Combaterea efectelor toxice ale substantelor.

Tratamentul intoxicatiilor

Planul expunerii

Evacuarea toxicului din tractul gastrointestinal

Eliminarea toxicilor din organism (dupa absorbtie)

Antidoturi

Notiuni introductive

In cazul intoxicatiilor acute terapie cat mai specifica:

-scaderea cantitatii de toxic din organism
-neutralizarea toxicului
-contracararea efectelor toxicului la diverse niveluri
Masuri;
1.Evacuarea toxicului din tractul gastrointestinal
2.Eliminarea toxicului din organism (dupa absorbtie)
3.Neutralizarea actiunii toxice prin mijloace fizic si chimice
4.Combaterea actiunii toxice prin antidoturi antagoniste

Evacuarea toxicului din tractul gastrointestinal(I)

- indepartarea toxicului neabsorbit din tract gastrointestinal
1. Evacuarea pe cale digestiva superioara
a.Vomitive (pentru toxici care se absorb lent din tubul digestiv)
-contraindicatii: stare de inconstienta/coma
- ingestia de substante corozive (agravarea leziunilor)
- intoxicatia cu substante convulsivante (precipitarea
convulsiilor)
- intoxicatia cu hidrocarburi (risc de aspiratie pulmonara)
-copii< 6 luni (reflex de deglutitie slab dezvoltat)
-modalitati:
-iritarea luetei
-administrarea de substante vomitive

Evacuarea toxicului din tractul gastrointestinal(II)

Sirop de Ipeca: mecanism mixt (central stimularea centrului vomei i periferic
iritaie gastrointestinal), efect in 15 30 de minute
- reactii adverse: vom persistent, diaree, diaforez, febr
Sarea de buctrie: iritant gastric
Apomorfina stimuleaz centrul vomei (aciune in 3 5 minute) - are aciune chiar
atunci cnd centrul vomei este deprimat (intoxicaii cu fenotiazine, barbiturice,
antihistaminice) dar aciunea deprimant central poate conduce la colaps
cardiovascular
Alte vomitive: fina de mutar (8 10 g la un pahar de ap), sulfatul de cupru (timpul
de laten al efectului vomitiv este necontrolabil), emeticul (tartrat dublu de stibiu
i potasiu) poate produce deprimare cardiac, iar la copii este contraindicat

Evacuarea toxicului din tractul gastrointestinal(III)

b.Spalatura gatrica
-cand emeza este contraindicata: la pacienti inconstienti, coma, pacienti cu convulsii
(in prima ora, pana la maximum 4 6 ore post-ingestie)
-contraindicaii: ingerare de substane corozive, intoxicaie cu hidrocarburi,
ingerare de obiecte ascuite
-complicatii: introducerea accidental a tubului de lavaj n trahee, risc de aspiraie
pulmonar/perforare esofagian, scderea marcat a temperaturii corpului
(utilizarea rapida a solutiei de lavaj reci)

Evacuarea toxicului din tractul gastrointestinal(IV)

2.Evacuarea pe cale rectala
-toxicii greu solubili
a.Purgativele: toxicii mai puin solubili (alegerea purgativului se face n functie de
natura toxicului - cele mai utilizate sunt purgativele saline, cele uleioase au unele
contraindicatii)
-precautii: se evita la pacienti cu insuficienta renala preexistenta, hipertensivi,
insuficienta cardiaca, diaree severa, ileus dinamic, cu tulburari electrolitice sau
interventii chirurgicale intestinale recente
Sulfatul de sodiu sau de magneziu: cel mai folosit n tratamentul intoxicatiilor este
sulfatul de sodiu
Uleiul de parafina: toxici liposolubili, intoxicatii cu hidrocarburi lichide
Uleiul de ricin: purgativ energic, cu multe contraindicatii; favorizeaza absorbtia toxici
liposolubili: santonina, cantaridina, insecticidele organoclorurate, organofosforice,
unii solveni organici

Evacuarea toxicului din tractul gastrointestinal(V)

b.Clisma: -scop golirea intestinului
-se folosesc solutii izotonice de NaCl/solutii continand substante
neutralizante (nu se foloseste apa - poate favoriza absorbtia si difuziunea la
nivelul intestinului subtire)
-indicata in intoxicatiile cu toxici minerali (compusi de Hg, Bi, Pb, As)
3.Evacuari speciale
-toxicii patrunsi prin injectare subcutanata, hipodermica sau in cazul muscaturilor de
serpi se incizeaza zona, se preseaza tesutul pentru ca sangele care se scurge sa
antreneze si toxicul sau veninul.
-pentru a impiedica absorbtia se poate aplica i un garou deasupra locului
injectiei/muscaturii.
-indepartarea toxicilor de la nivelul tegumentului/mucoaselor (in special in cazul
toxicilor liposolubili - spalare cu apa rece, solutia utilizata pentru spalare nu
trebuie s fie iritanta)

Eliminarea toxicilor din organism (dupa absorbtie)(I)

Cai de eliminare a toxicului
-pulmonar: toxicii gazoi i volatili
-renal: toxicii hidrosolubili
-sudoral: metale grele, alcool etc
-sngerare (derivai barbiturici, sindrom hemolitic)
1.Eliminarea toxicilor pe cale pulmonara
-toxici gazosi sau volatili
a.Respiratia artificiala: caracter de urgenta (toxici gazoi sau volatili)
Scop:
-restabilirea respiratiei normale, prin reproducerea miscarilor respiratorii
-stimularea centrului respirator, in vederea revenirii automatismului cardiac
-stimularea reflexa a centrilor circulatori prin restabilirea automatismului cardiac
-intretinerea circulatiei sanguine, prin miscarile imprimate victimei
Contraindicatie: in cazul toxicilor care produc edem pulmonar: clor, fosgen, dioxid de azot,
dioxid de sulf

