10/28/2010

LIPIDE - Definiie
Dpdv structural
= grup heterogen de compui hidrofobi,
insolubili n H2O, solubili n solveni organici (cloroform, eter,

etc)

Dpdv al rolului biologic:

= compui care pot ndeplini variate roluri biologice surse de energie izolatori termici substane tensioactive implicate n digestie hormoni provitamine, vitamine constitueni ai membranelor componente ale surfactantului pulmonar

LIPIDE - Clasificare
Hidrolizabile (Saponificabile)
= esteri care n prezena H2O i a catalizatorilor (NaOH, lipaze) elibereaz acizi grai sau srurile lor (spunuri)

R-COOR + H2O = R-COOH + R-OH R-COOR + NaOH = R-COO-Na+ + R-OH

Nehidrolizabile
= compui care au rezultat prin hidroliza lipidelor saponificabile sau se gsesc ca atare n organismele vii

10/28/2010

LIPIDE Saponificabile - Clasificare

1. Lipide simple = esteri ai acizilor grai cu alcooli
a) Trigliceride (TG) = esteri ai AG cu glicerol b) Ceride = esteri ai AG cu alcooli grai sau steroli

2.

Lipide complexe (conin pe lng C, H, O i P i/sau N)

a) Fosfolipide (PL) Glicerofosfolipide: fosfatide, plasmalogeni, cardiolipin Sfingofosfolipide: sfingomielina b) Glicolipide (GL) Cerebrozide / sulfatide Gangliozide

TRIGLICERIDE
= Triacil gliceroli = forma de depozitare a AG

O CH2 O C R O CH O C R O CH2 O C R

CH2 O CO CH O CO
AG nesaturat

CH2 O CO

10/28/2010

GLICEROFOSFOLIPIDE
Fosfatide = componente membranare
Etanolamina (Cefalina) Colina (Lecitina) Serina

Saturat Nesaturat

Fosfatidil

Inozitol

ALTE GLICEROFOSFOLIPIDE
Plasmalogeni
(creier, muchi)

Cardiolipina = difosfatidil glicerol

(membrane mitocondriale)
CH2 O O C O C O P OO P OC O C O R R' O CH2 CH OH O CH2 R' R

Alcool gras nesaturat

CH

CH2 O CH CH R O CH O C R O CH2 O P O CH2 CH2 NH2 O1-Alchil, 2-acetil-glicerofosfocolina Platelet ativating factor = PAF

CH2 O

CH2 O CH O

CH2 O

10/28/2010

SFINGOFOSFOLIPIDE
(creier, esut nervos) Sfingomielina = Ceramid + Fosfocolin

Ceramid = N-Acetil sfingozina

Fosfocolin

GLICOSFINGOLIPIDE
(membrana celular, esutul nervos) Cerebrozide/sulfatide = Ceramid + Gal sau Glc (sulfatat)
CH3 (CH2)12 CH CH CH OH R C HN CH O CH2 O O CH2OH OH HO OH SO3H

Galactocerebrozida /Sulfatida

Gangliozide = Ceramid + oligozaharid ce conine NANA

CH3 (CH2)12 CH CH CH OH R C HN CH O CH2 O Glc Gal NAcGal Gal NANA

Monosialoganglizida = GM1
(Receptor intestinal pentru toxina produs de Vibrio cholerae)

Globozide = Ceramid + oligozaharid fr NANA

Ex. Lactozil ceramida = Ceramida- Gal Glc (din membrana eritrocitar)

10/28/2010

LIPIDE Nesaponificabile - Clasificare

Acizi grai = R-COOH cu C4-C30 Aldehide & alcooli grai = R-CHO & R-OH cu C4 Terpene vitaminele K i E, CoQ, dolicol, intermediari aciclici din sinteza colesterolului Carotenoizi provitaminele A (,, caroteni), retinol, retinal, acid retinoic Steroizi colesterol, vitamina D, acizi biliari, hormoni sexuali, hormoni corticosteroizi

ACIZI GRASI Caracterizare structural

R-COOH cu 430 atomi de carbon caten liniar cu numr par de atomi de carbon saturai & nesaturai:1-6 legturi duble, izomeri cis
De obicei numerotarea atomilor de C ncepe de la gruparea COOH Poziia legturilor duble este indicat prin: exponentul literei care indic atomul de C cel mai apropiat de gruparea COOH, implicat n legatura dubl, ex. 9,12 cifra alaturat literei care indic atomul de C cel mai apropiat de captul opus gruprii COOH, implicat n legatura dubl, ex. -6
18 16 14 8 6 4 2

1 2

3 4

5 6
13 12 10 9 1

COOH

-6 Acidul linoleic = LA = 18:2:9,12

10/28/2010

ACIZI GRAI - Clasificare

Nr.atomi C Denumire Acid butiric Abreviere 4:0 6:0 8:0 10:0 12:0 14:0 16:0 16:1:9 18:0 18:1:9 18:2:9,12 18:3:9,12,15 20:4:5,8,11,14 Distributie
Lapte & derivate Grsimi de origine animal Grsimi de origine animal Grsimi de origine animal Grsimi de origine vegetal Grsimi de origine vegetal Grsimi de origine vegetal & animal Pot fi sintetizai n organismul uman Grsimi de origine vegetal & ulei de pete

4-8
(cu lan scurt)

Acid caproic Acid caprilic Acid capric Acid lauric Acid miristic Acid palmitic Acid palmitoleic

10-12
(cu lan mediu)

14-30
(cu lan lung)

Acid stearic Acid oleic Acid linoleic Acid -linolenic Acid arahidonic

Eseniali & Semieseniali

ACIZI GRASI Eseniali & Neeseniali

AG eseniali = AG din seria -3 i -6 = AG care nu pot fi sintetizai n org. uman AG semieseniali = AG din seria -3 i -6 care pot fi sintetizai din cei eseniali

Acid palmitic Acid palmitoleic Acid stearic Acid oleic

Acid hexadecanoic Acid 9-hexadecenoic Acid octadecanoic Acid 9-octadecenoic Acid 9,12-octadecadienoic Acid 6, 9,12-octadecatrienoic Acid 9,12,15-octadecatrienoic Acid 5,8,11,14-eicosatetraenoic Acid 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic Acid 4,7,10,13,16-docosapentaenoic Acid 4,7,10,13,16,19-docosahexaenoic Acid tetracosanoic Acid 15-tetracosaenoic

16 : 0 16 : 1: 9 18 : 0 18 : 1: 9 18 : 2 : 9,12 18 : 3 : 6,9,12 18 : 3 : 9,12,15 20 : 4 : 5,8,11,14 20 : 5 : 5,8,11,14,17 22 : 5 : 4,7,10,13,16 22 : 6 : 4,7,10,13,16,19 24 : 0 24 : 1 : 15 9 9 6 6 3 6 3 3 3 9

AG eseniali

Acid linoleic (LA) Acid -linolenic (GLA) Acid linolenic (ALA) Acid arahidonic (ARA)

AG semi eseniali AG din SNC

EPA DPA DHA Acid lignoceric Acid nervonic

10/28/2010

RAPORTUL AG -6 / AG -3
Valoarea ideal AG -6 : AG -3 = 4:1 Valoarea real la populaia din rile industrializate

AG -6 : AG -3 = 15:1
Intensificarea sintezei de eicosanoide (hormoni locali) Creterea riscului pentru bolile care implic procese inflamatorii (cronice i degenerative) Necesitatea suplimentrii alimentaiei cu AG -3 (uleiurile de pete, msline, in)

ACIZI GRASI Structuri & Denumiri

Grad de nesaturare
ARA ALA LA OA MA PA SA OA LA GLA ARA ALA EPA DHA

=> Plierea crete cu nesaturarea

EPA

Grad de pliere

10/28/2010

Gradul de nesaturare a AG din fosfolipide determin fluiditatea membranei

Acizii grai saturati, ex. acidul stearic (18:0) din fosfolipide formeaz domenii relativ solide n membrane. Acizii nesaturai cu 13 leg. duble, ex. oleic (18:1), linoleic (18:2), linolenic (18:3), ocup un spaiu cresctor ceea ce contribuie la creterea fluiditii membranelor.

