FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI INTERMEDIAR GLUCIDIC

 HIPERGLICEMII – DZ SI PREDIABET
 HIPOGLICEMII
 GLICOGENOZE

DIABETUL ZAHARAT – DZ
DIABETES MELLITUS – DM
= GRUP DE AFECTIUNI METABOLICE, caracterizate toate prin–> HIPERGLICEMIE

Denumirea de diabet, poate v-am mai spus, poate unii deja stiu, vine din limba greaca, desi denumirea
este in limba latina pentru ca inca din antichitate medicii greci au observat ca exista pacienti care beau
foarte multa apa si elimina foarte multa apa, deci au intuit polidipsia si poliuria inca de pe atunci si au
denumit aceasta boala ,,dia baion”, denumirea in limba greaca a ciurului sau sitei, adica organismul
acestor pacienti e ca un ciur prin care pui apa pe sus si iese pe jos.

Stim ca sunt mai multe forme de diabet, diabet zaharat, exista si diabet insipid, ala insipid are cu totul
alta cauza = incapacitatea secretiei de hormon antidiuretic, care da cu totul alte manifestari avand in
comun cu diabetul zaharat setea, poliuria si polidipsia.

dar daca bea atata apa, oare ceea ce elimina este tot apa aia pe care o bea? si pentru ca nu aveau
aparaturi atunci, oamenii aia au gustat urina si au vazut ca desi unii beau apa si elimina o apa incolora,
inodora si insipida, altii band foarte multa apa elimina o urina dulce si atunci i-au zis diabet zaharat.

Cum ar putea sa apara diabetul zaharat?

Evident apare prin perturbarea glicostatului, adica a tuturor mecanismelor care stau la baza mentinerii
in limite relativ constante a valoriilor glicemiei – un interval de referinta.
Asa incat orice variatie peste interval sau subacest interval poate sa activeze glicostatul si glicemia sa
fie readusa in parametrii. Dupa ce mancam glicemia creste pentru ca majoritatea nuritentilor sunt
carbohidrati care prin digestie se transforma in glucoza, si aceasta hiperglicemie postprandiala
stimuleaza secretia de insulina care este gata pregatita sa fie eliberata de celulele beta pancretice
( secreta si stocheaza insulina ).
Daca creste glicemia, creste insulinemia si asta face ca glucoza sa poata fi captata inclusiv in celulele
si tesuturile insulinodependente(=celule a caror membrana este impermeabila pt glucoza; pt a capta
glucoza-ca glucoza sa ajunga in interiorul acestor celule, e nevoie de GLUT-4-TRANSPORTOR).
GLUT 4 este un transportor a carui sinteza este modulata de insulina. In absenta insulinei, acest
transportor GLUT-4 nici nu se sintetizeaza, nici nu se expune… si rata expunerii la suprafata
membranara in celulele insulinodependente e scazuta si atunci tesuturile nu pot capta glucoza, (adica
tesutul muscular si cel adipos- sunt principalele tesuturi insulino-dependente). Restul testuturilor sunt
insulino independente, adica nu necesita prezenta insulinei pentru glucoza. E vorba de neuron, celula
epiteliala intestinala si de celule epiteliala din tubii renali.

1
In procesul de ultrafiltrare glomerulara se produce filtrarea glucozei, urina primara contine glucoza,
dar aceasta glucoza este in totalitate reabsorbita prin transport secundar simport cu sodiu (mecanism
similar celui din intestin) in tubul contor proximal, deci si celulele epiteliale din tubul contort proximal
sunt celule insulino independente.

La mijloc este hepatocitul, care poate capta glucoza si in absenta insulinei, insa, in prezenta insulinei
rata de captare la nivel hepatocitar creste=> Insulina poate sa moduleze capacitatea hepatocitului de a
capta glucoza.

In perioada post prandiala, glicemia creste pe masura ce glucoza este prezenta in sange, Insa dispunem
de mecanisme care impiedica mentinerea unei valori a glicemiei mari pe perioada lunga. Glucoza este
principalul combustibil energetic in celule, o concentratie mare de glucoza si mentinuta pe durate lungi
de timp nu este benefica pentru organism. => apar niste structuri care nu mai sunt apte functional.
Daca suntem sanatosi, organismul incearca sa faca ca glicemia sa nu creasca peste 200mg/dl indiferent
de ce mananca.
Insulina care este stimulata de cresterea glicemiei determina captarea glucozei inclusiv in celulele
insulinoindependete si rata de captare se echilibreaza cu rata de absorbtie, glicemia inregistreaza o
sageata hiperglicemica post-prandiala, care nu trebuie sa depaseasca 200 mg/dl.

Cand glucoza creste si este captata in tesuturile periferice, tesuturile o utilizeaza in scopuri diferite, fie
o ard (fie prin glicoliza aeroba/anaeroba) si practic catabolizeaza glucoza; altele o stocheaza, o
folosesc in sens anabolic (tesutul adipos de ex, se transforma in trigliceride si poate fi astfel stocat).

Daca exista un exces de glucoza postprandial, aceasta se stocheaza sub forma de glicogen – muschi si
ficat, pe care il pot utiliza cand aportul exogen de glucoza e deficitar. Depozitarea se face sub forma de
glicogen = glucoza polimerizeaza in glicogen => 1 milion de molecule de glucoza formeaza o singura
molecula de glicogen (care introduce o singura sarcina osmotica), astfel nu este supra incarcat osmotic.

Capacitatea de stocare sub forma de glicogen este limitata, iar daca mai exista glucoza, ea este stocata
sub forma de trigliceride – tesut adipos. Iata cum organismul nu risipeste : daca I se ofera nutrienti,
foloseste cat are nevoie si restul stocheaza. Ptc glicemia dupa ce am mancat creste cam timp de 1h,
dupa care incepe sa scada. Noi putem rezista chiar zile, luni de zile fara aport exogen de glucoza. In
perioadele interprandiale noi folosim moleculele de glucoza care s-au format, si avem astfel o celula
extrem de sensibila la glicemie, si anume neuronul. Neuronul nu are niciun fel de rezerve de glicogen
si este foarte dependent de glucoza circulanta. Primul care sufera in caz de hipoglicemie e neuronul.
Cand nu ne alimentam si scade glucoza exogena, intra in actiune hormonii de contrareglare care lupta
impotriva hipoglicemiei, pentru ca hipoglicemia are o actiune foarte importanta asupra SNC (nicio
functie din organism nu mai poate fi coordonata).

