Metabolismul acizilor grai

Dr. Gligor Ramona

Beta-oxidarea acizilor grai

Prima etap activarea AG formarea complexului AG-CoA (acil-CoA) Reacii succesive acetil-CoA + un acil-CoA mai scurt cu 2C -oxidarea se contiu secvenial acetoacetil-CoA este descompus 2 molecule de acetil-CoA

Beta-oxidarea acizilor grai

Un ciclu al procesului conine 4 reacii:

2 dehidrogenri O hidratare O tioliz Sinteza acil-CoA loc in citosol, particip un acid gras si CoA-SH. Se utilizez ATP Acidul gras formeaz un tioester cu CoA-SH, produs macroergic (palmitil-CoA) Reactia este catalizat de o tiokinaz

Acil-CoA i acil-carnitina

Beta-oxidarea acizilor grai

http://www.rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/MBWeb/mb2/part1/fatcatab.htm

Beta-oxidarea acizilor grai

Acil-CoA se sitetizeaz n citosol, enzimele oxidrii se gsesc in membrana intern a mitocondriei. Transportul intramitocondrial al acil-CoA are loc sub actiunea carnitinei Carnitina preia acilul cu formare de acil-carnitin (carnitin-acil-transferaza) Acil-carnitina este transportat n mitocondrie de o protein translocaza Aceasta transport acil-carnitina in mitocondrie i carnitina in sens invers

Beta-oxidarea acizilor grai

In mitocondrie sub actiunea carnitinacil-transferazei II se elibereaz gruparea acil Acesta se regrupeaz cu CoA-SH cu formarea acil-CoA, care urmeaz calea -oxidrii Carnitina liber prsete mitocondria

Beta-oxidarea acizilor grai

Beta-oxidarea acizilor grai

Prima reactie dehidrogenare FADdependent

FAD din forma oxidat FADH2 (redus) Produsul rezultat = -enoil-CoA are dubl legtur in structur

Reacia a doua sub actiunea unei hidrataze (enoil-CoA hidrataza) hidroxi-acil-CoA

Beta-oxidarea acizilor grai

Reactia 3-a are loc o oxidare, prin dehidrogenare, sub actiunea hidroxi-acilCoA-dehidrogenaza NAD dependent cetoacil-CoA. Reactia 4 cetoacilul-CoA printr-o reacie de tioliz cu participarea CoA-SH duce la eliminarea unui fragment de 2C respectiv acetil-CoA i un acil cu 2C mai scurt Reaciile se repet de 7 ori pn cnd in final se formeaz 2 molecule de acetil-CoA, sub form de acetoacetil-CoA

Sinteza de ATP in -oxidare

Fiecare spirala genereaz:

FADH2 2 ATP NADH + H+ 3ATP 7 FADH2 14 ATP 7 NADH + H+ 21 ATP 8 acetil-CoA 96 ATP (12 ATP ciclul citric)

Acidul palmitic (16C) 7 spirale

Total ATP = 131 molecule In timpul activarii palmitatului se consuma 2 ATP 129 molecule de ATP

Oxidarea acizilor grasi nesaturai

Este mai complexa Atunci cnd un acid gras nesaturat este oxidat este nevoie de o reducere NADPH-dependenta pentru fiecare dubl legtur din molecula acidului Aceasta reduce productia de ATP cu 3 molecule pentru fiecare dubl legtur

Oxidarea acizilor grasi nesaturai

Oxidarea complexului linoleic-CoA, dubl legtur la C9 i C12

Activarea acidului linoleic 3 cicluri de -oxidare acil-CoA 6C si 2 duble legturi C3 i C6 Sub actiunea unei enoil-CoA izomeraze C3 C2 Un ciclu de -oxidare acil cu 10C, si dubl legtur la C4

Oxidarea acizilor grasi nesaturai

Sub actiunea unei acil-coA dehidrogenaze FADdependente FADH2, iar acil-CoA cu 10C are din nou 2 duble legturi C2 i C4 se reduce o dubl legtur sub actiunea 2-4 dienoil reductaze NADP+ dependente C3 Are loc reducerea dublei legturi la C2 sub actiunea unei enoil-coA izomeraze 4 cicluri de -oxidare 5 molecule de acetil-coA

Biosinteza acizilor grai

Acetil-CoA tioester bogat in energie util in sinteza AG Acetil-coA primer in sinteza de AG i precursor malonil-CoA Acetil-CoA provine din metabolismul glucozei

