Metabolismul trigliceridelor

Trigliceridele (TG) sunt compusi lipidici ce contin glicerol de care se leaga prin legaturi
esterice acizi grasi. De obicei cei 3 acizi grasi esterificati la o molecula de glicerol nu sunt de
acelasi tip - acidul gras atasat la C1 este de regula saturat, cel atasat la nivelul C2 este
nesaturat iar cel atasat la C3 poate fi de orice tip.

- TG- Forma de depozitare a excesului caloric cu energia cuprinsa in catenele bogate in

hidrogen ale resturilor acil.

In organism exista doua mari fluxuri plasmatice de TG:

A. Transportul trigliceridelor alimentare (exogene) de la intestin in restul organismului.

B. Circulatia TG de origine endogena de la ficat la tesuturi extrahepatice.

Sinteza trigliceridelor
Sinteza trigliceridelor are loc in celule prin doua cai:

a. Calea monoacilglicerolului
b. Calea glicerol-fosfatului

Calea monoacilglicerolului

- In enterocite, sinteza trigliceridelor are loc pe calea monoacilglicerolului, cale rapida

si economica de resinteza a trigliceridelor din compusii de digestie absorbiti din
intestin.
 - Trigliceridele din sursa exogena (alimentara) ajung in intestin de unde trebuie sa fie
absorbite. Moleculele de trigliceride sunt prea voluminoase pentru a fi captate de
enterocite (celule intestinale) insa lipaza pancreatica actioneaza la nivel intestinal
indepartand preferential acizii grasi de la atomii de carbon 1 si 3. Astfel TG vor fi
absorbite in enterocit sub forma de acizi grasi si monoacil-glicerol.

- Amestecul de lipide absorbite la nivelul enterocitelor migreaza la nivelul reticulului

endoplasmatic unde are loc resinteza acestora. In cazul resintezei de trigliceride,
aceasta are loc pe calea monoacilglicerolului din monoacil-glicerol si acizi grasi
activati de catre acil gras-CoA sitetaza la acil CoA. Sinteza are loc prin interventia a
doua enzime (acil-CoA-monoacilglicerol aciltransferaza si acil-CoA diacilglicerol
aciltransferaza) (fig 1).

Fig. 1. Calea de sinteza a trigliceridelor la nivelul enterocitelor

- Trigliceridele resintetizate impreuna cu alte lipide si apoproteina B-48 sunt secretate

sub forma de chilomicroni si ajung in circulatia sanguin prin cea limfatica.

Calea glicerol-fosfatului

Sinteza trigliceridelor endogene are loc in ficat si tesutul adipos printr-o cale ce contine ca
intermediar acidul fosfatidic rezultat din glicerol-3-P si doi acizi grasi activati la acil-CoA
(fig.2).
Fig. 2. Sinteza trigliceridelor in ficat si tesutul adipos

Ficat (sediul primar al sintezei TG) - in calea de sinteza a trigliceridelor, glycerol 3-P
provine fie prin 1. fosforilarea glicerolului cu glicerol-kinaza fie prin 2. reducerea
dihidroxiaceton fosfatului rezultat din glicoliza.

Tesut adipos – in acest tesut lipseste glicerol-kinaza asadar, glycerol-3-P provine doar din
dihidroxi acetonfosfat rezultat din glicoliza (tesutul adipos depoziteaza acizi grasi in
conditiile activarii glicolizei, cum este cazul dupa un pranz glucidic).

Atat in ficat cat si in tesutul adipos glycerol-3-P obtinut reactioneaza cu acil-CoA pentru a
forma acid fosfatidic ce prin defosforilare va forma diacil glicerol.
Sinteza trigliceridului are loc prin atasarea unui alt acid gras activat la acil-CoA la nivelul
diacilglicerolului cu ajutorul unei acil-transferaze.

Reglarea metabolismului trigliceridelor

- In cursul perioadelor interprandiale are loc scaderea insulinei si cresterea

glucagonului si epinefrinei. Legarea la receptori ai acestor hormoni determina
activarea adenilat ciclazei si formare de AMP ciclic (AMPc) avand drept rezultat
stimularea lipolizei. AMPc activeaza prin fosforilare lipaza hormon-sensibila,
determinand desprinderea acizilor grasi de pe trigliceride eliberandu-se in circulatie
glicerol si acizi grasi (fig. 4).

Fig. 4. Reglarea metabolismului TG in perioada interprandiala, la nivelul celulei adipoase

La nivelul adipocitului glicerolul nu poate fi activat (lipseste glicerol kinaza) si ajunge la ficat
unde poate fi angajat in sinteza de TG sau, prin transformare in dihidroxiaceton fosfat, in
glicoliza sau gluconeogeneza. Acizii grasi liberi sunt eliberati si ajung la tesuturile
extrahepatice pentru a furniza energie prin beta oxidare (exceptii: hematia si creier).

