METABOLISMUL

ACIZILOR GRAȘI
 Obiectivele:
1.Biosinteza acizilor graşi – localizarea, etapele, reacţiile, enzimele, coenzimele,
reglarea:
• saturaţi cu număr par de atomi de carbon;
• nesaturaţi cu număr par de atomi de carbon (monoenici, polienici);
• biosinteza acidului arahidonic (noţiuni generale).
2. β-oxidarea acizilor graşi: reacţiile, enzimele, randamentul energetic:
• saturaţi cu număr par de atomi de carbon (sediul, etapele, reacţiile, enzimele,
coenzimele, randamentul energetic, reglarea);
• nesaturaţi şi cu număr impar de atomi de carbon (particularităţi);
• în peroxizomi (particularităţile), rolul biologic.
3. Corpii cetonici:
• reprezentanţii, structura chimică, rolul biologic;
• biosinteza – sediul, substratul, reacţiile;
• utilizarea – ţesuturile, reacţiile, produsele finale, randamentul energetic;
• cetonemia şi cetonuria – cauzele, mecanismul apariţiei.
4. Reglarea neurohormonală a metabolismului lipidic. Acţiunea catecolaminelor,
glucagonului, insulinei, glucocorticoizilor, iodtironinelor.
 
BIOSNTEZA AG
 Biosinteza AG

• Sinteza AG şi încorporarea lor în TAG constituie

mecanismul principal de stocare a excesului de
glucide alimentare
• Gl nu se mai transformă în glicogen dar în TAG:

• Gl Piruvat Acetil CoA

 Biosinteza AG cuprinde mai multe
procese:

• Sinteza de novo cu formarea acidului palmitic

• Elongarea acidului palmitic
• Introducerea de legături duble în AG
• Sinteza de novo cu formarea acidului
palmitic
 Particularităţile sintezei AG

• Are loc în citozol

• Complex multienzimatic - acid gras sintaza
• Ca iniţiator este acetil CoA (rezultat din glicoliză),
• sursa majoră – malonil CoA (Donor de 2 atomi de
carbon)
• rolul reducător îi revine NADPH+H

• Majoritatea ţesuturilor (ficat, rinichi, plămân, glanda

mamară, ţesut adipos) dispun de acest echipament
enzimatic, dar ficatul deţine rolul principal în
sinteza de novo a acidului palmitic;
 ACID GRAS SINTAZA
• = Palmitat sintetaza
• E dimerică
• Fiecare monomer e constituit din:
• 3 domenii, fiecare conține câteva centre
catalitice: în total - fiecare monomer
conține 7 centre catalitice (7E)
• Fiecare monomer cuprinde 2 grupe SH:
1. –SH furnizat de un rest de cisteinil: SH-
Cys, ataşat la cetoacilsintază
2.- SH - 4 fosfopantoteină din ACP: SH-
Pant, (ataşată prin legătura fosfat-Ser)
 Acid gras sintaza (AGS)

• Datorită aranjării celor 2 monomeri – se

sintetizează simultan 2 molecule de AG
ACID GRAS SINTAZA
Sinteza de novo cu formarea acidului
palmitic
• Etapele:
1. transferul lui Acetil CoA din mitocondrii în citozol
2. Sinteza de malonil CoA
3. Sinteza acidului palmitic
I. Transferul lui Acetil CoA din
mitocondrii în citozol
II. Sinteza de malonil CoA
Activatori -citrat, insulina
Inhibitori - palmitoil CoA, glucagonul
III. Sinteza acidului palmitic
III: Sinteza acidului palmitic
III: Sinteza acidului palmitic

• Ciclu de reacţii este reluat: butiril-ACP se condensează

cu malonil-ACP- formând în final C6-acil ACP.
• Catena AG creşte până la formarea palmitoil-S-ACP
III: Sinteza acidului palmitic
 REACȚIA SUMARĂ:
CH3 - CO - SCoA + 7 HOOC - CH2 - CO - SCoA + 14 (NADPH + H+)
Acetil CoA Malonil CoA