Eliminarea toxicilor din organism (dupa absorbtie)(II)

b.Oxigenoterapia: in intoxicatii cu CO sau gaze sufocante
Clasificare oxigenoterapie:
-inhalarea de oxigen sub masca inchisa (insotita de aplicarea respiratiei
artificiale)
-inhalarea de oxigen sub masca neermetica
-inhalarea de oxigen intr-un spatiu supraincarcat cu oxigen (cortul de
oxigen).
Intubare endotraheala - meprobamat si glutetimida (administrarea de oxigen
poate determina spasmul glotic)

Eliminarea toxicilor din organism (dupa absorbtie)(III)

c.Carbogenoterapia: se bazeaza pe proprietatea CO2 de excitant al centrului respirator
Avantaje amestec (95% O2 i 5% CO2):
-mareste profunzimea miscarilor respiratorii
-accelereaza ventilatia si circulatia pulmonara, si schimburile de gaze
-menine echilibrul CO2 in sange
-favorizeaz (prin CO2) disocierea oxihemoglobinei si dizolvarea oxigenului n sange
Contraindicaii:
-asfixii insotite de acidoza
-intoxicatii cu gaze sufocante

Eliminarea toxicilor din organism (dupa absorbtie)(IV)

2.Eliminarea toxicilor pe cale renala (diureza)
toxicii solubili,
Substane diuretice:
-lichide: ap mineral, lapte, infuzie de tei sau stigmate de porumb, de cozi de ciree et
-lactoz, cafein, teofilin, acid etacrinic, furosemid
-glucoza 5% sau 10% - in insuficienta renala provocat de toxici prin aciune direct
asupra tubilor renali (ex. sruri de metale grele) nu se administreaz lichide, ci
pentru a restabili diureza se administreaz glucoza i.v. (dezavantaj: nu rmne n
spaiul extracelular, se poate reabsorbi tubular parial i este metabolizat)
-manitolul este un bun diuretic, fiind puin metabolizat, se distribuie n totalitate
extracelular, nu este iritant venos i nici necrozant paravenos
Dozele diuretice se ajusteaz n functie de raspunsul diuretic

Eliminarea toxicilor din organism (dupa absorbtie)(V)

3.Eliminarea toxicilor pe cale sudorala
-sarurile de metale grele (care pot genera leziuni renale), alcoolul
-pentru a favoriza eliminarea acestor toxici se recomand bai de aer cald, bai de aburi
sau ceai de flori de soc
4.Sangerarea
-cand toxicul este staionar mult timp in sange, in special in eritrocite (ex. derivatii
barbiturici), pentru eliminarea lui se indica sangerarea
-alte indicatii: intoxicatii cu substante hemolizante (nitro- si aminoderivati aromatici,
nitriti etc.)
-se asociaza cu o transfuzie de sange

Antidoturi(I)
-substane care contracareaza nocivitatea toxicilor, transformandu-i, printr-un proces chimic,
in compusi inofensivi pentru organism sau reducsndu-le nocivitatea printr-un fenomen
fizic
Mecanisme de actiunele toxicului, actionand prin:
-fenomene fizice
-fenomene chimice
-pe cale fiziologica (antidoturi antagoniste)
Antidotismul - fenomen fizic (de ex. adsorbie) sau interaciuni chimice (de ex. formarea de
compusi foarte puin solubili, insolubili, solubili dar putin disociati, complexarea sau
neutralizarea), avand drept consecinta reducerea (partiala sau totala) a toxicitatii.
Antagonismul (antidotismul fiziologic) se realizeaza prin actiune farmacodinamica la
acelasi nivel la care acioneaza toxicul, dar in sens contrar acestuia, avand ca rezultat
anularea (cel putin partiala) a efectelor toxicului.
Antidoturi - condiii esentiale:
- sa anihileze cat mai repede si mai complet toxicul, transformandu-l intr-un compus inactiv;
- sa fie lipsite de toxicitate, astfel incat sa poata fi administrate in doze mari, fara consecinte
nocive asupra organismului.

Antidoturi(II)
1.Antidoturi care actioneaza prin fenomene fizice: adsorbtie
-carbune activat
-bentonite
Carbune activat
-adsoarbe o diversitate de substane toxice ingerate, limitand astfel absorbia acestora
-in doze orale repetate (carbune activat seriat), carbunele activat poate creste viteza de
eliminare in cazul substantelor cu volum mic de distributie si care sufera circulatie
enterohepatica (ex. digitalice, glutetimida, izoniazida, salicilati, fenotiazine) sau
difuzeaza din sange (circulatia intestinala) in lumenul intestinal (ex. fenobarbital,
teofilina)
-

se administreaza dup emeza sau spalatura gastrica

administrarea rapida, de preferat n prima ora de la ingestie si nu mai tarziu de 4 6 ore

Antidoturi(III)
Precauii i contraindicaii:
-reduce, mpiedica sau ntrzia absorbia oral a unor antidoturi (N-acetilcisteina)
-capacitatea de adsorbie este limitat de prezena alimentelor n stomac
-ileus sau obstrucie intestinal, ingestie de substane corozive.
Exemple de substante toxice neadsorbite de carbunele activat

acizi minerali

etilenglicol

hidroxizi

cianuri

metanol

fluoruri

etanol

compui ai metalelor:
Li, Fe, Hg, Pb

Antidoturi(IV)
2.Antidoturi care actioneaza prin fenomene chimice
Clasificare:
-antidoturi generale
-antidoturi ale acidozei
-antidoturi cu aciune indirect
-antidoturi speciale
-antidoturi care acioneaz prin reducere
-antidoturi care acioneaz prin oxidare
-antidoturi cu grupe oximice (reactivatori de colinesteraz)
-antidoturi care acioneaz prin chelatare:
-antidoturi cu grupe tiolice
-antidoturi de tip complexoni
-vitamine ca antidoturi

