Farmacologie an universitar 2010-2011 1

INTOXICAIA CU BARBITURICE

Barbituricele sunt derivai ai acidului barbituric, cu proprieti sedative, hipnotice, narcotice i

anticonvulsivante. Determin urmtoarele efecte: grbesc procesul de adormire, cresc durata total a
somnului, micoreaz frecvena i durata trezirilor n cursul nopii, deprim aciunea tuturor esuturilor
excitabile.
Sistemul nervos central (SNC) este deprimat gradat, n funcie de doz, trecnd prin stadiile de
sedare, somn, anestezie general, com. (Ito T. et al., 1996) Barbituricele au indice terapeutic mic i un
grad redus de selectivitate, astfel, nct nu se poate obine efectul dorit fr o deprimare general a SNC,
dar percepia i reacia la durere nu sunt influenate pn nu dispare starea de contien. (Cami J. et al.,
2003)
Barbituricele acioneaz ca agoniti la nivelul situsului barbiturat al receptorului GABAA, receptor
legat la un canal de clor (Cl-), influxul de clor prin canal exercitnd efecte inhibitorii asupra sistemului
nervos central. La nivelul sinapselor GABA-ergice, produc eliberri de GABA i mpiedic recaptarea
acestuia; la nivel postsinaptic, intr n competiie pe receptorii GABA cu antagonitii GABA. (Katzung
B.G., 2007) De asemenea, barbituricele inhib eliberarea neurotransmitorilor excitatori: acetilcolina,
noradrenalina.
Produc aciune inductoare asupra enzimelor microzomale i a altor enzime hepatice (tratamentul
cronic cu barbiturice, crete pn la dublu viteza metabolizrii unor medicamente i a unor compui
fiziologici, de asemenea, este grbit metabolizarea a nii derivailor barbiturici). (Goldfrank LR et al.,
1994) (Ellsworth AJ et al., 2001)
n cazul administrrii orale, se absorb rapid, att la nivelul mucoasei intestinale, ct i la nivelul
mucoasei gastrice (mai ales, cnd se folosesc srurile sodice i cnd stomacul este gol). Compuii solubili
n lipide se leag parial de proteinele plasmatice, se distribuie rapid n creier i de la creier la alte
esuturi, se metabolizeaz predominant prin ficat.
Barbituricele cu efect rapid i durata scurt de aciune sunt folosite ca hipnotice. (Rang&Dale,
2007) (Mohammed Ebid AH et al., 2001) Compui mai puin solubili n lipide se leag n mic msur de
proteinele plasmatice, se distribuie lent n alte esuturi, epurarea se face ncet, n parte prin metabolizare,
n parte prin eliminare renal (barbiturice cu durat lung de aciune). (Olin B.R., 1993) Barbituricele trec
uor n sngele fetal, dar sunt secretate n proporie mic prin laptele matern. (Ito T et al., 1996)
Oxibarbituricele i tiobarbituricele prezint cinetic saturabil.

Efectele adverse la administrarea barbituricelor pot fi grupate astfel:

- deprimare central nespecific, cu senzaie de oboseal i scderea performanelor
psihomotorii;
- somnolen rezidual la trezire (mai ales, pentru compuii cu efect de lung durat i
pentru dozele mari);
- sedare rezidual prelungit ocazional;
- excitaie psihomotorie paradoxal, cu stare confuzional (mai ales la btrni, la cei
debilitai);
- rar, stare ebrioas, vertij, cefalee;
- incoordonare motorie (btrni);
- la nivelul sinapsei neuromusculare deprim transmisia simpatic ganglionar i
determin efecte de tip curarizant,
- la nivelul aparatului respirator, la doze terapeutice scade frecvena respiratorie (similar
cu cea din somnul fiziologic), iar la doze mari se produce deprimarea respiraiei (cu scderea
sensibilitii centrilor respiratori la variaiile de concentraie ale CO2 din mediu);
- la nivelul aparatului cardio-vascular, la doze terapeutice scade activitatea cordului
(similar cu cea din somnul fiziologic), iar la doze mari se produce deprimarea centrului vaso-
motor (vasodilataie, hipotensiune arterial, scederea debitului cardiac, tulburri de ritm);

