Toxicologia medicamentelor neheterociclice

Curs 6

I.Acizi organici i derivai ai acizilor organici I.1. Acizi organici cu aciune antiinflamatoare I.1.1. Acizi aril-carboxilici I.1.1.1. Derivai de acid salicilic I.1.1.2. Derivai de acid antranilic (Fenamai) I.1.2. Acizi arilalcanoici I.1.2.1. Acizi aril-acetici i heteroaril-acetici I.1.2.2. Acizi aril-propionici I.1.3. Acizi enolici I.1.3.1. Derivai ai pirazolonei (pirazolidin-dione) I.1.3.2. Oxicami I.2. Acizi organici cu aciune antiepileptic: acid valproic

DERIVAI DE ACID SALICILIC

analgezice-antipiretice, AINS REPREZENTANI: acid acetil salicilic (aspirina), salicilat de metil, salicilamida, salicilaldehida, salicil-aldoxima, salicilat de fenil, trisalicilat de magneziu i colin, salsalat (acid salicil-salicilic), flufenisal, diflunisal, sulfasalazin, olsalazin.

COOH O C O CH3

CONH2 OH

COOH O C O

HO

Acid acetil salicilic

Salicilamida

Acid salicil salicilic

COOH

COOCH3 OH

COOC6H5 OH

OH

Salicilat de metil

Salicilat de fenil

Diflunisal

DERIVAI DE ACID SALICILIC

ETIOLOGIA INTOXICAIILOR: consum cotidian mare de aspirin (n SUA 15 comprimate/lun/locuitor), sinucideri cu aspirin (n unele ri din Europa i America reprezint cca. 20% din sinuciderile prin intoxicaie; n SUA se produc mai mult de 10 000 cazuri grave anual), intoxicaii accidentale propriu-zise la copii, mai ales cu comprimate efervescente (n unele ri reprezint 15% din intoxicaiile medicamentoase). intoxicaii terapeutice prin hipersensibilitate sau prin supradozare (favorizat de funcia renal alterat, boala ulceroas, ciroza hepatic, ingerarea concomitent a mai multor congeneri). folosirea ndelungat abuz intoxicaie cronic

DERIVAI DE ACID SALICILIC

TOXICOCINETIC: Absorbia: n stomac i duoden (pentru formele neionizate); salicilatul de metil: i prin piele (atenie la copii tratai cu unguente). Biotransformare: hidroliz (excepie salicilamida), n plasm i ficat (sub influena carboxiesterazelor); aspirina hidroliz i n intestin sub aciunea dezacetilazelor bacteriene n snge:echilibru dinamic ntre ionul salicilat liber i cel legat de proteinele plasmatice. Ionul salicilat - responsabil de majoritatea aciunilor farmacologice; n cazul aspirinei se adaug i capacitatea de a acetila proteinele.

DERIVAI DE ACID SALICILIC

Acidul salicilic :
glicocol-conjugare la acidul saliciluric

CO

NH OH

CH2 COOH

glucurono-conjugare cu formare de glucuronid-ester sau glucuronid-eter

O C O Gluc OH COOH O Gluc

hidroxilare n poziia 5

COOH OH HO
acid 2,5-dihidroxi benzoic (acid gentizic)

CO

NH OH

CH2 COOH

HO
acid gentizuric

DERIVAI DE ACID SALICILIC

Salicilamida: conjugare cu acidul glucuronic N-glucuronid (care nu intr n ciclul enterohepatic) sau se hidroxileaz, n mic msur, n poziia 5 a nucleului aromatic Eliminarea: mai ales pe cale renal (prin filtrare glomerular), dar lent i datorit reabsorbiei tubulare (alcalinizarea urinii cu ajutorul NaHCO3 reduce reabsorbia tubular).