- In perioada postprandiala, cresterea insulinei duce, pe de-o parte, la intrarea glucozei

in celula adipoasa cu formare de glicerol-3-fosfat din dihidroxi aceton fosfat rezultat
din glicoliza iar pe de alta parte, insulina stimuleaza lipoprotein lipaza (LPL, lipaza
 atasata la suprafata celulelor endoteliale din capilare) cu formare de acizi grasi si
respectiv acil-CoA care impreuna cu glicerol-3-fosfat sintetizeaza trigliceride (fig. 3).

Fig. 3. Reglarea metabolismului TG in perioada postprandiala la nivelul celulei adipoase

Pe langa mecanismele descrise mai sus, insulina exercita un mecanism anti-lipolitic prin
activarea protein fosfatazei 1 care defosforileaza si inactiveaza lipaza hormon sensibila.

In tesutul adipos trigliceridele sunt stocate la nivelul citosolului si functioneaza ca’’grasime

de rezerva’’. In ficat este stocata o cantitate mica de TG, marea majoritate este exportata, sub
forma unor particule lipoproteice cu densitate foarte joasa (VLDL), la tesuturile periferice.
 Corpii cetonici
Calea principala de catabolizare a acizilor grasi este numita beta-oxidare si are loc in
mitocondria celulelor, avand drept rezultat producerea de acetil-CoA, FADH si NADH.
Mitocondriile hepatice au capacitatea de a transforma acetil-CoA rezultata prin beta-oxidare
in corpi cetonici. Sunt sintetizati cand se produce un exces de acetil-CoA din beta oxidare si
nu exista suficient oxalacetat care sa dirijeze toate moleculele de acetil-CoA in ciclul Krebs.
Compusii care intra in categoria corpilor cetonici sunt: acetoacetatul, beta-
hidroxibutiratul si acetona.

Daca acetona este un compus nemetabolizabil si volatil, acetoacetatul si

betahidroxibutiratul sunt transportati pe cale sanguina la tesuturile periferice unde pot fi
reconvertiti la acetil-CoA ce poate fi oxidat in cadrul ciclului Krebs. Asadar corpii cetonici
reprezinta surse de energie pentru tesuturile periferice (muschi scheletic, cardiac, cortex
renal, creier), aspect care este important in perioadele de post si inanitie cand exista un
consum crescut al acizilor grasi prin beta oxidare pentru producerea energiei. In aceasta
situatie cantitatea de acetil-CoA este in exces fata de cantitatea de oxalacetat (sintetizat prin
carboxilarea piruvatului) disponibila.

Sinteza corpilor cetonici

Principalul loc de sinteza a corpilor cetonici este mitocondria hepatocitului.

Procesul de sinteza porneste de la condensarea a doua molecule de acetil-CoA cu producerea
unei molecule de acetoacetil-CoA cu ajutorul enzimei tiolaza. Atasarea unei alte molecule de
acetil-CoA la acetoacetil-CoA duce la formarea beta-hidroxi beta-metilglutaril CoA cu
ajutorul enzimei hidroxi-metil-glutaril-sintetazei (HMG-sintetaza) mitocondriale (exista
HMG-sintetaza citoplasmatica necesara in sinteza colesterolului).
Ulterior, HMG-CoA liaza determina eliberarea unei molecule de acetil-CoA cu
formarea acetoacetatului. Printr-o reactie de reducere cu ajutorul enzimei hidroxibutirat
dehidrogenaza, acetoacetatul formeaza beta-hidroxibutirat iar prin decarboxilarea
acetoacetatului se obtine acetona (fig. 1).

Fig 1. Calea de sinteza a corpilor cetonici

In sinteza corpilor cetonici reactia catalizata de HMG-CoA sintetaza este limitanta de

viteza, iar aceasta enzima se gaseste preponderent in ficat – explica sinteza corpilor cetonici
in ficat.
Acetoacetatul si beta-hidroxibutiratul formati în ficat trec în sânge, apoi sunt captati
de diverse ţesuturi si reconvertiti la acetil-CoA ce poate fi oxidat in cadrul ciclului Krebs
(fig. 2; fig. 3).
 Fig. 2. Calea de sinteza si degradare a corpilor cetonici (fig preluata dupa Lippincott
Illustrated Reviews: Biochemistry)

La tesuturile periferice beta-hidroxibutiratul se transforma in acetoacetat. Pentru

transformarea acetoacetatului in molecule de acetil-CoA, acesta trebuie activat la acetoacetil-
CoA. Activarea are loc printr-o reactie de schimb cu succinil-CoA (intermediar al ciclului
acizilor tricarboxilici) cu ajutorul enzimei numita tioforaza (succinil-CoA : acetoacetat-
CoA transferaza). Acetoacetil-CoA în prezenţa unei tiolaze formează acetil ̴ CoA care se
angajeaza în Ciclul Krebs (fig. 3).