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

Farmacologie an universitar 2010-2011 2

- la nivelul aparatului digestiv, scade motilitatea i activitatea secretoare gastro-

intestinal;
- la nivelul aparatului uro-genital scade motilitatea vezicii urinare i frecvena
contraciilor uterine i stimuleaz eliberarea de ADH;
- reacii imunologice de tip I;
- declaneaz criza acut de porfirinurie la persoane cu deficit n G6PDH. (Coupey SM
et al., 1997) (Rang&Dale, 2007)

Intoxicaia acut cu barbiturice

Intoxicaia acut cu barbiturice, este una din cele mai frecvente n practica medical, fiind prin
excelen o intoxicaie voluntar, barbituricele reprezentnd, alturi de benzodiazepine, medicamentele
cu care se tenteaz sinuciderea. Dei reglementrile legislative de dat recent, au limitat accesul
persoanelor la medicamentele din aceste grupe, prin eliberarea lor pe reete cu regim special, statisticile
arat faptul c sinucigaii au avut la ndemn cantiti mari de substane, procurate ilegal din diverse
surse. (Lowinson JH et al., 1997) (coupey SM et al., 1997)
Rar, poate apare intoxicaie dup ingestie accidental de doze excesive, favorizate de starea de
dependen sau de fenomenele confuzive care apar, uneori, n cazul abuzului acut (periculoi fiind
compuii cu aciune rapid i durat scurt sau medie de aciune, la care doza letal este de 1-3g). (Bloor
M et al., 2008)
Pentru compuii cu durat lung de aciune, doza letal este de 5-10g.
Doza toxic de barbiturice variaz considerabil, de la persoan la persoan, dar, n general, o
reacie sever poate s apar atunci cnd cantitatea ingerat este de zece ori mai mare dect doza
administrat, uzual, pentru efect hipnotic. (Ellsworth AJ et al., 2001)
Concentraia sangvin, cu potenial letal, este diferit, n funcie de tipul barbituricului, astfel:
peste 80 mcg/mL pentru fenobarbital, 50 mcg/mL pentru amobarbital sau butabarbital, i 30 mcg/mL
pentru secobarbital sau pentobarbital; dei, au existat situaii de pacieni, care au supravieuit la doze mult
mai mari. (Katzung B.G., 2007) (Goldfrank LR et al., 1994)

Manifestrile clinice ale intoxicaiei acute cu barbiturice

Supradozarea cu barbiturice produce deprimarea sistemului nervos central, cu manifestri ce
variaz de la somn la com profund i moarte, depresie respiratorie, care poate evolua spre respiraie de
tip Cheyne-Stokes, hipoventilaie cental i cianoz. (Bcoupey SM et al., 1997)
La nceput, pacientul prezint o stare grav precomatoas cu vorbire incoerent, confuzie,
incoordonare motorie, cefalee, greuri, vrsturi. Coma se poate instala brusc, fiind linitit, profund, cu
relaxare muscular i areflexie osteotendinoas i cutaneomucoas.
De asemenea, se constat: bradipnee, hipotensiune, tahicardie, colaps, convulsii, hipotermie,
oligurie. Uneori, apar leziuni buloase ale pielii, cu necroze ganglionare sudoripare. Pacientul prezint
frecvent mioz, dar, n intoxicaii severe, apare midriaza. (Ellsworth AJ et al., 2001) (Ito T. et al., 1996)
Se pot produce o serie de complicaii, precum, pneumonie, edem pulonar sau insuficien renal, care, de
obicei, sunt fatale. De asemenea, mai sunt menionate alte posibile complicaii, precum: insuficien
cardiac congestiv, aritmii cardiace i infecii urinare. La doze foarte mari, moartea survine prin
paralizie respiratorie, colaps i insuficien renal acut. (Hardman JG et al., 2001)
Diagnosticul de intoxicaie cu barbiturice se face cel mai frecvent n urma anamnezei
mprejurrilor intoxicaiei (mai ales cnd se decoper flaconul cu medicamente). Pentru confirmare, se
realizeaz dozarea chimic a barbituricelor n snge i urin, care permite aprecierea dozei de
medicament ingerate. (Voicu V., 1997)