STEROIDE - Structuri

Colesterol = colest-5-en-3--ol = C27

Acid colic = acid biliar = C24

C21

Cortizol = hormon glucocorticoid

Aldosterona = hormon mineralocorticoid

10/28/2010

ALTE STEROIDE - Structuri

Hormoni sexuali

Progesterona = C21

Estradiol = C18

Testosterona = C19 Hormon sexual masculin

Hormoni sexuali feminini

METABOLISM LIPIDIC
Digestia i absorbia lipidelor exogene Metabolismul trigliceridelor (TG) endogene Metabolismul acizilor grai (AG) Metabolismul corpilor cetonici Metabolismul lipidelor complexe Biosinteza eicosanoidelor Metabolismul colesterolului Biosinteza & rolul vitaminei D Biosinteza & rolul hormonilor steroizi

10/29/2010

Digestia i absorbia lipidelor

Metabolismul trigliceridelor

Digestia lipidelor
Lipidele din alimente (raia zilnic 60-150g):
Trigliceride (TG) = 90% Fosfolipide (PL) Colesteril esteri (CE) Colesterol (C) Acizi grai (AG)
Trebuie digerate nainte de a fi absorbite!

Digestia
ncepe n cavitatea bucal i stomac, fiind catalizat de lipaze stabile la pH acid (pHoptim = 4-6): lipaza salivar lipaza gastric (secretat de mucoasa gastric) inta major a acestor lipaze sunt TG care conin AG cu lan scurt i mediu (<12C) din lapte => au rol important pentru noii nscui, precum i pentru indivizii cu insufien pancreatic (ex. fibroza chistic)

10/29/2010

Digestia lipidelor (continuare)

Digestia continu n duoden, fiind catalizat de enzimele pancreatice, cu pH optim alcalin: lipaza pancreatic : elibereaz AG de la C1 i C3 a TG => 2-monoacilglicerol colipaza: ancoreaz lipaza pancreatic la interfaa lipide - ap
Deficiena lipazei pancreatice => malabsorbia grsimilor (ex. fibroza chistic). Orlistat, medicament folosit n tratarea obezitii, inhib att lipaza gastric ct i pancreatic = > reducerea absorbiei grsimilor

colesterol esteraza: elibereaz acidul gras din colesteril esteri fosfolipaza A2: elibereaz AG din pozitia C2 a fosfolipidelor => lizofosfolipide (tensioactive) lizofosfolipaza: elibereaz AG din pozitia C1 a lizofosfolipidelor => glicerolfosfat Secreia enzimelor hidrolitice de ctre pancreas este controlat de:
colecistokinin (CCK, pancreozimin) secretat de celulele mucoasei jejunului & duodenului Ea acioneaz asupra - vezicii biliare => contracia vezicii i eliberarea bilei, - celulelor exocrine ale pancreasului => eliberarea enzimelor digestive secretin, eliberat de celulele intestinale ca rspuns la pH-ul acid al chimului . Ea acioneaz asupra pancreasului => secreia HCO3- necesar pentru alcalinizarea coninutului intestinal.

Emulsionarea lipidelor
din intestinul subire
Pentru a crete suprafaa de contact dintre enzimele digestive i lipide, acestea din urm trebuie s fie emulsionate i transformate n micelii.
Srurile biliare (ex. colat), sintetizate de ficat i secretate de vezica biliar, sunt amfipatice (au o parte hidrofil i una hidrofob) i acioneaz ca detergeni (substane tensioactive). Datorit aciunii srurilor biliare i a peristaltismului intestinal lipidele sunt emulsionate => micelii Concentraia optim a srurilor biliare pentru formarea miceliilor= 5-15Moli/mL

Colat

10/29/2010

Absorbia & Secreia lipidelor

Miceliile traverseaz stratul apos (neagitat) apropiindu-se de suprafaa microvililor celulelor epiteliale intestinale. AG, 2-monoacylglycerolii i alte lipide absorbabile ptrund prin difuzie n enterocite, srurile biliare rmnnd n lumenul intestinal. Dup absorbie se reconstituie esterii: TG, PL, colesteril esteri. mpreun cu apoproteina B48 esterii vor intra n compoziia chilomicronilor care vor fi eliberai n snge prin exocitoz. Cea mai mare parte (95%) din srurile biliare sunt reabsorbite n ileum i parcurg circuitul enterohepatic ctre ficat; restul (5%) se elimin n fecale. Acizii grai cu caten scurt i medie nu necesit prezena srurilor biliare pentru a fi absorbii; ei sunt eliberai apoi n circulaia sanguin i sunt transportai de albumin ctre ficat.

Resinteza TG
n celulele epiteliale intestinale

Esterii resintetizai (TG i CE) sunt foarte hidrofobi i se agreg n mediul apos => trebuie s fie mpachetai sub form de chilomicroni care vor fi eliberai prin exocitoz n vasele limfatice de unde (prin ductul toracic) ajung n snge.

10/29/2010

Shema general a digestiei i absorbiei lipidelor

sb = sruri biliare AG = acizi grai 2-MG = 2-monoacilglicerol

Soarta chilomicronilor

Deficiena de Lipoprotein lipaz (LPL) sau de apoCII (coenzima ei) => Hiperlipoproteinemia tip I nderprtarea defectuoas a chilomicronilor rmie (remaneni) => Hiperlipoproteinemia tip III

10/29/2010

METABOLISM LIPIDIC
TG
Lipoliza Lipogeneza

Lipide complexe
-Oxidare

AGsat
Biosinteza

AGnesat

Eicosanoide

Corpi cetonici

Vitamina D Colesterol Hormoni steroizi Acizi biliari

Acetil-CoA
Ciclul Krebs Lant resp. Fosf. Ox.

Glc
H2O + CO2

ATP

Catabolismul TG
Exogene (alimentare) existente n chilomicroni TG
H2O
LPL

Glicerol AG

Ficat (sintez TG sau gluconeogenez)

Albumina -AG
(forma de transport n snge)

Muchi (catabolism) esut adipos (sinteza TG)

Endogene sintetizate n ficat i exportate n snge ca VLDL TG

H2O
LPL

Glicerol AG

Ficat (sintez TG sau gluconeogenez)

Albumina -AG
(forma de transport n snge)

Muchi (catabolism) esut adipos (sinteza TG)

10/29/2010

Catabolismul TG
Endogene sintetizate (i depozitate) n adipocite (citosol) Lipaza hormon
sensibila MAG lipaza

TG
H2O

DAG H2O

MAG H2O

Glicerol

Ficat

AG

AG
Albumina -AG
(forma de transport n snge)

AG

Ficat (cetogenez & -oxidare)

Muchi (-oxidare)

Lipaza hormon sensibil - Reglare

Adrenalin R + Gs ATP AMPC + PK cAMP-dependent Adenilat ciclaz

Adipocit

HO- Lipaza hormon

sensibila

Lipaza hormon sensibila

-O- P

Membran

inactiv

ATP ADP

activ

10/29/2010

Sinteza TG
n hepatocite (citosol)
Glicerol + ATP
Glicerol kinaza

Glicerol fosfat + ADP

Acil transferaza

Glicerol fosfat + R1-CO-CoA

Monoacil glicerolfosfat + CoA

Diacil glicerolfosfat + CoA Diacilglicerol + H3PO4 Triacilglicerol (TG) + CoA

Acil transferaza

Monoacil glicerolfosfat +R2-CO-CoA Diacil glicerolfosfat + H2O Diacilglicerol + R3-CO-CoA

Fosfataza Acil transferaza

Proveniena AG i a glicerolului?

Sinteza TG
n adipocite (citosol)
Glucoz

Dihidroxiacetonfosfat + NADH Glicerol fosfat + R1-CO-CoA

Dehidrogenaza

Glicerol fosfat + NAD+

Acil transferaza

Monoacil glicerolfosfat + CoA

Acil

Monoacil glicerolfosfat + R2-CO-CoA transferaza Diacil glicerolfosfat + CoA Diacil glicerolfosfat + H2O Diacilglicerol + R3-CO-CoA
Fosfataza Acil transferaza

Diacilglicerol + H3PO4 Triacilglicerol (TG) + CoA

Proveniena AG?

