12/5/2010

Metabolismul proteinelor & amino acizilor

Digestia proteinelor Absorbia amino acizilor, di-, tri-peptidelor. Patologie Preluarea amino acizilor din snge Degradarea proteinelor endogene Viteza de rennoire a proteinelor Rezerva de amino acizi Catabolismul amino acizilor
1. Dezaminare
prin transaminare oxidativ neoxidativ

2. 3.

Transportul NH3 Catabolismul -cetoacizilor rezultai prin dezaminare

Amino acizi gluco-, ceto-, gluco&ceto-formatori Exemplificare: amino acizi ramificai (Leu, Ile, Val) si aromatici (Phe, Tyr) Patologie: boala urinei cu miros de sirop de arar, fenilcetonuria, alcaptonuria

Sinteza amino acizilor neesentiali

Digestia proteinelor
Proteine exogene
Pepsina

Stomac
Amino acizi
Flora bacteriana

Peptide mari Lumen intestinal Peptidaze

Tripsina Chimotripsina Elastaza Carboxipeptidaze

NH3

Amino acizi

Oligopeptide
Marginea in perie Oligopeptidaze

Intestin
Amino acizi Dipeptide & Tripeptide
Enterocite Dipeptidaze Tripeptidaze

Amino acizi
Difuzie facilitata (polul latero-bazal al enterocitelor)

Vena porta

12/5/2010

Digestia proteinelor
Etap Digestia gastric Localizare Stomac Ageni H+ Pepsin Tripsin Chimotripsin Elastaz Carboxipeptidaz Oligopeptidaze Sisteme transport Dipeptidaze Tripeptidaze Difuzie facilitat Rezultat Denaturare Peptide mari, Aa Oligopeptide (2-8 aminoacizi) Amino acizi Di & Tripeptide Amino acizi Transport n celulele epiteliale Clivare peptide Aminoacizi Transport Aa n capilare

Digestia intestinal

Lumenul intestinal

Marginea n perie Membrana enterocitului Absorbie Citoplasma enterocitului Membrana contraluminal a enterocitului

Proteaze digestive gastrice & pancreatice

Proteaz
Pepsin (endo) Tripsin (endo) Chimotripsin (endo) Elastaz (endo) Carboxipeptidaz A (exo) Carboxipeptidaz B (exo)

Surs
Stomac

Familia
Aspartat

Proenzim
Pepsinogen

Activare
H+ Autoactivare Enteropeptidaza Tripsina Tripsina

Specificitate
Tyr, Phe, Trp Glu Arg, Lys

Pancreas

Serin

Tripsinogen

Pancreas

Serin

Chimotripsinogen

Trp, Phe, Tyr, Met

Pancreas

Serin

Proelastaz

Tripsina

Gly, Ser, Ala

Pancreas

Zinc

Pro-carboxipeptidaz A

Tripsina

Tyr, Phe, Trp Val, Leu, Ile

Pancreas

Zinc

Pro-carboxipeptidaz B

Tripsina

Arg, Lys

12/5/2010

Absobia Aminoacizilor, Di & Tripeptidelor

Amino acizi Na+ Di-, tripeptide

Lumenul intestinal

Epiteliul intestinal
Dipeptide, tripeptide Dipeptidaze Tripeptidaze Amino acizi 3Na+ 2K+ Membrana contraluminal ATP ADP + Pi Marginea n perie

Capilare

3Na+ 2K+ = Na+,K+-ATPaza

= Co-transport Na+-dependent = Difuzie facilitat

Absorbia Aa & peptide n enterocite

Tri & dipeptidele au un transportor specializat comun Absorbia amino acizilor se realizeaz printr-un mecanism activ cuplat cu transportul ionilor Na+ Exist sisteme de transport individualizate pentru: a) Amino acizi neutri (alifatici & aromatici) b) Amino acizi bazici & Cistin c) Amino acizi acizi (Asp, Glu) d) Imino acizi (Pro)

12/5/2010

Transportul Aa din snge n celule

Ciclul GT (pentru Aa neutri, Met) Transportori membranari specifici
Cotransport Na+ consum ATP activai de insulin 6 tipuri, specifici pentru:
Phe, Tyr, Trp & Ala, Ser, Gly Ala, Ser, Cys Lys, Arg, Orn, Cistina Glu, Asp Gln, Asn, His (numai n hepatocite) Leu, Ile, Val (independent de pompa de Na+) Cistinuria = Defect al transportului Lys, Arg, Orn, cistinei
Imposibilitatea reabsorbiei renale a cistinei Precipitarea cistinei Calculi renali Diagnostic = excreia urinar excesiv a Lys, Arg,Orn Boala Hartnup = Defect al transportorilor Aa monoamino monocarboxilici neutri Imposibilitatea reabsorbiei renale a aminoacizilor respectivi Semne neurologice, tulburari psihice, erupii cutanate fotosensibile

Patologie

Degradarea proteinelor endogene

Proteoliza citoplasmatic
Activ mai ales n miocite Catalizat de proteazom = complex de proteaze Sunt degradate doar proteinele endogene marcate prin ubiquitinilare (condensare a H2N-Lys-Protein cu HOOC-Ub, cu consum de ATP) Timpul de njumtire (t1/2 ) al proteinei depinde de natura Aa N-terminal
Ser => t1/2 > 20 ore Asp => t1/2 = 3 minute sau de prezena secvenei Pro-Glu-Ser-Thr (PEST) => degradare rapid

Proteoliza lizozomal
Activ mai ales n hepatocite i celulele sistemului reticulo-endotelial Catalizat de proteaze acide (catepsine)

12/5/2010

Proteoliza citoplasmatic

Viteza de rennoire (turnover) a proteinelor

Majoritatea proteinelor sunt constant sintetizate i apoi degradate ceea ce permite ndeprtarea proteinelor anormale sau inutile Concentraia, la un moment dat, a unei proteine poate fi influenat prin
reglarea sintezei, degradarea avnd un rol minor (proteine inductibile) reglarea degradrii, sinteza fiind relativ constant (proteine constitutive)

n cazul unui individ sntos cantitatea total de proteine este constant => viteza de degradare = viteza de sintez Viteza de rennoire (turnover) difer de la o protein la alta, t1/2 poate fi:
Minute ore (proteine reglatoare, proteine mpachetate greit) Zile sptmni (majoritatea proteinelor celulare) Luni ani (proteine structurale, metabolic stabile, de exemplu colagen)

12/5/2010

Reglarea echilibrului Sintez Degradare

Postprandial & Perioada de cretere
=> [Insulin] & [Gln, Glu, Leu (cu rol de semnale)] => Biosinteza & Degradarea proteinelor

Inaniie prelungit
=> [Adrenalin] & [Cortizol] => Degradarea proteinelor (muchi)

Stres (stare hipercatabolic) ex. infecie, traumatisme, arsuri

=> [Adrenalin] & [Cortizol] => Degradarea proteinelor (muchi)

Rezerva de Amino acizi

amino acid pool
Proteoliza proteinelor endogene 400g/zi Digestia proteinelor exogene 100g/zi Sinteza Aa neeseniali variabil

REZERVA DE AMINOACIZI (100g)

Porfirine Creatin Neuromediatori Purine Pirimidine Ali compui cu N

Sinteza de novo a proteinelor endogene 400g/zi

Catabolism variabil

Sinteza compuilor cu rol biologic 30g/zi

Glucoz Glicogen CO2

Corpi cetonici Acizi grai Steroizi

12/5/2010

Catabolismul amino acizilor

Etape
I. Dezaminare prin

Transaminare
Dezaminare oxidativ Dezaminare neoxidativ

II. Catabolizarea catenei hidrocarbonate

Catabolismul aminoacizilor
Etapa I = Dezaminare
1. Transaminare (citoplasm)
Catalizat de aminotransferaze (PALPO dependente) larg distribuite Cele mai importante transaminaze: GOT i GPT Toi aminoacizii, cu excepia Lys & Thr, pot fi dezaminai prin transaminare Majoritatea reaciilor de transaminare au loc n ficat (Tyr transaminaza este exclusiv hepatic) Transaminarea Val, Leu, Ile are loc exclusiv n muschi

2.

