Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
ATEROSCLEROZA
INTRODUCERE
Dislipidemiile sunt cei mai frecveni factori de risc
cardiovascular dovedii, n general modificabili
prin tratament farmacologic i/sau schimbarea
stilului de via.
Depunerea de lipide modificate la nivelul intimei
arteriale deine rolul central n patogeneza
aterosclerozei
Corecia terapeutic a dislipidemiilor are un rol
critic n prevenia evenimentelor ischemice
cardiace, cerebrale sau periferice.
DEFINIIE I TERMINOLOGIE
Termenul hiperlipidemie", utilizat n trecut a fost treptat
nlocuit cu termenul de dislipidemie/dislipoproteinemie
Acest termen reprezint mai bine spectrul tulburrilor
fraciunilor lipoproteice inclusiv:
creterea diverselor fraciuni
reducerea diverselor fraciuni
fr modificarea nivelului plasmatic de colesterol total
Termenul comun de dislipidemie mixt (combinat) se
refer la prezena mai multor anomalii ale fraciunilor
lipidice asociate i, n general, este utilizat pentru
desemnarea nivelurilor crescute de trigliceride (TG) i de
LDL-C, frecvent nsoite i de HDL-C redus
METABOLISMUL I TRANSPORTUL
LIPOPROTEINELOR
Colesterolul este o substan lipidic prezent n structura
membranelor celulare i este precursor de acizi biliari i
hormoni sterolici.
n plasm, colesterolul i TG, fiind molecule hidrofobe,
circul legate de apoproteine sub forma lipoproteinelor
circulante.
Exist trei clase majore de lipoproteine serice:
LDL (low density lipoproteins),
HDL (high density lipoproteins)
VLDL {very low density lipoproteins).
Exist n plus IDL {intermediate density lipoprotein), care
este ns practic inclus n dozarea LDL.
METABOLISMUL I TRANSPORTUL
LIPOPROTEINELOR
Odat realizat absorbia intestinal sub forma
chilomicronilor, colesterolul i TG intr n
circulaia sistemic pe cale limfatic (prin
intermediul ductului toracic), unde chilomicronii
sunt hidrolizai de lipoprotein-lipaze.
Particulele rezultante sunt preluate de receptorii
hepatici i metabolizai de ficat, cu generarea
VLDL.
Rolul metabolic i potenialul aterogen al
lipoproteinelor difer n funcie de densitatea,
dimensiunea i structura particulelor:
Schema lipoproteinei
Stratul fosfolipidic
proteinele
(apoproteinele)
Cholesterolul liber
Nucleul lipidic
(trigliceride,
acizi grai)
5
Metabolismul exogen
Exogenous Pathway al lipidelor
of Lipid
Metabolism
Intestine
Intestine
Dietary
Dietary
triglycerides
triglycerides
and
and cholesterol
cholesterol
Chylomicron
Chylomicron
LP
LP lipase
lipase
Liver
Liver
Skeletal
Skeletal muscle
muscle
Remnant
Remnant
Chylomicron
Chylomicron receptor
receptor
FFA remnant
remnant
to
to atheroma
atheroma
Adipose
Adipose
tissue
tissue
Endogenous Pathway
Metabolismul endogenof Lipid
al lipidelor
Metabolism
LPL Lipoprotein
LPL lipase lipase
Lipoprotein
HL
HL Hepatic
Hepaticlipaselipase
LPL
LDL
LDL
IDL
IDL
LDL HL LPL
LDL
receptor
LDL sunt aterogene,
receptor
HL Small
Small absorbite de macrofage
VLDL
VLDL LPL din peretele arterial
pentru a forma celule
HL Large
Large
VLDL
VLDL spumoase bogate in
Liver
Liver lipide, etapa iniial
n patogeneza plcii
aterosclerotice
LDL
Principala form de transport a colesterolului n
plasm (60-70% din colesterolul total plasmatic
LDL conine un singur tip de apoprotein (apo B-
100).
