mefenamic, acidul
meclofenamic, acidul flufenamic, acidul niflumic, acidul tolfenamic;
• coxibe, reprezentate de rofecoxib (retras), celecoxib, etoricoxib, parecoxib valdecoxib
(retras), lumiracoxib (retras);
• alte structuri - nabumetona, nimesulida, acid niflumic etc.
fosfolipaze COX2
fosfolipide acizi arahidonici prostaglandine inflamatie
5
Cea mai acceptată teorie cu privire la mecanismul de acţiune al antiinflamatoarelor
nesteroidiene este cea referitoare la inhibarea sintezei de prostaglandine prin inhibarea
ciclooxigenazei (COX). Inhibarea enzimei se face prin competiţie între antiinflamatorul
nesteroidian (AINS) şi acidul arahidonic. Partea aromatică, hidrofobă a acestor compuşi în
majoritate arilacizi este similară steric şi electronic cu sistemul polienic din structura acidului
arahidonic. La nivelul centrului activ al COX trei aminoacizi joacă un rol determinant pentru
legarea acidului arahidonic sau inhibitorilor enzimei: arginina 120, serina 530, tirozina 385.
Aspirina este cea care acetilează ireversibil serina 530. AINS inhibă neselectiv sau selectiv
ciclooxigenazele (COX) prin mecanism competitiv cu acidul arahidonic, impiedicând formarea
prostaglandinelor (PG), prostaciclinei (PGI2) şi tromboxanilor (TX), mediatori ai procesului
inflamator. Inhibarea ciclooxigenazei este în general reversibilă, cu excepţia aspirinei care o
inhibă ireversibil.
Se cunosc 2 COX, și anume:
• COX-1 este o enzimă constitutivă, care produce mediatori cu funcţii fiziologice,
implicaţi în menţinerea integrităţii mucoasei gastro-intestinale, menţinerea unui
flux sangvin renal corespunzător şi în reglarea activităţii plachetare;
• COX-2 este forma inductibilă a enzimei, activată în cadrul procesului inflamator
sau prin stimuli mitogeni. Sub acţiunea acestei enzime se produc mediatori
implicaţi în inflamaţie, durere şi febră. Recent s-a descoperit că această enzimă
are şi o componentă constitutivă, ea fiind implicată prin mediatorii formaţi în
activităţi complexe de la nivel cerebral, genital, renal, osos etc.
Inhibarea COX-2 determină apariţia efectelor antiinflamator, analgezic şi antipiretic,iar
inhibarea COX-1 este sursă de reacţii adverse caracteristice acestei grupe de medicamente.
Selectivitatea aparentă COX-1/COX-2 a AINS este dependentă de sistemul de testare
(enzime izolate, omogenate de celule, linii celulare, celule izolate) şi condiţii experimentale
(timpul de incubare, stimulul utilizat). Diclofenacul şi ketorolacul inhibă cele două
ciclooxigenaze în egală măsură, pe când indometacinul, aspirina şi piroxicamul inhibă
preferenţial COX-1. Unele din AINS ca meloxicam şi nimesulidă prezintă o afinitate uşor
6
crecută pentru COX-2 decât pentru COX-1, deşi toate AINS inhibă COX-2 într-o oarecare
măsură, fiindcă asta explică efectul lor antiinflamator.
AINS moderne inhibă rar COX-1 şi de aici riscul mai redus de reacţii adverse digestive
faţă de cele clasice. Diclofenacul inhibă COX-2 în egală măsură cu AINS moderne.
Selectivitatea COX-2 a fost mult timp legată de tolerabilitatea digestivă a acestor compuşi, dar
azi compuşii COX-2 selectivi sunt analizaţi şi din perspectiva riscului cardio-vascular, unii dintre
ei fiind retraşi de pe piaţă tocmai din această cauză.
Inhibarea ciclooxigenazei de la diferite niveluri poate depinde de doza de AINS. Astfel,
aspirina la dozele la care este folosită ca antiagregantă plachetară (sub 300 mg/zi), influenţează
doar secreţia plachetară de prostaglandine, neafectând procesul inflamator. Acest luru se
întâmplă doar la doze mai mari de 3 grame pe zi. O atenţie deosebită a fost acordată căii
lipoxigenazei din metabolismul acidului arahidonic. Unele AINS sunt implicate în alterarea
sintezei leucotrienelor prin diferite mecanisme. Astfel, diclofenacul creşte sechestrarea acidului
arahidonic în ”bălţi de lipide” membranare, proces marcat în monocite, ce poate fi însoţit de
reducerea producţiei de leucotriene şi 5-LO.
Un rol important în exercitarea mecanismului de acţiune al AINS îl are aciditatea acestora
şi pH-ul mediului inflamator. Cu cât acesta este mai acid, AINS va fi captat în spaţiul intracelular
unde pH este mai alcalin decât în lichidul extracelular, având capacitatea de a interfera cu
funcţiile celulare.