Dezaminare oxidativ (mitocondrie)

Dezaminarea Glu, catalizat de glutamat dehidrogenaz (NAD+& NADP+ dependent) Dezaminarea Gly, catalizat de complexul de scindare (NAD+, H4F, PLP) => NH3 + CO2 Dezaminarea L-aminoacizilor, catalizat de L-aminoacid oxidaz (FMN) Dezaminarea D-aminoacizilor, catalizat de D-Aminoacid oxidaz (FAD)

3.

Dezaminare neoxidativ (citoplasm)

Dezaminarea Ser & Thr, catalizat de dehidrataz = > NH4+ + piruvat & -cetobutirat Dezaminarea Gln, catalizat de glutaminaz => Glu + NH3

12/5/2010

1.

Dezaminare prin transaminare

Donor

Acceptor

Soarta Glu n muchi

+
Piruvat Glutamat Alanina

Forma de transport a NH3 din muchi ficat

-Cetoglutarat

12/5/2010

Ciclul alanin glucoz

Soarta Glu n majoritatea esuturilor

Forma de transport a NH3 din majoritatea esuturilor ficat

12/5/2010

Glutamin sintetaza Reglare

Allosteric Prin adenilare / deadenilare

Soarta Gln preluat de ficat & rinichi

10

12/5/2010

Soarta Glu rezultat din Gln n ficat (rinichi)

Glutamat dehidrogenaza (mitocondrie)

n dezaminarea oxidativ Glutamat DH este NAD+ dependent ! n aminarea reductiv Glutamat DH este NADPH dependent !

Glutamat dehidrogenaza - Reglare

11

12/5/2010

Transportul NH3 din esuturificat

Forma de transport NH3 de la esuturi ficat

Forma de transport NH3 de la muchi ficat

Catabolismul amino acizilor

Etapa II Degradarea catenei hidrocarbonate
Amino acizii glucoformatori formeaz:
- piruvat (Ala, Ser, Cys, Gly, Thr,Trp) - propionil CoA (Val, Ile, Met, Thr) convertibil in succinil CoA - fumarat (Asp, Phe, Tyr) - oxalacetat (Asp, Asn) - -cetoglutarat (Pro, His, Arg, Gln, Glu)

Amino acizii cetoformatori formeaz:

- acetil-CoA (Ile, Thr) - acetoacetil-CoA (Trp, Lys) - HMG-CoA (Leu) - Acetoacetat (Phe, Tyr)

Amino acizi att glucoformatori ct i cetoformatori

- Ile, Thr, Phe, Tyr, Trp

Exclusiv glucoformatori

Exclusiv cetoformatori

12

12/5/2010

Amino acizi gluco & cetoformatori

Clasificarea amino acizilor

n funcie de: soarta catenei hidrocarbonate: gluco-, ceto-, gluco- & ceto-formatori
capacitatea organismului de a-i sintetiza: neeseniali, eseniali (exclusiv exogeni)

Glucoformatori
Alanina Arginina* Asparagina Aspartat Cisteina Glutamat Glutamina Glicina Histidina* Prolina Serina Metionina Valina

Gluco & Cetoformatori

Tirozina

Cetoformatori

Eseniali

Neeseniali

Fenilalanina Izoleucina Triptofan Treonina

Leucina Lizina

* Semieseniali

13

12/5/2010

Catabolismul Aa ramificai

Catabolismul Phe & Tyr

Oxidaza

14

12/5/2010

Fenilcetonuria
Boala genetic determinat de absena & anormalitatea enzimelor: fenilalanin hidroxilaz dihidrobiopterin reductaz => catabolizarea Phe pe calea alternativ, catalizat de Phe transaminaz

Catabolismul Phe Calea alternativ

Acumulare n ficat snge urin => encefalopatie, retard mental = Idioia fenilpiruvic

Urin

15

12/5/2010

Alcaptonuria
Deficiena oxidazei acidului homogentizic (vezi catabolismul Phe &Tyr)
=> acumularea acidului homogentizic care polimerizeaz => pigmeni care coloreaz esutul conjunctiv (ocronoz), se depun pe discurile intervertebrale (artropatie ocronotic) i coloreaz urina.

Sinteza Aa neeseniali
Din precursori cetoacizi prin transaminare - piruvat alanin - oxalacetat aspartat Din precursori aminoacizi prin amidare - Glu Gln - Asp Asn Din precursori amino acizi prin hidroxilare - Phe Tyr

16

12/12/2010

Transformri Aa Compui cu rol biologic

Tyr Catecolamine Melanin Trp Serotonin Melatonin Arg Creatin His Histamin Glu GABA Met SAM

Catecolamine
Definiie dpdv structural = derivai ai catecolului

Dopamina Catecol Definiie dpdv al rolului biologic

Noradrenalina

Adrenalina

- Neuromediatori catecolaminele sintetizate n creier (substana cenuie) i SNC; - Hormoni reglatori ai metabolismului glucidic & lipidic catecolaminele n medulosuprarenal

12/12/2010

Transformarea Tyr Catecolamine

Etapa limitant SNC Ganglioni limfatici Medulosuprarenal

Dioxifenil alanina

Catecolamine - Neuromediatori

Vezicule sinaptice

Neuron dopaminergic presinaptic

Transportori de pe butonul terminal

Potenial de aciune

Spaiul sinaptic

Neuron postsinaptic

12/12/2010

Catecolamine Hormoni
Fric Frig = Stres Efort fizic Hipoglicemie

Medulosuprarenal esut adipos => TG AG Noradrenalin Adrenalin Ficat => Glicogen Glc Presiunea sngelui Fora de contracie a inimii

Rspuns coordinat pentru a face fa unei stri de urgen fight or flight

Degradarea catecolaminelor

n neuron MAO = valv de siguran

Inactiveaz dopamina, noradrenalina, serotonina care scap din veziculele sinaptice cnd neuronul este n repaus Inhibitorii MAO = medicamente antidepresive!

Absena din urin = semn al deficienei de catecolamine

12/12/2010

Boala Parkinson
Cauze
Degenerarea celulelor din substana cenusie (encefal) productoare de dopamin => nivelul neuromediatorului

Semne
Tremor de repaus (gesturi ritmice incontrolabile ale minilor, capului sau picioarelor) Rigiditate (cretere a rezistenei la mobilizarea pasiva a muchilor) Bradikinezie (lentoare i scdere a amplitudinii micrilor) Instabilitate postural (tulburri de echilibru i coordonare)

Tratament
- Administrare de L-DOPA (levodopa) - Transplant de esut fetal din medulosuprarenal

Transformarea Tyr Melanin

Localizare: melanocite (piele, pr, ochi)

Tirozinaza (Cu-dependent)

Rol: pigment

12/12/2010

ALBINISM

Cauza: defectul congenital de tirozinaz =>

Lipsa pigmentului (melanina) din ochi, pr, piele Scderea acuitii vizuale Nistagmus (micri involuntare & sacadate, de mic amplitudine,

orizontale, verticale sau circulare ale ochilor)

Fotofobie

Transformarea Trp Serotonin

Localizare
SNC Celulele mucoasei intestinale Trombocite

Rol
Neuromediator
Rol n - producerea somnului - procesele mintale i afective - funciile motorii - senzaia dureroas - reglarea presiunii arteriale, a temperaturii, comportamentului alimentar si sexual

Stimuleaz contracia musculaturii netede Stimuleaz vasoconstricia

12/12/2010

Serotonina = neuromediator
Serotonina = hormonul fericirii
mpreuna cu endorfinele influeneaz starea de spirit a indivizilor
Endorfinele sunt eliberate n prezena luminii puternice, ca urmare a consumului ciocolatei (feniletilamin) i ardeilor iui (capsaicin), n timpul exercitiilor fizice, rsului, stresului sau a actului sexual. Indivizii care prezint dependen de endorfine au tendina de a efectua exerciii fizice intense, de a avea multiple tatuaje & piercinguri sau de a-i provoca singuri tieturi care declaneaza eliberarea de endorfine.