Tratamentul intoxicaiei acute cu barbiturice

Terapia intoxicaiei acute este nespecifiic, neexistnd antidot, astfel nct este necesar aplicarea
metodelor nespecifice, care vizeaz ndeprtarea toxicului din organism, gradat, n funcie de durata de
timp scurs din momentul ingestiei medicamentului. (Baer DM et al., 2006)

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

Farmacologie an universitar 2010-2011 3

Dac toxicul a fost ingerat de curnd i bolnavul nu a intrat nc n com, se recurge la provocarea
vrsturii, spltur gastric (cu adugare de crbune activat, n special, n primele 30 minute de la
ingestia toxicului, el grbind eliminarea toxicului i favoriznd scurtarea duratei comei).
Concomitent se recurge la msuri generale de susinere a funciilor vitale (resuscitare
cardiorespiratorie, la nevoie), reechilibrare hidroelectrolitic, oxigenoterapie, la nevoie. (Katzung BG,
2007) Pacientul va fi pus n poziie decliv, se va face aspiraie traheal, iar n cazuri grave, intubare i
ventilaie artificial. Combaterea hipotensiunii arteriale se realizeaz prin reechilibrare volemic i, dup
necesiti se face administrarea de ageni vasopresori i/sau substane cu efecte inotrop pozitiv.
Eliminarea toxicului trebuie grbit, prin alcalinizarea urinii i diurez forat: 4-8 litri ser
bicarbonatat/24 ore, manitol, ser glucozat. n cazuri foarte grave, n special, n condiii de anurie i oc, se
practic hemodializ sau hemoperfuzie. (Mohammed Ebid AH et al., 2001)
Se pot administra chimioterapice antibacteriene, pentru a reduce frecvena complicaiilor
infecioase.
Nu se recomand administrarea analepticelor, deoarece ele pot determina activitate cerebral
paroxistic, care va produce convulsii generalizate. Mai mult chiar, s-a demonstrat faptul c analepticele
sunt ineficiente n stimularea respiraiei la pacienii cu intoxicaii barbiturice severe i au chiar un efect
invers, determinnd depresie nervos central. (Rang&Dale, 2007)

Dependena la barbiturice
Tolerana, dependena psihic i fizic pot apare, mai ales n condiiile administrrii prelungite a
unor doze mari de barbiturice.
Spre exemplu, administrarea zilnic a 600800 mg de amobarbital, butabarbital, pentobarbital sau
secobarbital, pentru aproximativ 8 sptmni, va produce diferite grade de dependen fizic. Media
dozei zilnice ingerate n cazul barbituricelor care induc dependen psihic i fizic este de aproximativ
1,5g, ns, doza toxic acut, rmne aceeai pentru persoanele dependente la barbiturice, ca i pentru
persoanele care nu au dobndit dependen. (Cami J. et al., 2003) (Baer DM et al., 2006)
Administrarea de lung durat a unui barbituric este dezavantajoas, din cauza tulburrilor de
somn i a riscului de producere a dependenei. (Voicu V., 1997)
n timp, apare dereglarea somnului fiziologic i tolerana (mai ales la barbiturice cu efect de lung
durat), care intereseaz mai ales efectul sedativ hipnotic, astfel nct, n cursul terapiei cronice, exist
riscul intoxicaiei acute. (Fleming PM, 2006)
Tolerana este ncruciat pentru barbiturice, alte sedative-hipnotice, alcool etilic, anestezice
generale. (Allan AM et al., 1992) (Schlatter J et al., 2001) Dependena fizic este cu att mai marcat, cu
ct doza zilnic este mai mare i tratamentul mai ndelungat.
Sindromul de abstinen se produce la ntreruperea brusc a administrrii barbituricelor i prezint
urmtoarele manifestri: nervozitate, agitaie, insomnie, tremor, n cazuri grave, delir, convulsii,
modificri EEG. (Buckley NA et al., 1995)