Insulina este principalul hormon anabolizant (cresterea captarea glucozei in celula), ceea ce o
face sa impiedice cresterea prea mare a glicemiei cand ne alimentam. Cand glicemia incepe sa scada,
cam la doua ore dupa masa, intra in actiune hormonii de contrareglare. Scade glicemia, scade
concentratia de insulina din sange, ulterior hormonii de contrareglare.
Primul hormon de contrareglare – Glucagonul (secretata de celulele din pancreasul endocrin) –
readuce glicemia in limite normale, cand nu avem aport exogen de glucoza. Readuce glicemia la
normal prin degradarea glicogenului (glicogenoliza). Rezervele de glicogen care se gasesc in muschi si
in ficat ne ajung in jur de 5-6 ore . Dupa 2 ore post prandial plus 5-7 ore actiunea glicogenului =>
aproximativ 8 ore dupa care ar trebui sa avem iar aport de alimente. Dupa cele 8 ore daca nu avem

2
aport facem gluconeogeneza = sinteza de glucoza din materiale neglucidice, mecanism realizat de
hormonii de contrareglare prin degradarea acizilor grasi si aminoacizilor.
Lipoproteinlipaza – enzima insulindependenta; activa dupa ce scade glicemia, scade insulina =>
mobilizarea TG si rezulta AG care pot genera glucoza prin gluconeogeneza.

Alti hormoni de contrareglare : catecolaminele, GC, STH, hormonii tiroidieni, sexuali

De ce apare hiperglicemia? Din cauza deficitului de insulina

De ce apare deficitul de insulina?

Ori de cate ori productia de glucoza este egala cu rata de utilizare a glucozei, discutam de
EUGLICEMIE. (echilibru intre intrarile glucozei in sange si iesirile)
Daca este un echilibru, glicemia este mentinuta in limite normale si vorbim de echilibru metabolic
glucidic/ EUGLICEMIE.

In diabet se produce un dezechilibru din cauza faptului ca, fie se produce o supraproductie de glucoza
(mai rar e vb de o sursa exogena) – adica e mai degraba vb de o generare anormala de glucoza
endogena…….

Diabetul este o boala incurabila. Stim sa-l echilibram daca e diagnosticat la timp, daca stim sa-l tratam,
dar nu il putem vindeca (tot o sa ia tratament)
Diabetul zaharat se produce de cele mai multe ori prin hiperglicemia endogena, foarte rar aportul
exogen produce diabet.
Diabetul nu se vindeca, este o boala incurabila pe care o putem ameliora prin tratament farmacologic
sau non farmacologic in cazul prediabetului.

Depinde de factorii genetici, de mediu si stilul de viata. Nu stim in ce masura contribuie acesti factori
la aparitia diabetului.

Nutrigenomica
Xenobioticele = orice substanta cu care vine in contact corpul nostru. Pot fi nutrienti, agenti fizici sau
chimici din mediu, ori factor din afara organismului ne poate influenta expresia genica
Pe de alta parte, exista si metabolomica; xenobiotice de tip proteic – pot influenta expresia genelor
normale.
Nutrigenetica – acelasi nutriment este perceput diferit la oameni care au structuri genetice diferite
(anumite combinatii de gene)

In diabet creste productia de glucoza si scade utilizarea glucozei.

Dezechilibru metabolic DZ vezi slide

CURS 13 FIZIOPATOLOGIE

DIABETUL ZAHARAT

FACTORI GENETICI
FACTORI DE MEDIU
STIL DE VIATA

3
 care au un aport mai mare sau mai mic si nu atat fiecare dintre acesti factori in parte ci
combinati pot duce la aparitia diabetului zaharat
exista pacienti cu predispozitie genetica dar care nu dezvolta niciodata diabet si totodata exista
alti pacienti care nu au o componenta genetica si totusi fac diabet
in ce priveste componenta genetica exista factori predispozanti dar exista si factori care confera
protectie
anumite combinatii ale unor modificari genetice sa fie cele care sa declanseze pana la urma
diabetul impreuna cu un factor de mediu sau legati de stilul de viata

In diabetul zaharat apare o disbalanta intre productia si utilizarea glucozei, este vorba
despre o productie exacerbata de glucoza endogena cumulata cu captare scazuta a glu in
periferie, se intampla mai ales in urma dereglarii glicostatului cu un deficit secretor de insulina si
se strica si raportul dintre insulina si hormonii de contrareglare ceea ce dezechilibreaza balanta
echilibrului metabolic glucidic si duce la hiperglicemie pentru ca diabetul in primul rand
inseamna hiperglicemie.
In diabetul zaharat (DZ) in afara faptului ca apare hiperglicemie ceea ce genereaza de
fapt in timp modificari fiziopatologice secundare foarte numeroase aproape ca nu exista organ
sau tesut care sa nu fie influentat deoarece glucoza desi reprezinta un nutrient foarte important
mai ales d.p.d.v energetic pentru celulele noastre daca este in exces devine toxic pentru ca duce
la reactia unor substante proprii cu glucoza acestea sufera reactii de tip glicare, glicozilare si asta
duce la anomalii functionale si asa se explica pe termen lung aparitia complicatiilor cronice ale
diabetului zaharat asa incat aceasta afectiune are pe langa o prevalenta foarte mare are si o
mortalitate foarte mare din cauza acestor complicatii metabolice acute si pe termen lung ceea ce
genereaza un impact individual foarte important. In momentul in care cineva devine diabetic
trebuie sa isi schimbe cu totul stilul de viata, impactul este insa si pe serviciile de asigurari de
sanatate doarece pacientii trebuie ingrijiti incepand de la screening, de la o perioada precoce
pana la ingrijirea complicatiilor care nu sunt deloc putine. In tara noastra screeningul este foarte
deficitar si de cele mai multe ori pacientii ajung sa aiba deja o complicatie cronica fapt pentru
care acesta este de fapt motivul pentru prezentarea la medic.
DZ este principala cauza a afectiunilor renale terminale, amputatii nontraumatice a
extremitatilor terminale si orbirea la adulti. Afectiunea renala terminala nu apare prin afectarea
perprima a rinichilor ci prin afectarea secundara in cadrul evolutiei diabetului la fel si
amputatiile.

VECHEA CLASIFICARE A DIABETULUI:

varsta debutului
tipul de terapie

NU SE MAI FACE !!! NU MAI EXISTA INSULINO-DEPENDENT SAU NON-INSULINO

DEPENDENT ( nu vrea sa mai auda profa de asa ceva )
CLASIFICAREA ACTUALA A TIPURILOR DE DIABET:
realizat de American Diabetes Asociation (ADA)
clasificarea tine cont de mecanismul fiziopatologic care duce la aparitia hiperglicemiei (pentru ca
diabet inseamna dereglarea glicostatului cu aparitia hiperglicemiei dar mecanismul e usor
diferit in functie de tipuri)

4
DIABET DE TIP I
DIABET DE TIP II
DIABETUL SECUNDAR (apare in afectiuni diabetogene in afectiuni care evolueaza cu
alterarea metabolismului intermediar glucidic si genereaza si diabet secundar)
DIABETUL GESTATIONAL (apare in timpul sarcinii)

DZ DE TIP I :

Mecanismul fiziopatologic care duce la aparitia hiperglicemiei este DEFICITUL ABSOLUT DE

INSULINA datorita distrugerii celulelor beta pancreatice, mecanismul de distrugere putand fi
unul de tip imun ( aparitia unor anticorpi antiinsulari) sau poate fi un mecanism necunoscut (la
cei care nu au markeri imunologici spunem ca exista diabet de tip I B si anume IDIOPATIC).