Antidoturi(V)
Antidoturi generale
Laptele formeaza compusi insolubili mai ales cu toxicii minerali
- in intoxicatii cu toxici corozivi (protejeaz mucoasa gastric)
- in intoxicatii cu acid oxalic, cu fluoruri ( se formeaza compui insolubili)
-contraindicat: in intoxicatii cu substante toxice solubile in grasimi (pesticide
organoclorurate, organofosforice, fosfor, cantaridin etc.), favoriza absorbtia
acestora
Albus de ou formeaza compusi insolubili mai ales cu toxicii minerali, emolient
- in intoxicatii cu toxici corozivi
Apa de spun - precipit metalele grele sub form de stearai insolubili
Tanin (soluie 0,3 0,5%) - precipit metalele grele, numeroase heterozide i alcaloizi
(excepie morfina) - pentru a impidica dizolvarea precipitatelor in mediul acid din
stomac, antidotului I se adaug carbonat acid de sodiu
Sulfura de fer (II), FeS precipita sarurile metalelor grele i ale unor semimetale sub
form de sulfuri insolubile

Antidoturi(VI)
Antidotum metalorum amestec a dou solutii:
-I soluie NaOH saturat cu un curent de H2S
-II soluie MgSO4 si NaHCO3
- intoxicaiilor cu metale si semimetale, le precipit sub forma de sulfuri insolubile
(As2S3, Sb2S3, Bi2S3, Ag2S, CdS, CuS, HgS, Tl2S etc.)
Soluia Lugol (soluia apoas de iod i KI) -intoxicaii cu alcaloizi (se adaug soluiei
i NaHCO3 - precipitatele de alcaloizi sunt solubile n sucul gastric)
Antidotul Jannel contine sulfur de fer, hidroxid feros i exces de hidroxid de
magneziu, preparndu-se prin amestecarea a dou soluii:
-soluia A: sulfat feros (140 g) n 700 ml ap
-soluia B: sufura de sodiu (110 g), oxid de magneziu (79 g) n 600 ml ap
-intoxicaiile cu: metale grele, compui anorganici ai As, acid cianhidric i cianuri
cu care formeaz precipitate insolubile

Antidoturi(VII)
Antidotul Fuchs se prepara in momentul folosirii
- amestecul dintre o suspensie de oxid de magneziu cu o soluie de sufat feric
(contine sulfat de magneziu si hidroxid de fer (III))
-hidroxidul feric este antidot al arsenului
-sulfatul de magneziu actioneaza atat ca purgativ, cat si ca antidot al ionilor Ba2*
i Pb2* (ii precipita din tractul gastrointestinal ca sulfati insolubili)
Antidotul universal (conine crbune activat, oxid de magneziu, tanin) eficacitate
discutabila

Antidoturi(VIII)
Antidoturi ale acidozei
Carbonatul acid de sodiu
corecteaza acidoza, prin alcalinizarea urinii, creste eliminarea renala a unor substante acide
(ex. salicilati, fenobarbital), impiedica depunerea tubulara renala a mioglobinei, la pacieni cu
rabdomioliz
in administrare orala (sau n lavaj gastric) formez saruri insolubile cu ferul, impidicand
absorbia acestuia.
Indicatii
-acidoza metabolica grava, in intoxicatii cu metanol, etilenglicol, salicilati
-pentru alcalinizarea urinii, in scopul cresterii eliminarii salicilatilor si fenobarbitalului sau pentru
a mpidica depunerea renal a mioglobinei
-in intoxicaii cu antidepresive triciclice
-in intoxicaii masive, prin ingerare, cu sruri de fer,
Contraindicatii
-alcaloza metabolica sau respiratorie, hipernatremie
-edem pulmonar;
-nu se utilizeaz per os, in intoxicatiile prin ingerare de acizi minerali (prin neutralizare, se dezvolta
cantitati mari de CO2, leziunile sunt agravate, conducnd la perforarea stomacului)

Antidoturi(IX)
Lactatul de sodiu - acidoza, tulburari de ritm, coma diabetica
- contraindicat n insuficienta hepatica grava, alcaloza, acidoza lactica
Trometamol (Trometamina, Tris, THAM) - un aminoalcool (2-amino-2hidroximetilpropan-1,3-diol, trihidroximetil aminometan), actioneaza ca agent
tampon, acceptor de protoni, avand ca rezultat corectarea acidozei
-reacioneaz cu CO2, cu formarea de ion carbonat acid, fr a mri ventilaia
pulmonar:
(HO CH2)3C NH2 + H2O + CO2 (HO CH2)3C NH3+ + HCO3-diuretic osmotic (crete fluxul urinar i pH-ul urinar, favoriznd eliminarea toxicilor
acizi slabi)
Indicatii
-acidoza metabolica sau respiratorie
-acidoza din boli cardiovasculare, acidoza diabetica si renala
-intoxicatii cu barbiturice si salicilati (grabeste eliminarea renala)

Antidoturi(X)
Antidoturi cu actiune indirecta
-actioneaza asupra unei substane endogene pe care o transform ntr-un compus
capabil s reacioneze cu toxicul (avnd mare afinitate fa de acesta)
-exemplul clasic: intoxicaia cianhidric - se administreaz un agent
methemoglobinizant, ia nastere o cantitate controlata de methemoglobin, cu mare
afinitate fa de ionul cianur, l extrage de pe citocromoxidaz, cu formarea de
cianmethemoglobin
-exemple: nitrit de sodiu, nitrit de izoamil, albastru de metilen, tionina, acid ascorbic,
dietilamino-4-fenol (N,N-dietil-p-aminofenol)