AINS inhibă migrarea leucocitelor şi macrofagelor în focarul inflamator unde acestea pot
produce distrugerea prin fagocitoză a materialului străin, dar pot antrena şi leziuni locale care nu
sunt favorabile vindecării. AINS încetinesc migrarea monocitelor şi neutrofilelor datorită
efectelor pe care le exercită asupra membranelor acestora. În plus, procesele de migrare sunt
ATP dependente şi se ştie că AINS decuplează fosforilarea oxidativă şi deci influenţează negativ
migrarea acestor celule. AINS stabilizează membrana lizozomală şi blochează receptorii
chemotactici de la suprafaţa membranei, împiedicând eliberarea enzimelor lizozomale
distructive.
Neutrofilul ajuns la locul inflamaţiei fagocitează agentul străin sau lezează ţesuturile prin
eliberarea de proteaze, peptide inflamatorii, lipide (PAF, LTB4) şi nu în ultimul rând specii
reactive ale oxigenului, cum ar fi: O2 .-, H2O2, HO., lipoperoxizi. Durata de acţiune pentru
7
aceşti compuşi ai oxigenului este scurtă, ei fiind preluaţi de enzime intracelulare - SOD,
glutationperoxidaza, catalaza, sau dacă sunt în exces, oxigenul poate fi folosit de COX pentru
metabolismul acidului arahidonic. Doar câteva AINS reuşesc să inhibe eliberarea enzimelor
lizozomale sau generarea de O2- la nivelul neutrofilului printre acestea fiind citată benzidamina.
Clinic s-a confirmat faptul că sub tratament cu piroxicam (10 zile), neutrofilele derivate din
lichidul sinovial la pacienţii cu artrită reumatoidă produc mai puţin O2- şi au o tendinţă mai
redusă de agregare decât în mod normal.
Într-adevăr, AINS pe lângă că inhibă activitatea neutrofilelor ca răspuns la diferiţi
chemoatractanţi, inhibă şi agregarea interneutrofile indusă de chemoatractanţi şi mediată de
moleculele de adeziune de pe suprafaţa celulară. Paracetamolul însă, nu afectează agregarea
neutrofilelor. Ibuprofenul inhibă agregarea neutrofilelor şi producerea enzimelor lizozomale, dar
nu şi producerea speciilor reactive de oxigen. În ce priveşte efectul asupra metabolismului
celular, AINS decuplează fosforilarea oxidativă în mitocondrii izolate, scad sinteza de ATP şi
consumul de oxigen. Studii recente au arătat că aspirina şi nu paracetamolul alterează preluarea
precursorului arahidonat şi inserţia sa în membranele culturilor de monocite şi macrofage.
Salicilaţii şi nu paracetamolul inhibă transportul anionilor printr-o varietate de membrane
celulare.
Este posibil ca o terapie prelungită cu AINS să inhibe această sinteză de proteoglicani şi
metabolismul osos prin mecanisme ce nu depind de inhibiţia prostaglandinsintetazei, promovând
pierderea matriţei cartilajului şi agravând leziunile degenerative. Astfel se comportă
indometacinul, aspirina, ibuprofenul, ketoprofenul, având o comportare neutră, iar diclofenacul,
un efect condroprotector. Acestea nu sunt singurele posibilităţi prin care o substanţa
antiinflamatoare poate diminua sau bloca procesul inflamator. Teoretic, orice etapa a inflamaţiei
şi fiecare mediator şi structura biologică implicată în procesul inflamator poate fi un punct de
atac pentru terapia antiinflamatoare.
Medicamente:
• inhibitori neselectivi COX:
o derivati de acizi carboxilici
o derivati de acid acetic
o derivati de oxicami
8
o derivati de acid (hetero) arilpropionic
• inhibitori selectivi COX:
o Celecoxib
o Melaxicam
Acidul salicilic: acidul o-hidroxibenzoic
O-Na+
OH
O
COOH
CO2,T,p
C
Kolbe-Schmidt
Sinteza electrofila O
fenoxid de sodiu
(solid)
sistem eterogen bifazic:
fenoxidul de sodiu se gazeste in topitura
CO2(g) se introduce prin barbotare
Figure 2. Mecanismul de obținere a acidului salicilic
CH3
C
O
OH CH3
O
CH3
COOH
anhidrida acetica COOH
H3PO4 85%
precipita
acid o-acetil salicilic
"In VIVO"
9
Reacția de obținere a aspirinei din acidul o hidroxibenzoic se desfășoară în soluție
apoasă; echilibrul reacției este deplasat spre aspirină deoarece acesta în soluție apoasă precipită.
Diflunisal
OH
F
diflunisal
CH3
CH3
H
HO NH2 + O HO N C
CH3
O
O
p-amino fenol anhidrida acetica acetaminofenil
10
pe cel antipiretic (la nivelul centrului termoreglării din hipotalamus. Sinteza prostaglandinelor
este rezultatul acțiunii ciclooxigenazei, care este inhibată indirect de paracetamol.