LDL-C este aterogen i proporional corelat cu
riscul evenimentelor cardiovasculare, independent
de nivelul colesterolului total.
Particulele de LDL funcioneaz ca vehicul al
colesterolului de la nivel hepatic la nivelul
peretelui arterial, traverseaz bariera endotelial i
sunt nglobate de ctre macrofagele intimei
(celulele spumoase").
HDL
20-30% din colesterolul total
are proprieti anti-aterogene, protejnd sistemul arterial
mpotriva injuriei aterogene.
Nivelurile crescute de HDL sunt invers corelate cu riscul de
boal cardiovascular, fiind astfel considerate un factori de risc
negativ", protector.
HDL conine dou tipuri majore de apoproteine (apo A-I i apo
A-II).
HDL extrage colesterolul celular n exces i l transport napoi
la ficat pentru a fi eliminat pe cale intestinal
Transformarea HDL ntr-o molecul ncrcat lipidic este
mediat de LCAT (lecitin-colesterol aciltransferaz)
Transportarea cholesterolului
Reverse cholesterol transport
Cell
membrane Liver
SRB1
LDL
CE CE receptor
FC
ABCA1 VLDL, IDL, LDL
LCAT CETP
HDL HDL3
TG
Peripheral
tissues
FC Free cholesterol
TG Triglycerides Cholesterolul este eliminat
CE Cholesterol esters intact din organism, excretat
LCAT Lecithin cholesterol acyl transferase prin ficat de la esuturi, HLD
CETP Cholesteryl ester transfer protein
vehicol rol protector
VLDL
lipoprotine bogate n TG, dar i precursori le LDL-C
conin circa 10-15% din colesterolul total
Lipoproteinele din componena VLDL sunt de mai
multe tipuri (apo B-100, apo CI, apo CIl, apo CIII i
apo E).
TG din chilomicroni i speciile mari de VLDL nu sunt
aterogene
Cu toate acestea, particulele degradate de VLDL i
chilomicroni au un coninut relativ crescut de esteri de
colesterol, avnd potenial aterogen.
Non HDL
Deoarece particulele degradate de VLDL conin colesterol
i sunt aterogene, combinaia lor cu LDL crete puterea
predictiv pentru riscul cardiovascular al LDL singur atunci
cnd TG sunt crescute (200-500 mg/dL).
Non HDL-C reprezint deci suma dintre LDL i VLDL, i
se calculeaz de rutin prin diferena ntre colesterolul total
i HDL.
atunci cnd TG sunt crescute i o fraciune semnificativ de
non HDL este coninut n VLDL, LDL nu mai reprezint
singurul agent aterogen i non HDL devine o int
secundar important pentru terapie
Apolipoproteinele
In prezent, se consider c dozarea apoproteinelor reprezint o
alternativ practic i sigur fa de determinarea fraciunilor lipidice,
fiind markeri cu valoare predictiv similar sau superioar fa de cea a
LDL.
Apo B-100 apolipoproteina major din LDL, VLDL, i IDL, reflect
cantitatea de particule aterogene din plasm
Apo AI estimeaz concentraia de HDL-C plasmatic.
Apo B, Apo AI i raportul lor Apo B/Apo AI sunt n mod special utile la
pacienii cu sindrom metabolic sau diabet zaharat, cu niveluri crescute
de particule LDL mici i dense.
Lipoproteina A [Lp(a)]. Lp(a) a fost identificat drept un alt marker cu
valoare predictiv pentru riscul cardiovascular. Dozarea sa poate fi util
n anumite cazuri ce asociaz afectare aterosclerotic n absena
factorilor de risc tradiionali (LDL-C) i istoric familial de boal
cardiac ischemic prematur.
