Sunteți pe pagina 1din 91

DISLIPIDEMIILE

ATEROSCLEROZA
INTRODUCERE
Dislipidemiile sunt cei mai frecveni factori de risc
cardiovascular dovedii, n general modificabili
prin tratament farmacologic i/sau schimbarea
stilului de via.
Depunerea de lipide modificate la nivelul intimei
arteriale deine rolul central n patogeneza
aterosclerozei
Corecia terapeutic a dislipidemiilor are un rol
critic n prevenia evenimentelor ischemice
cardiace, cerebrale sau periferice.
DEFINIIE I TERMINOLOGIE
Termenul hiperlipidemie", utilizat n trecut a fost treptat
nlocuit cu termenul de dislipidemie/dislipoproteinemie
Acest termen reprezint mai bine spectrul tulburrilor
fraciunilor lipoproteice inclusiv:
creterea diverselor fraciuni
reducerea diverselor fraciuni
fr modificarea nivelului plasmatic de colesterol total
Termenul comun de dislipidemie mixt (combinat) se
refer la prezena mai multor anomalii ale fraciunilor
lipidice asociate i, n general, este utilizat pentru
desemnarea nivelurilor crescute de trigliceride (TG) i de
LDL-C, frecvent nsoite i de HDL-C redus
METABOLISMUL I TRANSPORTUL
LIPOPROTEINELOR
Colesterolul este o substan lipidic prezent n structura
membranelor celulare i este precursor de acizi biliari i
hormoni sterolici.
n plasm, colesterolul i TG, fiind molecule hidrofobe,
circul legate de apoproteine sub forma lipoproteinelor
circulante.
Exist trei clase majore de lipoproteine serice:
LDL (low density lipoproteins),
HDL (high density lipoproteins)
VLDL {very low density lipoproteins).
Exist n plus IDL {intermediate density lipoprotein), care
este ns practic inclus n dozarea LDL.
METABOLISMUL I TRANSPORTUL
LIPOPROTEINELOR
Odat realizat absorbia intestinal sub forma
chilomicronilor, colesterolul i TG intr n
circulaia sistemic pe cale limfatic (prin
intermediul ductului toracic), unde chilomicronii
sunt hidrolizai de lipoprotein-lipaze.
Particulele rezultante sunt preluate de receptorii
hepatici i metabolizai de ficat, cu generarea
VLDL.
Rolul metabolic i potenialul aterogen al
lipoproteinelor difer n funcie de densitatea,
dimensiunea i structura particulelor:
Schema lipoproteinei

Stratul fosfolipidic

proteinele
(apoproteinele)

Cholesterolul liber

Nucleul lipidic
(trigliceride,
acizi grai)
5
Metabolismul exogen
Exogenous Pathway al lipidelor
of Lipid
Metabolism
Intestine
Intestine
Dietary
Dietary
triglycerides
triglycerides
and
and cholesterol
cholesterol

Chylomicron
Chylomicron

LP
LP lipase
lipase
Liver
Liver
Skeletal
Skeletal muscle
muscle
Remnant
Remnant
Chylomicron
Chylomicron receptor
receptor
FFA remnant
remnant
to
to atheroma
atheroma

Adipose
Adipose
tissue
tissue
Endogenous Pathway
Metabolismul endogenof Lipid
al lipidelor
Metabolism

LPL Lipoprotein
LPL lipase lipase
Lipoprotein
HL
HL Hepatic
Hepaticlipaselipase
LPL
LDL
LDL
IDL
IDL
LDL HL LPL
LDL
receptor
LDL sunt aterogene,
receptor
HL Small
Small absorbite de macrofage
VLDL
VLDL LPL din peretele arterial
pentru a forma celule
HL Large
Large
VLDL
VLDL spumoase bogate in
Liver
Liver lipide, etapa iniial
n patogeneza plcii
aterosclerotice
LDL
Principala form de transport a colesterolului n
plasm (60-70% din colesterolul total plasmatic
LDL conine un singur tip de apoprotein (apo B-
100).
LDL-C este aterogen i proporional corelat cu
riscul evenimentelor cardiovasculare, independent
de nivelul colesterolului total.
Particulele de LDL funcioneaz ca vehicul al
colesterolului de la nivel hepatic la nivelul
peretelui arterial, traverseaz bariera endotelial i
sunt nglobate de ctre macrofagele intimei
(celulele spumoase").
HDL
20-30% din colesterolul total
are proprieti anti-aterogene, protejnd sistemul arterial
mpotriva injuriei aterogene.
Nivelurile crescute de HDL sunt invers corelate cu riscul de
boal cardiovascular, fiind astfel considerate un factori de risc
negativ", protector.
HDL conine dou tipuri majore de apoproteine (apo A-I i apo
A-II).
HDL extrage colesterolul celular n exces i l transport napoi
la ficat pentru a fi eliminat pe cale intestinal
Transformarea HDL ntr-o molecul ncrcat lipidic este
mediat de LCAT (lecitin-colesterol aciltransferaz)
Transportarea cholesterolului
Reverse cholesterol transport

