DIABETUL ZAHARA T

Introducere Principalul efect fiziologic al insulinei este mentinerea unui nivel scazut al glicemiei, contracarand efectele hiperglicemiante ale multor hormoni din organism. Insulina regleaza nu nurnai metabolismul glucidic, dar influenteaza si celelalte metabolisme: stimuleaza lipogeneza si inhiba lipoliza si stimuleza transportul transmembranar al arninoacizilor. Are si efecte comune cu factorul de crestere insulin-like (IGF]), stimuland sinteza ADN-ului si cresterea celulara. Sinteza insulinei se realizeaza in celulele beta pancreatice. Initial se sintetizeaza 0 molecula mare preproinsulina. Ulterior are loc clivarea fragrnentului sernnal - pre (in cisternele reticulului endoplasmatic) rezultand proinsulina. Proinsulina trece in aparatul Golgi, unde sub actiunea a doua endopeptidaze este scindata intr-o molecula de insulina si 0 molecula de peptid C (CPE). Insulina este stocata in granule1e celulelor pancreatice sub forma de hexarner cu Zn2+. In momentul stimularii celulelor beta pancreatice, granulele isi elibereaza continutul in sange. CPE este 0 molecula rara functie biologica care se secreta echimolecular cu insulina. Importanta dozarii acestui peptid este de a distinge intre un hiperinsulinism endogen de unul exogen. (figl)

A.lnsulin biosynthesis --------------------------, B cells Preproinsulin

CD

Proinsulin
84AS

G)

Insulin
51 AS

ft'

'\
:~:Nude8s
,.
'-< .. ;~~:/

104AS

I
I

,- ,
"".~ I~~' ~~1 ,1&&!7
,~~ '.-

.': ,.

Il

I ~CD)
Rough' ER

fi!

~@(~

"r

Q)

~-Granules

Exocytosis

Golgi apparatus

eOOCi~

Signal peptide

C peptide

@)

Figl. Sinteza insulinei Secretia insulinei este stimulata de hiperglicemie, aminoacizi, hormonii gastrointestinali de tipul incretinelor, hormonul de crestere, estrogenii, progesteronul, acetilcolina, adrenalina prin activarea receptorilor beta adrenergici; este inhibata de somatostatina si de adrenalina prin activarea receptorilor alfa adrenergici. Dintre acesti factori, glicemia este eel mai puternic secretogog. Intrarea glucozei in celule beta pancreatice este facilitata de 2 transportori specifici: GLUT] si GLUT 2. GLUT] se gaseste la nivelul tuturor organelor interne si are 0 afinitate mare pentru glucoza pe cand GLUT 2 se gaseste in celulele beta pancreatice si in ficat. Are afinitate mica pentru glucoza ceea ce permite intrarea glucozei in celulele beta pancreatice numai la concentratii serice mari ale glucozei. Totusi transportorii transmembranari ai glucozei nu reprezinta etapa limitanta de viteza deoarece nurnarul de receptori este mult mai mare comparativ cu nurnarul de molecule de glucoza care intra ill celulele beta in conditii fiziologice.

Glucoza intracelular este convertita rapid la glucoza-o-fosfat (G6P) de catre glucokinazaenzima care are un Km inalt adica 0 afinitate scazuta pentru glucoza. Aceasta enzima reprezinta etapa limitanta de viteza in metabolismul glucidic ~i implicit in reglarea secretiei de insulina. G6P va intra rapid in glicoliza si ulterior ciclul Krebs, generand ATP. Cresterea concentratiei de ATP va inchide canalele de K+ -ATP dependente ceea ce va determina depolarizerea celu1ei, cu deschiderea canalelor de calciu si eresterea influxului aeestui ion. Concentratia creseuta intracelulara de ea1ciu va determina migrarea granuleleor de stoeaj din citoplasma catre membrana eu eliberarea continutului in spatiul extracelular (fig2). Aeeste canale de K+ -ATP dependente au devenit 0 tinta terapeutica pentru subiectii cu hiperglicemie secundara unei insuficiente secretii de insulina. Dintre factorii stimulatori ai secretiei de insulina, 0 atentie deosebita se acorda incretinelor, hormoni secretati la nivel intestinal In prezenta alimentelor. Acesti hormoni sunt GLP-l (glucagon+like peptide 1) si GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) (fig.2).

I
I I

K+

\$
AT?
GG>': __
--'iS!ljOO

II
I

glc

G?