LIPOPROTEIDELOR
PLASMATICE
DISLIPIDEMILE : TIPURI,
CLASIFICRI
Dislipidemiile pot fi clasificate n funcie de mecanismele patogenice implicate n
dou categorii principale:
1.idiopatice (far cauz
aparent)
2. secundare
Dieta Diabet zaharat
Aport caloric crescut, obezitate Hipotiroidism
Consum excesiv de lipide saturate i
Hepatopatii
carbohidrati
Boli hepatice cronice
Aport crescut de alcool
Ciroza biliar primitiv
Medicamente
Icterul obstructiv
Diuretice
Pancreatita
Betablocante
Nefropatii
Contraceptive orale, terapia de substituie
hormonal Sindromul nefrotic
HDL (mg/dL)
<40 1,3 (f), 1.0 (b) Redus
>60 Crescut
TG (mg/dL)
<150 1,7 Normale
150-199 Crescute uor
200-499 Crescute
>500 Foarte crescute
MECANISME IMPLICATE IN
ATEROGENEZ
LDL i exercit efectele pro-aterogene acionnd la mai
multe nivele, de la stadiile precoce ale leziunilor vasculare
la vrste tinere (striurile lipidice), la generarea plcii de
aterom mature i favorizarea instabilitii acesteia.
De aceea, interveniile terapeutice menite s reduc
nivelul LDL-C au efecte duale:
pe termen lung reduc ncrctura aterosclerotic" i
progresia (pot determina regresia) leziunilor
pe termen scurt contribuie la stabilizarea plcilor, cu
diminuarea complicaiilor ischemice acute
DIAGNOSTIC
examenul fizic atent al pacientului poate
aduce elemente sugestive pentru prezena
dislipidemiei.
arcului corneean la inspecia globilor oculari
sunt frecvente la pacienii cu hipercolesterolemie
familial, fiind corelate cu:
- nivelul LDL-C
- prezena bolii cardiace ischemice.
3. Focalizarea leziunilor
Endoteliul supus unui stres parietal laminar dispune de mecanisme anti-
aterosclerotice mediate prin superoxid-dismutaza sau NO-sintetaza
n prezena fluxurilor turbulente locale, aceste mecanisme nu ar mai
funciona corespunztor i ar permite apariia leziunilor aterosclerotice
precoce
Leziunile aterosclerotice se dezvolt focal i recunosc o anumit
predilecie pentru bifurcaii sau emergena ramurilor
4. Formarea celulelor spumoase
Monocitele chemoatrase nglobeaz particulele de LDL modificate prin
intermediul unor receptori speciali de tip ,,gunoieri,, (scavenger), dar i
prin CD36 i macrosialina.
Aspectul spumos al citoplasmei ncrcate excesiv cu particule lipidice a
determinat denumirea specific a acestor macrofage.
Pe lng funcia de rezervor lipidic, macrofagele sunt o surs important
de mediatori locali implicai n promovarea inflamaiei.
Formarea striurilor grsoase
PROGRESIA LEZIUNILOR
ATEROSCLEROTICE
Rolul celulelor musculare netede (CMN)
Caracterul fibroproliferativ al leziunilor aterosclerotice este
rezultatul unor mecanisme reparatorii locale ca rspuns la
injuria vascular.
esutul fibros este produs de ctre CMN intimale
(rezidente/migrate de la nivelul mediei ca rspuns la secreia de
platelet-derived growth factor (PDGF) a macrofagelor activate)
CMN din leziunile aterosclerotice au un fenotip modificat fa
de cele normale de la nivelul mediei.
O parte din CMN i pierd funcia normal de secreie de
calagen i fie se transform n microfage, nglobnd lipide, fie
sufer procesul de apoptoz i prin degenerare i necroz,
contribuie la apariia miezului necrotic central
PROGRESIA LEZIUNILOR
ATEROSCLEROTICE
Matricea extracelular.
Aceasta contribuie n msur mai mare la progresia plcii
dect infiltratul celular.
Cantitatea de matrice extracelular este reglat permanent
de echilibrul ntre producie i distrucie.
Producia de calagen este asigurat de CMN stimulate
Enzimele catabolice sunt inhibate de efectele TIMP
(inhibitorii tisulari ai MMP).