Biosinteza acizilor grai

Biosinteza acizilor grasi cuprinde:

Biosinteza propriu-zis de novo legarea succesiv a cte 2 C la acetilCoA are loc in citoplasm Elongarea acizilor grai exogeni sau endogeni reticulul endoplasmatic

Biosinteza acizilor grai

Etapele biosintezei (biosinteza palmitatului)

O molecul de acetil CoA + 7 molecule de malonil-coA

Biosinteza acizilor grai

Acetil-CoA furnizeaz C15, C16, restul atomilor de C provin din malonil-CoA In biosinteza AG mai avem nevoie si de NADPH

Biosinteza acizilor grai

Formare malonil-CoA

Este derivat din acetil-CoA Cnd glucoza serveste la obinerea acetil-CoA, piruvatul este transportat in mitocondrie i transformat in acetil-CoA, sub actiunea piruvat dehidrogenazei Derivatii de CoA nu pot traversa membrana mitocondrial acetil-CoA + oxalacetat citrat expotat din mitocondrie Citratul acetil-coA + oxalacetat (ATP-citrat liaza) Oxalacetatul malat (malat dehidrogenaze NADH) Malatul este traferat in mitocondrie

carier pentru un nou grup acetil Decarboxilare oxidativ piruvat + NADPH+H+ NADPH+H+ utilizat in sinteza de lipide

Biosinteza acizilor grai

Acetil-coA carboxilaza catalizeaz sinteza de malonil-coA Reactia de carboxilare a acetil-coA este reactie reglatoare o biosintezei de AG

Biosinteza acizilor grai

Enzimele implicate in sinteza AG constituie un complex multienzimatic = acid gras sintetaza Acest complex conine:

2 lanuri polipeptidice multifunctionale eucariote La vertebrate conine 2 subuniti identice

Fiecare unitate conine o regiune ACP (acil carier protein) sau PTA (protein transportoare de acil) Enzime care intervin in sintez O tioesteraz care elibereaz acidul gras din complexul acilcoA

Biosinteza acizilor grai

Cele 6 enzime sunt grupate in 2 domenii

Domeniul I : cetoacil sintetaza, acil transacilaza, malonil transacilaza Domeniul II: cetoacetil reductaza, deshidrataza, enoil reductaza + ACP

Biosinteza acizilor grai

Domeniul enzimatic are 2 tipuri de grupri tiol. Unul apartine cisteinei din domeniul I Cea de a 2 tine de 4 fosfopanteteina din domeniul II In sinteza particip o sububitate functionala de la un domeniu si una de la celalat domeniu

Biosinteza acizilor grai

De gruprile SH din cele doua domenii se va lega malonil de SH de la panteteina i acetilul de la SH din cistein Urmeaz unirea acetatului cu malonilul cu formarea primei uniti cu 4C care se fixeaz pe SH din cistein In continuare urmeaz 4 reactii repetitive:

Condensare (sintez) Reducere NAD dependenta Dehidratare sub actiunea unei dehidraze Reducere NAD-dependenta

Biosinteza acizilor grai

Rezult formarea butiril-ACP Ciclul II butirilul primeste un malonil i lantul creste cu 2C Ca in final dupa 7 cicluri rezulta palmitoil-ACP Care prin hidroliz de acid palmitic

Biosinteza acizilor grai

Biosinteza acizilor grai

Elongarea acizilor grasi

Acidul oleic si stearic sunt constituieni ai celulelor umane Sinteza de acizi grasi cu participarea acid gras sintetazei se opreste la palmitat Dar organismul uman poate sintetiza acizi grasi cu lant mai lung prin reactii de elongare

Elongarea acizilor grasi

Unitatea de 2C in elongare in mitocondrie provine de la acetil-coA iar in reticulul endoplasmatic provine de malonilcoA Substratul pentru elongare este un acil-coA, nu un acil-ACP La capatul carboxil al acilului care urmeaz a fi alungit se adauga 2C de la acetil-CoA sau malonil CoA i urmeaz cele 4 reactii repetitive:

Condensare Reducere Dehidratare Reducere

Rezultatul un acil cu 2C in plus

Elongarea acizilor grasi

La reactiile de reducere particip NADPH (forma fosforilat a coenzimei oxidoreductoare)