DZ DE TIP II :

Marca este rezistenta la insulina adica scaderea sensibilitatii tesuturilor periferice la actiunea
insulinei ceea ce face ca pentru acelasi efect al insulinei sa fie necesare cantitati mult mai mari de
insulina decat in mod obisnuit intalnit la un pacient sanatos. In aceasta situatie apare un deficit
relativ de insulina adica daca testam nivelul insulinei este este chiar normal sau poate
supranormal insa fata de cat sunt de rezistente tesuturile la actiunea insulinei aceasta cantitate de
insulina este insuficienta acesta este deficitul relativ de insulina si acest prim defect de obicei in
timp duce la scaderea secretiei de insulina pana la deficit de insulina absolut dar marca este
rezistenta la insulina.

TIPURI SPECIFICE (DIABET SECUNDAR): (trebuie sa stim ca exista nu trebuiesc stiute)

Defecte genetice de functionare a celulelor beta pancreatice din cauza unor mutatii (genereaza un
diabet de maturitate dar cu debut in prima parte a vietii)
Defecte genetice ale exercitarii efectelor insulinei
Afectiuni ale pancreasului exocrin (neoplazii, pancreatita, pancreatectomii)
Endocrinopatii (acromegalie, hipertiroidism, sindrom Cushing, aldosteromon, somatostatinom)
Indus medicamentos sau chimic (corticoterapia, tiazide, fenitoin, inhibitori de proteaze- se
folosesc mult in HIV)
Infectii virale (rubeola congenitala)
Forme neobisnuite (stiff-man sindrom)
Alte sindroame genetice ( Turner, Down, Wolfram, Prader-Willi)

DIABETUL GESTATIONAL:

nu este foarte des intalnit doar 10% in lume, in Romania doar 5%

orice forma de diabet diagnosticata in cursul sarcinii
LIMITELE DEFINITIEI:
cele mai multe dinte cazurile de DG reprezinte hiperglicemii preexistente
nediagnosticate, care sunt detectate prin screening-ul de rutina in timpul sarcinii, in
conditiile in care screening-ul de rutina nu este efectuat pe scara larga in cazul
femeilor non-gravide aflate in perioada reproductiva a vietii
gravitatea hiperglicemiei este mai importanta d.p.d.v clinic aflat in ceea ce priveste
riscurile materne si cele fetale, atat pe termen scurt cat si pe termen lung

5
 screening-ul general in perioada de preconceptie si/sau in primul trimestru de sarcina este
ingreunat de lipsa de date si de consens in ceea ce priveste pragurile si rezultatele
diagnostice adecvate si rentabilitatea
femeile diagnosticate cu diabet zaharat anterior sarcinii (conform criteriilor standard de
diagnostic utilizate in afara sarcinii) ar trebui considerate ca avand diabet zaharat dare
complica sarcina (cel mai adesea diabet de tip 2, rareori de tip 1 sau diabet monogen) si
trebuie tratate in consecinta.

EPIDEMIOLOGIE

Diabetul de tip II are o prevalenta in crestere pe masura stilului de viata din ultimii ani
care predispune prin obezitate si sedentarism chiar daca in unele tari s-au adoptat norme sanitare
astfel incat sa evite aparitia DZ celor predispusi

•Variabilitate geografica (DZ 1 si DZ 2)

- Scandinavia - cea mai mare rata a DZ 1
(Finlanda : 35 / 100.000 loc. / an)
- Coasta Pacificului - rata ↓
(China, Japonia : 3 / 100.000 loc. / an)
- USA, N Eu - rata intermediara
(8 - 17 / 100.000 loc. / an)

•Riscul ↑ de DZ 1 reflecta frecventa ↑ a unor alele HLA de risc printre grupurile etnice din
diferite locatii geografice

•Prevalenta DZ 2 si a IGT :
• cea mai mare - in unele insule din Pacific
• intermediara - in USA, India
• relativ scazuta in Rusia si China
•Aceasta variabilitate se datoreaza :
• factorilor genetici
• factorilor de mediu

•Exista variabilitate in prevalenta DZ printre diferitele etnii din aceeasi tara.

- 1998, prevalenta DZ in USA : 16 mil. Indivizi = 6% din populatie
- incidenta = 800.000 / an ; sensibil egala la B si F in oricare interval de varsta, fiind usor > la
Barbatii > 60 ani
- > 90% = DZ 2
- prevalenta DZ in populatie :
- ↑ cu varsta ( 1,5% la 20 - 39 ani → 20 % la > 75 ani )
- 2 x > la afro-americani, hispanicii americani si americanii nativi f.d. caucazienii
non-hispanici (rase predispuse)
- debutul DZ 2 : la o varsta din ce in ce mai mica la cei la care prevalenta e in foarte mare
crestere
- incidenta la aceste grupuri de risc e in crestere rapida
- ratiuni necunoscute

6
 ABREVIERI

•RPG = Random Plasma Glucose = glicemia aleatoare, intamplatoare

• FPG = Fasting Plasma Glucose = glicemia bazala, á jeun
• IFG = Impaired Fasting Glucose = glicemie bazala alterata
• IGT = Impaired Glucose Tolerance = toleranta alterata (scazuta) la glucoza
• HbA1C = Hemoglobina glicata – izoforma A1C
• OGTT = Oral Glucose Tolerance Test = testul de toleranta la glucoza pe cale orala (TTGO)

Diagnosticul de DZ poate fi stabilit prin unul din aceste teste:

- Simptomatologie clinica RPG ≥ 200mg/dL
- FPG ≥ 126mg/dL
- testul de toleranta la glucoza pe cale orala valoarea valoarea diagnostica la 2 ore dupa
incarcarea cu glucoza ≥200 mg/dL
- hemoglobina glicata A1c ≥6,5% din totalul hemoglobinei ATENTIE!! nu se poate folosi la
hemoglobinopatii, cei cu hemoragii, care fac transfuzii