PROGRESIA LEZIUNILOR
ATEROSCLEROTICE
Remodelarea pozitiv i stenoza luminal
Precoce n evoluia placii de aterom, creterea acesteia se
face n sens opus lumenului, ducnd doar la creterea
diametrului extern al vasului fr afectarea lumenului.
Acest lucru explic lipsa de sensibilitate a angiografiei n
detectarea acestor leziuni nestenozante detectabile doar prin
ecografie intravascular (intravascular ultrasound, IVUS).
Ulterior, cnd coninutul plcii depete 40% din aria de
seciune vascular, se produce ngustarea luminal, cu
apariia modificrilor de contur la angiografie
PROGRESIA LEZIUNILOR
ATEROSCLEROTICE
Angiogeneza
Are loc expresiei factorilor angiogenetici locali (vascular
endothelial growth factor, VEGF, placental growth factor
PIGF) si a oncostatinei M
Se induce migrarea de celule endoteliale i dezvoltarea vaselor
de neoformaie la nivelul plcii de aterom.
Neovascularizaia plcii are un rol n progresia acesteia, prin:
creterea suprafeei de schimb a oxigenului,
a substanelor nutritive i a factorilor de cretere,
recrutarea leucotitelor favoriznd dezvoltarea plcii
ruptura vaselor friabile, cu hemoragie i tromboz
consecutive
Plac aterosclerotic instabil
Ruptura plcii aterosclerotice i formarea trombului
ROLUL INFLAMAIEI N
ATEROSCLEROZ
Ateroscleroza este o boal inflamatorie
este nsoit de niveluri serice crescute ale markerilor
inflamaiei, inclusiv proteina C reactiv, cu valoare prognostic
dovedit
Inflamaia contribuie la iniierea, progresia i ruptura plcilor
aterosclerotice
Diveri stimuli de tipul fumatului, hipertensiunii arteriale,
obezitii sau inflamaiei duc la activarea celulelor endoteliale,
manifestat prin :
creterea expresiei moleculelor de adeziune pentru leucocite (de
exemplu, VCAM1)
la anularea mecanismelor locale de protecie (anti-aderare
leucocitar i fibriloz local).
Aderarea leucocitelor circulante la celula endoteliala, cu migrarea transendoteliala a
acestora, este mediata de moleculele de adeziune prezente pe celula endoteliala, ca raspuns
la citokinele circulante.
Concentratiile plasmatice ale ICAM-1 si selectinei-E, au fost gasite crescute cu ani de zile
inaintea manifestarilor clinice de boala coronariana sau ateromatoza carotidiana.
ROLUL INFLAMAIEI N
ATEROSCLEROZ
Monocitele, celulele predominante n infiltratul celular
inflamator din plac de aterom, sunt recrutate ca rspuns la
LDL oxidat, citokine proinflamatorii sau angiotensina II i sunt
chemoatrase la nivelul intimei arteriale.
Devenind celule spumoase prin nglobarea intracelular de
lipide, se multiplic local i capt proprieti secretorii
(citokine, factori de cretere, metaloproteinaze i factorul
tisular procoagulant) ce amplific fenomenele inflamatorii
locale.
Activarea intens a inflamaiei locale poate duce la proteoliza
local, ruptura plcii, formare de tromb, ischemie i infarct.
Acesta este principalul mecanism fiziopatologic implicat n
progresia acut a unei plci aterosclerotice ctre infarctul acut
de miocard
Rolul lipoproteinelor modificate
Lipoproteinele modificate induc inflamaia att direct, dar
i printr-o serie de reacii imune celulare i umorale
Se formeaza complexe imune antigen-anticorp coninnd
LDL i IgG.
Aceste complexe imune induc acumularea esterilor de
colesterol n interiorul macrofagelor, cu eliberare
secundar de citokine proinflamatorii, chemokine, radicali
liberi de oxigen i metaloproteinaze.
prezena complexelor imune IgG-LDL induce efecte pro-
aterogene i pro-inflamatorii mult mai pronunate dect
LDL modificat n sine.