Cell
membrane Liver
SRB1

LDL
CE CE receptor
FC
ABCA1 VLDL, IDL, LDL
LCAT CETP
HDL HDL3
TG

Peripheral
tissues

FC Free cholesterol
TG Triglycerides Cholesterolul este eliminat
CE Cholesterol esters intact din organism, excretat
LCAT Lecithin cholesterol acyl transferase prin ficat de la esuturi, HLD
CETP Cholesteryl ester transfer protein
vehicol rol protector
VLDL
lipoprotine bogate n TG, dar i precursori le LDL-C
conin circa 10-15% din colesterolul total
Lipoproteinele din componena VLDL sunt de mai
multe tipuri (apo B-100, apo CI, apo CIl, apo CIII i
apo E).
TG din chilomicroni i speciile mari de VLDL nu sunt
aterogene
Cu toate acestea, particulele degradate de VLDL i
chilomicroni au un coninut relativ crescut de esteri de
colesterol, avnd potenial aterogen.
Non HDL
Deoarece particulele degradate de VLDL conin colesterol
i sunt aterogene, combinaia lor cu LDL crete puterea
predictiv pentru riscul cardiovascular al LDL singur atunci
cnd TG sunt crescute (200-500 mg/dL).
Non HDL-C reprezint deci suma dintre LDL i VLDL, i
se calculeaz de rutin prin diferena ntre colesterolul total
i HDL.
atunci cnd TG sunt crescute i o fraciune semnificativ de
non HDL este coninut n VLDL, LDL nu mai reprezint
singurul agent aterogen i non HDL devine o int
secundar important pentru terapie
Apolipoproteinele
In prezent, se consider c dozarea apoproteinelor reprezint o
alternativ practic i sigur fa de determinarea fraciunilor lipidice,
fiind markeri cu valoare predictiv similar sau superioar fa de cea a
LDL.
Apo B-100 apolipoproteina major din LDL, VLDL, i IDL, reflect
cantitatea de particule aterogene din plasm
Apo AI estimeaz concentraia de HDL-C plasmatic.
Apo B, Apo AI i raportul lor Apo B/Apo AI sunt n mod special utile la
pacienii cu sindrom metabolic sau diabet zaharat, cu niveluri crescute
de particule LDL mici i dense.
Lipoproteina A [Lp(a)]. Lp(a) a fost identificat drept un alt marker cu
valoare predictiv pentru riscul cardiovascular. Dozarea sa poate fi util
n anumite cazuri ce asociaz afectare aterosclerotic n absena
factorilor de risc tradiionali (LDL-C) i istoric familial de boal
cardiac ischemic prematur.
LIPOPROTEIDELOR
PLASMATICE
DISLIPIDEMILE : TIPURI,
CLASIFICRI
Dislipidemiile pot fi clasificate n funcie de mecanismele patogenice implicate n
dou categorii principale:
1.idiopatice (far cauz
aparent)
2. secundare
Dieta Diabet zaharat
Aport caloric crescut, obezitate Hipotiroidism
Consum excesiv de lipide saturate i
Hepatopatii
carbohidrati
Boli hepatice cronice
Aport crescut de alcool
Ciroza biliar primitiv
Medicamente
Icterul obstructiv
Diuretice
Pancreatita
Betablocante
Nefropatii
Contraceptive orale, terapia de substituie
hormonal Sindromul nefrotic

Glucocorticoizi Insuficiena renal

Derivai de acid retinoic Gamapatii monoclonale


Ciclosporina
Medicaia antiretroviral (inhibitorii
DISLIPIDEMIL TIPURI, CLASIFICRI

Din punctul de vedere al existenei determinismului genetic


n apariia anomaliilor lipidogramei, dislipidemiile sunt:
familiale (primare)
clasificarea de Fredrickson, Lees i Levy
Chilomicroni - tipul I
Beta lipoproteine (LDL) - tipul IIa
Beta (LDL) i pre-beta (VLDL) lipoproteine - tipul IIb
Boala beta extins (broad beta" disease) - tipul III
Pre-beta lipoproteine (VLDL) - tipul IV
Chilomicroni i VLDL - tipul V
dobndite (far transmitere ereditar documentat).
DISLIPIDEMIL TIPURI,
CLASIFICRI

O alt clasificare simpl utilizat frecvent n practic


mparte dislipidemiile n:
hipercolesterolemie,
hipertrigliceridemie
dislipidemie combinat (mixt).
CLASIFICRI
n funcie de nivelul absolut al diverselor fraciuni lipidice n plasma, ghidul NCEP-
ATP III (National Cholesterol Education Programme Adult Treatment Panel III) a
propus ulterior o clasificare pe criterii de severitate a fiecrei anomalii:
Colesterol total (mg/DL)
<200 4,5 Tinta
200-239 Crescut marginal
>240 Crescut
LDL (mg/dL)
<100(<70) 2,5 Optim
100-129 Aproape optim/optim crescut
130-159 Crescut usor
160-189 Crescut
>=190 F.Crescut