Fig.3. Degradarea corpilor cetonici in tesuturile extrahepatice

 Acetoacetatul nu poate fi activat la acetoacetil-CoA in ficat deoarece lipseste
TIOFORAZA (echipament enzimatic necesar activarii acetoacetatulul), dar este utilizat cu
scop energetic de către tesuturi extrahepatice (creier, miocard, muşchiul scheletic etc); prin
cetogeneză creierul devine apt să utilizeze energogen rezervele lipidice ale organismului.
O situatie patologica in care se sintetizeaza corpi cetonici in cantitati mari este
diabetul zaharat tip I (insulin-dependent); cauza imbalantei consta in inabilitatea
metabolizarii glucozei cu formare de oxalacetat, concomitent cu degradarea acizilor grasi prin
beta oxidare si producere de acetil-CoA. In diabetul zaharat tip I netratat (tratament =
insulina) cu cetogeneza exacerbata este depasita capacitatea tesuturilor extrahepatice de a
arde corpii cetonici si apare cetonuria la o cetonemie de aproximativ 70mg/dl.
Pe de alta parte acetoacetatul si beta-hidroxibutiratul sunt substante cu grupari
carboxil (pK de cca. 4) ceea ce face ca la pH sangelui de 7,3-7,4 sa cedeze protonii si sa
acidifieze mediul ducand la o stare de acidoza (cetoacidoza). Acetona este o substanta
volatila a carui miros ar putea fi detectat in respiratia pacientilor diabetici neechilibrati
medicamentos.

Reglarea cetogenezei
In conditii cetogenice (insulina scazuta) are loc degradarea trigliceridelor cu eliberare
de acizi grasi (vezi fig. 4 de la metabolismului TG) (1)

Citratul este activator al acetil-CoA carboxilazei, enzima ce favorizeaza formarea

malonil CoA, inhibitor al enzimei carnitil acil transferazei I (CATI) (vezi cursul cu sinteza
acizilor grasi si beta oxidarea). In conditii cetogenice, cand cantitatea de oxalacetat este
scazuta datorita scaderii cantitatii de piruvat provenit din glicoliza, formarea citratului este
deficitara. Scaderea cantitatii de citrate, activator al acetil-CoA carboxilazei, duce la scaderea
cantitatii de malonil-CoA, conditii in care CAT I este activa favorizand astfel beta oxidarea
acizilor grasi cu formare de acetil-CoA si respectiv scaderea sintezei de TG (2).

La al 3-lea punct de reglare (3) in conditiile cetogenice, oxalacetatul format este

dirijat spre gluconeogeneza iar, pe de alta parte, NADH obtinut din beta-oxidare inhiba cele
patru enzime cheie din ciclul Krebs scazandu-i intensitatea si favorizand astfel dirijarea
acetil-CoA spre cetogeneza.
 Metabolismul fosfolipidelor
Acizii grasi sintetizati in celule sau proveniti din alimentatie sunt utilizati in tesuturi:
1. pentru sinteza de trigliceride (forma de stocare a energiei) - ficat, tesut adipos.
2. pentru sinteza de glicerofosfolipide si sfingolipide (componente esentiale ale membranelor
celulare).
Structura
- Glicerofosfolipide = diacilglicerol+ un alcool
- Sfingolipide = sfingozina + un alcool
Glicerofosfolipidele şi sfingolipidele sunt principalele lipide polare din membrana
celulară si 70% din componenta lipidică membranară este reprezentată de fosfolipide.
- Principalele glicerofosfolipide din țesuturile animale sunt :
- fosfatidil - etanol – amină (cefalină)
- fosfatidil - colină (lecitină)
- fosfatidil - serină
- fosfatidil – inozitol
- Principalul sfingolipid este sfingomielina.

Structura glicerofosfolipidelor

Etapele sintezei glicerofosfolipidelor:

- Sinteza digliceridelor (aceeasi ca la sinteza TG)
- Precursor acid fosfatidic
 - Pentru sinteza fosfatil-colinei (lecitina) si fosfatidil-etanolaminei este necesara
prezenta colinei si etanolaminei activate sub forma de CDP-colina si CDP-etanolmina
(CDP = citidin difosfat)
- Ulterior, colin-fosfatul si etanolamin-fosfatul sunt transferate pe o molecula de diacil
glicerol cu formarea fosfatidil-colinei si fosfatidil-etanolaminei si eliberarea CMP
(citidin monofosfat) (fig. 2).

Fig. 2: Calea de sinteza a fosfatidil-etanolaminei, fosfatidil-colinei si fosfatidil-serinei.