10/31/2010

Metabolismul acizilor grai

Catabolismul AG saturai
-Oxidare

- mitocondrial a AG cu nr. par & impar de atomi de C - peroxizomal a AG cu >20 atomi de C -Oxidare microzomal a AG cu 6-10 atomi ce C -Oxidare microzomal & mitocondrial a AG ramificai

Catabolismul AG nesaturai
Biosinteza AG saturai
Calea de novo (citoplasmatic) Calea de elongare (microzomal & mitocondrial)

Soarta acidului palmitic

Elongarea acidului palmitic Desaturarea acizilor grai

Biosinteza AG polinesaturai din seriile 9, 6, 3

Catabolismul (-Oxidare) AG saturai

Definiie Localizare Etape Reacii Reglare Bilan energetic Patologie

10/31/2010

-Oxidare AG saturai
Definiie
Cale liniar de catabolism prin care AG sunt transformai in Acetil-CoA cu scopul producerii energiei R-CH2-CH2-CH2-CO-CoA FAD NAD+ R-CH2-CO-CoA + CH3-CO-CoA FADH2 NADH

Localizare
Miocite (miocard, muchi scheletici) & Hepatocite Matricea mitocondrial ( oxidarea propriu-zis)

-Oxidare AG saturai - Etape

1. Activarea AG (citosol)
R-COOH + CoA + ATP
Acil-CoA sintetaza

R-CO-CoA + AMP + PPi

10/31/2010

-Oxidare AG saturai - Etape

2. Transportul AG din citosol matricea mitocondrial

CAT II

CAT I

AG cu catena scurt & medie pot traversa membrana intern i sunt activai n matrice Surse de carnitin: sinteza hepatic & renal din Lys + Met precum i din alimente

-Oxidare AG saturai - Etape

3. -Oxidarea propriu-zis (n matricea mictocondrial)
= repetarea unei succesiuni de 4 reacii:
1. Dehidrogenare (-) FAD-dependent 2. Adiie de H2O 3. Dehidrogenare () NAD+-dependent 4. Desprinderea Acetil-CoA

10/31/2010

-Oxidare AG saturai - Reglare

Carnitin-Acil Transferaza I (transport = disponibilitate substrat) Malonil-CoA (intermediar n sinteza AG) = inhibitor

-Oxidare AG saturai Bilan energetic

O CH3 (CH2 CH2)7 C SCoA Palmitoil-CoA

7 Cicluri oxidare 8 CoASH 7FAD 7NAD+

8-Acetil-CoA 7FADH2 7NADH

96 ATP 21 ATP 14 ATP 131 ATP - 1 ATP pt. activare 130 ATP

10/31/2010

-Oxidare AG saturai Patologie

Deficiena de carnitin datorat - bolilor hepatice (sinteza) - regimului strict vegetarian & malnutriiei - necesitilor crescute (sarcin, infecii, traume) - eliminrii prin hemodializ - deficienei congenitale a reabsorbiei tubulare

Deficiena genetic a componentelor sistemului de transport => Incapacitatea de a metaboliza AG cu caten lung Deficiena CAT I din ficat => hipoglicemie sever, com deces Deficiena CAT II din muchiul scheletic & cardiac => slbiciune muscular cu mioglobinurie dup efort, respectiv cardiomiopatie Deficiena genetic a Acil(C6-C12)-CoA Dehidrogenazei => Simptome clinice dup post prelungit: vom letargie com, eliminare urinar de acizi dicarboxilici cu lungime medie, liberi & esterificati cu Gly & carnitin

-Oxidare AG cu nr. impar de atomi de C

Pe lng CH3-CO-CoA rezult CH3-CH2-CO-CoA care este convertit n succinil-CoA
CH3 CH2 Carboxilaza
(Biotina)

CH3 HC COOH Epimeraza CO SCoA D MetilmalonilCoA

CH3 HOOC CH L CO SCoA MetilmalonilCoA Mutaza

(5'-Deoxiadenoxil cobalamina)

CO SCoA Propionil CoA CO2 ATP

ADP + Pi

Ciclul Krebs

CH2 COOH CH2 COOH Acid succinic

Transferaza

CH2 COOH CH2 CO SCoA Succinil CoA

OC OC COOH CH2 CO SCoA Acetoacetil CoA

COOH

CH2 COOH Acid acetilacetic

10/31/2010

-Oxidare n peroxizomi
Scop: scurtarea catenei n vederea -oxidrii mitocondriale Iniierea oxidrii:
Acil-CoA Oxidaza

R-CH2-CH2-CO-SCoA FAD

R-CH=CH-CO-SCoA
trans

FADH2

H2O2

O2

Patologie
Sindromul Zellweger = defect genetic n biogeneza peroxizomilor Adrenoleucodistrofia = defect al activrii AG cu catena foarte lung
=> Acumularea acestor AG n snge i esuturi

-Oxidare n peroxizomi

10/31/2010

- Oxidare
Scop: oxidarea AG cu 6-10 atomi de C Localizare: reticul endoplasmic & citosol Reacii:
CH3 (CH2)n COOH "Oxidaza cu functie mixta" ( P450, O2, NADPH ) reticul endoplasmic AldehidDH (NAD+) citosol HO CH2 (CH2)n COOH citosol Alcool DH (NAD+) OHC CH2 (CH2)n COOH

HOOC CH2 (CH2)n COOH Acid dicarboxilic

-Oxidare peroxizomala

n cazul deficitului de carnitin sau a deficienelor enzimatice din -oxidare acizii dicarboxilici sunt produi n exces i sunt eliminai n urin

-Oxidare AG ramificai
Scop: oxidare AG ramificai (ex. fitanic) provenii din alimente Localizare: reticul endoplasmic & mitocondrie Reacii:
1

COOH
16

Acid fitanic
-Hidroxilaza

-oxidare

COOH
16

OH CO2

-oxidare

-Oxidare
15

COOH

Acid pristanic
=> Alternativ propionil-CoA i acetil-CoA; restul catenei ramificate va fi transportat cu ajutorul carnitinei n mitocondrie pentru a fi oxidat complet.

10/31/2010

Sindromul Refsum
Boal neurologic autosomal recesiv
(Refsum S, Acta Psychiat Scand Suppl 1946, 38, 9)

Caracteristici: acumularea acidului fitanic n snge i esuturi

CH3 H(CH2 CH CH2 CH2)3 CH2 CH3 CH CH2 COOH

Acid fitanic

Cauze: lipsa fitanoil-CoA hidroxilazei (-oxidare) din peroxizomii hepatici Semne clinice:
Apar dup vrsta de 20 ani probleme vizuale, slbiciune a minilor i picioarelor retinit pigmentar (degenerare a retinei cu hemeralopie, orbire) polineuropatie periferic surditate ataxie cerebeloas anosmie (pierderea simului mirosului) anormaliti ale pupilelor nistagmus (miscri involuntare, ritmice, rapide ale ochilor) ichtioz (descuamare a pielii) displazie epifizal (scurtare a membrelor)

Catabolismul AG nesaturai

3 cicluri -oxidare

3CH3-CO-CoA
Enoil-CoA reductaza

Enoil-CoA izomeraza

Conversie 3-cis 2-trans

Enoil-CoA izomeraza

1 ciclu -oxidare + prima reacie din ciclul urmtor

CH3-CO-CoA
4 cicluri -oxidare

5CH3-CO-CoA

10/31/2010

Biosinteza AG saturai
Definiie Localizare Etape Reacii Reglare Bilan energetic Patologie

Biosinteza AG saturai
Definiie
Cale de anabolism prin care

CH3-SCoA CH3(CH2)14-COOH
cu scopul transformrii excesului glucidic n TG

Reacia general
14

NADPH Palm itat sintetaza CH3 (CH2)14 COOH

CH3 CO SCoA +

HOOC CH2 CO SCoA

Acetil-CoA

Malonil-CoA
14

Acid palmitic
NADP
+ 8

HSCoA

6 7 CO 2

H2O

Localizare
tisular: ficat, glanda mamar, esut adipos intracelular : citosol

10/31/2010

Biosinteza AG saturai
Proveniena CH3- CO-CoA citoplasmatic
Mitocondrie Citrat sintetaza

Glc

Glicoliza

Piru vat

Piru vat

PyDH

Ace ti l-C oA

C itrat

Acid gras

Palm itat sintetaza

Acetil-CoA

Citrat liaza H2O

C itrat

O xal ace tat NADP Enzim a m alica

+

Malat

NADPH CO2

Biosinteza AG saturai
Proveniena NADPH
Calea pentozofosfat (etapa oxidativ) Reacia catalizat de enzima malic (MDH NADP+-dependent)

Etape
1. Carboxilarea Acetil-CoA => Malonil-CoA (donor de C2) ; 2. Sinteza propriu-zis