HDL (mg/dL)
<40 1,3 (f), 1.0 (b) Redus
>60 Crescut

TG (mg/dL)
<150 1,7 Normale
150-199 Crescute uor
200-499 Crescute
>500 Foarte crescute
MECANISME IMPLICATE IN
ATEROGENEZ
LDL i exercit efectele pro-aterogene acionnd la mai
multe nivele, de la stadiile precoce ale leziunilor vasculare
la vrste tinere (striurile lipidice), la generarea plcii de
aterom mature i favorizarea instabilitii acesteia.
De aceea, interveniile terapeutice menite s reduc
nivelul LDL-C au efecte duale:
pe termen lung reduc ncrctura aterosclerotic" i
progresia (pot determina regresia) leziunilor
pe termen scurt contribuie la stabilizarea plcilor, cu
diminuarea complicaiilor ischemice acute
DIAGNOSTIC
examenul fizic atent al pacientului poate
aduce elemente sugestive pentru prezena
dislipidemiei.
arcului corneean la inspecia globilor oculari
sunt frecvente la pacienii cu hipercolesterolemie
familial, fiind corelate cu:
- nivelul LDL-C
- prezena bolii cardiace ischemice.

Xantelasme, depozite lipidice intracelulare


la nivelul tegumentului periorbital indus de:
- hipertrigliceridemie
- deficitul relativ de HDL- C.
Prezena xantelasmei este un marker puternic
de dislipidemie, frecvent, de istoric familial de
boal cardiovascular, impunnd astfel un
examen riguros al lipidogramei serice.
DIAGNOSTIC
xantoame la examinarea
tegumentului supraiacent a
tendoanelor extensorilor:
- tendonul lui Achile
- articulaiile metacarpofalagiene

sunt frecvente mai ales la pacienii cu


hipercolesterolemie familial, fiind
corelate cu nivelul LDL-C i
prezena bolii cardiace ischemice.
DIAGNOSTIC
Evaluarea corect a statusului lipidic se realizeaz prin recoltarea de probe de snge
dup minim 10-12 ore de la ultima mas
preferabil n absena consumului de alcool n ultimele 24-48 ore.
Dozarea se face sub forma unui profil lipidic complet, care include minim
colesterolul total, TG si HDL.
LDL-C poate fi i calculat pe baza formulei Friedewald:
LDL-C mg/dL = Colesterol total HDL TG.
Non HDLse calculeaz prin formula:
Non HDL-C mg/ dL = Colesterol total - HDL-C.
se pot evalua n plus nivelurile de Apo B i Apo AI, avantajul fiind c se pot doza i
postprandial.
n afara profilului lipidic, dozrile sangvine pot include:
glicemia i HbAlc,
CK,
transaminaze,
creatinina,
TSH
TRATAMENTUL
DISLIPIDEMIILOR
O abordare terapeutic corect i complet a pacientului
dislipidemic trebuie s vizeze simultan urmtoarele
componente:
modificarea stilului de via
dieta
identificarea i tratarea cauzelor secundare
tratament farmacologie hipolipemiant (dup caz).
MODIFICAREA STILULUI DE
VIA
Vizeaz multiple elemente al cror control s-a dovedit a
aduce beneficii nu numai n corecia dislipidemiei, dar i
n reducerea riscului cardiovascular, fiind o etap esenial
n strategiile de prevenie primar i secundar.
Msurile pot fi concentrate n cteva direcii primordiale:
renunarea la fumat,
efortul fizic izotonic regulat,
controlul greutii corporale,
eliminarea excesului ponderal.
Regimul dietetic
Modificrile consecvente ale regimului dietetic sunt critice pentru
obinerea unui rspuns terapeutic optim i trebuie recomandate
tuturor cazurilor de dislipidemie.
n cazul dislipidemiilor uoare la pacienii cu risc redus dieta poate
fi suficient ca unic msur terapeutic
Trei principii generale ale dietoterapiei:
1. restricionarea aportului caloric (pentru controlul greutii
corporale);
2. creterea aportului de fibre solubile din fructe, legume i cereale
integrale, de acizi grai polinesaturai i fitosteroli;
3. limitarea aportului de carbohidrai i de grsimi saturate.
Dieta recomandat de ghidul NCEP-ATP III include:
un aport proteic de 15-20% din coninutul caloric zilnic,
grsimi 35% (numai 7% saturate, < 300 mg/zi aport de colesterol)
restul carbohidrai.
TRATAMENTUL
HIPERCOLESTEROLEMIEI
Statinele
Prim linie de tratament al dislipidemiilor
Mecanism de aciune. Statinele reprezint inhibitori
competitivi poteni ai HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A) reductazei, etapa limitatoare de sintez a
colesterolului.
Reducerea coninutului intracelular de colesterol induce
expresia receptorilor la nivelul hepatocitelor.
Rezult astfel o reducere a nivelurilor lipoproteinelor
plasmatice, prin stimularea captrii la nivel hepatic a
LDL-C circulant.
Statinele
Efecte:
reduc incidena bolii cardiace ischemice cu 21-42%, avnd un
rol major n prevenia primar i secundar.
ncetinesc ritmul de progresie al leziunilor aterosclerotice, iar
tratamentul intensiv cu anumite preparate induce chiar regresia
aterosclerozei coronariene.
au multiple efecte pleiotrope prin care scad riscul
cardiovascular independent de reducerea LDL:
efecte antitrombotice,
antiinflamatorii,
antioxidante,
de stabilizare a plcilor aterosclerotice
de ameliorare a disfunciei endoteliale.
Statinele
Precauii:
vrstnici,
femei,
insuficien renal,
boli hepatice cronice i abuz de alcool,
medicamente asociate,
hipotiroidism
Reacii adverse
Creterea asimptomatic tranzitorie a transaminazelor hepatice.
Hepatotoxicitatea
Afectarea muchilor scheletici: Mialgii, Miozita
Cefalee (pn la 10%o din pacieni)
Tulburri gastro-intestinale: greaa, dispepsie, flatulen, diaree sau
constipaie, rar pancreatit.
Rinile sechestrtoare de acizi biliari
Colestiramina i colestipolul
Legndu-se de acizii biliari, previn absorbia acestora din
ileonul terminal i trecerea n circuitul entero-hepatic, i astfel
ficatul va utiliza preponderent depozitele proprii de colesterol
pentru sintez.
Colestiramina are un efect cert de reducere a evenimentelor
cardiovasculare, ns compliana la tratament este afectat de
incidena mare a reaciilor adverse gastro-intestinale
(constipaie, flatulen, grea) chiar la doze mici.
Colesevalam, un nou preparat sintetic sechestrator de acizi
biliari, are beneficii multiple:
reduce LDL
crete HDL cu pn la 10%,
scade glicemia la diabetici
Inhibitorii absorbiei de colesterol