CH3 - (CH2)14 - COOH + 7 CO2 + 8 CoA SH + 14 NADP+ + 6 H2O

Acid palmitic

7 CH3 - CO - S CoA + 7 CO2 + 7 ATP + H2O 7 HOOC - CH2 - CO - SCoA + 7ADP + 7Pi
Acetil CoA Malonil CoA

8 CH3 - CO - SCoA + 14 (NADPH + H+) + 7 ATP

Acetil CoA

CH3 - (CH2)14 - COOH + 8 CoA SH + 14 NADP+ + 7 ADP + 7 Pi + 6 H2O

Acid palmitic
 Elongarea AG
• Localizată:
1. reticulul endoplasmatic
2. mitocondrii (acetil CoA, NADH+H)
• AG este activat
• La acidul preexistent (palmitil CoA) se
ataşează malonil CoA
Elongarea AG
BIOSINTEZA ACIZILOR GRAŞI
NESATURAŢI
• Se produce în reticulul endoplasmic;
• Este catalizată de – oxidaze
• Sistemul de desaturare are trei
componente: o desaturază, citocromul
b5 şi NADPH-citocrom b5 reductaza;
• Se pot sintetiza doar acizi graşi
mononesaturaţi din acizii graşi
saturaţi corespunzători (acid palmitoleic
din acid palmitic şi acid oleic din acid acid
stearic);
 BIOSINTEZA AG MONOENICI

• Sistemul de desaturare are trei componente: o desaturază,

citocromul b5 şi NADPH-citocrom b5 reductaza;
BIOSINTEZA AG MONOENICI
 BIOSINTEZA AG POLIENICI
• Acidul linoleic şi linolenic sunt
esenţiali
• Organismul uman nu are capacitatea
de a introduce legături cis dincolo de
C 9 până la capătul ω al catenei
• posedă carbon -9,6,5,4 –desaturaze
BIOSINTEZA a . arahidonic
BETA OXIDAREA AG
Oxidarea AG saturaţi cu număr
par de atomi de carbon

• β oxidarea AG - degradarea,
scindarea, catabolizarea oxidativă a
AG, spirala lui Lynen) – moleculele
de AG suferă un atac oxidativ în
poziţia β , urmat de desprinderea
unui fragment cu 2C (Acetil Co A)
 Oxidarea AG saturaţi cu
număr par de atomi de
carbon

• Procesul e activ în muşchi, miocard,

ficat, rinichi, testicul, splină, plămâni
şi ţesutul adipos.
• Excepţie:creierul şi eritrocitele
(ţesuturi glucozo dependente)
 Βeta oxidarea AG
• 3 etape:
1.Activarea AG (citoplasmă)
2.Transferul lui Acil CoA în mitocondrii
3.β oxidarea propriu zisă (mitocondrii)
 Activarea AG:

R-COOH + HS-CoA + ATP  R-CO~SCoA + AMP + PPi

H2O ↓
2 Pi
E- acil Co A sintetaza (tiokinaza)
Activatori: K; Mg Inhibitori: Na ; Li
 R-COOH + ATP  R-COO-AMP + PPi
aciladenilat
PPi  2 Pi
 R-COO-AMP + HS-CoA  R-CO~SCoA + AMP
acil-CoA
 Transferul lui Acil CoA în
matrixul mitocondrii
• Acil CoA nu poate penetra membrana internă a
MC
• Este transportat cu ajutorul carnitinei (β-hidroxi-γ-
trimetilaminobutirat- vitamina Bt), ce se formează
din Lyz şi Met activă cu participarea vitaminei C,
B6, NAD
Transferul lui Acil CoA în
mitocondrii
 Reglarea
• Malonil CoA înhibă ACT I---deci
palmitatul format în citozol
(biosinteza lipidelor) nu poate fi
transferat în MC şi degradat.
• Creşterea raportului acetil
CoA/CoA duce la inhibarea
reacţiei de activare a AG
 SURSELE DE CARNITINĂ

• sunt exogene, prin alimentaţie, mai ales în

produsele din carne şi
• endogene, prin sinteza din lizină şi metionină la
nivel hepatic şi renal, dar nu şi în muşschiul
cardiac sau scheletic

• Ca urmare, aceste ţesuturi depind integral de

carnitina exogenă sau obţinută prin sinteză
endogenă şi distribuită pe cale sangvină.
Muşchiul scheletic conţine aproximativ 97% din
cantitatea totală de carnitină din organism.
 Deficienţa de carnitină
• 1. congenitale –
a.deficit de ACT I (afectează ficatul –
hipoglicemie, comă şi exitus (perioade de
post).
b. deficitul de ACT II – afectează muşchiul
cardiac şi scheletic – cardiomiopatie,
slăbiciune musculară (efort fizic)
• 2. dobândite: boli hepatice, persoanele
supuse hemodializei, malnutriţie, dietă strict
vegetariană.
 beta oxidarea propriu zisă

• Localizat în MC (matrixul MC)