Antidoturi(XI)

-alte exemple de antidoturi indirecte i situaii n care sunt folosite acestea sunt:
-Na2S2O3 (tiosulfat de sodiu): pentru CN- (accelereaz ritmul de formare a SCN-)
-albastru de metilen, tionina, acid ascorbic: methemoglobinemie
-etanolul: pentru metanol i etilenglicol
-NaCl: pentru Br- (Br- este mai hidrosolubil dect Cl-, i l nlocuiete pe acesta din
mediile biologice => fenomene toxice)
-oxigen hiperbar (2-3 atm.): pentru CO
-citocrom c: uneori n intoxicaia cu CO
-pseudocolinesteraza exogena (liofilizata) sau plasma: in intoxicatiile cu compusi
organofosforici

Antidoturi(XII)
Antidoturi speciale
-sunt specifice si eficiente
Zaharatul de calciu -zaharoz, var stins si apa distilata
-indicatii: intoxicati cu acid oxalic (n cazul crora se poate utiliza i clorura de calciu, ntruct
precipit oxalatul de calciu, greu solubil), fluoruri, fenol precipita sub forma de saruri de
calciu insolubile
Clorura de sodiu -intoxicaia cu azotat de argint, deoarece precipita ionul Ag + sub forma de
clorura de argint (AgCl), greu solubila
Limonada sulfuric (soluie de acid sulfuric 0,2%) in intoxicatii cu saruri de bariu sau plumb
(ionii precipit sub form de sulfai insolubili); se mai pt utiliza purgativele saline ca sulfatul
de sodiu sau sulfatul de magneziu.
Laptele de magneziu suspensia de oxid de magneziu se utilizeaz in intoxicatii cu acizi minerali
(fiind un bun agent de neutralizare) sau cu compui oxigenai ai arsenului (pe care i precipita).

Antidoturi(XIII)
Antidotum arsenici (hidroxid feric gelatinos) solutie de clorur ferica si suspensie
de oxid de magneziu
-indicat in intoxicaii cu arsenii i arsenai (ii precipit sub form de saruri
insolubile)
Antidotum Thalii (albastrul de Berlin - hexacianoferatul (II) feric) - in intoxicatii cu
compui ai taliului si in cazul contaminarii cu cesiu radioactiv (scade timpul de
injumatatire al cesiului radioactiv cu aproximativ 1/3)

Antidoturi(XIV)
Antidoturi care actioneaza prin reducere
Rongalita (formaldehidsulfoxilatul de sodiu, CH2(OH)SO2Na) reduce unele metale
(Hg, Bi) din srurile lor.

Antidoturi care actioneaza prin oxidare

Permanganatul de potasiu oxideaza unii toxici organici (morfina, stricnina, atropina,
picrotoxina, fenonul, creozotul), compusi anorganici (fosforul la acid fosforic,
acidul cinahidric si cianurile la cianai), conducand la compusi mai putin toxici
-eficacitatea antidotica este accentuata in mediu alcalin si este limitata de
causticitatea pentru mucoasa gastric.

Antidoturi(XV)
Antidoturi cu grupe oximice (reactivatori de colinesteraz)
-reactivatorii conin un atom de azot cuaternar (de regul un grup metil-piridiniu) i o
grup oximic (oxigen nucleofil se poziioneaz aproape de atomul de fosfor
electrofil al grupului dialchil-fosfat), inhibitorul efectiv rmas nc fixat pe restul
serinic al centrului esterazic al enzimei (dup ce prin conlucrarea dintre restul ei
serinic i cel histidinic enzima reuete s se debaraseze de grupul detaabil,
leaving group, fr aciune inhibitoare)
Exemple:
+

- N
I

CH=N-OH

CH=N-OH

CH3

CH3

pralidoxima (PAM-2)

HO-N=CH-

CH3-SO4
contrathion (P2S)

-CH=N-OH

N-CH2-O-CH2-N

2Cl

obidoxima (toxogonin)

HO-N=CH-

N-CH2-CH2-CH2-N
trimedoxima (TMB-4)

-CH=N-OH

2Cl

Antidoturi(XVI)
-AChE este o protein alosteric - suprafaa activ a subunitilor din care este formata
conine un centru anionic (leag captul cationic al Ach) i un centru esterazic (leag
i hidrolizeaz legtura esteric din structura transmitorului)
-pentru hidroliz sunt importante n structura sediului esterazic o grup OH serinic i
nucleul imidazolic histidinic nvecinat.
Interacia ACh-AChE i etapele hidrolizei ACh:
+
(CH3)3N CH2 CH2 O

..
O ..
C
CH3

N..
glutamat

histidina

CH2

serina

glutamat

)C

(H

CH3

..O ..
serina

histidina

complex AChE - ACh

O
+
(CH3)3N CH2 CH2 OH H O C
CH3
H
colina
..
..O ..
N
histidina

CH2

.. -.
O
.. .

2. fixarea AChE pe substratul

su natural (ACh)

1. moment initial

glutamat

..
O
..