Ezetimibe inhib absorbia intestinal a colesterolului provenit


din diet i bil, far s afecteze negativ absorbia nutrienilor
liposolubili.
Poate fi administrat n monoterapie (la pacienii neresponsivi la
diet) sau n combinaie cu o statin, indiferent de momentul
zilei sau legtura cu alimentaia.
Indicaiile principale ale asocierii ezetimibe la statin sunt:
imposibilitatea atingerii intei LDL-C sub monoterapia cu statin;
apariia de complicaii legate de administrarea dozelor maxime de
statin,
ca prim linie de tratament, la pacienii cu contraindicaii sau
intoleran la statin.
Plasmafereza
Este metoda cea mai eficient de reducere rapid a
nivelurilor de colesterol, ns este:
consumatoare de timp,
invaziv (presupune circulaie extracorporeal)
realizabila doar n centre specializate.
Este rezervat n principiu cazurilor de hiperlipidemie
sever familial, cu rspuns insuficient la tratamentul
medical.
TRATAMENTUL
HIPERTRIGLICERIDEMIEI
Fibraii:
agenii terapeutici cu eficiena cea mai mare n scderea TG
serice (cu 20-50%, proporional cu nivelul de baz al acestora).
n plus, fibraii cresc nivelul HDL (cu pn la 25%) i, ntr-o
mai mic msur, reduc nivelurile i cresc dimensiunile
particulelor de LDL.
Mecanism de aciune.
agoniti ai receptorului PPAR acionnd prin intermediul unor
factori de transcripie ce regleaz diverse etape ale
metabolismului lipidic.
reduc secreia de VLDL-C i de apo-CIII
cresc activitatea lipoprotein-lipazei.
Fibraii
Efecte
reducere a incidenei infarctului miocardic non-fatal
reducerea concomitent a:
fosfolipazei A2
a LDL oxidat
a acizilor grai neesterificai
efecte antiinflamatorii
Reacii adverse
tulburri gastrointestinale (dureri abdominale, balonare),
erupii cutanate,
miopatie i rar rabdomioliz
creterea transaminazelor hepatice,
creterea creatininei serice
creterea incidenei litiazei biliare
predispoziie crescut pentru tromboz
interaciuni medicamentoase cu warfarina(poteneaz aciunea warfarinei)
a
trigliceridelor
Acidul nicotinic
produce efecte benefice asupra tuturor fraciunilor lipidice, predominant asupra TG
(reducere cu 20-50%), dar i asupra LDL (reducere cu 10-15%) i HDL (cretere cu
15-35%).
reduce mortalitatea
frecvena crescut a reaciilor adverse cutanate {flushing pn la 90% din pacieni la
doza de 2 g/zi n studii observaionale)
Acizii grai omega 3.
acidul eicosa-pentaenoic, EPA;
acidul docosahexaenoic, DHA
coninui n uleiul de pete
produc scderea hipertrigliceridemiei cu circa 20-50%
Combinaia lor cu simvastatina confer beneficii adiionale semnificative fa de
monoterapia cu statin, nu numai asupra TG i VLDL serice (reduse cu 30% i,
respectiv, 28%), dar i asupra HDL (crescut cu 3,4%) i a raportului Colesterol
total/HDL (redus cu 9,6%)
reducerea mortalitii i a evenimentelor cardiovasculare dup administrarea de acizi
grai omega 3 n cadrul preveniei secundare postinfarct
CRETEREA HDL
Nonfarmacologie Mecanism Cresterea medie a
HDL-C
Stimularea productiei de HDL preB si a revers-
Efortul fizic regulat 3-9%
transportului colesterolului
Renuntarea la fumat Anularea efectelor fumatului asupra activitatii 15-20%
CETP si LCAT
Scaderea ponderala Cresterea esterificarii si a revers-transportului 0.35 mg/dL/kg
rapida colesterolului plasmatic greutate
Consumul moderat Cresterea efluxului celular de colesterol si 4 mg/dL p/u
de alcool esterificarea colesterolului plasmatic consum de 30 g/zi
Farmacologie
Niacina Stimularea sintezei si inhibarea captarii hepatice 20-35%
de apo A-I,cu cresterea nivelurilor plasmatice
de HDL preB si inhibarea eliberarii hepatice de
VLDL
Fibratii Activarea PPARa si stimularea expresiei genei 10-25%
apo A-I si apo A-II la nivelul hepatic
Statinele Cresterea sintezei apo A-I la nivel hepatic si 5-15%
scaderea activitatii CETP
Inhibitorii CETP Blocarea transferului esterilor de colesterol si 25-30%
trigliceridelor neutre intre HDL si VLDL prin
modificarea conformationala a CETP
Peptidele mimetice ale
apolipoproteinelor A-I
O clas nou de medicamente n curs de investigare.
Amelioreaz proprietile anti-aterogene a HDL
Stimuleaz efluxul celular de colesterol din
macrofagele spumoase.
ATEROSCLEROZA
DEFINIII
Ateroscleroza este boala sistemic progresiv cu
manifestri focale, ce afecteaz arterele mari i medii.
Etimologic, termenul de ateroscleroz provine de la
termenii greceti athere(terci, fiertur) i skleros (tare).
Histologic, este caracterizat prin:
acumulare intimal focal de lipide (n special colesterol)
infiltrat celular (monocite/ macrofage, celule masculare
netede, limfocite) ntr-o matrice extracelular (colagen,
proteoglicani
Consecin: ngustarea liminal progresiv.
Boala cardiac ischemic, boala cerebrovascular sau
periferic constituie manifestrile clinice ale
aterosclerozei sistemice.
Aterotromboza reprezint tromboza
local ce survine ca urmare a rupturii
plcii aterosclerotice, cu consecine
potenial fatale.
Arterioscleroza (arteria, artera; skleros tare) reprezint procesul
de regidizare a peretelui arterial. Este un termen mai larg, ce
include modificrile arteriale secundare aterosclerozei, dar i
modificrile fiziologice cu reducerea elasticitii vasculare la
vrstnici.
SCURT ISTORIC
n 1829 Lobstein public articolul Traite d-anatomie
pathologique n care se meniona pentru prima dat
termenul de ateroscleroz
n 1913, Nikolai N. Anitschkov i Semen S.Salatov au
demonstrat pentru prima dat legtura cauzal ntre
colesterol i ateroscleroz
Ludwig Aschoff a semnalat faptul c leziunile intimale
identificate la copii, adolesceni i aduli, dei diferite
morfologic, reprezint stadii ale aceleiai boli.
n anii 50 se introduc termenii:striuri lipidice, plac
fibroas, leziuni complicate.
PATOGENEZA
ATEROSCLEROZEI
inflamaia peretelui arterial reprezint focarul
promotor major n dezvoltarea aterosclerozei,
stimulul principal este reprezentat de injuria
endoteliului vascular.
Nivelurile crescute de LDL i LDL modificat, fumatul,
hipertensiunea arterial, diabetul zaharat, anomaliile
genetice, excesul de homocistein sau agenii infecioi
(Chlamydia pneumoniae, herpes virusuri etc.) induc
disfuncia endotelial ca prim treapt a progresiei
spre placa de aterom.
Patogeneza plcii aterosclerotice
Evoluia procesului de aterogenez
CLASIFICAREA MORFOLOGIC A
LEZIUNILOR
ATEROSCLEROTICE

