UREEA SI CREATININA

Ciclul ureogenetic
Ureea
 Aminoacizi
Fondul comun de aminoacizi= totalitatea aa
liberi, existenti la un moment dat in organism
Surplusul de aminoacizi nu poate fi depozitat
i nici eliminat din organism; fiind consumat
n calitate de combustibil metabolic.
Catabolismul aa produce energie
decarboxilare:=>amine biogene
Dezaminare=>amoniac
transaminare-GPT, GOT
 Metabolismul amoniacului
NH3 =>dezaminarea oxidativa a aa
Forma de excretie= uree+saruri amoniu (cant mici)

Alte surse NH3 endogen: oxidarea aminelor; hidroliza

ureei, glutaminei si asparaginei; degradarea resturilor
proteice din intestin (flora microbiana)
NH3 e nociv pt organism -sist nervos !!=>mecanisme
eficace de transport
Incorporare in uree (catabolism final)
Incorporare in compusi pentru depozitare si transport
 Transportul azotului de la tesuturile
periferice la ficat
Sunt 2 cai de transport de la tesuturile
periferice (muschi) catre ficat: Glutamatul nu
1. Ciclul Alaninei. Glutamatul este este dezaminat
in tesuturile
format prin reactii de transaminare
periferice
Azotul este apoi transferat pe piruvat pentru a
forma alanina, care va fi eliberata in circulatie.

Ficatul preia alanina si o converteste inapoi la

piruvat prin transaminare.
Glutamatul format in ficat este dezaminat iar
amoniacul este utilizat in ciclul ureogenetic.
2. Azotul poate fi tranportat ca glutamina.

Glutamin sintetaza catalizeaza sinteza glutaminei

din glutamat si NH4+ in o reactie ATP-
dependenta:
 GLUTAMINA
=forma de transport a amoniacului
Cel mai frecvent aa liber din plasma [cca3x mai frecventa
decat alti aa]
La nivel hepatic si renal glutamina e capata si va fi scindata
(ireversibil) la NH3 si Glu in prezenta GLUTAMINAZEI
Reactiile sunt ireversibile !!!

Glutamin-sintaza

Glutaminaza
 Renal: NH3 rezultat din glutamina se
protoneaza si se elimina sub forma de ioni
de amoniu(NH4)=>mentine rezerva
alcalina plasmatic
Hepatic: NH3 este de 8-9x>renal
NH3 eliberat din glutamina+portal(din
intestin) este transformat prin ciclul
ureogenetic in UREE
Uree este solubila in apa si nu are efect
daunator-este preluata si eliminata renal
 Hiperamonemie
Producere excesiva/eliminare insuficienta
An deficite enzimatice,genetice det.
Acumularea sangvina a ac glutamic si
glutaminei=>organismul consuma cant mari de
acid alfa cetoglutaric (intermediar in Ciclul
Krebs)
=>intensitatea CK scade=>scade producerea
de ATP =>afectare cerebrala severa !! Nn nu
supravietuiesc peroadei neonatale (primele 28
zile)
 UREEA
Este produsul final al catabolismului azotului proteic
=forma de detoxifiere si eliminare a amoniacului
(NH3)
Sinteza 5 reactii enzimatice= Ciclul ureogenetic
debut in mitocondriile hepatocitelor si continua in
citoplasma
Se consuma 4 legaturi macroergice
se formeaza un compus hidrosolubil care se
elimina integral prin urina
Singura justificare pentru un consum asa de mare
de ATP este TOXICITATEA NH3
UREOGENEZA. CICLUL KREBS-HENSELEIT
CICLUL ORNITINIC. ASPECTE GENERALE

Omul elimin 80-90% din azotul ingerat uree

(ureotelice)
Ureogeneza caracteristici:
- are loc n ficat
- proces endoenergetic
- ciclu de 5 reacii enzimatice la care particip
5 aminoacizi
- reaciile au loc n mitocondrie i citosol
- are loc n mai multe etape
UREOGENEZA. ASPECTE GENERALE

Hepatocitele sunt singurele celule care

exprim gena ornitin-carbamil-transferazei,
enzim a ureogenezei (formarea citrulinei).

Azotul utilizat de hepatocite provine din toate

celulele organismului sub form de :
Glutamin care transport amoniacul ntr-o

form mai puin toxic

Ionii de amoniu, n cantitate mai mic,

rezultnd din dezaminrile intestinale.

Carbonul provine din bicarbonat.