DERIVAI DE ACID SALICILIC

antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) Aciunea terapeutic: inhibarea formrii prostaglandinelor i congenerilor acestora. Formarea eicosanoidelor ne permite i explicarea unor aciuni toxice datorate fenomenului de cooxidare cu participarea peroxidazei din PHS (prostaglandin - H - sintaz). Procesul de cooxidare: Determin activarea unor xenobiotice sporindu-le toxicitatea sau dndu-le direcii noi de aciune (ex. acetaminofen - nefrotoxicitate) Determin formarea unor metabolii ce acioneaz convertind unle sb la cancerigenul ultim(ex. fenilbutazona radicalii peroxil formai sub act PHS) Determin formarea cancerigenului ultim (aflatoxine, betanaftilamina)

DERIVAI DE ACID SALICILIC

Ciclooxigenaza nu este inhibat de corticosteroizi AI Prevenirea trombozei: aspirin, dipiridamol - nivelul de AMPc n plachete (aspirina inhib TXA2, facilitnd efectele PGI2 circulante, dipiridamolul inhib fosfodiesteraza, care degradeaz AMPc) Ciclooxigenaza din peretele vascular este mai puin sensibil dect cea plachetar la aciunea inhibitoare a aspirinei se vor da doze cu care s se mpiedice formarea TXA2, fr a afecta formarea PGI2 din peretele vascular.

Acizi grai eseniali

Fosfolipide din membranele celulare

Fosfolipaza A2

Acizi grai polinesaturai (acidul arahidonic)

COOH

Acid arahidonic
Ciclooxigenaza COX

2 O2
4 2 3 16 15 17 18 19

O
Prostaglandin H sintetaza PHS
10

7 8 6 14 5

COOH
20

11

12 13

OOH PGG2
Peroxidaz
7 8 10 6 14 11 12 13 15 17 19 5 16 3 18

X sau 2 HX XO sau 2X + H2O

COOH
20

OH PGH2

Izomeraz

Tromboxan sintaz

Prosataciclin sintaz

Prostaglandina D2 PGD2 - vasodilatator/ vasoconstrictor - bronhoconstricie -secreie de renin

Tromboxan A2 TXA2 - vasoconstrictor potent - agregare plachetar -bronhoconstricie -contracie uterin - circulaia renal - filtrare glomerular

Prostaciclin PGI2 -vasodilatator -bronhodilataie -relaxare uterin -inhib secreia gastric acid -secreie de renin - filtrarea glomerular (diurez, natriurez, kaliurez)

DERIVAI DE ACID SALICILIC

MECANISMELE ACIUNII TOXICE stimularea SNC interferarea cu decuplarea fosforilrii oxidative n cadrul transportului de electroni. 1. Stimularea SNC Centrul respirator : stimulat direct de ctre salicilai (la doze toxice) i indirect prin creterea pCO2. Salicilaii cresc consumul de oxigen prin creterea metabolismului celular hipertermie cu acumulare de CO2 hiperpnee (creterea amplitudinii respiraiei) hiperventilaie (creterea ratei respiratorii) cretere peste normal a cantitii de CO2 expirat prin plmni scade CO2 n plasm ALCALOZ RESPIRATORIE compensare: rinichiul excret HCO3- n cantit mare i reine H+ ACIDOZ METABOLIC

DERIVAI DE ACID SALICILIC

Funcionarea principalului sistem tampon pentru meninerea pH-ului sanguin:

CO2

H2O

H2CO3

+ H

HCO3

Cnd este puin CO2 disponibil, se formeaz puin acid carbonic ceea ce are drept consecin scderea concentraiei ionilor de H+. pH-ul sanguin este dependent de raportul HCO3/H2CO3 n conformitate cu ecuaia Henderson-Hasselbach:

H2CO3 : CO2 dizolvat fizic; H2CO3 nedisociat (se calculeaz n fctie de pCO2) cnd pCO2 i concentraia H2CO3 scad, raportul HCO3/H2CO3 crete, conducnd la creterea pH-ului sanguin.

DERIVAI DE ACID SALICILIC

2. decuplarea

fosforilrii oxidative producia de ATP compensarea prin glicolizei (eficien energetic sczut) producerea de acid lactic i acid piruvic ACIDOZ METABOLIC 3. crete necesarul de glucoz periferic orgs. folosete i rezervele de glicogen pt producerea energiei acestea sunt epuizate orgs. solicit metabolismul lipidic pt. a acoperi cerinele energetice (mec. eficient) acumulare de acizi grai liberi i creterea corpilor cetonici ceto-acidoz ACIDOZ METABOLIC 4. inhibarea dehidrogenazelor din ciclul Krebs acumulare de acizi organici, -cetoglutarat i oxalacetat ACIDOZ METABOLIC 5. inhibarea metabolismului aminoacizilor acumulare de aminoacizi ACIDOZ METABOLIC.