Cea mai recent clasificare histologic a leziunilor arterosclerotice larg


acceptat desemneaz 6 tipuri principale (I-VI) i este prezentat mai
jos:
Tipul I: Leziunea iniial
Tipul IIa: Striurile lipidice: leziunea cu predispoziie ctre progresie
Tipul IIb: Striurile lipidice: leziunea cu rezisten fa de progresie precoce
Tipul III: Preateromul: leziunea intermediar
Tipul IV: Ateromul (placa ateromatoas)
Tipul Va: Fibroateromul (placa fibrilipidic, sau tipul V)
Tipul Vb: Leziunea calcificat (sau tipul VII)
Tipul Vc: Leziunea fibrotic (sau tipul VIII)
Tipul VI: Plci complicate. Leziuni de defect superficial i/sau avansate
hematom/hemoragie i/sau forme de tromb.
CLASIFICAREA MORFOLOGIC A
LEZIUNILOR
ATEROSCLEROTICE
Leziunile de tipul I, stadiul iniial, reprezint
acumularea unei cantiti de lipoproteine la nivel
intimal, suficiente pentru a recruta macrofage i a
induce formarea de celule spumoase.
Leziunile de tipul II, desemnate ca striuri lipidice,
include macrofage i celule musculare netede (CMN)
ncrcate cu lipide.
Tipul III, stadiu interimediar ce face trecerea ctre
aterom (tipul IV), prezint n plus mici depozite
lipidice extracelulare ntre CMN, precursoare ale
miezului lipidic central din componenlete leziunilor de
tipul IV.
Ateromul
leziune de tipul IV
o acumulare localizat, bine reprezentat i net delimitat
de lipide extracelulare sub forma unui miez lipidic central
(lipid core).
Acest miez ia natere prin confluena depozitelor lipidice
extracelulare, mai mici i dispersate, din leziunile de tipul
III.
Depozitul lipidic dens este situat n interiorul unui strat de
ngroare musculo-elastic excentric a peretelui arterial,
ce survine ca rspuns adaptativ la stresul parietal
biomecanic
Fibro-ateromul
leziune de tipul V
neoformaie de esut conjunctiv fibros abundent la nivelul unui
aterom.
O leziune de tip Va cu coninut abundent de calciu devine tip Vb, iar
dac predomin fibroza i miezul lipidic este absent-minim, leziunea
este catalogat drept tip Vc.
n general leziunile de tipul V sunt mai stenozante dect cele de tip
IV. Uneori, coninutul fibros abundent, i nu cel lipidic, este
principalul factor care contribiue la ngustarea luminal.
Anumite fobroateroame sunt pluristratificat, cu mai multe miezuri
lipidice suprapuse i separate de straturi groase de esut conjunctiv.
Structura pluristratificat ia natere ca urmare a rupturilor iterative
ale capionului fibros, cu cicluri repatate de tromboz/hematom i
organizare reparatorie, urmat de reacumulare de lipide i celule
spumoase.
Leziunile complicate
tipul VI
pot aprea cel mai frecvent prin transformarea unor leziuni
de tip IV sau V (rareori a celorlalte)
pot fi subclasificate n funcie de mecanism n:
VIa fisur/ulceraie superficial,
VIb hematom/hemoragie,
VIc- tromboz,
VIabc toate trei prezente.
INIIEREA PROCESULUI
ATEROSCLEROTIC
1. Acumularea de lipide la nivelul intimal
Particulele mici de lipoproteine circulante (LDL) ader prin
intermediul proteoglicanilor din matricea extracelular la nivelul
intimei arteriale, unde au tendina s se uneasc sub forma unor
agregate lipidice
2. Recrutarea leucocitelor
endoteliul arterial n mod normal este protejat fa de adeziunea
leucocitar
leziunile arteriale aterosclerotice se caracterizeaz prin adeziunea
i penetrarea leucocitelor prin diapedez la nivelul intimei
(monocite i limfocite T)
Citokina chemoatractant a monocitelor interacioneaz cu
receptorul specific monocitar CCR2 i induce penetrarea
monocitelor prin diapedeza printre celulele endoteliale la nivelul
intimei.
Disfuncia endotelial
INIIEREA PROCESULUI
ATEROSCLEROTIC