10

10/31/2010

Biosinteza AG saturai - Etape

1. Carboxilarea Acetil-CoA

Acetil-CoA carboxilaza CH3 CO SCoA

biotina,Mn+2

HOOC

CH2

CO SCoA

Acetil-CoA
ATP CO2 ADP + Pi

Malonil-CoA

Biosinteza AG saturai - Etape

Acetil-CoA carboxilaza CH3 CO SCoA

biotina,Mn+2

HOOC

CH2

CO SCoA

Acetil-CoA
ATP CO2 ADP + Pi

Malonil-CoA

11

10/31/2010

Biosinteza AG saturai - Etape

2. Sinteza propriu-zis catalizat de AG sintetaza
Acetil-CoA + 7Malonil-CoA + 14NADPH + 14H+ Acid palmitic + 14NADP+

7CO2 + 8CoA

Acid gras sintetaza (AGS) = Palmitat sintetaza 2 subuniti structurale fiecare cu 7centrii enzimatici i ACP 2 subuniti funcionale, fiecare sintetizeaz o molecul de acid palmitic

Acid gras sintetaza (AGS)

Domeniul I Domeniul II Domeniul III

Cys

4 ACP

Subuniti structurale

SH SH SH

SH

Cys
7 ACP 4 5 6 1 2 3

Domeniul III

Domeniul II

Domeniul I

Subuniti funcionale

12

10/31/2010

Biosinteza acidului palmitic Etapa 2

Cis SH

1
Acetil transacilaza

Cis SH

Cis S CO CH3

AGS
Pan SH

AGS
Pan S CO CH3 HOOC

AGS
Pan SH SCoA HSCoA Malonil

HSCoA

CH3 CO SCoA

CH2 CO

2 transacilaza

Cis

SH

3
-Cetoacil sintetaza

Cis S CO

CH3

AGS
Pan S CO CH2 CO

AGS
Pan S CO CH2 COOH

CH3

CO2

Acetoacetil - Enzima

Acetil, malonil - Enzima

Biosinteza acidului palmitic Etapa 2

(continuare)
Cis SH

AGS
Pan S CO CH2 CO CH3

Acetoacetil - Enzima
NADPH NADP+ -Cetoacil 4 reductaza

Cis

SH OH

AGS

Hidrataza Pan S CO CH2 CH CH3 H 2O

Cis

SH

AGS
Pan S CO CH CH CH3

D- -Hidroxiacil - Enzima
NADPH NADP+ Cis SH

-Enoil - Enzima 6 reductaza

SH Enoil

AGS

Tioesteraza 7 cicluri Pan SH H2O

Cis S CO CH2 CH2 CH3

Cis

AGS
Pan SH

1*

AGS
Pan S CO CH2 CH2 CH3

Acil - Enzima Acid palmitic

Acil - Enzima

13

10/31/2010

Sinteza acidului palmitic (C16)

Prezentare schematic
CH3-CO-CoA Cys-SH CH3-(CH2)14-COOH 7 Cys-SH CoA 1

E
ACP-SH

Cys-SH

E
ACP-S-CO- CH3 1 Cys-S-CO- CH3

E
ACP-SH 2 OOC - CH2 -CO-CoA CoA Cys-S-CO- CH3
-

ACP-S-CO- (CH2)13- CH3

Repetarea de 6 ori a reactiilor 2-6 Cys-S-CO- CH2-CH2- CH3 ACP-SH 1 Cys-SH 3

ACP-SCO- CH2-COO CO2

E
ACP-S-CO- CH2-CH2- CH3 6 5
NADP
+

Cys-SH 4
NADP H2O
+

E
CO- CH2- CO - CH3 ACP-SNADPH

NADPH

Biosinteza AG saturai - Reglare

Enzima reglatoare: Acetil-CoA carboxilaza
I. Reglare rapid (ore) prin modificarea activitii A. Prin activare & inhibiie allostric - activator: citrat - inhibitor : palmitoil-CoA

14

10/31/2010

Biosinteza AG saturati - Reglare

I. Reglare rapid (ore) prin modificarea activitii B. prin fosforilare / defosforilare
Glucagon Adrenalina ATP Protein kinaza cAMPdep ADP

Acetil-CoA carboxilaza activa

Acetil-CoA carboxilaza inactiva

Protein fosfataza

H3PO4

Insulina

H 2O

Biosinteza AG saturai - Reglare

II. Reglare lent (zile)

prin modificarea concentraiei enzimelor:

acetil-CoA carboxilaza AG sintetaza

Dieta hipercaloric, bogat n glucide (mai ales zaharoza) induce sinteza enzimelor Dieta hipocaloric (srac n glucide) sau dieta bogat n AG polinesaturai reprim sinteza enzimelor

15

10/31/2010

Soarta acidului palmitic

Esteri (TG, PL, GL, CE)

Esterificare AcilCoA sintetaza Esterificare

Palmitat

( reticul endoplasmic)

Palmitoil - CoA

Desaturare Elongare Desaturare

Palmitoleoil - CoA

ATP

AMP + PP

HSCoA

Enoil CoA (22 : 4)

Esterificare

Elongarea acizilor grai

Calea microzomal
Localizat n reticul endoplasmic (mai ales hepatocite dar i creier) Substrat = mai ales AG cu >C10 Donor de C2 = malonil-CoA Donor de H = NADPH Toi intermediarii = tioesteri ai CoA Catalizat de complexul AG elongaza format din: -cetoacil-CoA sintaza, -cetoacil-CoA reductaza, -hidroxiacil-CoA dehidrataza, -trans-enoilCoA reductaza Nefuncional interprandial

Calea mitocondrial (calea invers -oxidrii cu unele excepii)

Localizat n mitocondrie Substrat = AG cu < C10 Donor de C2 = acetil-CoA Donor de H = NADH si NADPH Toi intermediarii = tioesteri ai CoA

16

10/31/2010

Desaturarea acizilor grai

Localizat n reticul endoplasmic Substrat = AG cu C16 Catalizat de 9, 6, 5, 4 desaturaze (oxidaze cu funcie mixt)

Transformarea acidului linoleic n acid arahidonic

17

10/31/2010

Sinteza AG polinesaturai

18

Metabolismul corpilor cetonici

Structura & rolul corpilor cetonici Biosinteza corpilor cetonici (cetogeneza) Catabolismul corpilor cetonici Patologie

Corpi cetonici Structura & rol biologic

Structura
-Hidroxibutirat
Compui solubili n ap => nu au nevoie de transportor

-Cetobutirat
Acetona

Rol biologic
Surs alternativ de energie pentru esuturile extrahepatice: muchi scheletic & cardiac, cortex renal, creier

Cetogeneza Definiie & Localizare. Etape

Definiie
Cale de transformare a CH3-CO-CoA n corpi cetonici (acizi) cu scopul utilizrii lor (de ctre esuturile extrahepatice) ca surs alternativ de energie

Localizare
hepatocite mitocondrii Sinteza hidroximetilglutaril-CoA (HMG CoA) Transformarea HMG CoA n acetoacetat Conversia acetoacetatului n 3-hidroxibutirat i aceton

Etape
I. II. III.

Cetogeneza Etapa I

-Cetotiolaza

HMG CoA sintaza

3-Hidroxi, 3-metil glutaril-CoA (HMG-CoA)

Cetogeneza Etapele II & III

DH

Raportul hidroxibutirat / acetoacetat este determinat de raportul NADH/NAD+

Beta-hidroxibutirat Glucoz Acizi grai Aminoacizi Acetoacetat

HMG-CoA

Mitocondrie

Acetoacetil CoA Acetil CoA Ciclul Krebs ATP

Relaia dintre cetogenez i sinteza AG & Colesterol

Acetil CoA Acetoacetil CoA HMG-CoA

Citosol

Malonil CoA

Colesterol

Acizi grasi

Catabolismul corpilor cetonici

Localizare: exclusiv extrahepatic (mitocondrie) Etape:
1. Conversia hidroxibutiratului n acetoacetat
Hidroxibutirat + NAD+ DH Acetoacetat + NADH + H+