UREOGENEZA
 Ciclul Ureogenetic/ Ciclul Krebs Henseleit/
Ciclul Ornitinei

Sursele de azot
in molecula de
uree:
- aspartat;
- NH4+.
Atomul de carbon
provine de la CO2.
In citosol citrulina in prezanta ATP reactioneaza cu
aspartatul pentru a forma acidul arginin-succinic

Enzima: argininosuccinate synthetase

Aacidul arginin succinic este scindat in arginina si
acid fumaric
Enzyme: argininosuccinate lyase

Acidul fumaric intra apoi in ciclul Krebs

Arginina este hidrolizata si se formeaza urea and
ornithine
Enzyme: arginaza (presenta doar in ficat)

Ornithine este transportata inapoi in mitocondrie

uunde reincepe alt ciclu
Urea este excretata aprox 40 g / zi
 ETAPELE UREOGENEZEI
1. Formarea carbamoilfosfatului
Enzima: carbamoilfosfat-sintetaza, enzim
biotinic, modulat pozitiv de N-acetil-glutamic;
Carbamil-fosfat sintetaza I, mitocondrial, particip
la ureogenez; diferit de carbamil-fosfat
sintetaza II, citoplasmatic (sinteza nucleotidelor
pirimidinice).
2ATP 2ADP+Pa

Mg2+ NH2
CO2 + NH3 + H2O O C
carbamoilfosfat- O~ P
sintetaza
(N-acetil-glutamic) Carbamoilfosfatul
 UREOGENEZA - MECANISME
Mecanismul de aciune al carbamoilfosfat-sintetazei

Mecanism de aciune al argininosuccinat sintetazei

2. Formarea citrulinei
Enzima: ornitin-carbamoil-transferaz (OCT)
numit i ornitin-transcarbamoilaz
Reacia are loc tot intramitocondrial
NH 2
O C
NH2 NH
(CH2)3 NH2 (CH2)3
OCT
CH NH2 + O C CH NH2
COOH O~ P COOH
Pa
Ornitina Carbamoilfosfatul Citrulina
Carena OCT st la originea unor sindroame de
amoniemie, acumularea Gln n snge i
hiperglutaminurie
 3. Formarea acidului argininosuccinic
Enzima: argininosuccinat-sintetaza
Reacia citosol
Reacia necesit ATP 2Pa

pirofosfataz
COOH
ATP ADP+PPa NH CH
OH COOH
HN C H HN C CH2
NH N CH NH
H argininosuccinat- COOH
(CH2)3 + CH2 (CH2)3
sintetaz
CH NH2 COOH CH NH2
COOH Aspartic COOH
Izocitrulin Acid argininsuccinic
 UREOGENEZA - MECANISME
Mecanismul de aciune al carbamoilfosfat-sintetazei

Mecanism de aciune al argininosuccinat sintetazei

 4. Formarea argininei
Enzima: argininosuccinaz
Reacia citosol

COOH
NH CH NH2
HN C CH2 HN C H COOH
NH arginino- NH C
COOH succinaz +
(CH2)3 (CH2)3 C
HOOC H
CH NH2 CH NH2
COOH COOH Acid fumaric
Acid argininsuccinic Arginin
 5. Formarea ureei
Enzima: arginaza
Necesit Ca2+, Mn2+ i are specificitate absolut
Reacia citosol

NH2
HN C NH2
NH NH2 (CH2)3
arginaz
O C +
(CH2)3 NH2 CH NH2
CH NH2 H2O Uree COOH
COOH Ornitina
Arginin
 UREOGENEZA CONCLUZII

Realizeaz detoxifierea organismului fa de

amoniac
Amoniacul toxic mai ales pentru SNC
Cale consumatoare de energie
(4 legturi ~ pentru o molecul de uree)
Ureea eliminat prin urin
 RELAIA CICLUL UREOGENETIC
CICLUL KREBS
Se realizeaz la mai multe niveluri:
1. La nivelul acidului fumaric, un intermediar al ciclului
citric. Intrnd n ciclul citric fumaricul genereaz OAA,
acesta prin transaminare Asp, care permite continuarea
ureogenezei GDH
2. Pe de alt parte: Glu -Kg + NH3

Consumat n ciclul citric i implicit

deplasarea echilibrului spre dreapta
Consecine: - ciclul citric se intensific i genereaz ATP
- NH3 n exces i ATP activeaz carbamoilfosfat-
sintetaza i implicit ureogeneza
 -Cetoglutaric Glutamic

transaminare

Carbamoil- Aspartic
fosfat
Citrulin
Oxalilacetic
CICLUL
UREOGENETIC
Ornitin Argininosuccinic
L-Malic Citrat
CICLUL
KREBS