3. Focalizarea leziunilor
Endoteliul supus unui stres parietal laminar dispune de mecanisme anti-
aterosclerotice mediate prin superoxid-dismutaza sau NO-sintetaza
n prezena fluxurilor turbulente locale, aceste mecanisme nu ar mai
funciona corespunztor i ar permite apariia leziunilor aterosclerotice
precoce
Leziunile aterosclerotice se dezvolt focal i recunosc o anumit
predilecie pentru bifurcaii sau emergena ramurilor
4. Formarea celulelor spumoase
Monocitele chemoatrase nglobeaz particulele de LDL modificate prin
intermediul unor receptori speciali de tip ,,gunoieri,, (scavenger), dar i
prin CD36 i macrosialina.
Aspectul spumos al citoplasmei ncrcate excesiv cu particule lipidice a
determinat denumirea specific a acestor macrofage.
Pe lng funcia de rezervor lipidic, macrofagele sunt o surs important
de mediatori locali implicai n promovarea inflamaiei.
Formarea striurilor grsoase
PROGRESIA LEZIUNILOR
ATEROSCLEROTICE
Rolul celulelor musculare netede (CMN)
Caracterul fibroproliferativ al leziunilor aterosclerotice este
rezultatul unor mecanisme reparatorii locale ca rspuns la
injuria vascular.
esutul fibros este produs de ctre CMN intimale
(rezidente/migrate de la nivelul mediei ca rspuns la secreia de
platelet-derived growth factor (PDGF) a macrofagelor activate)
CMN din leziunile aterosclerotice au un fenotip modificat fa
de cele normale de la nivelul mediei.
O parte din CMN i pierd funcia normal de secreie de
calagen i fie se transform n microfage, nglobnd lipide, fie
sufer procesul de apoptoz i prin degenerare i necroz,
contribuie la apariia miezului necrotic central
PROGRESIA LEZIUNILOR
ATEROSCLEROTICE
Matricea extracelular.
Aceasta contribuie n msur mai mare la progresia plcii
dect infiltratul celular.
Cantitatea de matrice extracelular este reglat permanent
de echilibrul ntre producie i distrucie.
Producia de calagen este asigurat de CMN stimulate
Enzimele catabolice sunt inhibate de efectele TIMP
(inhibitorii tisulari ai MMP).
PROGRESIA LEZIUNILOR
ATEROSCLEROTICE
Remodelarea pozitiv i stenoza luminal
Precoce n evoluia placii de aterom, creterea acesteia se
face n sens opus lumenului, ducnd doar la creterea
diametrului extern al vasului fr afectarea lumenului.
Acest lucru explic lipsa de sensibilitate a angiografiei n
detectarea acestor leziuni nestenozante detectabile doar prin
ecografie intravascular (intravascular ultrasound, IVUS).
Ulterior, cnd coninutul plcii depete 40% din aria de
seciune vascular, se produce ngustarea luminal, cu
apariia modificrilor de contur la angiografie
PROGRESIA LEZIUNILOR
ATEROSCLEROTICE