2. Activarea acetoacetatului
Acetoacetat + Succinil CoA
Transferaz

Acetoacetil CoA + Succinat

3. Scindarea acetoacetil CoA

Acetoacetil CoA + CoA
Tiolaz

2 Acetil CoA

Corpi cetonici - Formare & Utilizare & Excreie

Ficat
AG
Urin

Snge

esuturi extrahepatice
AG

Acil-CoA

Cetonemie >70mg/dl

Acil-CoA

Glucoz

Rinichi

Acetil-CoA CC
Krebs Plmni
Expiraie

Acetil-CoA CC CC
Krebs

2CO2 Formare

Aceton

2CO2 Utilizare

Excreie

Cetogeneza Reglare & Patologie

TG

esut adipos

Lipoliza <= Activarea lipazei hormon dependente

AG

Snge

AG-Albumin

Ficat
Activarea transferazei I => -oxidare

AG Acil-CoA TG

Oxalacetat
Nivel energetic =>

2 Acetil-CoA

3 Krebs 2CO2

CC

Deficit relativ de Glc = DZ Deficit absolut de Glc = Inaniie => Cetonemia 1mM 20-30mM => Cetoacidoz

Metabolismul lipidelor complexe

Sinteza & Rolul glicerofosfolipidelor Sinteza & Rolul sfingolipidelor Degradarea glicerofosfolipidelor Degradarea sfingolipidelor Patologie - Sfingolipidoze

Biosinteza glicerofosfolipidelor
(Reticul endoplasmic & Aparat Golgi)

CDP-X

Sinteza fosfatidilcolinei & Fosfatidilserinei

Sinteza PIP2 & Cardiolipinei

Sinteza sfingolipidelor
(Reticul endoplasmic & Aparat Golgi) A. Sinteza ceramidei

Sinteza sfingolipidelor
(Reticul endoplasmic & Aparat Golgi) B. Transformarea ceramidei n sfingolipide

Degradarea glicerofosfolipidelor
Distribuie larg n esuturile animale

Distribuit n lizozomii hepatici Activat de PIP2

Localizat n - esuturi - sucul pancreatic, - veninul de arpe & albin Inhibat de hormonii glucocorticoizi

Distribuit n esuturile vegetale

Degradarea sfingolipidelor
Degradarea oligozaharidului din glicosfingolipide
ncepe de la extremitatea distal, pentru fiecare legatur hidrolizat este necesar o glicozidaz specific

Degradarea sulfatidelor
ncepe prin aciunea arilsulfatazei continu cu aciunea glicozidazelor (galactozidaza /glucozidaza)

Degradarea sfingomielinei
ncepe prin aciunea sfingomielinazei Continu cu aciunea ceraminidazei

Vezi schema din slid-ul 20 (sfingolipidoze)

Sfingolipidoze
Definiie
Sfingolipidozele = boli determinate de acumularea n lizozomi a sfingolipidelor, sau a metaboliilor lor, n: - substana alb (leucodistrofii), sau - substana cenuie (gangliozidoze) din SNC => afectarea neurologic, secundar acumulrii substratului nemetabolizat.

Tipuri
Boala Guacher (deficit de -glucozidaz) Boala Fabry (deficit de -galactozidaz) Boala Tay-Sachs = Gangliozidoza GM2 (deficit de -hexozaminidaz) Boala Niemann-Pick (deficit de sfingomielinaz) Gangliozidoza GM1 (deficit de -galactozidaz) Leucodistrofia metacromatic (deficit de arilsulfataz A)

Degradarea sfingomielinei
(lizozomi)
Boala Niemann-Pick
Deficiena sfingomielinazei Hepato&Splenomegalie (acumulare lipide) Retard mental sever & Neurodegenerare Deces n primii ani de via

Ceramida

AG

Fosforilcolina

Sfingolipidoze

Gal-GalNAc

Gal-Glc-Cer NANA
Gal

GM1

-Galactozidaza Gangliozidoza GM1

GalNAc Gal-Glc-Cer NANA GalNAc

Hexozaminidaza A Boala Tay-Sachs

GM2

NANA-Gal-Glc-Cer

GM3
Neuraminidaza

NANA

Gal-Glc-Cer Gal
-Galactozidaza

Boala Gaucher

Leucodistrofia metacromatica
-O S-Gal-Cer 3

H2SO4

Boala Krabbe

Glc-Cer Gal Glc

-Glucozidaza

Fosforil-colina
Boala Niemann- Pick

Gal-Cer
-Galactozidaza

Ceramida
Sfingomielinaza

Sfingomielina

Arilsulfataza A

10

Sinteza colesterolului
Structura colesterolului Proveniena i soarta colesterolului hepatic Metabolismul colesterolului schema general Sinteza de novo a colesterolului Definiie & Localizare Etape & Reacii Reglare Medicamente hipocolesterolemiante Soarta colesterolului (sintetizat) Transportul colesterolului n plasm

STRUCTURA COLESTEROLULUI
Are la baz nucleul perhidrociclo-pentanofenantrenic Conine: 27 atomi de carbon o grupare hidroxil la C3 o dubl legatur ntre C5 i C6 un radical cu 8C ataat la C17 2 radicali metil ( C19 i C18) ataai la C10, respectiv C13

Nucleul perhidrociclopentanofenantrenic
Ciclurile sunt notate A,B,C, or D. Atentie la modul cum sunt numerotai atomii de C inciclurile A-B si C si D!

SURSELE MAJORE DE COLESTEROL

Colesterol exogen Chilomicroni rmie Sinteza de novo n ficat Colesterol endogen sintetizat n esuturile extrahepatice

COLESTEROL HEPATIC
Colesterol liber secretat n bil Conversie n acizi & sruri biliare

Secreie VLDL

CILE MAJORE PRIN CARE COLESTEROLUL PRSETE FICATUL

METABOLISMUL COLESTEROLULUI Schem

Acetil- CoA
Sinteza

Membrane
Degradare

COLESTEROL
Conversie

Colesteril esteri

Acizi biliari
(Ficat) (Intestin)

Vitamina D3
(Piele & Ficat & Rinichi)

Hormonei Steroizi
Glucocorticoizi (corticosuprarenala) Mineralocorticoizi (corticosuprarenala) Hormoni sexuali (tesuturi reproductive)

Steroli neutri
(eliminai n fecale)

Coprostanol Colestanol

BIOSINTEZA COLESTEROLULUI
Definiie
Cale de anabolism (consumatoare de ATP) prin care Acetil-CoA (provenit din piruvat, AG, aminoacizi cetoformatori) este transformat n colesterol folosind ca surs de hidrogen NADPH

Localizare (sinteza de novo)

Ficat (10%), intestin (15%), corticosuprarenale, ovare, testicule, placent Citosol & Reticul endoplasmic (microzomi)

Etape
I. Transformarea Acetil-Coa n mevalonat, via HMG-CoA II. Transformarea mevalonatului n izopentenil pirofosfat (IPP) i dimetilalil pirofosfat (DPP) III. Transformarea IPP n scualen (C30) IV. Transformarea scualenului n colesterol

BIOSINTEZA - Etapa I
2 CH3 CO SCoA CH3 CO CH2 CO SCoA CH3 CO SCoA HMG-CoA sintetaza citosol OH
--

HSCoA

OOC CH2 C CH2 CO SCoA CH3

Hidroximetilglutaril-CoA
OH
--

OH HMG-CoA Reductaza
2NADPH + -

OOC CH2 C CH2 CO SCoA CH3

2NADP

OOC CH2 C CH3

CH2 CH2 OH

Mevalonat

HSCoA

BIOSINTEZA - Etapa II
OH
-

OOC CH2 C CH3

CH2 CH2 OH

Kinaze

Decarboxilaza

2 trepte ATP 2ATP 2ADP Izomeraza

CH2

CH2

CH2 O

ADP + Pi CO2

CH3

CH2

C CH3

CH2

CH2 O

CH3 C

CH CH2 O

CH3

Izopentenil pirofosfat (IPP)

Dimetilalil pirofosfat (DPP)

Izoprenoizi cu 5C activai

BIOSINTEZA - Etapa III

CH3 C CH CH2 O P P CH2 PPi P C CH3 CH2 CH2 O P P CH3

DPP
Prenil transferaza Condensare cap-coada

IPP
P

CH3 C

CH CH2 CH2 C

CH CH2 O

CH3

CH3

Geranil pirofosfat (C10)

Prenil transferaza Condensare cap-coada

CH2 PPi

C CH3

CH2

CH2 O

IPP
P P

CH3 C CH3

CH CH2 CH2 C CH CH2 CH2 C CH CH2 O CH3 CH3

Farnezil pirofosfat (C15)

BIOSINTEZA - Etapa III (continuare)

2CH3 C CH CH2 CH2 C CH CH2 CH2 C CH CH2 O
CH3 CH3 CH3 P P

Farnezil pirofosfat (C 15)