Degradarea serotoninei

Conjugare acid glucuronic sau H2SO4

12/12/2010

Depresia
Tulburare afectiv
Cauze
Factori biologici, psihologici i factori din mediu. Instalarea depresiei poate fi determinat de nivelul redus al - serotoninei - endorfinelor

Simptome
- pierderea sau scderea accentuat a interesului, a plcerii de a munci i tri. - tristee, emoie negativ, autoacuzare, culpabilitate, dezndejde, lipsa speranei, neliniste, descurajare, gol n suflet.

Tratament
- inhibiia recaptrii serotoninei n neuronul presinaptic (ex. prozac, seroxat) - intensificarea sintezei serotoninei
exerciiul fizic

dieta bogat n carbohidrai (insulina faciliteaz preluarea selectiv a Trp din snge), dieta bogat n banane & papaya (cu coninut ridicat deTrp, respectiv sczut de Phe i Leu) lumina puternic (previne transformarea serotoninei n melatonin)

Transformarea Trp Melatonina

Localizare Epifiz
Sinteza este maxim noaptea! se reduce semnificativ prin expunere la lumin! este influenat i de somn, postur, diet, activitate!

Funciile melatoninei
Regleaz ritmul circadian Influeneaz spermatogeneza i ciclul menstrual

12/12/2010

Transformarea Arg & Gly Creatin

Sinteza & Rolul Histaminei

Localizare (mastocite & bazofile)
Plamni Piele Mucoasa gastric
Decarboxilaza
PALPO

Histidina

Histamina + CO2

Rol
- Cel mai important mediator al reaciei alergice. - Intensific sinteza acetilcolinei, concomitent inhib activitatea colinesterazei - Se gsete n cantitate mare la nivelul - pielii, - tractului respirator & gastro-intestinal (locuri care sunt cel mai frecvent implicate n patologia alergic)

12/12/2010

Receptorii histaminici
Efectele histaminei difer n funcie de tipul de receptori
H1
Localizare: piele, endoteliul capilar, musculatura neted din cile respiratorii, limfocite, miocard, SNC. Efecte: prurit, durere, hiperpermeabilizare vascular, hipersecreie de mucus la nivelul cilor respiratorii, bronhoconstricie, vasodilataie, eliberare de mediatori ai inflamaiei, hipersecreie de prostaglandine, recrutare a celulelor inflamatorii, hipotensiune arteriala, tahicardie, activarea nervului vag.

H2
Localizare: mucoasa gastric, miocard, SNC, bazofile, mastocite, limfocite T & B, musculatura neted a uterului i vaselor. Efecte: hipersecreie gastric de HCl, vasodilataie, hipotensiune arterial, cefalee, tahicardie, hipersecreie de mucus in cile aeriene, relaxare a musculaturii bronice, inhibiie a bazofilelor i degranulare a mastocitelor la nivelul pielii, activare a limfocitelor Ts.

H3
Localizare: creier, musculatura neted bronsic. Efecte: vasodilataie a vaselor cerebrale, prevenire a contraciei excesive a musculaturii bronice, suprimare a sintezei de histamin la nivelul SNC.

H4
Localizare: plamni, SNC, neutrofile, eozinofile, cord, musculatura scheletic, splin, timus, leucocite. Efecte: participare la procesul inflamator din alergie, astm bronsic i bolile autoimmune.

Sinteza & Rolul GABA

Localizare:

creier
Acid glutamic
Decarboxilaza
PALPO

GABA + CO2

Rol:

neurotransmiator de tip inhibitor ( ca i Gly)

- Fixarea pe receptorii ionotropi (A si C) de la nivelul membranei postsinaptice mreste permeabilitatea pentru Cl- i astfel determin hiperpolarizarea i reducerea excitabilitatii acesteia
Axonii neuronilor productori de GABA i au terminaiile plasate pe corpurile neuronilor productori de dopamin cu care fac sinapse inhibitorii.

- Fixarea pe receptori metabotropici (B) presinaptici i postsinaptici (situai mai ales la nivel hipocampic) cuplai proteina Gs i utiliznd ca mesager AMPc are efect anxiolitic i antidepresiv

12/12/2010

Transformarea Met SAM

Metabolismul Met & Homocisteinei

10

12/12/2010

Definirea & Clasificarea HHCy

Concentratia normala tHcy = 5-15moli/L (media 10moli/L) Hiperhomocisteinemie (HHcy) tHcy > 15moli/L. Tipuri de HHcy moderat: 15-30moli/L intermediar: 30-100moli/L sever: >100moli/L

Factorii care determin HHcy

-deficienta / defect MTHFR

Factori genetici

-deficienta MS -transport defectuos B12 -sinteza defectuoasa de coenzima -deficienta/defect CBS

-varsta >50 ani -sex masculin -menopauza -rasa alba -deficienta B6

Factori fiziologici

Hcy total din plasm

Factori nutritionali

-deficienta B12 -deficienta folat -exces proteine animale

-contraceptive orale -metotrexat -oxid nitros -anticonvulsive -teofilina -niacina -fumat

Factori iatrogeni

-alcoolism

Factori patologici

-disfunctie renala -psoriazis-cancer -transplant renal

11

12/12/2010

Hiperhomocisteinemia (HHcY)

Prevalena HHcy n - populaia general 2-7% - cardiopatia ischemic 10-30% - bolile cerebrovasculare 35-40% -arteriopatiile periferice 47-59% HHcy este considerat un factor independent de risc pentru - bolile cardiovasculare -Aterotromboz

Riscul BCV asociat creterii cu 5 micromol/L a tHcy plasmatice = riscul asociat creterii cu 20 mg/dL a colesterolului plasmatic !

n HHcy s-a descoperit un model non-lipidic de iniiere a aterosclerozei (in absenta hiperlipemiei)

HHcy Intensificarea stresului oxidativ

12

12/12/2010

Efectele HHcy la nivel vascular

Lezarea direct a peretelui vascular Disfuncia & Apoptoza celulelor endoteliale Hipertrofia & hiperplazia miointimei vasculare Stimularea adezivitii & agregrii trombocitelor Stimularea inflamaiei Stimularea coagulrii Formarea plcii ateromatoase Vasoconstricie

13

12/7/2010

Ureogeneza
Definiie & Reacia general Localizare Sursele de amoniac Toxicitatea amoniacului Importana ureogenezei Reacii Relaia cu ciclul Krebs Reglare Patologie

Ureogeneza
Definiie Cale ciclic de transformare a NH3 (toxic) uree Reacia general:
NH4+ + Asp + HCO3- + 3ATP + H2O Uree + 2ADP + AMP + 4Pi + Fumarat Donor gr. NH2

Localizare Hepatocite
- mitocondrie (primele 2 reacii) - citosol (urmtoarele 3 reacii)

12/7/2010

Toxicitatea NH3
Cretera nivelului plasmatic al amoniacului (hiperamoniemie) semne neurologice (encefalopatie) com moarte NH3 din snge traverseaz bariera hematoencefalic [NH3] intracelular transformarea excesiv a -cetoglutaratului n acid glutamic & glutamin epuizarea rezervelor de -cetoglutarat blocarea ciclului Krebs [ATP] neuronal