Manifestrile clinice ale adiciei la barbiturice

Simptomele dependenei la barbiturice sunt similare alcoolismului cronic, dar pot fi mai severe
dect cele din sindromul de abstinen la alcool sau opioide i frecvent letale. Fenomenele apar rapid
(obinuit, dup 8-12 ore de abstinen) i sunt maxime la 2-3 zile, dup oprirea administrrii
barbituricelor cu durat scurt. Se dezvolt mai lent i sunt mai puin acute n cazul barbituricelor cu efect
de lung durat. (White JM, 1991)
Ca manifestri clinice ale sindromului de abstinen la barbiturice sunt incluse simptome ce
variaz de la cele cu intensitate medie, constnd n: somnolen, anxietate, fasciculaii musculare,
insomnie, greuri, vrsturi, hipotensiune ortostatic, pn la cele de gravitate mare, precum: halucinaii,
delir i convulsii. Convulsiile, nu se deosebesc din punct de vedere clinic de cele din epilepsiile grand-
mal (tonico-clonice), pot apare la mai puin de 16 ore de la ultima doz de barbituric administrat sau,
uneori, pot aprea cu ntrziere, chiar i de 5 zile. n multe din cazuri, decesul se produce prin colaps
cardiovascular. (Buckley NA et al., 1995) (Hardman JG et al., 2001) (Zapantis A et al., 2005)
Nou nscuii provenii din mame care au consumat barbiturice, n ultimul trimestru de sarcin, pot
prezenta sindrom de abstinen, la 1-14 zile dup natere. Simptomele, n aceast situaie, sunt
Asist. univ. Dr. Liliana Taru
Farmacologie an universitar 2010-2011 4

asemntoare sindromului de abstinen congenital la opiacee i includ: hiperreactivitate, nelinite,

agitaie, perturbri ale somnului, tremor, hiperreflexie. (Hamid H et al., 2005) (Katzung BG, 2007)

Tratamentul dependenei la barbiturice

Terapia dependenei la barbiturice se va face cu mare precauie, cu diminuarea progresiv a dozei
de medicament. Doza se va reduce gradat, dar nu cu mai mult de 100 mg pe zi. (Zapantis A et al., 2005)
n condiiile reapariiei sindromului de abstinen, dozele se vor menine sau crete uor, pn la
dispariia simptomelor. Experiena clinic evideniaz faptul c la pacienii cu dependen sever, se
reuete fr risc scoaterea administrrii barbituricului, dup aproximativ 14-21 zile. (Fleming PM, 2006)
(Gerarder G et al., 1997) Tratamentul dependenei este un tratament nespecific, constnd n aplicarea
msurilor generale de susinere a funciilor vitale, n scopul prevenirii producerii hipoxemiei i
hipotensiunii arteriale.

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

Farmacologie an universitar 2010-2011 5

INTOXICAIA CU BENZODIAZEPINE

Benzodiazepinele sunt compui cu nucleu benzodiazepinic, cu efecte anxiolitice, sedative,

hipnotice, miorelaxante i anticonvulsivante. Din punct de vedere al toxicitii, benzodiazepinele sunt mai
puin periculoase dect barbituricele.