+
N

..
O ..

centru
esterazic

centru
anionic

+
(H3C)3N

serina

3. desprinderea colinei si hidroliza

enzimei acetilate

O
HO C
CH3
N..
glutamat

histidina

4. regenerarea enzimei

..
O ..
serina

Antidoturi(XVII)
1 ACh ptrunde n fanta sinaptic a Ach, iar orientarea spaial est favorizat de
formarea temporar de legturi de hidrogen ntre ACh i proteinele din vecintate
2. Fixarea enzimei pe substrat este datorat trecerii hidrogenului sub form de proton
de pe OH serinic pe azotul histidinic, cnd rmne disponibil la oxigen o pereche
de electroni care este trimis n coordinaie spre carbonul central al grupei ester.
3. Are loc migrarea hidrogenului ca proton de pe azotul histidinic pe oxigenul
aparintor restului colinic (se desprinde colina) i fixarea prin punte de hidrogen a
unei molecule de ap pe azotul histidinic; colina se desprinde, fiind slab legat de
centrul anionic.
4. Se scindeaz heterolitic legtura oxigenului serinic cu carbonul grupei acetil, se
desprinde proton din molecula de ap i se fixeaz pe oxigenul serinic (devenit
negativ), n timp ce ionul hidroxid (HO-) rmas din molecula de ap se leag de
cationul acetiliu formnd acid acetic; viteza reaciei de hidroliz este foarte mare:
n 10-3 secunde sunt hidrolizate 2x1012 molecule de ACh.

Antidoturi(XVIII)
Clorpirifos-oxon: etapele interaciei i inhibiiei AChE de ctre compuii
organofosforici (perfect similar se desfoar mecanismul n cazul paraoxonului,
metabolit al parationului)
..
Cl
Cl

O ..

OC 2H5
Cl

OC 2H5
Cl
clorpirifos - oxon
..
N..
H O ..
serina

histidina

(H

histidina

OC 2H5
OC 2H5

Cl

+
N
glutamat

)P

Cl

glutamat

.. -.
.. O
.

..O ..
serina

centru
esterazic

centru
anionic

O
Cl

OH

Cl
Cl
3,5,6 tricloropiridinol ..
N
glutamat

H O
H

histidina

enzima fosforilata

..
O ..
P
OC 2H5
OC2H5

HO

OC 2H5

OC2H5
acid dietilfosforic

.. O ..
serina

N..
glutamat

histidina

O
serina

enzima regenerata

Deosebiri fata de hidroliza ACh:

-compuii organofosforici, lipsii de azotul cuaternar, interacioneaz numai cu centrul
esterazic al AChE
-stabilitatea complexului enzim fosforilat este foarte mare, viteza reaciei de
hidroliz fiind extrem de mic

Antidoturi(XIX)
Reactivarea - reacie de echilibru (oxima reactioneaza fie cu enzima fosforilat, fie cu
esterul organofosforic liber, nelegat), produsul este o oxim fosforilat (ea nsi
poate fi un inhibitor colinesterazic puternic dac este stabil n mediu apos)
n general oxima fosforilat este degradat rapid de ap (sau se autodescompune n
acid dietilfosforic i -cian metilpiridiniu).
+
N

CH

..
O
..

+
N

OC2H5

H3 C
..
N
glutamat

OC2H5

histidina

CH

N ..

serina

histidina

glutamat

(se observ cum rolul protonului provenit din ap

de a reface - OH serinic este preluat de hidrogenul
din - OH oximic care se desprinde ca proton)
O
H O P

OC 2H5
OC 2H5

glutamat

histidina

+
N
CH3

H O
serina

AChE reactivata

OC2H5
OC2H5

H3C

N ..

..
O
..

O
serina

Antidoturi(XIX)

Efectul ca antidot este corelat cu promptitudinea administrrii reactivatorilor, procesul

de mbtrnire a colinesterazei fosforilate diminund sau anulnd reactivarea
enzimei.

Antidoturi(XX)
Antidoturi care acioneaz prin chelatare
-substane organice care complexeaz majoritatea toxicilor minerali (in special metale
grele; metalele cu cifr de coordinare mai mare formeaz compleci mai stabili
dect cele cu cifr de coordinare mic)
Conditii indeplinite:
- s chelateze metalele grele scondu-le din complecii de la diferite niveluri unde
produc tulburri funcionale;
- s chelateze toxicii metalici circulani;
- att chelatorii, ct i chelaii formai s fie lipsii de toxicitate;
- s nu conduc prin biotransformare la metabolii toxici;
- constanta de chelatare pentru metalul toxic s fie mare, pentru a preveni disocierea
complexului la nivel renal
- constanta de chelatare pentru bioelemente s aib valoare mic, pentru a nu priva
organismul de elemente indispensabile activitii unor enzime importante;
- s aib greutate molecular mic i s fie solubili n ap pentu a difuza uor n
organism;
- s se elimine uor prin urin i prin bil.

Antidoturi(XXI)
Antidoturile care acioneaz prin chelatare sunt clasificate n dou grupe:
- antidoturi cu grupe tiolice
antidoturi de tip complexoni
Antidoturi cu grupe tiolice
- acioneaz prin chelatare asupra:
-toxicului metalic liber din circulaie, inactivndu-l
-toxicului metalic legat de structuri biochimice fundamentale (ex. enzime)
Dimercaprolul
s-a demonstrat c 2,3 dimercaptopropanolul (DMP) formeaz cu compuii arsenului
un chelat foarte stabil, relativ netoxic.
Peters a introdus DMP-ul ca antidot al lewisitei (clorvinil diclor arsina)
- lichid uleios, cu miros dezagreabil, de mercaptan, solubil n ap, dar instabil n soluie
apoas, solubil n lipide; din acest motiv, formele farmaceutice parenterale existente
sunt soluii uleioase (n ulei de msline).