Importana ureogenezei
Ureogeneza este esenial pentru organismul uman deoarece:
10-15% din aportul caloric (al unei diete echilibrate) i aminoacizii eseniali provin proteinele exogene; n cazul n care necesarul de aminoacizi al organismului este satisfcut, excesul de aminoacizi este catabolizat, azotul fiind eliminat, dup conversia n amoniac, sub form de uree; amoniacul poate fi toxic (pentru SNC) dac nivelul plasmatic > 50M; doar o mic parte este utilizat pentru sinteza Gln ureogeneza = proces intens endergonic => reprezinta un lux pe care organismul i-l permite pentru a evita acumularea amoniacului ureea = produsul final al catabolismului proteic, este o substan hidrosolubil, lipsit de toxicitate, care difuzeaz uor i se elimin prin excreie renal

12/7/2010

Ureogeneza Schema simplificat

Proveniena NH3

12/7/2010

Glu hepatic = surs de NH4+ pentru ureogenez

Ureogeneza - Reacii

12/7/2010

Relaia Ureogenez Ciclul Krebs

Ureogeneza -Reglare

Etapa limitant de vitez = sinteza carbamoil fosfatului

N-Acetilglutamatul = activator al carbamoilfosfat sintetazei (CPS1) (afinitatea pentru ATP) Glucocorticoizii i glucagonul activeaz gena CPS1, via receptorul glucocorticoid, respectiv AMPc.

Regimul alimentar bogat n proteine induce sinteza tranaminazelor & enzimelor ciclului ureogenetic (lent)

12/7/2010

De reinut !
Valoarea normal a ureei serice 15-40 mg/dl Nivelul ureei serice depinde de
Aportul de proteine Sinteza hepatic Rata eliminrii urinare Hipercatabolismul proteic i reducerea funciei renale nivelul ureei serice

Cantitatea de uree eliminat n urina este de 15-30 g/24 ore i variaz proporional cu cantitatea de proteine ingerate. Testul ureei serice poate fi utilizat pentru evaluarea funciei glomerulare

Ureogeneza - Patologie
Hiperamonemia dobndit (afectare hepatic)
Afeciuni:
hepatotoxice, hepatita viral, ciroza (alcoolism, hepatita, obstructie biliara) => formarea unei circulaii colaterale n jurul ficatului => sngele portal este trimis direct n circulaia sistemic

Hiperamonemia ereditar ([NH3] >> 88mM)

Deficiena ornitin transcarbamoilazei
=> hiperamonemie n primele sptmni de via => encefalogram anormal retardare mintal, alternan letargie-iritabilitate,vom

Tratament
diet hipoproteic suplimentat cu Arg fenilacetat i benzoat (intravenos) care se condenseaz cu Gln i Gly fenilacetil-glutamin i benzoil-glicin = compui netoxici care se elimin n urin se reduce nivelul NH3

12/12/2010

Sinteza hemului
Definitie
Localizare Etape Reactii Reglare Patologie

STRUCTURA HEMULUI

Ion feros (Fe2+) Protoporfirina IX 4 nuclee pirolice legate prin 4 punti metenil (CH=)

12/12/2010

Hemo proteine

Hemoglobina Mioglobina Citocromi Catalaza Unele peroxidaze

Sinteza hemului - Definitie

Cale de sinteza prin care din glicina si succinil CoA => Hem

Succinil CoA

Glicina

Hem

12/12/2010

Celulara 85% in celulele eritropoietice din maduva osoasa 15% in hepatocite (mai ales pentru sinteza Cit P450) Intracelulara Mitocondrie (prima reactie si ultimele 3) & Citoplasma

Sinteza hemului - Localizare

Sinteza hemului Etape

I. Sinteza acidului -aminolevulinic (ALA) II. Transformarea ALA porfobilinogen (PBG) III. Transformarea PBG uroporfirinogeni (I & III) IV. Transformarea uroporfirinogen III protoporfirina IX V. Transformarea protoporfirina IX Hem

12/12/2010

Sinteza hemului Etapa I

Sinteza acidului -aminolevulinic (ALA)
= etapa limitanta de viteza

Sinteza hemului Etapa II

Transformarea ALA porfobilinogen (PBG)

Pb

ALA dehidrataza = PBG sintaza este inhibata de Pb

!Intoxicatiile cu Pb => Anemie

12/12/2010

Sinteza hemului Etapa III

Transformarea PBG uroporfirinogeni (I & III)

Uroporfirinogen I sintaza = PBG deaminaza = Hidroximetilbilan sintaza Uroporfirinogen III sintaza = Uroporfirinogen III cosintaza

Sinteza hemului Etapa IV

Transformarea uroporfirinogen III Protoporfirina IX

Transformarea gruparilor acetil metil prin actiunea uroporfirinogen decarboxilazei => coproporfirinogen III Transformarea a 2 din 4 grupari propionil vinil prin actiunea coproporfirinogen oxidazei => protoporfirinogen IX Introducerea de legaturi duble prin actiunea protoporfirinogen oxidazei => protoporfirina IX

12/12/2010

Porfirinogenii = 4 piroli uniti prin punti metilenice CH2nu au sistem extins de duble legaturi conjugate! sunt incolori Porfirinogenii: uro-, copro-, prose deosebesc prin nature substituentilor: A&P, M&P, M&V&P Porfirinele = 4 piroli uniti prin punti metenil CH= au sistem extins de duble legaturi conjugate porfirinele sunt colorate (rosu)

Sinteza hemului Etapa V

Transformarea protoporfirina IX Hem
Pb

Protoporfirina IX

Hem

Ferochelataza este inhibata de Pb => Intoxicatia cu Pb Anemie In absenta Fe ferochelataza complexeaza Zn => Zn-protoporfirina IX fluorescenta

12/12/2010

Sinteza hemului Schema integrala

!
Daca nivelul hemului depaseste nivelul necesar (sintezei hemoproteinelor), excesul se transforma in Hemina (Fe3+)

Metabolismul Fe
SangeInestin Celule
pH din stomac solubilizeaza compusii ionici cu Fe Acidul asorbic faciliteaza reducerea Fe3+ Fe2+ Transportorii Fe2+ faciliteaza absorbtia in sange Ceruloplasmina (feroxidaza I) transforma Fe2+ Fe 3+ Fe3+ este chelatat de Transferina (Tf). Transferina transporta fierul la tesuturi
Sub forma legata de transferina Fe este solubil si nereactiv

Endocitoza transferinei mediata de receptorul specific(TfR) Dupa endocitoza Fe3+ este eliberat si distribuit in regiuni topologic distincte ale celulei via transportor si/sau canale (?) Fe neutilizat este stocat sub forma de Feritina (Fe2+) Cand este in exces formeaza langa feritina depozite amorfe => Hemosiderina

12/12/2010

Rolurile fierului in celula

Fe(III)2-Tf Tf

Receptori aiTransferinei (TfR)

Proteine: Cataliza Transport de oxigen & electroni [Fe] Stabilizare structurala Senzori ai Fe, ROS Formarea radicalilor legati de proteine

[Fe]

Depozitare & Sechestrare: Feritina

[Fe] Toxicitate: Stres oxidativ

Sinteza hemului Reglare

Reglarea sintezei hemului depinde de tipul celulei producatoare
In celula hepatica enzima reglatoare = ALA sintaza 1 (PALPO dependenta)
Reglarea concentratiei prin:
- represie: Hem (Fe2+) sau Hemina (Fe3+) - inductie: medicamente metabolizate de Cit P450 (ex. fenobarbital)

Inhibitia transportului enzimei in mitocondrie: Hem, Hemina Reglarea activitatii prin retroinhibitie: Hem

In celulele eritroide sinteza hemului este controlata de eritropoietina si disponibilitatea Fe

