CURS NR:2

II. Corpi cetonici

Calea principala de catabolizare a acizilor grasi este numita beta-oxidare si are loc in
mitocondria celulelor avand drept rezultat producerea de acetil-CoA, FADH 2 si NADH.
Mitocondriile hepatice au capacitatea de a transforma acetil-CoA rezultata prin beta-oxidare in
corpi cetonici. Sunt sintetizati cand se produce un exces de acetil-CoA din beta oxidare si nu
exista suficient oxalacetat care sa dirijeze toate moleculele de acetil-CoA in ciclul Krebs.
Compusii care intra in categoria corpilor cetonici sunt: acetoacetatul, beta-
hidroxibutiratul si acetona.
Daca acetona este un compus nemetabolizabil si volatil, acetoacetatul si beta-
hidroxibutiratul sunt transportati pe cale sanguina la tesuturile periferice unde pot fi reconvertiti
la acetil-CoA ce poate fi oxidat in cadrul ciclului Krebs. Asadar corpii cetonici reprezinta surse
de energie pentru tesuturile periferice (muschi scheletic, cardiac, cortex renal, creier) aspect care
este important in perioadele de post si inanitie cand exista un consum crescut al acizilor grasi
prin beta oxidare pentru producerea energiei, cantitatea de acetil-CoA fiind in exces fata de
cantitatea de oxalacetat (sintetizat prin carboxilarea piruvatului) disponibila.

STRUCTURI (de amintit) ????

Sinteza corpilor cetonici

Locul de sinteza a corpilor cetonici este mitocondria hepatocitului. Procesul de sinteza

porneste de la condensarea a doua molecule de acetil-CoA cu producerea unei molecule de
acetoacetil-CoA cu ajutorul enzimei tiolaza. Atasarea unei alte molecule de acetil-CoA la
acetoacetil-CoA duce la formarea beta-hidroxi beta-metilglutaril CoA cu ajutorul enzimei
hidroxi-metil-glutaril-CoA-sintetazei - HMG-CoA-sintetaza mitocondriale (exista HMG-CoA
sintetaza citoplasmatica necesara in sinteza colesterolului).

Ulterior, HMG-CoA liaza determina eliberarea unei molecule de acetil-CoA cu formarea

acetoacetatului. Printr-o reactie de reducere cu ajutorul enzimei hidroxibutirat dehidrogenaza
acetoacetatul formeaza beta-hidroxibutirat iar prin decarboxilarea acetoacetatului se obtine
acetona (figura de mai jos).
 In sinteza corpilor cetonici reactia catalizata de HMG-CoA sintetaza este limitanta de
viteza, iar aceasta enzima se gaseste preponderent in ficat – explica sinteza corpilor cetonici in
ficat.
Acetoacetatul si beta-hidroxibutiratul formati în ficat trec în sânge, apoi sunt captati de
diverse ţesuturi si reconvertiti la acetil-CoA ce poate fi oxidat in cadrul ciclului Krebs.

La tesuturile periferice beta-hidroxibutiratul se transforma in acetoacetat. Pentru

transformarea acetoacetatului in molecule de acetil-CoA, acesta trebuie activat la acetoacetil-
CoA. Activarea are loc printr-o reactie de schimb cu succinil-CoA (intermediar al ciclului
acizilor tricarboxilici) cu ajutorul enzimei numita TIOFORAZA. Acetoacetil-CoA în prezenţa
unei tiolaze formează acetil ̴ CoA care se angajeaza în Ciclul Krebs.
Acetoacetatul nu poate fi activat la acetoacetil-CoA in ficat deoarece lipseste
TIOFORAZA (echipament enzimatic necesar activarii acetoacetatulul), dar este utilizat cu scop
energetic de către tesuturi extrahepatice (creier, miocard, muşchiul scheletic etc); prin
cetogeneză creierul devine apt să utilizeze energogen rezervele lipidice ale organismului.
 O situatie patologica in care se sintetizeaza corpi cetonici in cantitati mari este diabetul
zaharat tip I (insulin-dependent); cauza dezechilibrului consta in inabilitatea metabolizarii
glucozei cu formare de oxalacetat, concomitent cu degradarea acizilor grasi prin beta oxidare si
producere de acetil-CoA. In diabetul zaharat tip I netratat (cu insulina) cu cetogeneza exacerbata
este depasita capacitatea tesuturilor extrahepatice de a arde corpii cetonici si apare cetonuria la o
cetonemie de aproximativ 70 mg/dl.
Pe de alta parte acetoacetatul si beta-hidroxibutiratul sunt substante cu grupari carboxil
(pK de cca. 4) ceea ce face ca la pH sangelui de 7,3-7,4 sa cedeze protonii si sa acidifieze mediul
ducand la o stare de acidoza (cetoacidoza). Acetona este o substanta volatila a carui miros ar
putea fi detectat in respiratia pacientilor diabetici neechilibrati medicamentos.