• repetarea a 4 reacţii:
1. Dehidrogenarea lui acil Co A (FAD)
2. hidratare
3. a doua dehidrogenare (NAD)
4. reacţie tiolazică (clivare)
• În rezultat - se formează acetil CoA şi acil
CoA cu doi atomi de carbon mai puţin
 Bilanţul energetic
• Stoichiometria unui ciclu de oxidare:
CH3- (CH2)n-CH2 – CH2-COSCoA +FAD+
H2O+NAD+HSCoA
Acil CoA (Cn-2) +FADH2+NADH+H+ Acetil CoA
• Stoichiometria oxidării a. palmitic (C16):
n/2 -1 – numărul de cicluri pînă la oxidarea
completă
n– numărul atomilor de C
 Stoichiometria oxidării a.
palmitic
16/2 -1 = 7 cicluri
7FADH2--------– 7 X 2=14ATP
7NADH+H ----- 7X3=21 ATP
8 CH3COSCoA--- 8X12= 96 ATP
Sumar: 131 mol de ATP
131-1=130 ATP
• Deoarece 2 legături macroergice sunt irosite
la activarea acidului – beneficiul net este de
129
 Bilanţul energetic al oxidării
complete a acidului palmitic

CH3 - (CH2)14 - CO ~S CoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 H2O + 7 CoA SH

8 CH3 - CO ~ S CoA + 7 FADH2 + 7 (NADH + H+)

8 CH3 - CO ~ S CoA + 16 H2O + 24 NAD+ + 8 FAD + 8 ADP + 8 Pi

16 CO2 + 24 NADH + 24 H+ + 8 FADH2 + 8 ATP + 8 CoA SH

31 NADH + 31 H+ + 31/2 O2 + 93 ADP + 93 Pi 31 NAD+ + 124 H2O + 93 ATP

15 FADH2 + 15/2 O2 + 30 ADP + 30 Pi 15 FAD + 45 H2O + 30 ATP

• Beneficiul net al arderii acidului palmitic este de 129 moli

ATP deoarece se consumă 2 legături macroergice la activarea
acidului gras
 Oxidarea AG nesaturaţi
• -oxidarea AG nesaturaţi se desfăşoară normal pînă în
vecinătatea legăturii duble (cis configuraţie)

• După trei cicluri normale de -oxidare se ajunge la un cis –

Δ3 – enoil – CoA.

• Sub acţiunea cis Δ3 - trans ∆2 enoil Co A izomerazei

legătura dublă din cis – Δ3 trece în trans-∆ 2 – se formează
trans – Δ2 – enoil – CoA, intermediar normal al -oxidării.

• Exemplu: oxidarea acidului oleic (C18:1Δ9)

CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COOH
• Pentru AG polienici e necesară şi o altă enzimă
– dienoil Co A reductaza (NADPH+H) - , care
transformă trans 2 cis 4 –dienoil Co A în trans
3 enoil CoA.
• Produsul sub acţiunea izomerazei trece în
trans 2 enoil CoA.
 Oxidarea AG cu număr impar de
atomi de C
• Se oxidează în acelaşi mod ca AG saturaţi, dar în
ultima etapă se formează o moleculă de propionil CoA
(C3) şi una de Acetil CoA.
Oxidarea AG cu număr impar de
atomi de C
• E- propionil CoA carboxilaza
Co- vitamina H (biotina)
• E- Metilmalonil-mutaza
• Co- vitamina B12
• Lipsa acestei E – acidemie metilmalonică (în
sînge şi urină apare acidul metilmalonic,
micşorînd pH sîngelui (administrat vitamina
B12)
 BILANȚUL ENERGETIC PENTRU
AG CU NUMĂR IMPAR

MC GDP+Pi GTP FAD FADH2 H2O

Succinil –CoA Succinat Fumarat

Krebs
Malat
CITOZOL
MC CO2

NADP+ NADPH+H+ NAD NADH+H

CO2
Malat Piruvat Piruvat Acetil Co A
 Oxidarea AG în peroxisomi

• Caracteristic AG C20-C26 ----pînă la C8

• Diferă de oxidarea mitocondrială prin
reacţia de oxidare a acil-CoA la enoil-CoA
(E- oxidază)
 Oxidarea AG în peroxisomi
• Numărul peroxisomilor creşte în
diabet, inaniţie, la administrarea unor
medicamente (aspirina, preparate
hipolemiante)
• Absenţa peroxisomilor- sindromul
Zellweger: creşterea AG cu catena
lungă şi deces în primele luni de viaţă
 DEOSEBIRI ÎNTRE BIOSINTEZĂ ȘI
OXIDAREA AG
Proces metabolic Sinteza Oxidarea
Localizarea Citozol Mitocondrie
Cel mai intens process Mese bogate în Inaniție
metabolic carbohidrați
Statusul hormonal ce Raportul Raportul
favorizează procesul insulină/glucagon insulină/glucagon
crescut scăzut