12/12/2010

Succinil-CoA 1. ALA sintetaza

Glicocol Aporepresor

ALA 2. ALA dehidrataza Porfobilinogen 3. Uroporfirinogen I sintaza 4. Uroporfirinogen III sintaza 5. Uroporfirinogen decarboxilaza 6. Coproporfirinogen oxidaza 7. Protoporfirinogen oxidaza 8. Ferochelataza Hem Proteine Hemoproteine

Hidroximetilbilan

Uroporfirinogen III Represia enzimei

Reglarea sintezei hepatice

Coproporfirinogen III

Retroinhibitie Protoporfirinogen III

Fe2+ + Protoporfirina III

In celulele eritroide hemul stimuleaza exprimarea genelor globinelor

[Hem] => inactivarea inhibitorului controlat de hem (HCI), proteina care inactiveaza (prin fosforilare) factorul de transcriere eIF-2 => Stimularea transcrierii genelor globinelor

12/12/2010

Sinteza hemului - Patologie

Boli dobandite: intoxicatia cu Pb
Boli congenitale: porfirii

Intoxicatia cu Pb
Simptome
Iritabilitate Letargie Insomnie Constipatie Apetit cazut Dureri abdominale ( voma) Dureri de cap

Patofiziologie

Pb se leaga de orice compus cu grupari -SH Inhiba multiple enzime, inclusiv PBG sintaza si ferochelataza => cresterea concentratiei ALA fara cresterea PBG => [Hem] [Hb] si [Cit] => anemie

10

12/12/2010

Enzimele afectate de Pb

Pb Pb

Pb

Porfirii
Grup de boli rare determinate de deficiente ale enzimelor implicate in sinteza hemului

Majoritatea sunt autosomal dominante => afecteaza indivizii care au 50% din nivelul normal al enzimelor, deci celulele mai pot sintetiza hem
La indivizii afectati se observa o acumulare a intermediarilor care sunt toxici pentru sistemul nervos => simptome neuropsihiatrice Porfirinogenii acumulati sunt convertiti in prezenta luminii in porfirine care transforma O2 in specii reactive ale oxigenului (SRO) SRO ataca membranele => eliberarea enzimelor lizozomale care distrug componentele celulare => fotosensibilitate

Simptomele sunt exacerbate de anumite medicamente, chimicale, alimente si de expunerea la soare

Administrarea heminei, inhibitor feedback al caii de sinteza a hemului, previne acumularea precursorilor hemului

11

12/12/2010

Cauzele biochimice ale semnelor & simptomelor majore ale porfiriilor

Mutatii in ADN

Anormalitati ale enzimelor implicate in sinteza hemului

ALA & PBG si/sau [Hem] din celule & lichide biologice

Acumularea porfirinogenilor in piele si tesuturi

Semne & simptome neuropsihiatrice

Oxidarea spontana a porfirinogenilor & porfirinelor

Fotosensibilitate

Transformarea porfirinogeni porfirine in prezenta luminii

Porfobilinogen Uroporfirinogen I sintaza Hidroximetilbilan
Uroporfirinogen III cosintaza

Spontan Uroporfirina III lumina

6H

Citosol
lumina
6H

Uroporfirinogen III
4CO2

Uroporfirinogen I
4CO 2

Uroporfirina I

Decarboxilaza

Coproporfirina III

lumina
6H

Coproporfirinogen III Coproporfirinogen oxidaza Protoporfirinogen III lumina Protoporfirinogen in vitro oxidaza Protoporfirina III Fe
+2

Coproporfirinogen I

lumina
6H

Coproporfirina I

Mitocondrie

Ferochelataza

HEM

12

12/12/2010

in functie de localizarea enzimei deficitare

Porfirii Clasificare

Hepatice
Acute
Porfiria acuta intermitenta (AIP): deficienta de HMB sintaza Coproporfiria ereditara (HCP): deficienta de COPRO oxidase Porfiria variegata (VP): deficienta de PROTO oxidase Porfiria cutanea tarda (PCT): deficienta de URO decarboxylase

Cronice

Eritropoetice

Anemia sideroblasica asociata cromozomului X (XLSA): deficienta de ALA sintaza Porfiria eritropoietica congenitala (CEP): deficienta de URO sintaza Protoporfiria eritropoietica (EPP): deficienta de ferochelataza

Porfirii

13

12/12/2010

Porfiria acuta intermitenta

Hepatica, autosomal dominanta Determinata de deficienta porfobilinogen deaminazei implicata in conversia PBG in uroporfirinogen III => PBG, uroporfirina, si ALA se acumuleaza in plasma & urina Pacientii prezinta simptome neuropsihiatrice si dureri abdominale (neuroviscerale) Simptomele sunt exacerbate de consumul barbituricelor si alcoolului, substante care induc sinteza Cit P450 => [Hem] => sinteza ALA sintazei

Porfira cutanea tarda

Cea mai comuna porfirie, bola cronica a ficatului si tesuturilor eritroide Determinata de deficienta uroporfirinogen decarboxilazei implicata in conversia uroporfirinogen III in coproporfirinogen III Uroporfirinogenul se acumuleaza in urina => culoare brun-roscata Semnele clinice apar in decada 4 sau 5 a vietii Expresia clinica este influentata de supraincarcarea hepatica cu Fe, expunerea la lumina, prezenta hepatitelor B, C si HIV Pacientii prezinta simptome cutanate (vezicule, eroziuni) => fotosensibilitate cutanata

Simptome cutanate

Urina normala

patologica

14

12/12/2010

Porfiria => Licantropie & Vampirism

Sensibilitate extrema la lumina (expunerea la soare eritem vezicular) Urina brun-roscata Dinti brun-roscati Ulceratii care distrug cartilagiul si oasele deformarea nasului, urechilor, degetelor Aberatii mentale: isterie, psihoza maniaco-depresiva, delir

Aspectul fizic in conjunctie cu aberatiile mentale si preferinta pentru intuneric au fost considerate ca dovezi ale vampirismului (werewolfism) Cazuri frecvente in anumite regiuni, de-a lungul unor vai din Elvetia si Suedia.

15

Catabolismul etanolului
Hepatic 85 98% & Renal sau Respirator 2 15%

10 20%
CYP2E1

90%

Soarta acetatului
Acetatul este transformat n Acetil-CoA sub actiunea ACSI - din citosolul hepatocitelor, unde acetil-CoA sinteza AG, colesterol; ACSII - din mitocondriile celulelor din musculatur striat & cardiac, unde acetil-CoA ciclul Krebs

Alcoolemia

0,03% - 0,12% - limita afectrii sistemului nervos

0,5% => COM MOARTE

Efectele toxice ale consumului de etanol

Acumularea NADH-ului citoplasmatic - inhib gliceraldehid DH => acumularea glicerol 3-fosfatului i afectarea glicolizei - determin transformarea piruvatului n lactat => gluconeogeneza din piruvat => hipoglicemie lactat acidemie gut - intensificarea sintezei (n dauna -oxidrii) acizilor grai (AG) sinteza TG => acumulare TG n ficat = sindromul ficatului gras hiperlipidemie (VLDL n snge) Producerea CH3-COOH i acumularea NADH n mitocondrie - inhibiia ciclului Krebs acumularea CH3-CO-CoA i a citratului citrat citosol => sinteza AG => TG n ficat = sindromul ficatului gras

50% dintre orientali prezint intoleran la etanol din cauza AlDH anormale

Examen morfopatologic
Ciroz alcoolic

0,5% => COM / MOARTE

Ciroz viral

Patologie Osteomalacie & Rahitism

Osul se formeaz prin mineralizarea osteoidului (amestec proteic, predominant colagen tip I) secretat de osteoblaste. O insuficient mineralizare sau disfuncia osteoblastelor conduce la osteomalacie Osteomalacia, prezent la copii este denumit rahitism