REZULTATUL CUMULAT AL ACIUNII BIOCHIMICE A SALICILAILOR ACIDOZA METABOLIC CU DEFICIEN MARE DE ANION

DERIVAI DE ACID SALICILIC

Ali factori care contribuie acidoza metabolic: efectul deprimant vasomotor (dozele toxice de salicilat deterioreaz funcia renal) disocierea salicilatului la pH-ul plasmatic (contribuie la scderea pH-ului) gravitatea acidozei metabolice - dependent de doz se ntlnete mai frecvent la sugari i copii foarte mici (dezvolt rapid acidoza metabolic) 6. salicilaii influeneaz glicemia: iniial glicemia (prin utilizarea rezervelor de glicogen i mobilizarea grsimilor la acizi grai liberi i cetone) n final, depleia rezervelor de glucoz hipoglicemie (semnificativ n salicilism cronic sau n timpul ultimelor stadii ale intoxicaiei acute cu salicilai) Scdere semnificativ a glucozei n creier, chiar la glicemii normale

DERIVAI DE ACID SALICILIC

Ingerarea de doze mari de salicilai schimbarea metabolismului salicilailor de la o cinetic de ordinul I la o cinetic de ordinul 0 (rata degradrii - independent de doz o cretere a dozei determin o cretere peste ateptri a concentraiei serice i tisulare a salicilailor) La doze mari legarea de proteinele plasmatice VD i cantitatea absorbit La supradozri masive disproporionat a conc. n special n SNC

Efecte toxice n intoxicaia salicilic

A. Efectele la nivelul SNC n intoxicaia salicilic

Crete nivelul de salicilat din creier

Stimularea centrului respirator

B. Efectele metabolice n intoxicaia salicilic

Hiperventilaie

p CO2

Inhibarea enzimelor (dehidrogenaze) din ciclul Krebs

Inhibarea metabolismului aminoacizilor

Creterea necesarului de glucoz periferic

Decuplare a fosforilrii oxidative

ATP Alcaloz respiratorie Acizi organici alfa-ceto-glutarat oxalacetat Aminoacizi Glicoliza Compensare real prin eliminare crescut a HCO3- i reinere mrit a H+

Stimularea metabolismului lipidelor

Epuizarea rezervelor de glucoz

Acizi grai liberi n ficat Acid lactic Corpi cetonici

Cetoacidoz

Acid piruvic

Acidoz metabolic

DERIVAI DE ACID SALICILIC Simptomatologie TOXIDROM SALICILIC

o o

o o

Alcaloz respiratorie Acidoz metabolic Deshidratare - consecina a: producerii de cldur (prin stimularea metabolismul lipidic i glucidic) hipertermie i diaforez (transpiraie abundent) compensarea renal a alcalozei respiratorii pierdere de ion carbonat acid antreneaz pierdere de ionii de sodiu, de potasiu i o cantitate echiosmolar de ap; acidoza metabolic se adaug la creterea producerii de urin i a pierderii de electrolii Deshidratarea sever - mai obinuit la copii; asociat cu intoxicaie moderat pn la sever. Tahicardie Hipertermie Tulburri electrolitice (hipoNa+, K, Ca 2+ - emie) Modificri ale glicemiei Posibile aritmii (prin hipoK-emie) Tulburri GI (dureri epigastrice, grea, vom consecina proceselor iritative) Tulburri de coagulare Tulburri nervos centrale: letargie, halucinaii, convulsii (prognostic grav; generate de: tulb electrolitice, acido-bazice, hipoglicemie, edem cerebral), coma

DERIVAI DE ACID SALICILIC

SIMPTOMATOLOGIE Intoxicaia acut ingerarea de doze mai mari de 150 mg/Kg greuri, vrsturi, acufene Ingerarea de doze mai mari de 400 mg/Kg : voma devine sever, cefalee, hiperventilaie, hipertermie, confuzie, neclaritate n vorbire, convulsii generalizate, com, hiper- i hipoglicemie, perturbri acido-bazice ca alcaloz respiratorie i acidoz metabolic.