Se absoarbe rapid și aproape complet din tubul digestiv, concentrația plasmatică maximă
apărând la 40-60 de minute după ingestie. La maxim 4 ore absorbția este maximă. Difuzează în
toate țesuturile, trecând inclusiv de bariera hematoencefalică. Timpul de înjumătățire este de 1-3
ore, dar crește până la 5 ore la nou-născuți și la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală. La
dozele terapeutice de 0,5-2 g legarea de proteinele plasmatice este de maxim 25% și minim 10%.
La dozele toxice sau în cazul insuficienței hepatice ajunge până la 50%.
80-90% este metabolizat în ficat prin conjugare, rezultând glucurono- (cea mai mare
parte) și sulfoconjugați, excretați apoi în urină.
H3CO
CH2COOH
COOH
N CH3
NH
Cl Cl
O
Cl
Indometacinul Diclofenac
dureri reumatice produs de sinteza
produs de sinteza baza Voltarenului
• Tenoxicam
OH O
H
C N
N N OH O N
S CH3
O2
C NH
S CH3
Piroxicam
N
S CH3
O2
Meloxicam
OH O
H
C N
N N
S S CH3
O2
Tenoxicam
12
(CH3)2CH O-
O H2 O
Cl C COOIp
cloroacetat de izopropil
H2
N-Na+ N C COOIp
-NaCl
S S
O2 O2
zaharina
O
O
COOIp
CH OIp
H
HN C COOIp
NH
S S
O2 O2
OH O
OH
C
OCH(CH3)2
C
COOIp (CH3)2SO4
C
N
S CH3
NH(Na+) O2
S
O2
+
OH O
H
C N
N N
S CH3 H2N N
O2
Piroxicam
• Naproxen
• Ketoprofen
• Ketorolac
CH3
CH3
COOH
COOH
H3C
ibuprofen naproxen
O
O CH3
N
COOH
COOH
ketoprofen ketorolac
14
Sinteza chimică a ibuprofenului racemic:
Metoda Boot
O
(CH3CO)2CO CH3
AlCl3
F.Crafts
izobutilbenzen p-izobutilacetofenona
Cl-CH2-C O
IpO-Na+
OIp
O-
O
H
O C C
O
-Cl OIp
C C CH3 Cl
H
OIp
CH3
HOH
CH3
O
O
C C C
H -CO2 C O
O H
CH3 H
R,S
CH3
oxidare blanda
NaClO2
COOH H2O2
(R,S) ibuprofen
15
CH3
C O
H
oxidare biochimica
selectiva
CH3
R,S
COOH
reducere selectiva
(S) ibuprofen
CH3
se pierde din (S) ibuprofen
C OH
H2
(S) alcool
Metoda Hoechst
O OH
CH3 CH3
H2 , Ni
Pd CO
COOH
CH3
16
Metoda enzimatică : se foloseste la obținerea la scară industrială a ibuprofenului
H2C O Cl
HCl
-NaCl NaCN
CH3
CN CN
Na+H-
CH3I
cianura de benzil
nitrilaze
HOH
CH3
COOH
(S) ibuprofen
19
exemplu, un medic fitoterapeut care cunoaste foarte bine efectele benefice ale plantelor si
produselor din plante).
Alimente cu efect antiinflamator .Include cat mai multe dintre aceste alimente cu efect
antiinflamator in dieta ta: rosiile, uleiul de masline, frunzoasele: spanacul, varza kale si alte
legume din familia verzei (broccoli),nucile de tot felul, precum migdalele si nucile romanesti,
pestele gras, precum somonul, macroul, tonul si sardinele, fructele (capsunile, afinele, ciresele si
portocalele).
Plante cu efect antiinflamator. In medicina ayurvedica si chinezeasca, oamenii au
folosit diverse plante si condimente pentru a trata multe afectiuni si le-au folosit in mare parte
pentru ca aveau proprietati antiinflamatoare. Iata mai jos o lista cu cele mai bune plante cu efect
antiinflamator: curcuma (turmericul), piperul cayenne, ghimbirul, scortisoara, cuisoarele, salvia,
rozmarinul, usturoiul, piperul negru, busuiocul, cardamomul (semintele), musetelul, semintele de
telina, coriandrul, semintele de fenicul, patrunjelul,nucsoara.
Procedee si tehnici cu efect antiinflamator. Exista cateva tehnici si procedee care pot
avea un efect antiinflamator, insa inainte de a le incerca, e bine sa ceri sfatul medicului tau.
Tratamentul cu gheata este unul dintre acestea. Aplicarea compreselor sau pachetelor cu gheata,
chiar si a apei reci, pe o lovitura sau zona afectata poate avea un efect antiinflamator.
20
Bibliografie
1.Tosa, Paicz, Irimie ”Biotehnologia de obținere a medicamentelor”, Cluj-Napoca,2006.
3. Jugrestan Florian ”Tehnologia produselor farmaceutice”, curs litografiat, UBB, Cluj, 1987.
21