Rahitism carenial Deficitul sintezei tegumentare de vitamina D (expunere UV insuficient) Rahitism rezistent la tratament cu vitamina D Deficit de1-hidroxilaz renal (boala autosomal recesiv) Rahitism secundar Boli digestive (cu alterarea absorbiei vit. D): deficit de lipaz pancreatic cu steatoree, obstrucii ale cilor biliare, malabsorbie & maldigestie. Boli hepatice (deficit de 25-hidroxilaz): hepatit cronic, ciroz Insuficien renal cronic => osteodistrofie renal Hipoparatiroidism

Rahitism & Osteomalacie

Definiie
Tulburare de mineralizare a oaselor => cretere deficitar & modificri osoase

Mecanism
Carena vitaminei D

intestinal a Ca2+ Osteoliz Eliberare Ca2+ => Demineralizare osoas Fracturi Deformri osoase

Absorbia

PTH

Hipocalcemie < 4,5mEq/L

Calciuria & Fosfaturia

Hipofosfatemie

Mineralizarea osoas
esut osteoid + Osteoblaste alcalin
Fosfataza

Modificari post-translationale catalizate enzimatic

A. Clivari proteolitice
Indepartarea fMet din capatul N-terminal Indepartarea unor fragmente din: - capatul N-terminal (peptida semnal preproinsulina, preprocolagen)
- capetele N- si C-terminale (propeptidele procolagenului) - interiorul lantului polipeptidic (peptida C proinsulina)

Scindarea lantului polipeptidic in mai multe fragmente cu rol biologic specific (familia POMC)

Modificari post-translationale catalizate enzimatic

B. Modificari covalente ale radicalilor, capetelor N- si Cterminale
Hidroxilare Fosforilare Carboxilare Metilare Glicozilare Formarea -S-SCu scopul:
- cresterii stabilitatii structurii tertiare si/sau cuaternare, - modificarii functiei (activare/inactivare), -marcarii in vederea recunoasterii de catre alte proteine

Acetilare Acilare (cu acizi grasi) Oxidare + condensare (cross-linking) ADP-ribozilare Ubiquitinilare

Biosinteza colagenului
Exemplu de modificari post-traducere Initierea sintezei lanturilor pro-, incepand cu peptida semnal Clivarea peptidei semnal Hidroxilarea unor Pro, Lys Glicozilarea unor Ho-Lys Reticul endoplasmic rugos (RER) Alinierea lanturilor procolagen, formarea -S-S-, formarea procolagenului Completarea oligozaharidului (atasarea Glc de Gal) Impachetarea in vezicule secretoare, exocitoza Indepartarea propeptidelor terminale => tropocolagen Asocierea moleculelor de tropocolagen => fibrile Oxidarea unor lizine & hidroxilizine Formarea legaturilor transversale intra si inter fibrile Agregarea fibrilelor => fibre stabilizate Aparat Golgi

Spatiul extracelular

Hidroxilare Pro/Lys

Oxidare Lys

Condensare Allys-Lys

Formarea lizinonorleucinei

Biosinteza colagenului

Colagenoze
Sindromul Ehlers Danlos
Cauze: deficienta de Lys-hidroxilaza, Lys-oxidaza, procolagen peptidaza mutatii in colagenul de tip I, III, V
(colagenul mutant este degradat sau acumulat in compartimentele celulare)

Efecte: piele laxa, hiperextensibila, hipermobilitate a articulatiilor, fragilitate a peretilor arteriali, intestinali, a pielii

Colagenoze
Osteogenesis imperfecta (sindromul oaselor de sticla)
Cauze - tipul I (tarda) - mutatii punctiforme in gena pro1 sau pro2 colagen tip I Efecte
- oase fragile, multiple fracturi - deformarea oaselor - sclera albastra => inlocuirea Gly cu Aa cu radical voluminos, aparita codonului STOP => lant 1(I) scurt) => triplu helix suicidar => scaderea sintezei colagen tip I normal

10/22/2012

Metabolismul integrat
Caile metabolice majore. Punctele cheie de jonctiune. Destinul metabolic al biomoleculelor Biochimia organelor
- Creier - Muchi scheletic - Muchi cardiac - Rinichi - Ficat

Reglarea hormonala a metabolismului Interelaiile metabolice n diferite stri

- postprandial - interprandiala de post - de nfometare

Stri metabolice anormale

- Obezitate - Diabet

Cile metabolice majore

10/22/2012

Ficatul reprezint centrul metabolic (este singurul organ n care se desfoar toate cile metabolice majore) Punctele cheie de jonciune sunt: - glucozo-6-fosfatul - piruvatul - acetil-CoA

Glucoza

Glucozo-6-fosfat

Glucozo-1-fosfat

Fructozo-6-fosfat

6-Fosfogluconat

Glicogen

Piruvat

Ribozo-5-fosfat

Ficatul = tampon al glucozei

10/22/2012

Glucozo-6-fosfat Piruvat Oxaloacetat

Lactat

Alanina

HMG-CoA

Acetil-CoA

Acizi grai

Colesterol

Corpi cetonici

CO2

Destinul metabolic al biomoleculelor

Fiecare clasa de biomolecule are un destin alternativ n funcie de starea metabolic a organismului Destinul glucozei
Intracelular se transform n glucozo-6-fosfat (Glc-6-P) Numai ficatul (rinichiul) posed glucozo-6-fosfataza Glc-6P poate fi - oxidat pentru a produce ATP i echivaleni reductori - oxidat pentru a genera NADPH i ribozo-5-fosfat - depozitat (cnd este n exces) sub form de glicogen - convertit n acetil-CoA i apoi n acizi grai

10/22/2012

Destinul metabolic al biomoleculelor

Destinul acizilor grai
Intracelular (citoplasm) sunt activai (=> acil-CoA) Acil-CoA poate fi - oxidat la acetil-CoA i echivaleni reductori - convertit n corpi cetonici (combustibili extrahepatici) - transformat n acizi mono- i polinesaturai - depozitat (excesul) sub forma de TG n esutul adipos Sunt precursori ai - eicosanoidelor - colesterolului i derivailor lui (acizi biliari, hormoni steroizi)

Destinul metabolic al biomoleculelor

Destinul amino acizilor
Sub form de aminoacil-ARNt sunt utilizai pentru sinteza enzimelor, transportorilor i a altor proteine utile Sunt precursori ai - hormonilor peptidici (ex. insulin, glucagon) - catecolaminelor - neuromediatorilor - hemului - bazelor azotate din nucleotide Pot fi catabolizai la acetil-CoA, piruvat sau intermediari ai ciclului Krebs pentru a fi oxidai complet (=> CO2 + H2O)

10/22/2012

Creierul
Consum preferenial glucoz (120g/zi) pentru obinerea energiei necesare: 70% pentru meninerea potenialului de membran i 30% pentru sinteza neuromediatorilor i a receptorilor. La o glicemie < 2,2mM ( KM GLUT3) devine disfuncional => coma urmat de deces Consumul de glucoz i O2 este constant indiferent de starea organismului Nu depoziteaz glucoz sau lipide n lipsa glucozei poate utiliza corpi cetonici (acizii grai nu pot depi bariera hemato-encefalic)

Muchiul scheletic
Se deosebete de creier prin faptul c: necesarul de combustibil depinde de intensitatea activitii:

- n repaus consum acizii grai ca i combustibil, respectiv

50% din O2 - n timpul contraciei consum glucoz ca surs de energie, respectiv > 90% din O2; n absena glucozei pot consuma corpi cetonici

poate depozita glicogen (75% din total) care poate fi hidrolizat

cnd glucoza nu este disponibil
Energia necesar pentru un sprint de 100m provine din ATP, fosfocreatin i glicoliza anaerob; dup 10sec de efort intens => [lactat] pH => inhibiia PFK1 => [ATP]; Energia necesar pentru susinerea unui efort de durat (maraton) provine din fosforilarea oxidativ (mai lent dect glicoliza) => ritmul de alergare trebuie s fie mai lent pentru a rezista! Maratonitii antrenai au depozite mari de glicogen i consum cantiti egale de acizi grai (corpi cetonici) i glucoz => este necesar cooperarea ficatului, muchiului i a tesutului adipos!