Pentru sinteza fosfatidil-inozitolului este necesara activarea diacilglicerolului sub forma de

CDP – diacilglicerol. Moleculei de CDP-diacilglicerol i se ataseaza inozitolul cu formare de
fosfatidil-inozitol si CMP (fig 3).
Fig. 3: Calea de sinteza a fosfatidil-inozitolului

Scindarea unui glicerofosfolipid sub actiunea fosfolipazelor A1, A2, C si D.

Degradarea glicerofosfolipidelor se realizeaza prin activarea fosfolipazelor membranare prin

actiunea unor stimuli externi. Importante sunt PLA2 cu eliberare de acid arahidonic
(precursor ai eicosanoizilor) si fosfolipaza C care scindeaza fosfatidil inozitol-difosfatul in
DAG (diacilglicerol) si inozitol trifosfat, mesageri secunzi ai semnalelelor extracelulare.
Metabolismul eicosanoizilor si inhibitori

- Cel mai comun precursor pentru eicosanoizi (prostaglandine, prostaciclina,

tromboxani, leukotriene) este acidul arahidonic (acid eicosatetraenoic), acid gras
polinesaturat cu 20 atomi de carbon si 4 duble legaturi (fig. 1).

Fig.1: Structura chimica a acidului arachidonic (C20:4, Δ5,8,11,14)20:4, Δ

5,8,11,14

- Acidul arahidonic este prezent in fosfolipidele membranare (cel mai frecvent la

nivelul C2) si este eliberat datorita activarii fosfolipazei A2 care ataca hidrolitic
legatura esterica din pozitia 2 a glicerofosfolipidelor (fosfatidil-colina, fosfatidil-
inozitol).
- De la acidul arahidonic pornesc doua cai biosintetice dupa cum asupra acestuia
actioneaza ciclooxigenaza (COX sau PG sintaza) sau lipoxigenaza (fig. 2).

Fig.2. Caile de sinteza ale eicosanoizilor (schematic)

Cascada de sinteza a eicosanoizilor poate fi intrerupta la diferite niveluri prin actiunea unor
inhibitori, unii dintre acestia fiind agenti medicamentosi. Corticoizii inhiba fosfolipaza A2 si
intrerupe cascada de reactii in etapa initiala. Medicamente antiinflamatoare nonsteriodiene
ca aspirina (acid acetil salicilic) inhiba ireversibil ciclooxigenaza prin acetilare (fig. 3; fig. 4).
In terapie mai exista si inhibitori ai 5-lipooxigenazei care inhiba formarea leucotrienelor
recomandati in boli ce se insotesc de bronhoconstrictie (ex. astm bronsic).

Fig. 3. Calea de formare a eicosanoizilor cu sublinierea mecanismelor de actiune a unor

medicamente antiinflamatorii (NSAIDs eng = AINS ro = antiinflamatoare nesteroidiene)

Fig.4. Mecanismul de inhibitie a ciclooxigenezei de catre acidul acetil salicilic

 Sfingolipide

Sfingolipidele sunt structuri chimice ce contin sfingozina si se împart în:

1. Sfingofosfolipide – sfingomielina

2. Sfingoglicolipide – conțin o grupare glucidică

În funcție de natura grupării glucidice, acestea se împart în:

- cerebrozide – conțin un monozaharid (glucoza/galactoza)
- gangliozide – conțin un oligozaharid ramificat
• Structura sfingomielinei (fig de mai jos)

- Sfingolipidele sunt componente fosfo-lipidice ce predomina in membranele si teaca

de mielina de la nivelul sistemului nervos central. Sinteza sfingozinei are loc prin
condensarea serinei si palmitoil-CoA. Prin atasarea ulterioara a unui acid gras la
gruparea amino a sfingozinei, se obtine un ceramid.
- Atasarea fosfocolinei la ceramid duce la formarea sfingomielinei
- Atasarea unei grupari glucidice la ceramid determina formarea glicolipidelor de tipul
cerebrozidelor si gangliozidelor.

- Degradarea sfingolipidelor are loc sub acțiunea unor hidrolaze specifice.

Sfingomielina este degradată la ceramidă și fosforil-colină iar molecula de ceramid
este clivată în sfingozină și acid gras.
- Deficiente enzimatice in calea de degradare a sfingolipidelor pot provoca boli numite
sfingolipidoze (boala Niemann-Pick, Tay-Sachs, Gaucher) care fac parte din clasa de
boli numite tezaurismoze (boli de depozit). Sfingolipidozele sunt caracterizate de
acumulări ale sfingolipidelor și ale unor compușilor intermediari ai degradării la
nivelul SNC (determină neuro-degenerare), în ficat și splină (hepato-splenomegalie).

- Sfingolipidele prin componenta carbohidrata determina grupele sanguine

(oligozaharide diferite la grupele sanguine A, B, O) (fig de mai jos).