NADPH Scualen sintaza (condensare cap-cap) PPi NADP
+

HO

Lanosterol (C 30)
Ciclaza Epoxidaza H
+

O2 NADPH

H2O NADP
+

Scualen (C 30)

2,3-Oxidoscualen

BIOSINTEZA - Etapa IV

19 reactii reticul endoplasmic HO Multe reactii catalizate de monooxigenaze (Cit P450, NADPH, O2) HO

Lanosterol (C 30)

Colesterol (C 27)

Ali derivati izoprenoidici

Proteine prenilate
CH3 C CH3 CH CH2 CH2 C CH CH2 CH2 C CH CH2 S CH3 CH3

Proteina

protein lipid anchor

Gruparea farnezil sau geranileranil ancoreaza proteina de membrane (multe proteine implicate in semnalizarea celulara poseda ancore lipidice)

membrane

Dolicol PP
H CH2 C CH3 CH CH2 CH2 CH CH2 CH2 O 16-19 CH3 P P

Coenzima Q
CH3O CH3O

O CH3 ( CH2 CH C CH2)nH O CH3

Hemul Cit a

BIOSINTEZA Schem
Acizi grai

Glucoz

Amino acizi

Acetil CoA

HMG CoA
HMG CoA Reductaza Etapa limitant de vitez Mevalonat

Uniti izoprenoide

Scualen

Colesterol

Controlul nivelului colesterolului

Un adult normal sintetizeaz ~1g colesterol /zi consum ~ 0.3g colesterol /zi. Nivelul plasmatic (150 - 200 mg/dL) este meninut prin: controlul sintezei de novo, respectiv prin reglarea activitii i concentraiei HMGCoA reductazei preluare celular, mediat de LDL-receptori, i prin reverstransport, mediat de HDL. Nivelul intracelular de colesterol ne-esterificat este meninut prin reglarea acil-CoA:colesterol aciltransferazei (ACAT)

Reglarea HMG-CoA Reductazei

Reglare rapid = reglarea activitii
Inhibiie prin fosforilare

Reglare lent = reglarea concentraiei

Reglarea proteolizei HMG-CoA Reductazei:
Colesterolul stimuleaz degradarea HMG-CoA Reductazei HMG-CoA Reductaza prezint un domeniu transmembranar sensibil la steroli (sterol-sensing domain sau SSD) care are rolul de a activa degradarea enzimei de ctre proteazom (complex de proteaze)

Reglarea transcrierii genei care codific enzima:

Nivelul sczut de colesterol eliberarea SREBP-2 (sterol regulatory element binding proteins) din proteina precursoare transmembranar SREBP-2 (factor de transcriere) activeaz transcrierea genelor HMGCoA Reductazei i a altor enzime implicate n sinteza colesterolului.

Reglarea activitii HMG-CoA reductazei

HMG-CoA Reductaza este inhibat prin fosforilare, catalizat de reductaz kinaz care, la rndul ei, este activat prin fosforilare catalizat de reductaz kinaz kinaz Defosforilarea este catalizat de fosfoprotein fosfataz care este inhibat de inhibitorul specific PPI (activ n forma fosforilat). Fosforilarea inhibitorului este catalizat de protein kinaza cAMP dependenta (PKA). De observat c inhibitorul PPI fosforilat inhib concomitent att propria defosforilare ct i defosforilarea HMG-CoA reductazei i a reductaz kinazei!

Glucagonul i adrenalina stimuleaz fosforilarea PPI => inhib sinteza colesterolului Insulina stimuleaz defosforilarea => activeaz sinteza colesterolului

Reglarea concentraiei HMG-CoA reductazei

Prin interaciunea colesterolului cu domeniul sensibil la steroli al HMG-CoA reductazei se activeaz degradarea enzimei via proteazom

HMG-CoA reductaza

Proteoliz Sintez

Aminoacizi

Nivelul sczut de colesterol determin desprinderea SREBP-2 din precursorul lui situat n membrana RE. Acest factor de transcriere traverseaz nucleul i activeaz transcrierea genelor HMG-CoA reductazei precum i ale altor gene implicate n sinteza colesterolului

Medicamente hipocolesterolemiante
Analogii structurali ai HMG- CoA = Statine (simvastatin, lovastatin, mevastatin)
HO COO O C O OH
-

HO H3C

COO COO

HMG

Simvastatin

=> Sunt inhibitori competitivi ai HMG-CoA reductazei Sunt folosii pentru a reduce hipercolesterolemia

Soarta colesterolului hepatic

Colesterol
Acizi biliari
1g zilnic Depozitat & Concentrat n 0.2 - 0.6g zilnic

Vezica biliar
Eliberat in

Intestin

Transportul plasmatic al colesterolului

Rolul chilomicronilor n transportul colesterolului exogen Rolul LDL i HDL n transportul colesterolului endogen

Formarea & Rolul LDL

10

Formarea & Rolul HDL

Esterificarea colesterolului intracelular

ACAT = Acil-CoA Colesterol Acil Transferaza

11

Esterificarea colesterolului din HDL

Lecitin Colesterol Acil Transferaza

Lipoproteina (a)
Lipoproteina (a) sau lp(a) este LDL care are n plus apo(a) legat covalent de apo B-100. Dac este prezent n cantitate mare n plasm determin creterea riscului pentru boala coronarian. Izomerii trans ai acizilor grai nesaturai (din margarin, fast food) determin creterea, iar homonii estrogeni determin reducerea nivelului ei plasmatic. Apo(a) este homoloaga plasminogenului (precursorul plasminei care actioneaz asupra fibrinei, principala protein din cheagul de snge). Se presupune c un nivel ridicat de lp(a) ncetinete liza cheagului de snge concurnd cu plasminogenul pentru legarea activatorilor acestuia.

12

Hormoni steroizi

Hormoni steroizi
Definiie Clasificare

Hormoni corticosteroizi
Clasificare Sinteza & Rol Patologie

Hormoni sexuali
Clasificare Sinteza & Rol Patologie

Hormoni steroizi Definiie

Sunt compui sintetizai din colesterol n glandele
cu secreie intern: Corticosuprarenale (CSR)
glucocorticoizi, mineralocorticoizi sexocorticoizi Hormoni corticosteroizi

Ovare & Placent:

hormoni sexuali feminini

Testicule:
hormoni sexuali masculini

Hormoni sexuali

Colesterolul = precursor al hormonilor steroizi

Colesterol Pregnenolon

Progesteron Cortisol
(Glucocorticoid)

Corticosteron (Mineralocorticoid)

Testosteron

Estradiol
(Hormoni sexuali)

Aldosteron
(Mineralocorticoid)

Hormoni corticosteroizi - Proveniena

Hormoni steroizi Clasificare & Localizare & Rol

Clasa Hormon
Cortizol Cortizon Corticosterona

Organ
productor

Celula
productoare

Control

esut int
Muchi Ficat esut adipos

Efecte
Metabolice: proteoliza lipoliza gluconeogeneza Antiinflamatoare Favorizeaz -reabsorbia Na+, Cl-, -eliminarea K+ Regleaz volemia Stimuleaz - biosinteza proteinelor - spermatogeneza Imprim caracterele secundare masculine Virilizare Imprim caracterele sexuale feminine Controleaz faza folicular a ciclului ovarian Determin nidarea i dezv. ovulului fertilizat Controleaz faza luteal a ciclului ovarian

Glucocorticoizi

CSR

Zona fasciculat

ACTH

Mineralocorticoizi

Aldosterona

CSR

Zona glomerular

Angiotensina [Na+]/[K+]

Rinichi

Testosterona

Testicole

Celule Leydig

LH

Muchi Organe reprod. masculine Organe reprod. feminine

Androgeni
Androstendiona CSR Zona reticulat ACTH

Estrogeni

Estradiol

Ovare

Foliculi de Graaf

LH, FSH

Progestageni

Progesterona

Ovare & Placenta

Corpul galben

LH, FSH

Uter

Sinteza hormonilor steroizi - Schema

Hormoni corticosteroizi - Sinteza

Etape
1. 2. 3. Colesterol Pregnenolon = Etapa limitant de vitez Pregnenolon Progesteron Progesteron Aldosteron Cortizol