DERIVAI DE ACID SALICILIC

Majoritatea acestor manifestri rezult din stimularea SNC; de altfel gravitatea intoxicaiei este strns corelat cu concentraia salicilatului n creier n cazuri severe, desfurarea clinic poate evolua ctre: edem pulmonar acut hemoragie (mai ales digestiv) insuficient renal acut moarte prin colaps cardiovascular

DERIVAI DE ACID SALICILIC

Intoxicaia cronic Salicilismul cronic se prezint clinic ntr-o manier similar cu strile acute, dar este asociat cu: hiperventilaie mai pronunat deshidratare com convulsii acidoz supradozrile acute - corelate cu nivele de salicilat de peste 2535mg/100mL salicilism cronic - la nivele mai sczute de salicilat (10-15mg/100mL) cinetica salicilailor este dependent de doz la concentraii serice de salicilat mai nalte, semiviaa medicamentului poate fi prelungit la 15 - 30 de ore

DERIVAI DE ACID SALICILIC

Diagnostic de laborator: Salicilai metoda Trinder (colorimetric, cu FeCl3); limita de detecie: 10 mg% Nivele toxice: > 25 mg% < 40 mg% : asimptomatic 45 70 mg%: intoxicaie uoar 60 95 mg%: intoxicaie uoar-medie 100 140 mg%: intoxicaie grav > 145 mg%: intoxicaie probabil letal Nomograma Done permite aprecierea gravitii intoxicaiei acute n funcie de nivelul plasmatic de salicilat Deshidratarea, acidoza, febra, insuficienta renala complic folosirea diagramei Nomograma tinde sa supraestimeze gravitatea intoxicaiei n cazuri moderate sau grave Are indice mare predictiv cnd e folosit pt determinri la 6 12 ore de la ingerare (comparativ cu > 12 ore de la ingerare)

Nomograma Done
Co nc en tra tia se ric a (m g %) 180 160 140 120 100 90 *** Grava 80 ** Moderata 70 60 * 50 Usoara 40 Posibil letala

30

20

10 0 12 24 Ore de la ingerare 36 48 60

DERIVAI DE ACID SALICILIC

INTERACIUNI AINS (indometacinul, fenilbutazona etc) efectul ulcerigen Alcool, cafein intensific efectele cortizonului prin deplasare. Toxicitatea salicilailor se poate manifesta aparent n mod neateptat chiar dac corticosteroizii sunt retrai n timp ce terapia cu salicilai continu. anticoagulantele cumarinice, hipoglicemiantele, metotrexat: salicilaii mresc efectele ( niv sanguin prin deplasre de pe proteinele plasmatice). Salicilamida poate potena hepatotoxicitatea acetaminofenului Antagonizeaz efectul uricozuric al probenecidului i sulfinpirazonei Scad aciunea salicilailor: alcalinizantele urinii (grbesc eliminarea) Fenobarbitalul (inducie enz)

DERIVAI DE ACID SALICILIC TRATAMENT

Stabilizare: Rehidratare urgent! (perfuzii cu glucoz %%, soluie salin; indicator al unei rehidartri corecte: debitul urinar: 100 200 ml/ora) Tratarea acidozei: admin. carbonat acid de sodiu. Tratarea convulsiilor: diazepam 5 10 mg iv Decontaminare: emez n primele 4 h spltur stomacal, administrnd subsecvent crbune activat (doze repetate de crbune activat mresc eliminarea intestinal a salicilailor i le scurteaz semiviaa). cresterea eliminarii prin alcalinizarea urinii ( > 10 ori excreia de salicilat, crescnd pH-ul urinar la mai mult de 8). Acetazolamida - contraindicat pentru alcalinizarea urinii (poate contribui la acidoza metabolic). hemodializa (la nivele de salicilat > 100 120 mg%) Complicaii hemoragice n asociere cu un timp de protrombin prelungit indicat vitamina K Tratament de susinere: reechilibrarea acido-bazic i hidroelectrolitic, caloric, metabolic, sustinerea functiilor vitale