In absenta unei hiperglicemii uniechivoce sau atunci cand pacientul nu vine cu o complicatie
metabolica acuta de tipul comei diabetice, aceste teste trebuie repetate si mai apoi confirmate in
alta zi cu revizuirea conditiilor de pregatire a pacientului si reluarea protocolului. De exemplu
glicemia bazala unde foarte rar li se indica pacientilor ora ultimei mese pe care au voie sa o ia cu
o seara inainte (glicemia bazala este glicemia luata la cel putin 8 ore dupa ultima masa, astfel
este o glicemie intamplatoare)

CLASIFICAREA TOLERANTEI LA GLUCOZA

PE BAZA FPG

TOLERANTA NORMALA LA GLUCOZA FPG < 5,5 mmol/L (99 mg/dl)

(100 mg/dL) 5,6 mmol/L ≤ IFG( toleranta scazuta la glucoza) < 6,9 mmol/L (125 mg/dL)

(140 mg/dL) 7,8 mmol/L ≤ IGT(toleranta crescuta la glucoza) < 11,0 mmol/L (199 mg/dL)

(2h - OGTT)

2. PUNEM DIAGNOSTICUL PE BAZA TTGO. Vorbim de doabet daca pentru glicemia bazala
se depaseste pragul de FPG ≥126mg/dL.

• Criteriile revizuite de diagnostic a DZ

7
 - reflecta noile dovezi epidemiologice si metabolice
- se bazeaza pe urmatoarele premise :

•Spectrul FPG si raspunsul la o incarcare p.o. cu G variaza la indivizii normali

•Diagnosticul DZ e stabilit pe baza acelor valori ale G la care se constata complicatii specifice
DZ si nu pe baza tolerantei la G stabilite prin studii populationale

• ex. : prevalenta retinopatiei la americanii nativi (populatie indiana Pima) incepe

sa creasca de la o valoare a FPG > 6,4 mmol/L (116 mg/dL)

Cel mai recomandat test : FPG

- test de screening și diagnostic la asimptomatici

•La simptomatici : RPG ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dL) + semne clinice clasice de DZ (poliurie,
polidipsie, pierdere nejustificată în greutate etc.) = cert DZ (test de screening și diagnostic pt DZ
la simptomatici)

•OGTT (Oral Glucose Tolerance Test – TTGO)

→ valid, standardizat, când FPG, RPG neconcludente
→ nerecomandat ca parte a screening-ului de rutină

•Hb A1c (Hemoglobina glicată)

→ standardizat
→ disponibil
→ scump
- inițial – util în evaluarea pe termen lung a pacienților deja diagnosticați prin testele
standardizate
- TEST DIAGNOSTIC (criteriile ADA, începând cu 2011)

-DZ: HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol / mol)

IGT (prediabet) : 5,7 % ≤ HbA1c < 6,5%
(39 mmol/mol ≤ HbA1c < 47 mol/mol)

8
- aceste valori sunt pentru plasma venoasa, pentru sangele capilar total

- aceste valori presupun o metoda enzimatica de dozare este cea mai buna metoda ca
senzibilitate si specificitate

DZ - SCREENING

•Utilizarea pe scara larga a FPG ca test de screening pentru DZ 2 e recomandata si

incurajata
(1) un mare nr. de indivizi care intrunesc criteriile de dg. nu stiu ca au DZ (asimptomatici)
(2) studiile epidemiologice sugereaza ca DZ de tip 2 ar putea fi prezent cu pana la o decada
inaintea stabilirii dg.
(3) > 50% din indivizii cu DZ 2 au una sau mai multe complicatii specifice DZ in momentul
diagnosticarii DZ

Screening pt. DZ 2

Anual – pacienții cu prediabet – IFG/IGT sau HbA1c ≥ 5,7% (39 mmol/mol)

La maximum 3 ani - femeile cu DG (ideal, anual)
La 3 ani, cei cu vârsta ≥ 45 ani (fără alți FR)
Dacă rezultatele sunt normale – retestare la intervale de minimum 3 ani (sau mai frecvent, în
functie de rezultatele inițiale și statusul de risc (adițional)).
Testul de screening trebuie inceput mult mai devreme si trebuie facut cu frecventa mai mare la
cei asimptomatici care au factori de risc pentru diabetul zaharat.

FR pentru DZ 2
• Istoric familial de DZ
• Suprapoderalitate sau Obezitate ( G ≥ 20% f.d. ideal sau BMI ≥ 25 kg/m2)
• Varsta ≥ 45 ani
• Sedentarism (Inactivitate fizica habituala)
• Rasa/Etnia (afro-american, hispano-american, american nativ, asiatic-american, insular Pacific)
• IFG sau IGT sau HbA1c ≥ 5,7% in antecedente
• Istoric de GDM sau fat macrosom (≥ 4000 g)
• HTA (TA ≥ 140 / 90 mmHg )
• HDL-Col ≤ 0,9 mmol/L (35 mg/dL) si/sau TGL ≥ 2,82 mmol/L (250 mg/dL)
• Sindrom ovar(e) polichistic(e) sau acanthosis nigricans
• Istoric de boala vasculara
•Femeile cu istoric de diabet gestational
•HIV

- Nasterea unui copil cu peste 4000g (macrosomie fetala) este semn cert de prezenta diabetului
gestational pentru ca sunt femei care nu sunt corect investigate in cursul sarcinii nu stiu si nu au
fost investigate in ceea ce priveste diabetul gestational.Dacă rezultatele sunt normale – retestare
la intervale de minimum 3 ani (sau mai frecvent, în functie de rezultatele inițiale și statusul de
risc (adițional)

SCREENING DZ 1

9
Se stie ca pacientii cu diabet de tip 1 de obicei au o perioada de latenta intre debutul fenomenelor
patogenice si aparitia fenomenelor mai scurta si nu exista timp pentru a face screening, dar in
ultima perioada se constata ca incident si prevalenta diabetului zaharat de tip 1 este si ea in
crestere si majoritatea pacietnilor la prima prezentare la medic au o hiperglicemie foarte mare au
si cetoacidoza diabetica de exemplu ca prima manifestare (DZ 1 poate sa debuteze printr o
complicatie metabolica acuta care este cetoacidoza diabetica) 1/3 care debuteaza cu cetoacidoza
au risc vital si atunci s-a schimbat opinia cum ca nu ar fi important screening-ul in DZ 1.