II

Ach

..

;,

SE,iocr. iil$u PepM

$.~

prQios

...~.

Fig. 2. Factorii care influenteaza secretia insulinei

GLP-l este secret at de catre eelulele enteroendocrine L din ileon si colon in principal, dar
secundar si de catre duoden si jejun In prezenta alimentelor. Principalele efecte fiziologice ale GLP-1 sunt ;- stimularea secretiei de insulina dependenta de glucoza - inhibarea secretiei de glucagon

- inhibarea la nivel gastric secretiei acide - inhibarea evacuarii stomacului, ceea ce va conduce la apritia senzatiei de satietate si implicit la reducerea apetitului. in consecinta GLP-l influentand secretia de insulina si de glucagon va determina scaderea semnificativa a nivelului glicemiei postprandial. Totusi efectul GLP-l asupra glicemiei este tranzitoriu deoarece are un timp de injumatatire foarte scurt de aproximativ 2 minute, fiind degradat de 0 peptidaza numita dipeptidil peptidaza IV (DPP IV). GLP-l isi exerdita efectele prin activarea unui receptor membranar (GLP-IR) de tip "serpentina", care traverseaza membrana celulera de 7 ori si care are ca mesager secund cAMP si care va stimula protein kinaza A (PKA). Totusi exista si efecte ale GLP-l independente de cAMP. Alte efecte ale GLP-l includ: proliferarea si expansiunea eelulelor beta pancreatiee, cu reducerea apaptozei acestora; cresterea expresiei transportorului GLUT 2 cat si a glucokinazei la nivelul celulelor beta pancreatice.
A.lnsulin: signal transduction -----------------------.
Insulin receptor Phosphatidylinositols Glucose Phosphatidylinositol 3-phosphate

Activated transcription

"factors
Nucleus Promoter" .

"!;(w

~~

Protein kinase Protein phosphatase

Inactive

yActive

Fig 3. Influenta hiperglicemiei asupra secretiei de insulina

Definitia diabetului zaharat Un pacient este diagnostieat simptome: eu diabet zaharat (DZ), daca are unul din urmatoarele

Prezenta simptomelor c1asice: poliurie, polidipsie, cetonurie, scaderea rapids in greutate si cresterea glicemiei;' Cresterea glicemiei 2: 126mg/dl, la mai mult de 0 determinare; ta testul de toleranta la glucoza orala (TTGO) -valorile sunt de tipul scaderii tolerantei la glucoza (STG): la l h 2: 200mg/dl, la 2h 140-200mg/dl, cu glicemie ajeun normala, sau curba de tip DZ; Clasificarea diabetului zaharat DZ tip 1 sau DZID DZ tip 2 sau DZNID - 2a nonobez ~ - 2b obez - MODY "maturity onset diabetes of the young" - se manifesta parra la aprox.25 ani, dar mai frecvent intre 9-13ani. Se caracterizeaza printr-o disfunctie a celulei beta insulinare pancreatice. Pacientii nu prezinta rezistenta la insulina. Este transmis autosomal recesiv; defectele intalnite: defect de glucokinaza (gena ce se gaseste pe cromozomul 9); defect pe cromozomul 20, care clinic se manifests cu scad ere a tolerantei la glucoza, pana la semne clinice de DZ; 30% devin insulino- necesitanti. e DZ secundar - in afectiuni ale pancreasului (inflmatorii, tumorale, etc) - hemocrornatoza - hormonal (endocrin) - hipersecretie de hormoni hiperglicemianti (adrenalina, glucagon, cortizol, hormon de crestere) - indus de medicamente (glucocorticoizii, diureticele) - sdr. genetice Gestational - se declanseaza pe timpul sarcinii si in general se normalizeaza dupa nastere, Scaderea tolerantei la glucoza (STG) Fiziopatologie Toate tipurile de DZ se caracterizeaza prin deficit de functie a insulinei Deficienta de insulina se caracterizeaza prin: . .scaderea preluarii glucozei de catre [esuturi (in mod normal insulina stimuleaza deplasarea transportorilor pentru glucoza, numiti si GLUT 4, din citoplasma la nivelul membranei ); in consecinta celulele insulinodependente nu vor mai putea utiliza glucoza ca material energetic; creste productia de glucoza prin activarea gluconeogenezei ~i scade utilizarea creste catabolismul proteinelor creste lipoliza, furnizandu-se celulelor acizi grasi ca substrat energetic In consecinta se produc urmatoarele modificari biochimice: Hiperglicemie Glicozurie Diureza osmotica Depletie de electroliti Cresterea aminoacizilor serici cu pierderea acestora prin urina Cresterea acizilor grasi liberi (AGL) in plasma Activarea cetogenezei cu Cetonemie si Cetonurie In final se instaleaza deshidratarea si acidoza