ROLUL INFLAMAIEI N
ATEROSCLEROZ
Trombocitele, efectorii celulari principali ai trombozei,
produc mediatori ai inflamaiei i promoveaz
recrutarea de leucocite prin intermediul leucocitelor
derivate din plachete.
n contextul inflamator cronic, se produc cantiti
excesive de specii reactive de oxigen, datorit unei
disbalante ntre generarea acestora i mecanismele de
protecie antioxidative.
Rolul adiponectinei
esutul adipos nu este inert, ci secret activ o serie de substane
bioactive (adipocitokine).
Secreia acestor proteine contribuie la patogeneza alterrii
secreiei i rezistenei la insulin, a disfunciei endoteliale,
inducnd un atatus proinflamator i promovnd progresia
aterosclerozei n cadrul sindromului metabolic
adiponectina este o protein plasmatic cu efecte anti-
inflamatorii i anti-aterogene, modulnd remodelarea vascular
din obezitate.
Adiponectina inhib expresia moleculelor de adeziune
endoteliale (induse de TNF alfa), transformarea macrofagelor
n celulele spumoase, proliferarea CMN i expresia TNF alfa la
nivelul macrofagelor i celulelor adipoase.
adiponectina prezint valori serice reduse la pacienii obezi,
diabetici sau coronarieni i joac un rol crucial n rezistena la
insulin.
adiponectina ar putea deveni o int terapeutic atractiv n
studiile viitoare, viznd reducerea morbiditii i mortalitii
Rolul interleukinei 18 (IL18)
IL 18 este o citokin inflamatorie implicat n
patogeneza aterosclerozei accelerate, exercitnd efecte
distabilizatpare asupra leziunilor i contribuid la
apariia sindroamelor coronariene acute.
Nivelurile crescute de IL 18 la pacienii cu angin
instabil s-au corelat cu disfuncia endotelial
(evaluat prin vasodilataia mediat de flux), cu o
activare plachetar crescut i cu prezena de stenoze
coronariene multiple.
CALCIFICRILE ARTERIALE
Vrsta nu joac un rol patogenic principal n apariia de
calcificri arteriale(ele s-au detectat si la tineri)
Calcificrile sunt mult mai frecvent ntlnite la nivelul plcilor
cu stenoz semnificativ hemodinamic.
coninutul de calciu i extinderea calcificrilor reflect
,,ncrctura,, aterosclerotic dar i severitatea injuriei
vasculare
Prezena calcificrilor i relaia lor cu vulnerabilitatea plcii de
aterom este controversat.
Studii mai vechi artat c aceasta ar avea efecte benefice,
stabiliznd placa de aterom.
Dovezi recente arat ns c microcalcificrile ar crete
vulnerabilitatea plcii.
Placa vulnerabil
Placa vulnerabil (cu risc crescut) semnific un risc crescut de
progresie rapid i tromboz, frecvent cu expresie clinic
Definiii
Leziunea responsabil
Leziunea coronarian considerat , pe baza aspectului angiografic, necroptic sau a altor
evidente, responsabil de evenimentul clinic.n sindroamele coronariene acute, leziunea
responsabil este de obicei o plac complicat prin tromboz extensiv n lumen.
Placa erodat
Placa bogat n celule musculare netede i proteoglicani cu pierderea i/sau disfuncia
celulelor endoteliale luminale, ns fr un defect de substan la nivelul plcii, cu tromboz
supraadugat.
Placa vulnerabil/cu risc crescut/ predispus la tromboz
Aceti termeni se folosesc ca sinonime pentru a descrie placa cu risc crescut de tromboz i
progresie rapid na stenozei.
Fibroateromul cu capion subire inflamat
Placa inflamat cu un capior subire acoperind un miez necrotic central bogat n lipide
Placa rupt
Placa cu defect major de substan la nivelul capionului fibros ce delimiteaz miezul lipidic
central de fluxul sanguin, astfel nct miezul trombogen central devine expus.
Placa trombozat
Placa cu tromb supraiacent, ocluziv sau non-ocluziv, proeminent n lumen.
Tratamentul de stabilizare a plcilor
vulnerabile