Antidoturi(XXII)
-

acioneaz ca agent de chelatare, legnd ionul metalic liber, dar i deplasndu-l din complexul
cu proteinele i enzimele (cu precdere cele cu grupe tiolice) n intoxicaiile cu arsen i
mercur (sunt reactivate enzimele cu grupe tiolice inhibate de toxicii respectivi)
n intoxicaii acute cu stibiu, bismut, nichel, crom, aur i ca terapie adjuvant n encefalopatia
acut saturnin.
n intoxicaiile cu compui ai arsenului (ex. Lewisita):
CH2 OH
CH

SH

CH2 OH

Cl
As

CH

CH

Cl

CH2 SH

DMP

Cl

CH

2 HCl

CH2 S

As CH

lewisita

Mecanisme de actiune:
a. Inhibarea enzimei de ctre compusul cu As
E

SH
SH

enzima activ
(grupe SH)

As
X

S
S

As

enzima inhibat

+ 2 HX

CH

Cl

Antidoturi(XXIII)
b. reactivarea enzimei prin intervenia DMP
E

S
S

As

HS

CH

HS

CH2

CH2OH

SH

SH

+ R

As

CH

CH2

CH2OH

In intoxicaiile acute cu mercur, se pot forma dou tipuri de chelai:

- unul puin solubil, dar foarte puin disociabil (I)
- altul stabil, solubil, care se elimin renal (II)
CH2 OH

CH2 OH
CH

CH2 S
(I)

CH

Hg

CH2 OH

SH

CH2 S

Hg

SH

CH

CH2

( II )

Contraindicatii:
- hidrargirism i n intoxicaiile cu compui organomercurici;
- intoxicaii cu cadmiu, seleniu, fer (se formeaz chelat toxic);
- intoxicaii cu taliu, telur, vanadiu (ineficient);
- afeciuni hepatice i renale.

Antidoturi(XXIV)
Unitolul
CH2

CH

CH2

SH

SH

SO3Na

Unitiol
2,3-dimercapto-propan-1-sulfonat de sodiu

-actiune similara DMP-ului, mrete coninutul n glicogen al muchiului cardiac

(deosebire de DMP care l micoreaz)
-n intoxicaiile cu As i Hg
Dimercaptosuccinat de sodiu
NaOOC

CH

CH

SH

SH

COONa

dimercapto-succinat de sodiu

- specificitate mai mare dect ali ageni chelatori pentru anumii toxici minerali
(plumb, arsen, mercur, argint).
- Absorbtie orala buna, chelaii formai sunt solubili n ap (se elimin uor pe cale
renal), mai puin toxic dect DMP-ul

Antidoturi(XXV)
Ditiocarb
C 2 H5

SNa

C2H5 S

- structura corespunde unei pri din disulfiram

- intoxicaiile cu nichel, n alcoolism (inhib aldehid dehidrogenaza, care conine zinc)
Penicilamina (D-penicilamina )
CH3
H3 C

CH

SH

NH2

COOH

D-penicilamina (,-dimetilcisteina)

- un produs de degradare a penicilinei, din punct de vedere chimic ,dimetilcisteina.

Antidoturi(XXVI)
-

chelator eficient pentru cupru, mercur, zinc, plumb, cobalt

chelaii formai (prin perechile de electroni de la azot i sulf) sunt eliminai renal
CH3
H3C

CH3

CH

SH

NH2

+ Me2+

C
OH

H3C

CH

NH2

Me

C
OH

-absorbtie orala buna, influentata insa de alimente, antiacide i sruri de fer (scad
absorbia)
-poate reaciona cu aminoacizi cu sulf sau cu substane cu grupe disulfurice
(scindeaz cistina, aceast reacie stnd la baza dizolvrii calculilor de cistin i
explicnd utilitatea clinic a penicilaminei la bolnavi cu calculi cistinici i cistinurie scade cantitatea de cistin din urin i mpiedic formarea calculior)

Antidoturi(XXVII)
CH3
HOOC

CH

CH2

CH2 CH

NH2

COOH

+ HS

NH2

CH

COOH

CH3 NH2
CH3

HOOC

CH

CH2

CH

COOH

+ HOOC

CH3 NH2

NH2

CH

CH2 SH

NH2

cisteinpenicilamindisulfur
CH3
HOOC

CH

CH2

S C

NH2

CH3
CH

+ HS

CH3 NH2

CH

NH2 CH3

CH

COOH

CH3 NH2

CH3

CH3
HOOC

COOH

CH

CH3 NH2

dipenicilamindisulfur

COOH

+ HOOC

CH
NH2

CH2 SH

Antidoturi(XXVIII)
-penicilamina reacioneaz cu grupele aldehidice printr-o condensare aldolazic;
astfel, cu piridoxalfosfatul formeaz un derivat de tiazolidin:
H

O
C

CH3
H3C

O
CH

C
OH

CH3 NH2

HO
HO

CH2 O

OH

OH

CH3
H3C

CH

NH

COOH

C
HO
HO

O
CH2 O

OH

OH

D-penicilamin piridoxalfosfat

- se administreaz asociat cu piridoxin, pentru a preveni efectele inhibitorii asupra

enzimelor piridoxal-dependente

Antidoturi(XXIX)
Antidoturi de tip complexoni
EDTA-CaNa2 (edetatul de calciu i sodiu, etilendiamintetracetatul disodic
monocalcic)
- agent de chelatare pentru o serie de metale di- i trivalente, n particular
pentru plumb, formnd compleci solubili n ap, eliminai renal.
O
NaO

O
H2C

H2C

CH2

H2C

ONa

CH2
Ca

C
O

CH2

C
O

- funcioneaz ca un schimbtor de ioni (avantajul posibilitii de substituire uoar a

ionului de calciu cu un alt ion metalic)
-va chelata numai metalele care au o afinitate mai mare pentru etilendiaminotetracetatul
disodic dect ionul de calciu, pe care l pot nlocui
-in intoxicaia cu plumb, schimb ionul de calciu cu ionul de plumb, complexonatul de
plumb fiind mai stabil (kst = 1 x 1018) dect cel de calciu (kst = 5,01 x 1010):
EDTA Na2Ca + Pb2+ EDTA Na2Pb + Ca2+