Angiogeneza
Are loc expresiei factorilor angiogenetici locali (vascular
endothelial growth factor, VEGF, placental growth factor
PIGF) si a oncostatinei M
Se induce migrarea de celule endoteliale i dezvoltarea vaselor
de neoformaie la nivelul plcii de aterom.
Neovascularizaia plcii are un rol n progresia acesteia, prin:
creterea suprafeei de schimb a oxigenului,
a substanelor nutritive i a factorilor de cretere,
recrutarea leucotitelor favoriznd dezvoltarea plcii
ruptura vaselor friabile, cu hemoragie i tromboz
consecutive
Plac aterosclerotic instabil
Ruptura plcii aterosclerotice i formarea trombului
ROLUL INFLAMAIEI N
ATEROSCLEROZ
Ateroscleroza este o boal inflamatorie
este nsoit de niveluri serice crescute ale markerilor
inflamaiei, inclusiv proteina C reactiv, cu valoare prognostic
dovedit
Inflamaia contribuie la iniierea, progresia i ruptura plcilor
aterosclerotice
Diveri stimuli de tipul fumatului, hipertensiunii arteriale,
obezitii sau inflamaiei duc la activarea celulelor endoteliale,
manifestat prin :
creterea expresiei moleculelor de adeziune pentru leucocite (de
exemplu, VCAM1)
la anularea mecanismelor locale de protecie (anti-aderare
leucocitar i fibriloz local).
Aderarea leucocitelor circulante la celula endoteliala, cu migrarea transendoteliala a
acestora, este mediata de moleculele de adeziune prezente pe celula endoteliala, ca raspuns
la citokinele circulante.
Concentratiile plasmatice ale ICAM-1 si selectinei-E, au fost gasite crescute cu ani de zile
inaintea manifestarilor clinice de boala coronariana sau ateromatoza carotidiana.
ROLUL INFLAMAIEI N
ATEROSCLEROZ
Monocitele, celulele predominante n infiltratul celular
inflamator din plac de aterom, sunt recrutate ca rspuns la
LDL oxidat, citokine proinflamatorii sau angiotensina II i sunt
chemoatrase la nivelul intimei arteriale.
Devenind celule spumoase prin nglobarea intracelular de
lipide, se multiplic local i capt proprieti secretorii
(citokine, factori de cretere, metaloproteinaze i factorul
tisular procoagulant) ce amplific fenomenele inflamatorii
locale.
Activarea intens a inflamaiei locale poate duce la proteoliza
local, ruptura plcii, formare de tromb, ischemie i infarct.
Acesta este principalul mecanism fiziopatologic implicat n
progresia acut a unei plci aterosclerotice ctre infarctul acut
de miocard
Rolul lipoproteinelor modificate
Lipoproteinele modificate induc inflamaia att direct, dar
i printr-o serie de reacii imune celulare i umorale
Se formeaza complexe imune antigen-anticorp coninnd
LDL i IgG.
Aceste complexe imune induc acumularea esterilor de
colesterol n interiorul macrofagelor, cu eliberare
secundar de citokine proinflamatorii, chemokine, radicali
liberi de oxigen i metaloproteinaze.
prezena complexelor imune IgG-LDL induce efecte pro-
aterogene i pro-inflamatorii mult mai pronunate dect
LDL modificat n sine.
ROLUL INFLAMAIEI N
ATEROSCLEROZ
Trombocitele, efectorii celulari principali ai trombozei,
produc mediatori ai inflamaiei i promoveaz
recrutarea de leucocite prin intermediul leucocitelor
derivate din plachete.
n contextul inflamator cronic, se produc cantiti
excesive de specii reactive de oxigen, datorit unei
disbalante ntre generarea acestora i mecanismele de
protecie antioxidative.
Rolul adiponectinei
esutul adipos nu este inert, ci secret activ o serie de substane
bioactive (adipocitokine).
Secreia acestor proteine contribuie la patogeneza alterrii
secreiei i rezistenei la insulin, a disfunciei endoteliale,
inducnd un atatus proinflamator i promovnd progresia
aterosclerozei n cadrul sindromului metabolic
adiponectina este o protein plasmatic cu efecte anti-