Pentru acesti pacienti putem determina niste markeri imunologici pentru DZ 1A, acestea nu sunt
de rutina ci doar in cercetare.
•Deși pts. cu DZ 1 - f. rar și neobișnuit să aibă o perioada lungă de HG asimptomatică înaintea
dg. DZ
•incidența și prevalența în creștere
• Majoritatea – la prima prezentare (dg.) – HG ↑, DKA (1/3 potențial mortale)
•există în prezent posibilitatea identificării unor markeri imunologici pt. DZ 1A (cercetare
medicală)
testarea autoAc antiinsulari în cazul indivizilor cu risc genetic de DZ 1 (rude ale pts. cu DZ 1
educația și urmărirea pacienților – identificarea mai promptă a debutului DZ1
→ în practica curentă - nu există protocoale de screening validate
→ utilizarea curentă a testării autoAc antiinsulari, mai ales la indivizii
asimptomatici cu risc ↓ este descurajată (până la identificarea unor intervenții benefice în acest
scop, la indivizii cu risc ↑ pt. DZ 1)
→ rudele pts. cu DZ 1 pot fi trimise pentru testare și urmărire prin înrolarea în
studii clinice (cercetare) – rezultate promițătoare ale unor metode de prevenție

SCREENING-UL DIABETULUI GESTATIONAL

RISC SCAZUT

-rasa alba si
-varsta < 25 ani si
-greutate N inaintea sarcinii si
-absenta anteced. HCL pt. diabet si
- absenta DG in antecedentele personale si
-absenta complicatiilor obstetricale in antecedente

RISC CRESCUT

-obezitate sau
-varsta > 30 ani sau
-Istoric personal de DG sau toleranta alterata la glucoza sau
-anteced. HCL (rude grad I) pt. diabet sau
- apartenenta la grup etnic cu risc ↑ (hispanici, afro) sau

10
-Sarcini cu feti macrosomi sau malformatii sau moarte intrauterina inexplicabila a fatului sau
-glucozurie

SCREENING-UL și DIAGNOSTICUL DIABETULUI GESTAȚIONAL (1)

I. Testarea într-un singur pas / timp:

TTGO cu 75 g glucoză, măsurarea glicemiei bazal, + 1 h și + 2 h

• dimineața, după post alimentar de minimum 8 h

• În săpt. 24-28 de sarcină, la femeile nediagnosticate anterior cu diabet clinic manifest (în cazul
gravidelor cu risc crescut, retestare)
•
• dg. de DIABET GESTAȚIONAL = în cazul în care fie și o singură valoare a glicemiei (oricare
din cele trei) depașește valoarea normală, adică:
- bazal ≥ 92 mg/dL (5.1 mmol/L)
- + 1h ≥ 180 mg/dL (10.0 mmol/L)
- + 2h ≥ 153 mg/dL (8.5 mmol/L)
I. Testarea în 2 pasi / timpi:

PATOGENEZA DIABETULUI
TIPUL 1A
- tipul mediat imun
- este vorba despre un efect sinergic al factorilor: genetici, de mediu, imunologici care impreuna
contribuie la distrugerea celulelor beta pancreatice ajungandu-se la deficit absolut de insulina

FACTORII GENETICI:
- este o determinare poligenica

11
- este necesara mostenirea unui complex de gene pentru a oferi susceptibilitate genetica ( deci
nu o mutatie genetica ci o combinatie de mutatii genetice de exemplu un pacient poate sa aiba
mutatii punctuale si sa nu faca niciodata diabet dar prezenta a 2 astfel de combinatii pot sa
confere risc de aparitia diabetului )
- se stie ca factorul genetic este implicat in patogeneza diabetica din concordanta aparitiei DZ
de tip I A la gemenii monozigoti care este de 30-70% pentru diabetul de tip I A. Asta
inseamna ca in afara predispozitiei genetice care cu siguranta exista exista si factori aditionali
care pot modula aceasta susceptibilitate genetica deci pot sa o faca sa nu se exprime sau sa se
exprime in functie de mediu, stilul de viata, modul de alimentatie pe care il au acesti pacienti
- gena majora susceptibila in aparitia diabetului I A se pare ca este localizata in regiunea
cromozomului HLA a cromozomului 6
- polimormismul acestui complex pare sa confere un risc de pana la 40-50% de a dezvolta
diabet de tip I A deci este mediat imun deoarece in regiunea HLA a cromozomului 6 exista
gene care codifica moleculele de clasa a 2-a ale sistemului major de histocompatibilitate adica
niste molecule despre care stim ca prezinta antigenul limfocitelor de tip T helper deci sunt
acele gene care codifica molecule care duc la aparitia raspunsului imun
- abilitatea acestor molecule ale sistemului major de histocompatibilitate de clasa a 2-a de a
prezenta antigenul depinde de compozitia in AA a situsului de legare a antigenului. Asa incat
daca apar mutatii in secventa aceasta poate sa influenteze specificitatea raspunsului imun.
- s-a observat ca majoritatea indivizilor cu DZ 1 au un haplotip HLA de tip DR3 si/sau DR4
- genotiparea amanuntita a locus-urilor HLA a aratat ca haplotipurile DQA1*0301,
DQB1*0302 si DQA1*501, DQB1*0201 prezinta cea mai puternica asociere cu tipul 1A de
DZ pentru ca au fost observate aceste haplotipuri la 40% dintre copiii cu DZ 1A, comparativ
cu 2% in populatia normala
- exista cel putin alte 17 alte locus-uri genetice care ar putea contribui la susceptibilitatea la tipul
1A de DZ:
- polimorfismul regiunii promoter a genei ce codifica secventa insulinei pare sa
confere o predispozitie de 10% pentru aparitia DZ 1A
- s-au pus in evidenta si gene care ar putea conferi protectie fata de DZ 1A
- haplotipurile DQA1*0102, DQB1*0602 sunt prezente la 20% din populatie, fiind
insa extrem de rare la indivizii cu DZ 1A (preponderenta < 1%)
- desi tipul 1A de DZ este clar asociat cu anumite genotipuri predispozante, multi indivizi cu
astfel de genotipuri nu dezvolta niciodata DZ
- in plus, multi indivizi cu DZ tip 1A nu au nici o ruda de gradul I cu aceasta afectiune
- totusi, fara nici o indoiala, riscul rudelor indivizilor cu DZ 1A de a face boala e considerabil >
f.d. riscul populatiei generale

FACTORI AUTOIMUNI:

- in ciuda faptului ca si alte celule insulare pancreatice :

• α → glucagon
• δ → somatostatina
• PP → polipeptidul pancreatic
sunt d.p.d.v. embriologic si functional similare celulelor ß

→ acestea sunt in mod inexplicabil protejate de fenomenele autoimune

12
- insulita = infiltrat inflamator (Limfocite) in jurul insulelor ß → distructie celulara, atrofie → ii
se stinge, marker-ii imunologici dispar dar din cauza ca s-au distrud celulele beta pancreatice
apare deficitul de insulina

- studiile pe modele animale au demonstrat anomalii ale RI umoral si celular :

• auto-AC anti celule insulare
• Lf activate in insule, ggl. lf. peripancreatici si sistemic
• Lf T ce prolifereaza la stimularea cu proteine insulare
• eliberarea de CK pro-i in focar → cel ß par a fi in mod particular susceptibile la efectul
toxic al unor CK (TNF α, IFN γ, IL-1)
Nu se stie mecanismul de distructie a celulelor betapancreatice pot fi :
• metaboliti de NO
• apoptoza
• citotoxicitate directa a CD8+ T
- auto-Anticorpii antiinsulari nu par a fi implicati, pt. ca :
• acesti AC nu reactioneaza, in general, cu celulele insulare de suprafata
• nu transmit DZ la animalele de experienta

- Molecule ale insulelor pancreatice - tinte ale procesului autoimun :

• insulina
• decarboxilaza ac. glutamic (GAD) – GAD65
• ICA-512/IA-2/IA-2β, omolog al tirozin-fosfatazelor
• transporterului Zn (ZnT8)
• phogrina (proteina a granulelor secretante de insulina)
• (un gangliozid insular)
• (carboxipeptidaza H)

- Care este substratul distrugerii selective a celulelor ß ?