10/22/2012

Muschiul scheletic n timpul maratonului

Muchiul cardiac
Spre deosebire de muchiul scheletic, muchiul cardiac - este mai bogat n mitocondrii (50% din volumul celular) - funcioneaz numai n condiii aerobe (blocarea oxigenrii => infarct miocardic) - nu depoziteaz glicogen - prefer acizi grai ca surs de energie - poate utiliza corpi cetonici i lactat n condiii de stres

10/22/2012

esutul adipos
Depoziteaz trigliceride (50-70% din rezerva energetic a corpului) Trigliceridele sunt continuu sintetizate i degradate Cnd glicemia este sczut, glucagonul activeaz lipaza hormon sensibil => hidroliza TG depozitate glicerolul este exportat ctre ficat acizii grai sunt eliberai n circulaie Cnd glicemia este mare, insulina faciliteaz preluarea glucozei din snge i resinteza TG din acizi grai care provin mai ales din TG exportate de ficat sub form de VLDL (lipoprotein lipaza este activat de insulin)

Rinichiul
Sarcina major a rinichiului este producerea urinei, vehicul al reziduurilor hidrosolubile Compoziia final a urinei este realizat dup cteva cicluri de filtrare i reabsorbie (pentru a preveni pierderea substanelor utile) Energia necesar pentru aceast funcie este produs prin catabolizarea glucozei i a acizilor grai n timpul inaniiei sintetizez glucoz prin gluconeogenez

10/22/2012

Ficatul
Este centrul metabolismului Menine nivelul glicemiei i regleaz concentraia metaboliilor din snge Cnd glicemia este mare sintetizeaz glicogen, acizi grai i TG (pe care le export sub form de VLDL) Interprandial sintetizeaz glucoz i corpi cetonici (pentru muchiul scheletic i cardiac) Sintetizeaz colesterol i acizi biliari Absoarbe majoritatea amino acizilor exogeni din snge pentru a sintetiza proteine Prefer acizii grai i -ceto acizii ca surs de energie Catabolizeaz amino acizi numai cnd sunt n exces

Ficatul = TAMPON AL GLUCOZEI

Prin:
Glicogenogeneza Glicogenoliza Gluconeogeneza Glicoliza anaeroba si aeroba Transformarea glucozei in produsi neglucidici (AG, AA)

Controlat de hormoni i aciunea sistemului nervos:

Hipoglicemiani
Parasimpatic Insulina

Hiperglicemiani
Simpatic Hormonii hipofizari Hormonii CSR Hormoniii tiroidieni Glucagon

Cnd glicemia este crescut:

Glucoza glicogen (la persoanele cu afectare hepatic glicemia postprandial crete de 2-3 ori mai mult dect la normali)

Cnd glicemia este sczut:

Glicogen glucoza AA, glicerol glucoza

10/22/2012

Reglarea hormonala a metabolismului

Adrenalina Produs de medulo-suprarenal Este un derivat al tirozinei Pregtete organele periferice pentru a face fa la stres Glucagon Secretat de celulele ale pancreasului Este un hormon peptidic Are efect hiperglicemiant Insulina Secretat de celulele ale pancreasului Este un hormon peptidic Are efect hipoglicemiant Cortizol Semnalizeaza stresul (anxietate, frica, durere, infectie, hipoglicemie cronica) de lunga durata Actioneaza asupra muschiului, ficatului si tesutului adipos Altereaza metabolismul prin modificarea expresiei genelor enzimelor reglatoare =>
stimularea lipolizei (in tesutul adipos) proteoliza si exportul amino acizillor (in muschi ) gluconeogeneza ( concentratia piruvat carboxilazei in ficat)

Reglarea glicemiei

10/22/2012

Insulina
esuturi int: muchi (M), esut adipos (A), ficat (F) Enzime int
(+) Transportorul glucozei GLUT 4 (+) Glucokinaza (+) Glicogen sintetaza (-) Glicogen fosforilaza (+) PFK2 (+) Complexul PDH

Efecte metabolice
(+) Preluarea glucozei (M, A) (+) Preluarea glucozei (F) (+) Glicogenosinteza (F, M) (-) Glicogenoliza (F, M) (+) Glicoliza (F, M) (-) Gluconeogeneza (F) (+) Producerea acetil-CoA (F, M)

Insulina
Enzime activate prin defosforilare
Glicogen sintetaza Piruvat kinaza Piruvat dehidrogenaza Acetil-CoA carboxilaza HMG-CoA reductaza Glut 4 Glucokinaza Piruvat kinaza & Fosfofructo kinaza1 (PFK1) Lipoprotein lipaza

Gene induse

10

10/22/2012

Glucagon
esuturi int: ficat (F), esut adipos (A) Enzime int
(+) Glicogen fosforilaza (-) Glicogen sintetaza (+) F2,6 bis-fosfataza

Efecte metabolice
(+) Glicogenoliza (F) (-) Glicogenosinteza (F) (+) Gluconeogeneza (F) (-) Glicoliza (F) (-) Glicoliza (F)

(-) Piruvat kinaza

11

10/22/2012

Glucagon
Enzime activate prin fosforilare
Glicogen fosforilaza Fructozo-2,6-bisfosfataza (PFKII) Glucozo-6-fosfataza

Gene induse
Fosfoenolpiruvat carboxikinaza & Piruvat carboxilaza Fructozo-2,6-bisfosfataza (PFKII) Glucozo-6-fosfataza

12

10/22/2012

Adrenalina
esuturi int: muchi (M), esut adipos (A), ficat (F)

Enzime int
(+) Glicogen fosforilaza (-) Glicogen sintetaza (+) PFK2 (-) PFK2

Efecte metabolice

(+) Glicogenoliza (F, M) (-) Glicogenosinteza (F, M) (+) Glicoliza (M) (-) Glicoliza (F) (+) Gluconeogeneza (F) (+) Lipaza hormon sensibil (+) Lipoliza (A) (+) Secreia glucagonului (-) Secreia de insulinei

Adrenalina
Enzime activate prin fosforilare
Lipaza hormon sensibila Glicogen fosforilaza

Cortizolul
Enzime activate prin fosforilare
Lipaza hormon sensibila Glicogen fosforilaza

Gene induse
Fosfoenolpiruvat carboxikinaza

13

10/22/2012

In conditii de stres

Relaiile metabolice dintre esuturi

14

10/22/2012

Adaptarea metabolic
Modificarea raportului insulin / glucagon Post prandial
Glicemia 6mM. Ficatul i muchiul sintetizeaz glicogen. Ficatul utilizeaz amino acizi i acizi grai esutul adipos depoziteaz trigliceride.

Dup 6-12h
Glicemia 4,5mM. Ficatul produce glucoz din amino acizii eliberai din muchi (prin proteoliz) i glicerolul eliberat din esutul adipos (prin lipoliz). Acizii grai sunt utilizai de ficat i muschi.

Dup 3 zile de nfometare

Ficatul produce corpi cetonici (ciclul Krebs este ncetinit); descrete viteza proteolizei musculare.