inflamatorii i anti-aterogene, modulnd remodelarea vascular
din obezitate.
Adiponectina inhib expresia moleculelor de adeziune
endoteliale (induse de TNF alfa), transformarea macrofagelor
n celulele spumoase, proliferarea CMN i expresia TNF alfa la
nivelul macrofagelor i celulelor adipoase.
adiponectina prezint valori serice reduse la pacienii obezi,
diabetici sau coronarieni i joac un rol crucial n rezistena la
insulin.
adiponectina ar putea deveni o int terapeutic atractiv n
studiile viitoare, viznd reducerea morbiditii i mortalitii
Rolul interleukinei 18 (IL18)
IL 18 este o citokin inflamatorie implicat n
patogeneza aterosclerozei accelerate, exercitnd efecte
distabilizatpare asupra leziunilor i contribuid la
apariia sindroamelor coronariene acute.
Nivelurile crescute de IL 18 la pacienii cu angin
instabil s-au corelat cu disfuncia endotelial
(evaluat prin vasodilataia mediat de flux), cu o
activare plachetar crescut i cu prezena de stenoze
coronariene multiple.
CALCIFICRILE ARTERIALE
Vrsta nu joac un rol patogenic principal n apariia de
calcificri arteriale(ele s-au detectat si la tineri)
Calcificrile sunt mult mai frecvent ntlnite la nivelul plcilor
cu stenoz semnificativ hemodinamic.
coninutul de calciu i extinderea calcificrilor reflect
,,ncrctura,, aterosclerotic dar i severitatea injuriei
vasculare
Prezena calcificrilor i relaia lor cu vulnerabilitatea plcii de
aterom este controversat.
Studii mai vechi artat c aceasta ar avea efecte benefice,
stabiliznd placa de aterom.
Dovezi recente arat ns c microcalcificrile ar crete
vulnerabilitatea plcii.
Placa vulnerabil
Placa vulnerabil (cu risc crescut) semnific un risc crescut de
progresie rapid i tromboz, frecvent cu expresie clinic
Definiii
Leziunea responsabil
Leziunea coronarian considerat , pe baza aspectului angiografic, necroptic sau a altor
evidente, responsabil de evenimentul clinic.n sindroamele coronariene acute, leziunea
responsabil este de obicei o plac complicat prin tromboz extensiv n lumen.
Placa erodat
Placa bogat n celule musculare netede i proteoglicani cu pierderea i/sau disfuncia
celulelor endoteliale luminale, ns fr un defect de substan la nivelul plcii, cu tromboz
supraadugat.
Placa vulnerabil/cu risc crescut/ predispus la tromboz
Aceti termeni se folosesc ca sinonime pentru a descrie placa cu risc crescut de tromboz i
progresie rapid na stenozei.
Fibroateromul cu capion subire inflamat
Placa inflamat cu un capior subire acoperind un miez necrotic central bogat n lipide
Placa rupt
Placa cu defect major de substan la nivelul capionului fibros ce delimiteaz miezul lipidic
central de fluxul sanguin, astfel nct miezul trombogen central devine expus.
Placa trombozat
Placa cu tromb supraiacent, ocluziv sau non-ocluziv, proeminent n lumen.
Tratamentul de stabilizare a plcilor
vulnerabile

Grupul 1 (evidene clinice pozitive, mecanism biologic


plauzibil):
Statine
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei
beta-blocante
aspirina.

Grupul 2 (evidena clinice negative, mecanism biologic


plauzibil):
Antioxidani
Antibiotice
acidul folic.
Tratamentul de stabilizare a plcilor
vulnerabile
Grupul 3 (evidene clinice
neconcludente,
mecanism biologic plauzibil):
blocani ai receptorilor de angiotensin
ali ageni antihipertensivi
acizii grai omega 3
inhibitorii COX 2
Clopidogrel
inhibitorii metalproteinazelor
vaccinul antigripal.
Grupul 4 (evidene clinice indispensibile,
mecanism biologic plauzibil):
antagonitii receptorilor PPAR
(peroxisome proliferator-activated receptors)
inhibitorii CTEP (proteina de transfer a
esterilor de colesterol).