B. Effects Mu de-,md

oHnsulin deficiency ~~~~-~~~-~-~~---~~~-~~

.
Adipose ,-ti5SL '/
':'\.. I

t~, '

Blood

othe-rim;\IUndepel'l.dent H5Sues

-;;

""1'-'-

Ki ney

Urine

:-', .~.

Glucose -- .. _,:-;' .
"

,.

At1ions -"
ofketcne : bodies .' ~llnsulin deficiency

Fig, 4 Efectele deficitului de insulina:

Efectele deficitului de insulina (Fig, 4) : Asupra utilizarii glucozei - T glicogenoliza, glucozei din ficat ~ hiperglicemie - jgluconeogeneza ~ j eliberarea

Asupra metabolismului lipidic - j lipoliza ~ jeliberarea de AGL in sange, jeliberarea de glicerol ~ material pt. GNG rCresterea AGL in sange ~ ajung in ficat, unde sunt esterificati la trigliceride care sunt exportate in sange sub forma particulelor VLDL~ excretia de VLDL, cu cresterea trigliceridelor - principala modificare a metabolismului lipidic in diabetul zaharat. S-a observat ca la diabetici CETP (proteina transportoare de esteri de colesterol) are activitate crescuta si de aceea exista un transport accelerat de trigliceride din VLDL in HDL si transport de esteri de colesterol din HDL in VLDL. In consecinta scade cantitatea de colesterol esterificat din fractiunea HDL (scade HDL- colesterolul) cu cresterea riscului aterogen. Acumulandu-se esteri de colesterol in fractiunea VLDL ~ creste si colesterolul total in sange. Mai mult, din VLDL~IDL~particule LDL cu concentratie mare de esteri de colesterol si cu diametru mic care sunt mai aterogene. Particulele IDL, ca si chilomicronii remanenti au timp de rezidenta mai lung in sange deoarece liporotein lipaza este deficitara, iar apoE este glicozilata, In conc1uzie modificarile lipidice din DZ sunt: Normal Parametru DZNID DZID HbA1c 3.5-5.7% 7,6 2,5% 8,62,4% Cvpept. 1,12 0,68}l1L 0,0l0,01 0,7-1,8~L 0,2-0,6nmoI/L CT 200- 220mgl d1 if i TAG 150-200mg/dl N iif 35-65mgldl HDL-C 1 H 0,65-1,3 g/L ApoB if i CT/HDL-C 4 if i CETP N if INSULINA 6-25mU/L N/i/l 1

Efecte asupra metabolismului proteic - sunt indirecte - in mod normal insulina favorizeaza transportul aminoacizilor in celula (in special in tesutui muscular), cu 1 aminoacidemiei si a pierderii renale a aminoacizilor. Transportorul pentru aminoacizi e diferit de eel pentru glucoza, - In DZ aminoacizii sunt utilizati pt gluconeogeneza si se pierd prin filtrul renal. - Mai mult, are loc glicozilarea proteinelor cu fixarea neenzimatica a glucozei pe resturile de lizina ale proteinelor. Proteinele glicate sunt nefuntionale ~i antigenice ~i sunt supuse usor oxidarii rezultand proteine glicooxidate. De ex. LDL glicooxidate initiaza rapid procesele de formare a celulelor spumoase. Aceste particule determina disfunctia endoteliului cu scaderea fibrinolizei; . apo.A-glicata nu mai stimuleaza LCAT- aceasta va avea activitate scazuta si in consecinta formarea particulelor HDL antiaterogene este deficitara; apoCn glicata nu mai stimuleaza lipoprotein lipaza- are activitate scazuta si in consecinta trigliceridele plasmatice vor creste. Toate aceste fenomeme vor initia un proces aterosc1erotic aecelerat la paeientul diabetic, 'Monitorizarea diabeticilor Glicemia Pt. diagnostic sunt necesare 2 deterrninari la care glicemia ~126mg/dl. Urmarirea tratamentului se face ill functie de acest parametru. Idealla diabetiei ar trebui sa fie normala 70-11 Orng/dl in sangele venos. De retinut ca in plasma valoarea glicerniei e ell 10-15% mai mare decat in sange total.