Enzime
Etapa 1: Oxidaza cu funcie mixt + desmolaza (mitocondrie) Etapa 2: 3--ol-Dehidrogenaza + 4,5-Izomeraza (reticul endoplasmic) Etapa 3:
21-Hidroxilaza sau 17--Hidroxilaza (reticul endoplasmic) 11--Hidroxilaza (mitocondrie) 18--Hidroxilaza + 18--Dehidrogenaza = Aldosteron sintaza (mitocondrie) C17-C20- Liaza (reticul endoplasmic)

Hormoni corticosteroizi Sinteza

Zona reticulat

Zona glomerular

Zona fasciculat

Transformarea Colesterol Pregnenolona

ACTH +
Adenilat ciclaz cAMP Steroidogenic acute regulatory protein

+ Colesterol
Lipoproteine Sintez in situ

Colesterol esterificat
(citoplasm)

Colesterol esteraza

Colesterol liber
(citoplasm)

StAR

Colesterol liber
(mitocondrie)

Pregnenolon

Transformarea Colesterol Pregnenolona

Enzima de clivare a catenei laterale (SCC)

(Mitocondrie)

Soarta Hormonilor sexocorticoizi

Sinteza aldosteronei - Control

Sinteza aldosteronei este controlat de sistemul renin-angiotensin

Spironolactona = antagonist! antihipertensiv

Sinteza cortizolului - Control

Sinteza cortizolului este controlata de ACTH
Stres

Cortizol - Rol
Efecte metabolice:
proteoliza muscular dezaminarea hepatic a aminoacizilor gluconeogeneza & glicogenosinteza aciunea catecolaminelor (efect permisiv) captarea glucozei de ctre esuturile insulino-dependente

Efect antiinflamator:
Inhiba fosfolipaza A2 => sinteza PG &LT

Efect imunosupresiv Contribuie la meninerea presiunii arteriale

Promoveaza eliberarea angiotensinogenului Impiedic eliberarea vasopresinei

Soarta gluco & mineralocorticoizilor

Sunt transportai n plasm de ctre transcortin i albumin Au timpul de njumtire: 1,5-2 ore Sunt inactivai (prin hidrogenare + clivare) la nivel hepatic Dup inactivare sunt conjugai cu acidul glucuronic sau H2SO4 => compui hidrosolubili bil intestin urin (70%) fecale (30%) Nivelul 17-ceto steroizilor din urin reflect funcia CSR

Inactivare cortisol

Hidrogenare

Hidrogenare

Inactivare cortisol- continuare

Clivare C17

Conjugare

Patologie - Sindromul Cushing

Tulburare endocrin cauzat de expunerea prelungit a organismului la nivele crescute de glucocorticoizi, de origine endogen sau exogen. Cauze
Terapia cu glucocorticoizi indicat dup transplantul de organ sau n afeciunile cronice, inflamatorii => Sindromul Cushing iatrogen Tumorile benigne ale hipofizei => secreie crescut de ACTH => Boala Cushing

Tumorile benigne & maligne ale glandelor suprarenale

=> secreie crescut de cortizol => Sindromul Cushing ACTH-independent Tumorile benigne & maligne ale plmnilor => secreie ectopic de ACTH => Sindromul Cushing ectopic sau paraneoplazic

Sindromul Cushing - Manifestri clinice

Patologie - Boala Addison

Tulburare endocrin cauzat de expunerea prelungit a organismului la nivele sczute de cortizol (uneori i de aldosteron) datorit insuficienei suprarenale
Etiologie Atrofia glandelor suprarenale ca urmare a unui proces distructiv de natur tuberculoas sau de autoimunizare Atrofia glandei suprarenale => Cortizol ACTH Manifestri clinice
Oboseal fizica & psihic Pigmentare maronie a pielii & mucoaselor Hipotensiune arterial Hipoglicemie & Anorexie Preferin deosebit pentru sarea de buctrie.

Hormoni sexuali - Sinteza

Testosterona - Soarta
TESTOSTERONA 4% Prostat Vezicule seminale Organe genitale externe Piele din zona genital

2% Ficat

90%

Ficat

DHT mai activ!

1-5% Creier

17-Cetosteroizi
(Nivelul urinar reflect activitatea testicular & cortical)

Estradiol
(Determin comportamentul sexual al individului)

Androstandiol

n celulele int DHT stimuleaz transcrierea genelor care codific proteinele implicate n producerea efectelor hormonului:
Diferenierea sexual Apariia caracterelor sexuale secundare Stimularea sintezei proteice (dezvoltarea muchilor scheletici & oaselor) Determinarea comportamentului masculin

Reglarea funciei testiculare

Hormoni estrogeni - Biosinteza & Soarta

Aromataza este prezent n: esutul adipos Ficat Piele etc. Activitii => estrogenizare observata n ciroza hepatic hipertiroidism obezitate mbtrnire.

Hormoni sexuali feminini Rol

Ovare Ruperea folicului Expulzarea ovulului Transformarea foliculului n corp galben care produce progesterona = hormonul gestatiei (care pregtete uterul n vederea nidrii & dezvoltrii ovulului i determin dezv. gl. mamare)

Ovare Ruperea unui folicul de Graaf care produce estradiol (E2) i inhibin (FSH) Apariia caracterelor sexuale feminine Osificarea Intrirea pereilor vasculari Eliberarea angiotensinogenului

La 8 zile dup ovulaie corpul galben involueaz => scade secreia de hormoni => menstra. Dac are loc fertilizarea ovulului => rolul LH este preluat de gonadotropina corionic (hCG) = hormon placentar care stimuleaz producerea progesteronei de ctre corpul galben i apoi de ctre placent (hCG apare n urin la cteva zile dup implantarea ovulului => evidenierea ei n urin = test de sarcin). La menopauz dispar toi foliculii => sinteza ovarian a hormonilor

11/25/2010

Catabolismul Colesterolului
Definiie Localizare Sinteza acizilor biliari primari Sinteza srurilor biliare Soarta srurilor biliare & Circuitul enterohepatic Patologie
Deficiena de sruri biliare (colelitiaza) Xantomatoza cerebro-tendinoas

Catabolismul Colesterolului
Definiie
Cale prin care Colesterol Acizi biliari
- utili pentru digestia lipidelor - forma de eliminare a colesterolului

Localizare
- ficat (reticul endoplasmic): colesterol acizi biliari primari

- colon: acizi biliari primari secundari

11/25/2010

Catabolismul Colesterolului Etapa I

Formarea acizilor biliari primari

Sistemul microzomal de hidroxilare

11/25/2010

Catabolismul Colesterolului Etapa II

Conjugarea acizilor biliari primari

Catabolismul Colesterolului Etapa III

Formarea acizilor biliari secundari (sub aciunea florei microbiene)
Acizii biliari primari conjugai acizi biliari primari deconjugai (colon) Acizii biliari primari (deconjugai) acizi biliari secundari (colon)

Lipsete OH din poziia 7!

11/25/2010

Reciclarea acizilor biliari

Sinteza (0,2-0,6 g/zi) Ficat Depozitare Vezica biliar Secreie Intestin Reabsorbie (95%) Ileum Excreie 0,2-0,6g/zi

Reciclare de 6-8 ori/zi

Litiaza biliar
Deficiena ereditar de colesterol-7-hidroxilaz => colesterol liber (insolubil) din vezica biliar => formarea cristalelor de colesterol

11/25/2010

Xantomatoza cerebro-tendinoas
Deficitul de colesterol-26-hidroxilaz => blocarea etapei finale de formare a acizilor biliari => acumularea colesterolului n diferite esuturi => apariia xantoamelor tendinoase i a neuropatiei periferice

Sinteza & Rolul vitaminei D3

Radiaiile UV cliveaz legatura C9-C10 deschiznd ciclul B al 7-dehidrocolesterolului => colecalciferol, precursor inactiv al calcitriolului.