Antidoturi(XXX)
- acidul etilendiaminotetracetic se poate utiliza sub form de EDTA Mg pentru a modifica
proporia relativ a ionilor de calciu i potasiu, n aritmiile determinate de digitalice, cnd
are loc complexarea calciului printr-o reacie de dublu schimb:
EDTA Mg + Ca2+ EDTA Ca + Mg2+
-se poate utiliza i EDTANa2.
-EDTANa2Ca -n intoxicaia acut i cronic cu plumb (n intoxicaia cu plumb tetraetil,
se recomand administrarea asociat a DMP), zinc, cupru, mangan, crom, nichel i cu unii
radioizotopi (plutoniu, radiu, uraniu, ytriu).
-ineficient n intoxicaiile cu mercur, aur, arsen.
-administrarea prelungit poate conduce la deficit de zinc i vitamina B 6
Edetatul de cobalt (EDTACo2 , Kelocyanor)
-intoxicaia cianhidric, ionul Co2+ legnd ionii cianur, cu formarea unui complex stabil,
[Co(CN)6]4- (kst = 8,3 x 1020), eliminabil prin urin
-de obicei, dup aproximativ 15 minute se administreaz EDTACaNa 2, pentru a complexa
ionii de cobalt care nu au legat cianura.
-riscul privind toxicitatea cobaltului l recomand ca antidot de linia a doua n intoxicaia
cianhidric.

Antidoturi(XXXI)
Complexonul IV (DCTA, diamino-ciclohexan-tetraacetatul de sodiu i de calciu)
- indicat n intoxicaiile cu sruri de cadmiu, mai puin toxic dect edetamina

CH2 COO

Na+

CH2 COO

Ca

CH2 COO
CH2 COO Na+

complexon IV (DCTA)

BAETA (acidul oxidietilaminotetraacetic, acidul bis-2-aminoetil-etertetraacetic)

- se folosete sub form de sare sodic, n intoxicaia cu stroniu radioactiv
HOOC

CH2

HOOC

CH2

CH2

CH2 O CH2
BAETA

CH2 N

CH2 COOH
CH2 COOH

Antidoturi(XXXII)
Deferoxamina (desferioxamina, Desferal)
- compus cu trei resturi de acid hidroxamic, care leag ferul trivalent prin legturi covalente
puternice
O

O
NH2

(CH2)5
N

H
N
(CH2)5

(CH2)2

H
N

C
N

(CH2)5

(CH2)2

OH O

OH O

OH O

deferoxamina
H2N

(CH2)5

Fe

O
O

(CH2)2

O
H3C

(CH2)5

(CH2)2

NH

(CH2)5

NH

CH3

Antidoturi(XXXIII)
-complexul format (ferioxamina), de culoare roie, este solubil n ap i este excretat renal,
colornd urina n roz, roz-portocaliu (aspect de vin ros).
-indicat n tratamentul intoxicaiei acute cu Fe i n boli de stocare a ferului
(hemocromatoz).
-reacii adverse:
hipotensiune arterial (la administrarea i.v. rapid);
reacii alergice (erupii cutanate, oc anafilactic);
dureri, abcese la locul injectrii;
cataract (ocazional, la tratamente de durat lung);
degenerri retiniene, hemeralopie, hipoacuzie (la administrarea prelungit, n doze
mari, la pacieni cu talasemie).
-administrare parenterala, deoarece este slab absorbit oral
Acidul aurin tricarboxilic (aluminona)
-n intoxicaiile cu beriliu

OH

HOOC

OH

COOH

COOH
O
acid aurintricarboxilic

Antidoturi(XXXIV)
Vitaminele ca antidoturi
Acidul folic si acidul folinic: antidoturi pentru citostatice (aminopterina, metotrexat acioneaz ca antimetabolii ai acidului folic)
Acid folic

formilare

reductaze
specicice

acid folinic

acid di- si tetrafolic; acidul tetrafolic

baze purinice si pirimidinice

Vitamina K1 - rol de coenzim n sinteza complexului protrombinic este antidot

specific pentru anticoagulante orale (derivai de cumarin i indandion)
Hidroxicobalamina (vitamina B12a) - n intoxicaia cu CNPiridoxina (vitamina B6) - n intoxicaia cu izoniazid (HIN) care este nsoit de
scderea piridoxemiei.

Antidoturi(XXXV)
Antidoturi antagoniste (fiziologice)
-contracareaz aciunea exercitat de toxic
-antagonismul poate fi realizat printr-o aciune:
-direct sau competitiv (la nivel de receptori ; antagonistul combate efectele
toxice acionnd asupra altui receptor dect toxicul, dar aflat ntr-un complex funcional
comun) - cloralhidrat i stricnin
-indirect sau necompetitiv (antagonism funcional) - curara i stricnina
Categorii de substane :
-stimulante psihomotorii
-stimulante bulbare
-stimulante medulare
-alte antidoturi antagoniste

Antidoturi(XXXVI)
Stimulante psihomotorii
Cafeina
-alcaloid purinc, stimuleaz SNC, efectele fiind ns mai slabe i
de durat mai scurt dect cele ale amfetaminelor
-in doze mai mari, cafeina stimuleaz centrii vagal, vasomotor i
respirator determinnd bradicardie, vasoconstricie i
creterea ritmului respirator
-poteneaz efectele analgezicelor i antipireticelor
Metilfenidat
amfetamin heterociclic (esterul metilic al acidului -fenil-(2-piperidil)-acetic), cu aciune stimulant psihomotorie
mai slab dect a amfetaminei
efectele simpatomimetice sunt reduse
n supradozri de anestezice generale i de hipnotice si n
narcolepsie.