TTGO (testul de toleranta la glucoza orala) Indicatii -rude de gradul I si II cu diabet -hiperlipemie- colesterol total 2: 240mg/dl, LDL-colesterol2:130mg/dl, TG2: 240mg/dl -obezitate -HTA -hiperglicemie de sarcina Precautii- nu se efectueaza la subiectii cu infectii intercurente (in faza acuta) sau in faza de recuperare dupa 0 afectiune grava - CI la traumatizati - CI la subiecti sub corticoterapie sau tiazide - CI in ulcer duodenal- dupa ingestia de glucoza h. intestinali se vor secreta in cone. crescuta inducandu-se hiperglicemie; - CI in caz de rezectie gastrica - absorbtia glc e mai rapida rezultand un peak hiperglicemic mai rapid si mai inalt. - CI in caz de valori scazute ale K si Mg - pot mima un DZ! - in caz de post prelungit, TTGO trebuie amanat. - CO, diuretice (sulfonamide, ac. etacrinic), laxative - pot da rezultate fals pozitive de tipul STG; Pacientul trebuie sa aiba 0 alimentatie Tara restrictie (eel putin 200mg glucide pe zi) cu eel putin 3 zile inaintea testului si sunt CI exercitiile fizice intense. De asemena e CI fumatul in timpul testului. Testul se efectueaza dupa un post de eel putin 4-Sh cand pacientul nu consuma decat apa. Se recolteaza sange si urina; Se administreaza 7Sg de glc. in 2S0-300ml de apa. In timpul testului pacientul trebuie sa stea intins pe partea dr.pt. a facilita evacuarea gastrica . Daca glicemia nu se poate masura imediat, recoltarea sangelui trebuie efectuata pe TaF.

GIicozuria Prezenta glicozuriei nu e suficienta pt. un diagnostic de DZ deoarece pot apare rezultate fals pozitive, de exemplu la subiectii cu prag renal scazut. Pragul renal normal este 170-180mg/dl. HbAlc (hemoglobina glicozilata) Glucoza reactioneaza spontan, neenzimatic cu gruparile amino ale Hb rezultand Hb glicata. Nivelul de glicare este proportional cu valoarea glicemiei. Cum hematiile au 0 durata de viata de 120 zile, rezulta ca acest parametru reprezinta 0 masura a statusului glicemic pt. 0 peroada de aprox. 3 luni. E indicat a se repeta de 2-3 luni. Normal 3-S.7%. Proteine plasmatice glicate Componenta cea mai abundenta -albumina- are T 112 de 10-IS zile. Ca marker al glicozilarii neenzimatice a albuminei se foloseste fructozamina. Are avantaje fata de HbA]c mai ales in diabetul gestational.

Autoanticorpii -Ac anti Insulina - se intalnesc la 100% din copiii cu DZ mai mici de S ani; - se intalnesc numai la 20% din adultii cu DZID - in prezenta lor contraindicata dozarea insulinei

-Ac anti insule Langerhans- apar la 90% dintre subiectii cu DZID, frecvent cu cativa ani inaintea instalarii DZ. -Ac. anti glutarnat decarboxilaza (GAD)- prezenti la 70-80% dintre subiectii cu DZID, fiind detectati cu cateva luni/ani anterior declansarii DZ. Se indica dozarea lor la rudele de gradul I al unui diabetic insulinodependent. Daca persoana se depisteaza pozitiva, aceasta va declansa un DZ care initial va fi cu scaderea rezervelor de insulina si secundar insulinodependent. Microalbuminuria Reprezinta pierderea renala de albumina peste nivelul normal admis Nu exista 0 metoda standard Colectarea urinii se face dupa 0 noapte de sornn Exprimarea se face in mg/24h sau ca raport albumina/creatinina; normal :S 20mg/24h Parametru de detectare a instalarii nefropatiei cand valoarea devine 2:. 300mg/24h S-a constatat ca un control riguros al DZ si al HT A si eventual ultilizarea inhibitorilor de enzima de conversie intarzie instal area si progresul nefropatiei diabetice. Corpii cetonici Sunt acetoacetatul, betahidroxibutiratul si acetona. Se pot doza si cantitativ in sgv, fiind utili pt diferentierea comelor. Insulina si peptidul C Se dozeaza pt depistarea cauzelor unor hipoglicemii Pt a estima insulina reziduala la un pacient cu DZ Pt a evalua modalitatea de raspuns a celulei beta pancreatice la subiectii cu Ac anti insulina (suspecti de DZ gr.I) Pt determinarea rezistentei la insulina, eventual incadrarea in sdr. metabolic - cand subiectul are in general valori ale glicemiei la limita superioara a normalului, sau usor crescute, sau 0 curb a glicemica de tipul scaderea a tolerantei la glucoza iar valorile insulinei si peptidului C sunt crescute Dintre cei 2 pararnetri, peptidul C este mai fidel deoarece are timp de injumatatire mai mare decat al insulinei si "sansa" de-al depista in ser este mult mai mare (T 1/2 a1 insulinei este scurt, de aprox. 5 minute, fiind rapid degradata de proteaze nespecifice . din ser).