Navete biologice citrat carnitina

pentru acetil/acil
Coenzime ale NADPH (reducere) FAD
procesului de NAD
reducere/oxidare
Donor de cîte 2 atomi Malonil CoA -
de carbon
Produs Palmitat Acetil CoA
Inhibitor Palmitoil CoA prin Malonil CoA prin
inhibarea Acetil Co A inhibarea acetil CoA
carboxilazei carnitin transferazei (I)
 Reglarea metabolismului
lipidic
• Se efectuiază în mai multe aspecte:
• Factorii Enzimatici:
• a. Modificarea activităţii E incluse în sinteza
lipidelor
• b.Modificarea V sintezei şi degradării E
• Factorii de mediu: stresul emoţional negativ,
inaniţia, hipotermia, efortul muscular cauzează
pierderea din greutate a organismului.
 • Factorii hormonali:

• Catecolaminele, Glucagonul stimulează lipoliza

prin AMPc, activează lipaza hormono-dependentă.
• hormonul de creştere la fel, dar cu o fază mai
tardivă (stimulează sinteza adenilat ciclazei de
novo).
• Cortizolul – acţiune catabolică asupra ţesutului
adipos periferic (lipoliza)
• Insulina posedă efect contrar, activează
fosfodiesteraza – inhibă lipoliza şi stimulează
lipogeneza.
 INSULINA
• activează biosinteza AG în ficat
• Activează glicoliza – DHAP—Glicerol 3P
• Activează PDH –Acetil CoA
• Intensifică formarea citratului şi transformarea sa în Acetil CoA
(activarea citrat liazei)
• Activarea acetil Co A carboxilazei ----malonil CoA
METABOLISMUL LIPIDIC ÎN
PERIOADELE POSTPRANDIALE
• Mărit raportul Insulină/glucagon
• DIGESTIA
• ABSORBŢIA ------ chilomicroni (LPL) –AG liberi,
captaţi de ţesut adipos (80%)
• În ficat:
• A. Sinteza AG (din glucide sau alcool)
• B. Sinteza AB, Col, FL, TAG
• C. Sinteza LP (VLDL; HDL)
• VLDL sub acţiunea LPL ---- AG--- sunt captaţi de
ţesutul adipos----TAG
 METABOLISMUL LIPIDIC ÎN
PERIOADELE interalimentare

• Scăzut raportul Insulină/glucagon

• TAG din ţesutul adipos sunt hidrolizate– AG şi
glicerol
• AG se supun beta oxidării------ Acetil Co A—
ciclul Krebs---ATP
• În ficat Acetil CoA --- sinteza corpilor cetonici (în
inaniţie)
Sinteza corpilor
cetonici
 Corpii cetonici

• Acidul acetoacetic - acetoacetat

O

HOOC CH2 C CH3

• Acidul D-b-hidroxibutiric/3-b-hidroxibutiric-
β-hidroxibutiratul
OH

HOOC CH2 CH CH3

O
• Acetona CH3 C CH3
 Sinteza corpilor cetonici
(cetogeneza)
• Sinteza lor are loc în ficat (în mitocondriile
hepatocitelor ),

• Ca substrat – Acetil CoA (βoxidarea AG, ce

provin din lipoliza adipocitară, degradarea AA
cetoformatori)

• Rol: sursă de energie în perioadele

de inaniţie (muşchiul cardiac, stratul cortical al
rinichilor)
 Sinteza corpilor cetonici
(cetogeneza)
• Are loc când concentaţia AG în sânge este mare
(foame, inaniţie, dietă bogată în grăsimi, diabet insulino-
dependent netratat) şi disponibilitatea de glucoză este
limitată
• Principala cale de metabolizare a acetil CoA –
includerea în ciclul Krebs (în condiţiile în care scindarea
lipidelor şi a glucidelor este echilibrată) - “lipidele ard în
flacăra glucidelor”
• În lipsa glucidelor; inaniţie, diabet - OA se utilizează
pentru generarea Gl.
• În lipsa OA, Acetil Co A recurge la formarea corpilor
cetonici: acetoacetatul, β-hidroxibutiratul
şi acetona
Cetogeneza
Utilizarea corpilor cetonici
• Sunt substrate energetice preferate pentru inimă,
muşchi scheletici, cortex renal. În inaniţie creierul
foloseşte corpii cetonici ca sursă majoritară de
energie;

• β-hidroxibutiratul reprezintă o cale de export a

echivalenţilor reducători din ficat (25% din NADH
obţinut din b-oxidarea acizilor graşi este folosit
pentru sinteza acestui corp cetonic).