• Initierea unui proces autoimun directionat impotriva unei singure molecule ß → raspandire spre
alte molecule, pe masura ce procesul imun distruge celule ß si creeaza o serie de auto-AG
secundare

- Celulele ß ale indivizilor cu DZ 1A nu difera de cele ale indivizilor N, de vreme ce celulele

transplantate sunt distruse de o recurenta a procesului autoimun din cadrul DZ 1A

Markeri imunologici care pot fi depistati in DZ de tip 1 :

- Auto-AC anti celule insulare (ICAs) = markeri ai procesului autoimun

- Testarea in vederea identificarii ICAs e utila in :

• clasificarea DZ de tip 1 ca fiind de tip 1A (imunologic)
• identificarea indivizilor nondiabetici cu risc pentru dezvoltarea tipului 1A de DZ
- ICAs sunt prezenti :
• la majoritatea indivizilor nou dg. cu DZ 1A (> 75%)
• intr-o semnificativa minoritate la indivizii nou dg. cu DZ 2

13
 • ocazional la individele cu GDM (< 5%)
• in % de 3-4% la rudele de gradul I ale indivizilor cu DZ 1A
• in conjunctie cu ↓ secretiei de I la TTiv, ei prezic un risc > 50% de a dezvolta DZ 1A in
5 ani
• daca secretia de I e N, riscul prezis la 5 ani < 25%
• riscul rudelor de gradul I ale indivizilor ICAs (+) e relativ ↓
• chiar indivizii ICAs (+) nu fac intotdeauna boala

- in prezent, ICAs sunt utilizati in cercetare, nu in practica clinica

• dotare / disponibilitate
• inutil ca si consecinta terapeutica

FACTORI DE MEDIU:

- Multi factori au fost propusi ca trigger-i ai procesului autoimun la indivizii

susceptibili/predispusi genetic - nici unul prea concludent :
• identificarea e dificila pt. ca evenimentul ar putea precede debutul DZ cu cativa ani
• virusuri (Coxsackie, rubeolic)
• expunerea timpurie la proteinele din laptele de vaca
• exunerea la unii compusi nitrozureici

PREVENTIA DIABETULUI ZAHARAT DE TIP 1 A:

- Exista interventii experimentale pe modele animale care au reusit cu succes sa intarzie

sau chiar sa previna aparitia DZ :
• imunosupresie
• deletie selectiva a unor subtipuri de celule T
• inducerea tolerantei imune la proteine insulare
• blocarea actiunii cititoxice a unor CK
• cresterea rezistentei insulare la procesul autoimun

- Diabetes Prevention Trial - type 1 - administrarea de I la indivizii cu risc crescut pt. DZ 1A →

inducerea tolerantei imune si alterarea procesului de distructie autoimuna a celulelor ß

PATOGENEZA DZ 2 – curs 14
Patogeneza DZ 2 este complexa si incomplet elucidata. Cu siguranta contribuie factori genetici,
factori de mediu si o sa vedem ca si aici este o intrebare, in ce masura factorii genetici contribuie
la aparitia DZ2, in ce masura anumite combinatii genetice cu anumiti factori de mediu si legati si
de stilul de viata declanseaza diabetul sau dimpotriva protejeaza unii pacienti, in ciuda faptului
ca exista factori de risc la acesti pacienti.
INSULINOREZISTENTA
- Este cheia aparitiei dz2. Cu alte cuvinte, scaderea sensibilitatii tesuturilor la actiunea
insulinei si cresterea rezistentei. Practic pentru aceleasi efecte ale insulinei e nevoie de
concentratii mult mai mare ale insulinei.
Combatand insulinorezistenta putem preveni multe din bolile care la ora actuala sunt pe primul
loc ca morbiditate- boli cardiovasculare si boli metabolice.

14
In al doilea rand, trebuie sa vorbim despre diabet, adica o insuficienta secretorie de insulina. In
ce masura apare intai insulinorezistenta si apoi un defect secretor de insulina sau invers,
Majoritatea studiilor spun ca prima apare insulinorezistenta care determina de fapt un deficit
relativ de insulina (culmea este ca noi avem in insulinorezistenta un HIPERINSULINISM; desi
e secretie multa de insulina nu este suficient pt cat ar avea nevoie organismul, pentru ca celulele
lui sunt rezistente, nu mai sunt sensibile la actiunea insulinei si asta explica si de ce, bombardand
pancreasul sa secrete insulina ptc nu e niciodata suficienta, din cauza insulinorezistentei, se
ajunge pana la urma la epuizarea capacitatii secretorii pancreatice si la defectul absolut de
insulina.

Deci de la un deficit relativ de insulina, in insulinorezistenta, care o sa vedem ca pacientii au