Uree Arginin Fumaric Izocitrat

Succinic -Cetoglutaric

Succinil-CoA
 -
OOC CH CH2 COO-
+
O NH3 + Acid aspartic
Mitocondria Citrulina
NH3
H2N C (CH2)3
ATP
NH CH COO-
L-citrulina
Argininosuccinatsintetaza
Pi
O O
Carbamil fosfat sintetaza AMP + PPi
2ATP + HCO3- + NH4 H2N C O P O- COO-
Ornitin-
Carbamil fosfat carbamil
2ADP + Pi O- CH2 +
transferaza NH2
HC N C
H

Ciclul ureogenetic (Krebs-Henseleit) L-ornitina

COO-
Argininosuccinat
NH

+
(CH2)3
NH3
+
HC NH3
(CH2)3

+
COO-
HC NH3
H C COO-
COO-
Citozol Argininosuccinatliaza
L-ornitina -
OOC C H
Fumarat
H2 O
O
+ +
NH2 NH3
H2N C NH2 Arginaza
Ureea H2N C NH (CH2)3 CH COO-
L-arginina
Corelaia intre ciclul ureogenetic i ciclul Krebs
 Uremia
N:20-40 mg/dL
Crestere fiziologica la barbati
Uremia variaza in functie de
disfct renala sau hepatica
Aport proteic (scade in malnutr
Intensitatea degradarii proteice
Un nivel crescut = AZOTEMIE
Uremie f mare +semne clinice de insuficienta
renala = UREMIE/SD UREMIC
Cauze Sindrom uremic
Prerenale:
hipovolemie,
insuficienta cardiaca,
hemoragii
digestive,diete
bogate in proteine,
hipercatabolism
proteic
Renale: insuficienta
renala acuta/ cronica
Postrenale:
obstructia cailor
urinare
CREATININA
 Creatinina
Creatinina este produsul de catabolism al creatinei
si creatin fosfatului-in muschi
CREATINA este produsa in ficat, rinichi si pancreas
din Arg si Gly prin reactia de transfer a gruparii
guanidinice de la arginina la glicina urmata de
metialarea acidului guanidino acetic.
Metilarea se face cu S adenozilmetionina (SAM)
care prin cedarea gruparii metil trece in SAH (S-
adenozilhomocisteina)
Ornitina este intermediar in Ciclul ureogenetic
1. AGAT= arginino-glicino-amidinotransferaza
2. GAMT= guanidinoacetat N-metiltransferaza
Creatina va fi transportata in muschi scheletici si creier
unde este transformata in fosfocreatina/creatinfosfat
Reactia este catalizata de ?
In muschi creatina (1-2%) va fi hidrolizata aproape
spontan la creatinina
 De ce?
Creatina este un compus ce va inmagazina
energie in muschi sub forma de
fosfocreatina.
Eliberarea ATP din fosfocreatina este mult
mai rapida decat prin glicoliza sau lant
respirator
 Creatinina serica (CREATININEMIE)
Nivelul Cr plasmatice este legata direct
de:
Masa musculara
Rata turnover creatina
Functie renala
[Cr] este stabila si nu variaza cu varsta, stres, febra,
stari catabolice =>test bun de evaluare a functiei
renale de filtrare glomerulara=>
CLEARENCE CR arata Rata Filtrarii glomerulare
Nivelul normal: B=0.9-1.3; F=0.6-1.1; Copii=0.3-0.7
mg/dL
Se recomanda det Cl Cr in afectarile renale !!!
 Valori crescute
1) Dependente de filtrarea
glomerulara ()
Renale- glomerulopatii
autoimune, medicamentoase
Extra-renale- insuficienta
hepatica, cardiaca, ateroscreloza,
voma, diaree
2) Independente de filtrarea
glomerulara
Medicamente care scad secretia
tubulara (diuretice)
Cresterea masei musculare,
ingestie carne,dupa efort fizic
excesiv, distrofie musculara,
poliomielita
 Valori scazute
1) Dependente de filtrarea
glomerulara ()
Sarcina
2) Independente de filtrarea
glomerulara
Post total prelungit,
postoperator,
tratament cu corticosteroizi,
stadiu tardiv al bolilor
degenerative musculare
Vegetarieni
 Creatinkinaza
Are3 izoenzime
CK crescut indica distructie tisulara
CK-MB: important clinic- creste: IMA
CK-BB: creier, nervi, m neteda intestin
CK-MM: m striati