Complicatiile metabolice ale DZ l.Cetoacidoza diabetica -Poate fi prima manifestare a unui DZ sau poate aparea la pacienti care au omis 0 doza de Ins sau doza de Ins devine insuficienta datorita hipersecretiei hormonilor hiperglicemianti sau a altar cauze de stres (infectii, traumgtisme, exercitii fizice excesive, efort psihic intens) -Semne clinice- deshidratare, cetoza, hiperventilatie -Se datoreaza deficitului de insulina cu hipersecretia hormonilor hiperglicemianti -Hiperglicemia- cresterea osmolaritatii plasmei ceea ce va determina deshidratare celulara ~1 diureza osmotica cu pierdere de Na, K, apa, Ca. - scade volumul plasmatic - apar corpii cetonici care stimuleaza centrul vomei; -apare acidoza metabolica cu falsa hiperkaliemie; este partial compensata prin hiperventilatie si scaderea pC02 ; acidoza va determina influx de H+ intracelular cu iesirea K. -paraclinic - Na - N/ scazut - K - crescutIN

-ureea - crescuta secundar deshidratarii sau hipercatabolismului proteic - statusul acido-bazic: - [C02 total]venos este f scazut/ -R..'1eOO sub 5 mmol/L - in sgv arterial - pH, pC02 , p02 - acidoza metabolica cu scaderea eompensatorie a pC02 . 2. Coma hiperglicemica noncetoacidozica hiperosmolara (CHNH) In general sunt pacienti varstnici eu DZ tip 2. Au in general, functia renala compromisa si de aceea pierderile de apa si electroliti sunt importante. Poate fi prima manifestare a unui diabet. Se instaleaza hiperglicemie cu deshidratare si cresterea osmolaritatii plasmei dar cu cetonemie si cetonurie absenta. Deshidratarea va determina redistribuirea circulatiei sanguine producandu-se hipoxie in unele teritorii. Hipoxia va determina acumulare de NADH in mitocondrie care va determina transform area acetoacetat in P hidroxibutirat si astfel cetonuria e absenta. Creste acidul lactic. Tratamentul e identic cu al comei cetoacidoziee cu exceptia faptului ca se administreaza solutii hipotonice saline (si nu izotonice) + Ins In general pacientii dupa acest episod acut nu necesita continuarea tratamentului cu insulina. Deoareceau rise crescut de tromboza se administreaza anticoagulante. 3. Coma lactacidemica Apare in cazuri extreme cand perfuzia unui [esut este afectata foarte mult datorita unei deshidratari marcate sau datorita unor factori care precipita decompensarea metabolica (infectii severe, 1M) Anoxia tisulara determina acidoza lactica Acidoza lactica Cetoacidoza diabetica CHNH >600 <200 >300 Glicemie mg/dl Glicozurie pozitiva pozitiva pozitiva <16 >16 >16 "anion gap" (N:8-16mmol/L) >330 <320 Osmolaritatea plasmei aprox.320 (N::::: 320mosrnlkgH2O) neg Cetonemie/ -urie poz .' Negjjlhidroxibutiratprez) <15 >20 HC03 (rnmollL) <15 7,35-7,45 <7,25 pH <7,35 35-45 <35 <35 pC02 >45 <35 Lactat (N<16mg/dl) <35 >1,8 >1,8 Peptid C (N: 0,7- <0,7 1,8/lg/L)