hiperinsulinism cu hiperglicemie( ca in general nu ne asteptam: cand cineva are hiperinsulinism
ne asteptam sa ii scada glicemie) ceea ce inseamna ca exista insulino rezistenta si ca asta nu mai
lasa pauza pancreasului.
Noi secretam de obicei insulina dupa ce mancam, ca atunci creste glicemia; si daca tesuturile
noastre au o suficienta sensibilitate a insulinei, insulina creste postprandial, introduce nutrientii
in celule ptc scopul nutrientilor nu e sa circule prin sange, sangele e doar un vehicul, scopul
nutrientilor este sa ajunga la celule, iar insulina e cheia cu care organismul deschide usa celulelor
sa primeasca nutrientii(nu doar glucoza, si altii). In momentul in care cheia nu se mai potriveste,
apare insulinorezistenta, usa nu se mai deschide si atunci desi e multa insulina, din care
rezistentei la insulina, ai si hiperglicemie, o concentratie mare si a altor nutrienti, si asta nu mai
da pauze pancreasului, nu-l mai lasa sa se odihneasca in perioadele intraprandiale.
Treptat si pancreasul oboseste si se ajunge de la un deficit relativ de insulina la un deficit absolut
ptc pana la urma diabet inseamna deficit secretor de insulina.
Si in DZ2 desi avem hiperinsulinism, exista deficit secretor, in faza de insulinorezistenta este
deficit relativ, dar ulterior ajunge sa fie un deficit absolut.
CONSIDERATII GENETICE
DZ – POLIGENIC, MULTIFACTORIAL
In ceea ce priveste contributia factorilor genetici, in dz2 exista o determinare genetica poligena
multifactoriala- prevalenta la gemenii monozigoti e mult mai mare decat in diabetul de tip 1
(intre 70-90%), riscul indivizilor cu un parinte diabetic este crescut fata de indivizii care nu au
agregare familiala, iar daca ambii parinti sunt afectati riscul este de peste 40% (deci creste foarte
semnificativ)
Rezistenta la insulina, asta inseamna un deficit de utilizare a glucozei in tesutul adipos-aici e
depozitata glucoza, mai ales in tesutul musucular ptc acolo e metabolizata glucoza si prezenta
rezistentei la insulina, exista la rudele de gr 1 non diabetice ale indivizilor cu dz2 => si aici se
vede contributia factorului genetic.
Cu toate astea, un defect genetic poate ramane fara expresie fenotipica in absenta altui defect
genetic (asocieri de defecte genetice- un pacient poate sa aibe mai multe defecte genetice, dar
daca acestea nu se asociaza unele cu altele nu capata expresie fenotipica sau s-ar putea ca
expresia sa fie la un moment dat declansata de un alt factor exogen = epigenetica – influenta
mediului asupra expresiei noastre genetice.

15
Sigur ca este util sa identificam indivizii cu mutatii ale moleculelor implicate in activitatea
periferica a insulinei (in dz2 e vorba de rezistenta la insulina) -> este utila in identificarea
etapelor actiunii periferice a insulinei (ppt) , vedem etapele prin care insulina actioneaza in
celulele periferice pt a-si indepini misiunea de hormon anabolic, care favorizeaza trecerea
nutrientilor din circulatie in celula si utilizarea mai departe in celula a acestor nutrienti
La majoritatea indivizilor cu DZ2 nu s-au gasit mutatii ale proteinelor in secretia de insulina
(adica nu secretia la inceput este de vina ci aceasta rezistenta la insulina), deci activitatea
periferica a insulinei e deficitara. Din acest considerent scanarea genomica ar fi f utila, in
identificarea defectelor genetice predispozante sau dimpotriva, a celor care confera protectie fata
de aparitia DZ2.

FIZIOPATOLOGIA DZ 2
O sa discutam despre :
- Rezistenta la insulina
- Secretia inadecvata de insulina
- Supraproductie hepatica de glucoza – dupa ce tesuturile sunt putin sensibile la actiunea
insulinei, pancreasul ajunge in timp sa secrete din ce in ce mai putina insulina; mai vine
si organismul si produce glucoza (adica nu ajungea ca nu e suficienta insulina cat sa
gestioneze glicemia in mod obisnuit, ci se produce si acea supraproductie hepatica de
glucoza.
La unii pacienti trece timp mult intre aceste etape fiziopatologice de evolutie, poate sa treaca si
10 ani – de aia e important sa facem screening si sa prindem pacientul in faza de rezistenta la
insulina, si sa nu se parcurga toate etapele, si sa facem reversia tolerantei la glucoza. La altii se
produce destul de repede si nu prea ai ce sa previi, dar tot e util screeningul pt a preveni
complicatiile diabetului.

16
Glicemia se mentine constanta
In perioadele postprandiale glicemia creste, creste insulinemia, dupa aceea glicemia are tendinta
sa scada daca suntem sanatosi si asta ar fi in ordine, insa cand apare un deficit de insulina fie ca e
relativ, ca in insulinorezistenta, fie ca e absolut, sunt niste efecte asupra celulelor sensibile la
actiunea insulinei- respectiv tesutul muscular si adipos despre care stim, si tesutul hepatic despre
care spuneam ca are o sensibilitate pe care insulina o poate modula.
Daca exista o secretie inadecvata de insulina, fie ca e relativa, fie ca e absoluta, o sa vedem ca la
nivel muscular si adipos glucoza nu poate fi captata, ea ramane in sange => hiperglicemie
In tesutul adipos ptc se produce hiperglicemie, iar glucoza nu poate fi utilizata de tesuturile care
in mod normal folosesc glucoza ca si combustibil => se va recurge la combustibilul de rezerva =
lipide; scaderea secretiei de insulina activeaza LIPO-PROTEIN LIPAZA, care este o
enzima hormon sensibila => va face hidroliza TG din depozitul adipos cu punerea in libertate de
AG , ceea ce nu face altceva decat sa diminueaze raspunsul pancreatic, sa scada capacitatea
pancreasului de a secreta insulina si sa determine fenomenul de insulinorezistenta
In plus, fata de aceasta situatie mai intervine si supraproductia hepatica de glucoza din cauza
scaderii secretiei de insulina, pentru ca nu se mai inhiba procesul de neoglucogeneza. Avem
nevoie de GNG doar pt a lupta impotriva hipoglicemiei. Cand ai deja hiperglicemie sau chiar
cand e glicemia normala, nu ai nevoie de gluconeogeneza.
Dar pentru ca nu exista suficienta insulina cat sa blocheze GNG, ficatul face GNG si creste si
mai mult nivelul glicemiei.
In insulinorezistenta apare degradarea/folosirea trigliceridelor ca rezerva energica ptc desi ai
suficient combustibil (e glucoza in sange cat cuprinde), glucoza nu poate intra in celule si
celulele nu o pot folosi. Este o situatie similara cu ceea ce se intampla in starvare, in ajunare, dar
atunci de ce folosim TG si in felul acesta cica slabim? Pentru ca nu e glucoza in sange, tesuturile

17
sunt sensibile la insulina, insulina ar introduce in celule, dar nu are ce sa le aduca, ptc nu
mancam, nu exista glucoza exogena, insulina nu se secreta =>organismul recurge la
combustibilul de rezerva, adica la TG, si in felul acesta nemancand, slabind.
In diabet este tot un fenomen de starvare; noi mancam, dar celulele sunt starvate. Apare
insulinorezistenta ptc celulele nemaiputand primi combustibil energetic inchid usa, si nu mai dau
din rezervele pe care le au.