Reglarea cetogenezei
In conditii cetogenice (insulina scazuta) are loc degradarea trigliceridelor cu eliberare de
acizi grasi (vezi figura de mai sus de la reglarea metabolismului TG) (1)
 Citratul este activator al acetil-CoA carboxilazei, enzima ce favorizeaza formarea
malonil CoA, inhibitor al enzimei carnitil acil transferazei I (CATI) (vezi cursul cu sinteza
acizilor grasi si beta oxidarea). In conditii cetogenice, cand cantitatea de oxalacetat este scazuta
datorita scaderii cantitatii de piruvat provenit din glicoliza, formarea citratului este deficitara.
Scaderea cantitatii de citrat activator al acetil-CoA carboxilazei duce la scaderea cantitatii de
malonil-CoA, conditii in care CAT I este activa favorizand astfel beta oxidarea acizilor grasi
cu formare de acetil-CoA si respectiv scaderea sintezei de TG (acetil-CoA carboxilaza este
inactiva si datorita fosforilarii sub actiunea glucagonului) (2). La al 3-lea nivel de reglare (3) in
conditiile cetogenice, oxalacetatul format este dirijat spre gluconeogeneza (care este activata in
starile de post si inanitie) iar pe de alta parte NADH obtinut din beta-oxidare inhiba cele trei
enzime cheie din ciclul Krebs scazandu-i intensitatea si favorizand astfel dirijarea acetil-CoA
spre cetogeneza.

III. BIOSINTEZA ACIZILOR GRAŞI

O cantitate insemnatã de acizi graşi folosiţi de organism este furnizatã prin
alimentaţie.Glucidele, proteinele provenite din alimentaţie, dar care depãşesc nevoile
organismului pot fi transformate in acizi graşi şi stocaţi sub forma de trigliceride.

La adulţi sinteza acizilor graşi are loc in special la nivelul ficatului şi a glandelor mamare şi
intr-o masurã mai micã la nivelul ţesutului adipos.

Sinteza acizilor graşi are loc in citosol şi este un proces care cuprinde douã etape distincte:

I. Etapa de sinteza a acidului palmitic

II. Etapa de modificare a acidului palmitic in vederea obţinerii acizilor graşi superiori
sau nesaturaţi(excepţie facand acizii linoleic şi linolenic).Etapa de modificare
constã in procese de elongare,desaturare şi hidroxilare.
I.Sinteza acidului palmitic

- are loc in citosol şi este un proces in care acidul palmitic rezulta prin legarea cap-coada a
unitãţilor de 2 atomi de C furnizate de acetil-CoA.

Procesul are nevoie de:

1. Acetil-CoA-unitatea repetitivã
2. Malonil-CoA- sinteza acestui produs este etapa limitantã de vitezã a procesului
3. NADPH-echivalenţi reducãtori(obţinuţi pe calea pentoz-fosfaţilor, reacţia catalizatã de
izocitratdehidrogenaza, conversia malatului in piruvat proces catalizat de enzima malică).
4. Sistemul enzimatic al acid gras sintetazei

1. Sinteza de acetil-CoA citosolicã

Acetil-CoA mitocondriala poate fi produsã prin:

-oxidarea piruvatului

-catabolizarea acizilor graşi

-catabolismul corpilor cetonici

-catabolizarea unor aminoacizi

Transferul ei din mitocondrie in citosol se realizeazã prin intermediul citratului, conform

schemei (slide 21) :clivarea în citosol se realizează de către ATP- citrat liaza

2.Sinteza malonil-CoA (prin carboxilarea acetil-CoA)

- este etapa cheie in sinteza acidului palmitic

Enzima care catalizeaza procesul este acetil-CoA carboxilaza, necesitã biotina, ATP şi CO2
(HCO3- )

Reglarea acetil-CoA carboxilazei determină de fapt reglarea temporală a sintezei acizilor

grași, respectiv pe termen scurt (alosteric și covalent) și pe termen lung inducție/represie
(funcție de aportul alimentar).
 Alosterica Covalenta Inductie/represie

(+)CITRAT Forma fosforilata- Aportul alimentar cu

(-)PALMITAT CoA Inactiva exces caloric determina
Forma defosforilata- intensificarea sintezei
Activa AcetilCoA carboxilazei

3.Sinteza acidului palmitic este realizatã de un complex multienzimatic numit acid gras
sintetaza.Acest complex este un dimer format din doua subunitãţi, fiecare monomer
avand 7 domenii cu activitate enzimatica diferita plus un domeniu care leaga restul
*acil*, de aceea şi denumirea de ACP(acyl carrier proteine). Domeniul ACP conţine o
molecula de 4 fosfopanteteina(CoASH) şi un rest de cisteina.
Complexul acid gras sintetaza formeazã acidul palmitic in mod invers β-oxidãrii(schema
slide 23, 24).
 Surse de NADPH:
- Din calea pentoz fosfatilor
- Conversia citosolica a malatului în piruvat (malat dehidrogenaza)
 II Etapa de transformare a acidului palmitic (slide 26)
Organismul sintetizeaza toti acizii graşi de care are nevoie plecand de la acidul
palmitic, excepţie făcand acizii graşi esenţiali: linoleic si linolenic.
Pentru sinteza celorlalţi acizi graşi, acidul palmitic suferã procese de elongare,
desaturare si hidroxilare.
a) Elongarea poate avea loc in:
- Reticulul endoplasmatic cand se foloseşte ca sursa de 2 atomi de C malonil CoA,
procesul fiind catalizat de enzime diferite de complexul acid gras sintetaza
- Mitocondrial- care foloseşte doar acetil-CoA intr-un şir de reacţii inverse β-oxidãrii.
b) Desaturarea- o proporţie importantã din acizii graşi prezenți in lipidele
membranare cuprind una sau mai multe legãturi nesaturate. Enzimele prezente in
reticulul endoplasmatic sunt responsabile pentru desaturarea acizilor
graşi(introducerea de legaturi duble *cis*). Acestea sunt denumite oxidaze cu
funcţii mixte iar reacţia de desaturare necesitã NADH si O 2.Organismul uman
posedã C-9,6,5 si 4 desaturaze şi nu are capacitatea de a introduce legãturi duble
de la C10 pana la capatul ω al catenei.Acesta este motivul pentru care acizii graşi
linoleic şi linolenic sunt esenţiali.
Comparație intre sinteza şi degradarea acizilor graşi

SINTEZA DEGRADARE

Procesul metabolic este După o masă bogată in Inaniție

mai intens glucide

Localizare la nivel Citosol Mitocondrie

celular
 Cel mai important țesut Ficat Muşchi
unde se desfaşoara Ficat
procesul

Transportul radicalilor Citrat Carnitina

acil/acetil Mitocondrie→Citosol Citoplasma→mitocondrie

Coenzime ale NADPH (reducere) NAD+, FAD (oxidare)

oxidării/reducerii

Activator Citrat ―

Inhibitori Acil-CoA Malonil-CoA

Produsul obținut Acid Palmitic Acetil-CoA

Etape repetitive Condensare Dehidrogenare

Reducere Hidratare
Deshidratare Dehidrogenare
Reducere Tioliză

Curs realizat de: Conf.dr. D.Cristina Dimitriu