Benzodiazepinele acioneaz ca agoniti neselectivi ai segmentelor benzodiazepinice 1 (BZD-1) i

2 (BZD-2) ale receptorului GABA-A.
Efectele farmacodinamice ale benzodiazepinelor sunt urmtoarele:
- La nivelul SNC influeneaz ambele faze ale somnului (dar nu realizeaz somnolen rezidual
la trezire), determin creterea timpului de reacie la stimuli exogeni (ceea ce explic incoordonarea
motorie).
- la nivelul aparatului respirator, dozele mari determin scderea frecvenei respiratorii (nu
influeneaz sensibilitatea centrilor respiratori la variaiile de concentraie ale CO2 din mediu), acidoz
respiratorie.
- la nivelul aparatului cardio-vascular determin scderea forei de contracie a ventriculului stng
( scad debitul cardiac), iar la doze mari determin deprimarea activitii centrului vaso-motor (
vasodilataie, hipotensiune arterial, crete reflex rezistena periferic i frecvena cardiac). Aceste efecte
nu sunt semnificative la triazolobenzodiazepine, indiferent de doz.
- la nivelul aparatului digestiv, dozele mari determin scderea motilitii gastro-intestinale.

Benzodiazepinele prezint urmtoarele particulariti de farmacocinetic:

Se absorb bine n intestin, viteza absorbiei difer de la substan la substan, n funcie de
calitatea substanei active i de forma farmaceutic.
n cazul administrrii injectabile i. m., absorbia este lent i inegal. n cazul administrrii
injectabile i.v., realizeaz concentraii plasmatice mari (ce pot fi utile n scop anestezic).
Absorbia rectal este foarte rapid la copiii mici.
Se leag n proporie mare (85-90%) de proteinele plasmatice, difuzeaz bine n creier,
traverseaz bariera placentar i se elimin n lapte.
Sunt metabolizate intens n ficat. Prezint circuit entero-hepatic i sunt supuse efectului primului
pasaj hepatic.
Folosirea repetat n scop anxiolitic, sedativ sau hipnotic produce toleran i dependen, care
poate fi ncruciat pentru toi compuii acestei clase. Dependena este considerat un dezavantaj
important al tratamentului ndelungat.
Sindromul de abstinen ncepe dup 2-3 zile de la oprirea tratamentului, pentru compuii cu timp
de njumtire lung (de exemplu, Diazepam).

Clinic, sindromul de abstinen se manifest prin:

- anxietate, agitaie, tulburri de somn, iritabilitate;
- cefalee, tremor, tresriri musculare;
- mialgii, sudoraie, diaree;
- stri confuzionale;
- delir, manifestri psihotice;
- convulsii (diagosticul este dificil pentru c n parte simptomele caracterizeaz nsi afeciunea
tratat).

Intoxicaia acut cu benzodiazepine se manifest prin urmtoarele simptome:

- deprimare nervoas central moderat;
- vorbire greoaie, ataxie;
- stupoare;
- com.
Asist. univ. Dr. Liliana Taru
Farmacologie an universitar 2010-2011 6

Chiar pentru intoxicaia cu doze mari, asistarea respiratorie nu este, n mod obinuit, necesar:
- pacientul prezint amnezie la trezire;
- refacerea se realizeaz de obicei dup 2-3 zile;
- cazuri severe apar la persoane cu afeciuni pulmonare, cardiace, hepatite, ca i atunci cnd se
inger buturi alcoolice sau se asociaz cu barbiturice sau alte deprimante centrale. n aceste situaii se
produce com profund, deprimare respiratorie grav, colaps.

Tratamentul intoxicaiei acute cu benzodiazepine

FLUMAZENIL este antidotul specific (este o substan cu structur imidazo benzodiazepinic,
care acioneaz ca antagonist competitiv pe segmentul benzodiazepinic al receptorului GABA-A). T
este de 30 min, efectul este de 30-60 minute. n intoxicaii acute se injecteaz i.v., repetat, la intervale de
1 minut, pn la doza de 3 mg 5 mg. Dac apar fenomene de excitaie, se injecteaz lent i.v. Diazepam
sau Midazolam. Pentru nlturarea sedrii benzodiazepinice din cadrul anesteziei generale echilibrate, se
injecteaz i.v. Flumazenil.
Administrat la persoane cu dependen la benzodiazepine, Flumazenil poate declana fenomen de
abstinen, chiar convulsii.
Nu este eficient n intoxicaii acute cu barbiturice sau antidepresive, n aceste situaii poate
provoca chiar convulsii.

Asist. univ. Dr. Liliana Taru