UV Piele
Intermediar in sinteza colesterolului

Ficat

Colecalciferol 25-hidroxilaza (O2, Cit P450,, NADPH)

Rinichi
25-Hidroxicolecalciferol 1-hidroxilaza (O2, Cit P450,, NADPH)

Calcitriol = forma cea mai activa a vitaminei D

11/25/2010

Rolul Vitaminei D3
Vitamina D3 menine nivelul plasmatic al calciului prin: 1) creterea absorbiei calciului (Ca2+) din intestin 2) reducerea pierderii calciului la nivel renal 3) stimularea resorbiei osoase. 1. Efectul asupra intestinului Stimuleaz absorbia intestinal a Ca2+ i a fosfatului (PO43-) Ptrunde n celula intestinal unde se leag de receptorul specific din citoplasm. Complexul intr n nucleu i interactioneaz specific cu ADN-ul => intensificarea sintezei proteinei care leag calciu 2. Efectul asupra osului Stimuleaz mobilizarea Ca2+ i a PO43- din os printr-un proces care necesit prezena hormonului paratiroidian (PTH) => Creterea nivelului Ca 2+ i a fosfatului plasmatic 3. Efectul asupra rinichiului mpreun cu hormonul paratiroidian stimuleaz reabsorbia si inhib excreia Ca2+

Osteomalacia & Rahitismul

Osul se formeaz prin mineralizarea osteoidului (amestec proteic, predominant colagen tip I) secretat de osteoblaste. O insuficient mineralizare sau disfuncia osteoblatelor conduce la osteomalacie Osteomalacia, prezent la copii este denumit rahitism

Cauzele osteomalaciei
Dieta deficitar n vitamina D sau calciu Acidoza renal tubular => excreie excesiv a fosfatului n urin Paratiroidectomia (excizia paratiroidei).

Pseudofractur

11/9/2010

EICOSANOIDE

Definiie & Caracteristici Clasificare Sintez & Rol Mecanism de aciune Rol n inflamaie

EICOSANOIDE Definiie & Caracteristici

Definiie
= compui derivati din acidul polinesaturat cu 20 atomi de C (eicosatetraenoic)

Caracteristici
Sunt sintetizai n cantitate foarte mic n aproape toate tipurile de celule Nu se depoziteaz Au durat scurt de via (t1/2= sec min) Sunt considerai hormoni locali => acioneaz asupra celulelor nvecinate (aciune paracrin) sau asupra celulelor productoare (aciune autocrin) Rolul lor biologic este mediat de receptori membranari sau nucleari Sunt implicai n: - rspunsul inflamator (dup infecie & injurie), - reglarea contraciei celulelor musculare netede (intestin, uter) excreiei renale a H2O i Na+ presiunii sngelui - modularea constriciei & dilatrii vaselor constriciei & dilatrii brohiilor

11/9/2010

EICOSANOIDE Clasificare dpdv structural

Prostaglandine & Prostacicline Tromboxani

Leucotriene & Lipoxine

Prostaglandine - Caracteristici structurale

acizi cu 20 atomi de C (COOH la C1) legtura C8 C12 nchide un ciclu cu 5C la C9 i C11 exist OH sau =O la C15 exist OH PG din seria 1 au o legtura dubl C13 - C14(trans) PG din seria 2 au 2 legturi duble C13 - C14, C5 - C6 (cis) PG din seria 3 au 3 legturi duble C13 -C14, C5 - C6, C17 - C18 (cis)

11/9/2010

Prostaglandine & Prostaciclina - Structuri

R4 conine 4C inclusiv COOH R7 conine 7C (inclusiv COOH) R8 conine 8C

(endoperoxizi ciclici)

Prostaciclina

PG din seriile 1,2,3 i precursorii lor

11/9/2010

Tromboxani Caracteristici structurale

conine un heterociclu format din 5 atomi de C i un atom de O substiuenii sunt ataati de C9

i C11

n cazul TXA2 un atom de O face legtura ntre C9 i C11

Leucotriene & Lipoxine Caracteristici structurale

LTA4

sunt acizi cu 20 atomi de C au 4 legturi duble dintre care 3 sunt conjugate = triene (de obicei 7,9,11) LTA4 = precursor al celorlalte LT = acidul 5-6 epoxi eicosa 7,9,11,14 tetraenoic LTC4, LTD4, LTE4 au C6 legat de atomul de S al GSH, Cys-Gly, respectiv al Cys LTB4LTE4 au la C5 gruparea OH LTB4 si LXA4 au grupri OH suplimentare la C12, respectiv C6 i C15

11/9/2010

EICOSANOIDELE derivate din acidul arahidonic

Prostacicline Tromboxani

Biosinteza eicosanoidelor

11/9/2010

Biosinteza PG & TX din acidul arahidonic

Activitati ale PG endoperoxid sintazei

Distribuie larg

Prostaglandin endoperoxid sintaza

Localizare microzomal Are 2 forme:
COX1 = constitutiv, sintetizat de majoritatea celulelor. Este necesar pentru
homeostazia tractului gastro-intestinal, homeostazia renal, agregarea plachetar diferenierea macrofagelor

Este inhibat de
aspirin, indometacin, fenilbutazon

COX2 = inductibil, sintetizat de anumite celule ca rspuns la secreiile celulelor imune i antiinflamatorii. PG rezultate mediaz durerea, eritemul, edemul, febra! Este inhibat de
hormonii glucocorticoizi (ex.cortizol), IL4 antiinflamatoare nesteroidice (AINS)

Inhibiia specific (ex. celecoxib) a COX2 reduce procesul inflamator dar menine funciile fiziologice ale COX1!

11/9/2010

Efectul antiinflamatoarelor nesteroidice asupra COX

(Tylenol)

Inhibitori reversibili ai COX

(Advil)

Rolurile PGE2, PGF2a, PGI2 i TXA2

PGE2 (produs n special de rinichi)
Relaxeaz musculatura circular a tubului digestiv Inhib secreia sucului gastric i absorbia intestinal Vasodilatator Bronhodilatator Tranchilizant Anticonvulsionant

PGF2 (produs de maoritatea esuturilor)

Contract musculatura circular i longitudinal a tubului digestiv Stimuleaz contraciile uterului Vasodilatator Antitranchilizant Determin convulsii

TXA2 (produs de plachetele sanguine)

Contract musculatura neted a vaselor => presiunea arterial Induce agregarea plachetar Bronhoconstrictor Mobilizeaz Ca2+ intracelular

PGI2 (produs de endoteliul vascular)

Relaxeaz musculatura neted a vaselor => presiunea arterial Inhib agregarea plachetar Stimuleaz formarea cAMP

11/9/2010

Sinteza LT Calea lipoxigenazei

Leucocite Localizare Trombocite
Plmni Piele Mastocite

SRSA

SRSA = slow reacting substances of anaphylaxis

Sinteza lipoxinei A4

Rol biologic

Determin chemotaxie Stimuleaz producerea anionului superoxid n leucocite

11/9/2010

Funciile leucotrienelor
eliberate din mastocite ca urmare a interaciunii lor cu alergenul LT = Mediatori ai reaciilor alergice i inflamatorii Permeabilizeaz capilarele => edem Atrag (chemotaxie) i activeaz leucocitele => implicarea n hipersensibilitatea imediat i socul anafilactic Determin bronhoconstricie i secreie de mucus => implicarea n producerea astmului bronsic

Mecanismul de aciune a eicosanoidelor

A. Stimuleaz formarea mesagerilor de ordinul 2
PGE2, PGD2, PGI2 receptori membranari => [cAMP] PGF2, TXA2, Endoperoxizii, LT receptori membranari => [Ca2+ intracelular]

B. Moduleaz activitatea Adenilat ciclazei prin intermediul proteinei Gs sau Gi

=> n funcie de tipul i localizarea receptorului determin efecte diferite!
Exemplu Aciunea paracrin a TXA2 din trombocite determin contracia celulelor musculare netede din vecinatate Aciunea autocrin a TXA2 determin agregarea trombocitelor

11/9/2010

ANALOGII eicosanoidelor endogene

utilizai ca medicamente
Analogii PGE1 & PGE2 suprim ulcerul gastric prin inhibiia secreiei de HCl de ctre celulele mucoasei stomacului PGE1 sunt utilizai n tratarea impotenei sexuale PGI2 sunt utilizai n tratarea hipertensiunii pulmonare primare

INFLAMAIA
Definiie
= proces complex prin care esutul viu rspunde la agresiunile fizice, chimice, biologice (infectii cu microorganisme)

Etapele procesului inflamator

1. Eliberarea mediatorilor chimici din celulele traumatizate sau din celulele care migreaz la locul traumatismului: factori ai coagulrii, chinine; componente ale complementului; histamin; metabolii ai acidului arahidonic (LT, PG). Vasodilataie (datorit PGE2) => eritem; Contracia musculaturii netede & Permeabilizare vascular (datorit histaminei secretat de mastocite) => edem; Chemotaxie (datorit LTB4) => acumulare leucocite, PMN, macrofage; Hipertermie (datorit aciunii IL-1, secretat de PMN, asupra SNC); Hiperalgie.

2. 3. 4. 5. 6.

10