O
H 3C
O

CH3
N

N
CH3
Cafeina

H
N
CH
COOCH3
metilfenidat

Antidoturi(XXXVII)
Stimulante bulbare (analeptice)
- pot aciona prin stimularea direct a centrului respirator sau
asupra metabolismului dioxidului de carbon (efect indirect,
prin stimularea chemoreceptorilor glomusului carotidian)
-acioneaz predominant asupra centrilor bulbari, n ordine
descrescnd, asupra centrului respirator, vasomotor, vagal
Bemegrid
-structur apropiat de cea a glutetimidei i a barbituricelor
hipnotice
-stimuleaz centrii bulbari producnd creterea amplitudinii
micrilor respiratorii, tahicardie, hipertensiune arterial.
-antagonizeaz efectele deprimantelor centrale, fiind indicat n
special n intoxicaii i supradozri cu barbiturice
-se indic n n anesteziologie, pentru trezirea din somnul
barbituric

H3C

C2H5

N
H
bemegrid

Antidoturi(XXXVIII)
Pimeclon
-pimeclonul (piperidino-metilen-ciclohexanona) - analeptic
respirator, cu aciune similar lobelinei, cu efect mai slab
asupra centrului vasomotor
- n anesteziologie pentru grbirea eliminrii anestezicelor volatile
Nicetamida
-N,N dietilamida acidului nicotinic - analeptic respirator prin
efect direct asupra centrului bulbar i reflex, prin stimularea
chemoreceptorilor glomusului carotidian, accelernd i
crescnd amplitudinea micrilor respiratorii.
indicat n supradozarea deprimantelor SNC i insuficien
respiratorie (la doze mari produce fenomene de excitare a
SNC, tremor, convulsii)
Pentetrazolul i picrotoxina,
-in prezent utilizare scazuta (n trecut, n intoxicaiile cu
deprimante centrale) , in prezent utilizate cu precdere n
farmacologia i toxicologia experimental

O
HN

CH2

pimeclon

O
C

N(C2H5)2

N
nicetamda

Antidoturi(XXXIX)
Stimulantele medulare
-putin utilizate in prezent
-reprezentantul tipic - stricnina, alcaloid cu nucleu indolic,
determina hiperreflectivitate medular, cu creterea tonusului
muchilor striai
-crete tonusul centrilor bulbari (respirator, vasomotor),
stimuleaz cortexul senzitiv
-indicaiile privind utilizarea n astenie, pareze i paralizii,
incontinen urinar sunt controversate.

N
4

2
6
1

O
H

stricnina

Antidoturi(XL)
Alte antidoturi antagoniste
Naloxon
-derivat de semisintez (substituia cu un radical alil la N17 al
oximorfonei)
-antagonist opioid pur (acioneaz prin blocarea competitiv a
receptorilor opioizi , , n SNC)
-fara proprieti agoniste, poate fi administrat n doze mari fr a
produce deprimare respiratorie sau a SNC
-clinic - antagonizeaza efectele opioide n intoxicaia acut cu
morfinomimetice (naturale, de semisintez sau de sintez)
-deprimarea respiratorie (expresie clinica a intoxicatiei cu
opioide), este rapid antagonizaat de ctre naloxon (se
constat o cretere a ritmului respirator n 1-2 minute).

HO

O
OH

O
naloxon

CH2

CH

CH2

Antidoturi(XLI)
Nalorfina
-derivat de semisintez al morfinei
-acioneaz ca antagonist competitiv la nivelul receptorilor i ca
agonist la nivelul receptorilor
-indicat ca antidot n intoxicaia acut cu morfin i morfinomimetic
-efectele agoniste proprii ale acestei substane (deprimant respirator
i cel hipotermizant) limiteaz utilizarea nalorfinei ca antidot n
intoxicaia acut cu opiacee
Atropina
-alcaloid cu nucleu tropanic, derivat al tropanolului, un racemic,
ester al tropinei cu acid () tropic i rezult prin racemizarea
hiosciaminei
-parasimpatolitic, acionnd prin blocarea receptorilor colinergici
muscarinici
-antagonizeaz efectele muscarinice consecutive acumulrii de
acetilcolin, avnd efectele utile n tratamentul intoxicaiilor cu
insecticide organofosforice i carbamice, ciuperci (genurile
Clitocybe, Inocybe)

HO

O
N
HO

CH

CH2

CH

C6H5

CH2OH

CH2

nalorfina

H3C

N
1
2

5
6

4
3

atropina

Antidoturi(XLII)
Lobelina
-alcaloid cu nucleu piperidinic
-utilzare limitat ca medicament de urgen n crizele de angor
pectoris, n asfixiile nou-nscuilor, precum i n colapsul
cauzat de intoxicaiile cu gaze (mai ales monoxid de carbon)
sau substane narcotice (opiu, morfin)
-creste ritmul i amplitudinea micrilor respiratorii, stimuleaz
centrul respirator deprimat de morfinomimetice sau
deprimante SNC
Flumazenil
-antagonist specific al benzodiazepinelor, el nsui o
benzodiazepin (1,4 imidazobenzodiazepin)
-reverseaz rapid coma din supradozrile cu benzodiazepine
(supradozarea benzodiazepinelor este rareori letala sau extrem
de grav - rolul unui antagonist specific este controversat)
-flumazenilul acioneaz ca antagonist competitiv al receptorilor
benzodiazepinici, contracarnd efectele deprimante ale
acestora.

OH

O
6

H5C6

C6H5

CH3
lobelina

N
N
N

F
O

COOC2H5