• Raportul b-hidroxibutirat/acetoacetat depinde de

raportul NADH/NAD+ din mitocondrie, deci de statusul
redox; el variază în sânge între 1:1 şi 10:1
 CORPII CETONICI

FICAT Oxidarea
AG
AG acetil-CoA acetoacetat -hidroxibutirat

SÂNGE

CO2 +ATP acetil-CoA acetoacetat -hidroxibutirat

ciclul
Krebs succinil-CoA
MUŞCHI, succinat Beta-cetoacil-CoA
transferaza
CREIERacetoacetil-CoA
ŞI RINICHI
Utilizarea corpilor cetonici
• Beta hidrohibutiratul și acetoacetatul din ficat trec
în sânge
• Transportul corpilor cetonici prin sânge se
face sub formă liberă, fiind hidrosolubili.
• Sunt preluați de către țesuturile extrahepatice
unde beta hidrohibutiratul se transformă și el în
acetoacetat, ultimul fiind activat:
• 1. Calea tioforazică:
• Reacţie de schimb cu succinil CoA
activarea acetoacetatului:
1. Calea tioforazică:
Reacţie de schimb cu
succinil CoA
Utilizarea corpilor cetonici
 Activarea acetoacetatului
• 2. Calea tiokinazică:
• - Acetoacetatul – 2 mol de acetil CoA, utilizate
ulterior în ciclul Krebs (23 ATP)
BILANȚUL ENERGETIC AL
OXIDĂRII CORPILOR
CETONICI

Prin oxidarea unui mol de

acetoacetat se obţin 23 moli ATP
iar când produsul final al
cetogenezei este b-hidroxibutiratul
se obţin 26 moli ATP
 Cetonemie, cetonurie

• Cetonemie- mărirea c% de corpi cetonici în sînge

• Cetonurie – apariţia CC în urină
• Se observă în:
• Diete bogate în lipide, sărace în glucide;
• inaniţie,
• Diabet zaharat insulinodependent,
• dereglări gastrointestinale la copii sau gravide
• glucozurie renală
 CAUZELE CETONEMIEI
1. Mărirea concentrației lui Acetil - Co A
(lipoliza activată).
2. Micșorarea OA (se include în
gluconeogeneză)
 CETOACIDOZA DIABETICĂ

• CC depăşesc 20 mmol/l (normă – 0,03–0,2

mmol/l)
• -deficitul de insulină – blochează transportul Gl în
ţesutul muscular şi adipos (foame energetică).
• Compensator – se măreşte secreţia hormonilor
de contrareglare (STH; adrenalinei, cortizolului,
glucagonului)
 CETOACIDOZA DIABETICĂ

• - Sub influienţa acestora se activează:

glicogenoliza, gluconeogeneza – hiperglicemie
progresivă; dar Gl nu poate fi utilizată de către
ţesuturi în continuare – lipsă de energie

• pentru asigurarea celulei cu energie sub

influienţa H contrareglare se activează lipoliza,
cu eliberarea de AGL, care la nivelul ficatului
sunt transformaţi în corpi cetonici.
 Cetogeneza în diabet
• Raportul glucagon/insulină creşte;
• Creşte şi concentraţia hormonilor de stres: adrenalină,
noradrenalină, cortizol;
• Creşte glicemia ca urmare a GNG şi glicogenolizei;
• Creşte lipoliza şi proteoliza
• Reorientarea spre utilizarea corpilor cetonici
 CETOACIDOZA DIABETICĂ

• Eliminarea hidroxibutiratului şi acetoacetatului

din organism (fiind anioni la excreţie) conduce la
pierderea de cationi – Na - rezultă cetoacidoza
• Pierderea H2O – dehidratarea organismului
 Cetogeneza în inaniţie
• Glicemia este scăzută, corpii cetonici sunt
utilizaţi iniţial de inimă şi muşchii scheletici,
glucoza fiind conservată pentru susţinerea
SNC;
• După un post de 3 zile 1/3 din energia
creierului provine din oxidarea corpilor
cetonici;
• După o săptămână de post, corpii cetonici
devin sursa majoritară de energie a creierului,
necesarul de glucoză fiind minim (se cruţă
proteinele musculare).