Nivelul seric al hormonilor i substratelor n diferite faze

Hormon sau Substrat Insulin (U/mL) Glucagon (pg/mL) Insulin/Glucagon (U/pg) Glucoz (mM) Acizi grai (mM) Acetoacetat (mM) -Hidroxibutirat (mM) Lactat (mM) Piruvat (mM) Postprandial 40 80 0,50 6,10 0,14 0,04 0,03 2,50 0,25 Dup 12 ore 15 100 0,15 4,80 0,60 0,05 0,10 0,70 0,06 Dup post 3 zile 8 150 0,05 3,80 1,20 0,40 1,40 0,70 0,04 nfometare 5 sptmni 6 120 0,05 3,60 1,40 1,30 6,00 0,60 0,03

Alanin (mM)
ATP (mM)

0,80
313

0,30
290

0,30
380

0,10
537

15

10/22/2012

n general, n metabolismul glucidic: fosforilare = hiperglicemie defosforilare = hipoglicemie

O enzim nu este niciodat TOTAL INACTIV, ci doar FOARTE PUIN ACTIV !

Cele 5 faze ale homeostaziei glucozei

16

10/22/2012

Metabolismul Postprandial
Starea hrnit (fed-state)

Care este semnalul care determin schimbarea de direcie n metabolism, la 12h dup alimentaie ?

Raportul INSULIN/GLUCAGON !

17

10/22/2012

Metabolismul interprandial
Starea de post (fasting state)

Metabolismul n inaniie
Starea nfometat (Starvation state)

18

10/22/2012

Ciclul Cori

Ciclul glucoz - alanin

19

10/22/2012

Obezitate - Definiie
Obezitatea = disfuncie a sistemelor reglatoare ale organismului caracterizat prin acumularea n organism a unui exces de TG

Obezitate -Evaluare
1. Indicele de mas (BMI) = masa (kg) / nlime2 (m2)

20

10/22/2012

Obezitate -Evaluare
2. Diferenele anatomice & biochimice n depozitele adipoase
Exist o corelaie ntre localizarea zonei de esut adipos i riscul asociat unei boli. Grsimea asociat organelor viscerale poteneaz riscul pentru hipertensiune, rezisten la insulin, diabet, dislipidemie, boli cardiovasculare. Celulele adipoase abdominale sunt mai mari i au un metabolism mai intens, fiind totodata mai sensibile la aciunea hormonilor. Brbaii acumuleaz mai mult grsime abdominal => slbesc mai uor. Grsimea visceral ajunge direct n sistemul port hepatic => crete riscul rezistenei la insulin.

Obezitate -Evaluare
3. Numrul de celule adipoase

-expansiunea celulelor adipoase este limitat - la atingerea unei valori limit se iniiaza formarea de noi adipocite care nu mai dispar - pacienii care au fost obezi ntmpina probleme n meninerea masei corporale => PREVENIA obezitii este de preferat!

21

10/22/2012

Obezitate - Cauze
1. Mecanisme genetice Au rol major, fiind extinse dincolo de dorina fiecaruia de a avea un corp atletic. Nu pot fi rezumate la simpla motenire Mendeliana, deoarece presupun interactiuni ntre multiple gene i mediu. 2. Contribuii comportamentale i de mediu Epidemia obezitii nu poate fi explicata prin factori genetici. Populaia japonez care a migrat n SUA a suferit o cretere medie a indicelui de masa corporal cu 4 unitati (20 > 24)!

1980 330 cal. 2009 600 cal.

Obezitate - Cauze
2. Contribuii comportamentale i de mediu continuare Stil de via sedentar

22

10/22/2012

Reglarea apetitului Ghrelina & Leptina

AgRP= agouti-related peptide NPY = neuropeptide Y

Nucleul arcuat al hipotalamusului este inta principal a: ghrelinei = semnal periferic orexigenic secretat de stomac, leptinei = semnal periferic anorexigenic secretat de esutul adipos. Ghrelina stimuleaz, iar leptina reprim eliberarea neuropeptidei Y care regleaz apetitul i greutatea corporal.

Reglarea apetitului Ghrelina & Leptina

Obezitate

Caexie

Exces de peptide anorexigenice Leptina

Exces de peptide orexigenice Ghrelina

23

10/22/2012

Ghrelina Leptina
Produs de esutul adipos Suprim apetitul Reducerea esutului adipos reducerea nivelului leptinei => creterea apetitului Secretat de peretele stomacului, semanlizeaz foamea cnd se apropie momentul de luat masa. Reducerea greutii corporale creterea nivelului ghrelinei

Insulina
Secretat de pancreas, postprandial Suprima apetitul actionand la nivelul creierului

Hormonul PYY
Secretat de intestinul subire, postprandial Contracareaz efectul ghrelinei

A slbi o provocare?

A. Activitate fizic B. Restricie caloric - folosita solitar pe termen lung nu d rezultate C. Tratament farmacologic - sibutramina inhibitor al apetitului - orlistat inhibitor al lipazelor gastrice D. Tratament chirurgical are randamentul cel mai bun pe termen lung dar prezint riscul unor complicaii

24

10/22/2012

Tulburrile metabolismului glucidic Hipoglicemia

Hipoglicemia = scdere a glucozei sanguine sub 40 mg/100ml. Tipuri (cauze):
hipoglicemia indus de insulin i de antidiabeticele orale

hipoglicemia reactiv (secreie excesiv i trectoare de insulina). hipoglicemia a jeun - insuficien a mecanismelor de mobilizare a glucozei din rezerve sau o deficien a proceselor de gluconeogenez. hipoglicemia indus de alcool - la persoane cu rezerve hepatice de glicogen epuizate i cu gluconeogeneza blocat de alcool. insulinom (adenom al celulelor ) - tumor insulino-secretant, cu caracter benign.

Tulburrile metabolismului glucidic Hiperglicemia

Hiperglicemia = creteri ale nivelului glicemiei a jeun la valori de peste 120 mg/100ml Cauza hiperglicemiei = deficitul de insulin Relativ - n urma descrcrilor de catecolamine i glucocorticoizi (stri emoionale, stress chirurgical, stri de oc) Absolut diabetul zaharat scderea ptrunderii glucozei n celule; scderea utilizrii glucozei de ctre diferitele esuturi; creterea produciei de glucoz (gluconeogeneza) de ctre ficat i n mai mic msur de ctre rinichi; depleia de proteine n esuturi. mobilizarea lipidelor din zonele de depozitare;

25

10/22/2012

Diabetul zaharat
Este o afeciune cronic care implic starea de nutriie a ntregului organism Ca urmare a deficitului cantitativ sau calitativ de insulin se perturb metabolismul tuturor principiilor alimentare: glucide, lipide, proteine Poate fi:
insulino-dependent (tip 1, juvenil), cauzat de distrugerea autoimun a celulelor din insulele Langerhans; insulino-independent (tip 2) asociat adultului obez, cauzat de rezistena la insulin autoimun latent al adultului tnr (tip 1.5 sau LADA) gestaional secundar, asociat altor boli

Metabolismul n timpul diabetului

Glicoliza Gluconeogeneza Proteoliza Lipoliza Cetogeneza pH-ul sangelui => Cetoacidoz

26

10/22/2012

Interrelaiile metabolice n diabetul insulino-dependent

Incapacitatea tesuturilor insulino-dependente de a prelua glucoza si gluconeogeneza (hepatica) accelerata => hiperglicemie Intensificarea lipolizei (in tesutul adipos) si oxidarea AG in ficat => cetoacidoza Reducerea nivelului lipoproteinlipazei (sinteza insulin-dependenta) => hiperchilomicronemie

Interrelaiile metabolice n diabetul insulino-independent

Insulina nu este absenta, problema majora =rezistenta la insulina! Nu exista suficienta insulina pentru a contracara rezistenta la insulina datorata obezitatii! => Preluare redusa a glucozei de tesuturile periferice, in special muschi Nu apare cetoacidoza (pentru adipocite exista suficienta insulina pentru a preveni lipoliza) Sinteza hepatica de novo a AG => Hipertrigliceridemia (VLDL) fara hiperchilomicronemie

27