Relatia dintre obezitate si diabet

OBEZITATEA
Obezitatea e frecvent intalnita si asociata cu diabetul de tip 2, dar insulinorezistenta poate sa
apara si in afara obezitatii, respectiv oamenii nu sunt vizibili obezi, adica n-au grasime
subcutanata, in schimb poate sa existe grasime viscerala. De aceea apreciem noi in sindromul
metabolic circumferinta taliei ptc ne spune despre grasimea viscerala.
Obezitatea subcutanata confera protectie cardiometabolica; nu si cea viscerala!!!
Obezitatea viscerala, e vorba de obezitatea centrala, pozitionata in partea centrala a corpului si
situata in jurul organelor,sub planul muscular. Frecvent asociata cu DZ 2 . ptc s-ar putea la
persoanele cu insulinorezistenta conditionata genetic sa apara si insulinorezistenta data de
obezitate si asta sa contribuie la triggerul(fenomenul fiziopatologic) care declaseaza prezenta
DZ.
Adipocitele sunt extrem de active dpdv hormonal, stim ca adipocitele secreta leptina – leptina
informeaza creierul ca avem destule stocuri energetice in organism, si sa inhibe centrul foamei,
ca si comportament alimentar, ea stinge senzatia de foame si tendinta de a ingera alimentele.
O alta serie de factori: TNF ALFA si FFA (AG liberi) influenteaza scretia de insulina si actiunea
ei periferica.

De fapt, insulina si leptina au acelasi tip de receptor la nivel cerebral si atunci cand exista
hiperinsulinism ecraneaza efectul leptinei, adica atunci cand exista hiperinsulinism creierul nu
mai stie sa se opreasca. Din foarte multe puncte de vedere : fie ca leptina este impiedicata de
insulina sa isi atinga tinta, fie ca exista oameni cu un defect al receptorului pt leptina. Cert este ca
asta antreneaza foarte mult secretia de insulina si modifica foarte mult activitatea periferica a
insulinei.
FAZA PRECOCE
Intr-o faza precoce a evolutiei fizopatologice a Dzo sa vedem ca avem normoglicemie (NGT),
dar pacientul are insulinorezistenta (IR). Cu alte cuvinte, glicostatul se poate mentine-daca facem
glicemia bazala o sa gasim valori normale; cu pretul hiperinsulinismului, care inseamna
insulinorezistenta. Organismul isi manegeriaza f bine glicostatul in aceasta prima etapa, facand
eforturi mari/suprapancreatice. Daca am urmari glicemia unui pacient in mod dinamic/imediat
dupa ce se alimenteaza am vedea ca glicostatul nu e ca la un om sanatos, nu se poate mentine
bine glicemia. Bazal,da, dupa o perioada de starvare, de post alimentar,se mentine, dar imediat
dupa ce mancam, nu se mentine.

18
Exista o astfel de faza precoce in care pacientul are doar insulinorezistenta si are normoglicemie
cu pretul unui hiperinsulinism. Practic, in aceasta situatie celulele beta pancreatice isi cresc rata
de sinteza a insulinei : avem insulinorezistenta si hiperinsulinism compensator care reuseste sa
mentina glicemia normal; o toleranta inca normala la glucoza : NORMAL GLUCOSE
TOLERANCE = NGT, cu pretul hiperinsulinismului compensator, ceea ce inseamna
insulinorezistenta.
ULTERIOR
Chiar in faza precoce glicostatul se mentine, ultierior apare hiperglicemia postprandiala.
IMPAIRED GLUCOSE TOLERANCE = IGT
Glicemia bazala inca este normala, dar glicemia postprandiala nu mai e normala pentru ca
glicostatul poate fi mentinut doar dupa peprioade de lipsa de alimentatie.
In fazele avansate – aceasta permenenta stimulare a celulelor pancreatice scade capacitatea
pancreasului de a sintetiza insulina, si in paralel, pentru ca scade capacitatea pancreasului de a
secreta insulina, pretul mentinerii glicemiei era hiperinsulinismul dar acesta nu mai poate
functiona si atunci dezinhiba gluconeogeneza si se produce si o supraproductie hepatica de
glucoza si in aceasta situatie practic apare diabetul clinic manifest, adica hiperglicemia inclusiv
bazala, FASTING HIPERGLICEMIA = FHG;

Intai e o toleranta normala in faza foarte precoce, ulterior e o scadere a tolerantei la glucoza, ceea
ce inseamna hiperglicemie postprandiala, si in final, cand apare si supraproductia hepatica de
glucoza inseamna ca a scazut capacitatea pancreasului de a compensa rezistenta la insulina.
Practic, o insuficienta absoluta a secretiei de insulina.

ANOMALIII METABOLICE IN DZ2

Ce anomalii metabolice pot aparea?
1. INSULINOREZISTENTA = tiggerul care declanseaza aparitia disregularitatilor
glicostatului ; si inseamna scaderea sensibilitatii tesuturilor la actiunea insulinei, deci,
scaderea capacitatii insulinei de a actiona eficient asupra tesuturilor periferice (in special
tesutul muscular, hepatic, adipos; da e vb de tesutul muscular – ptc el metabolizeaza
glucoza, o arde pentru a genera energie; daca muschiul nu poate folosi glucoza ca
energie, el da semnale si incearca sa mobilizeze alte substraturi energetice cum sunt
lipidele si de aici cercul vicios care poate aparea.
Cand avem de-a face cu normoglicemie, insulinorezistenta/deficitul de insulina e relativ ptc
exista nivele supranormale de insulina circulanta- adica e normoglicemie cu pretul
hiperinsulinismului, si asta este semn de insulinorezistenta.
In aceasta situatie, o sa vedem ca curba insulinoglicemie deviaza la dreapta.

Insulinemie pe ordonata, pe abscisa glicemia- cand suntem in conditiii bazale, dupa un post
alimentar, glicemia e la nivele bazale si insulinemia la fel
Imediat dupa ce mancam, glicemia creste.

19
Aici e vb de cum stimuleaza glucoza secretia de insulina, ptc cel mai puternic
secretagog(=substanta care determina secretarea unei alte substante) de insulina este glucoza
(exista si alti secretagogi-aa de ex, dar glucoza este de departe cel mai important) si o sa vedem
ca in diabetul zaharat scade sensibilitatea celulelor beta pancreatice la sitmulul glicemic, NU si la
alti stimuli!!! De ce se intampla asta la celulele beta si la celulele alfa nu, nu se stie.
– pe masura ce glicemia creste => stimuleaza secretia de insulina; insulina e preformata in
pancreas, si pe masura ce glicemia creste, este eliberata rapid din granulele secretorii din
pancreas, majoritatea celulelor beta pancreatice avand sensibilitati, deci praguri de eliberare a
insulinei intre 70 si 200 mg/dl.
Asta inseamna ca pe masura ce glicemie creste din ce in ce mai multe celule incep sa secrete
insulina, pentru ca glicemia atinge pragul de la care ele sunt sensibile. Sunt celule care sunt
sensibile la 70mg/dl, incep deja sa secrete, altele au pragul mult mai inalt;
Glicemia creste => din ce in ce mai multe celule incep sa secrete insulina; cele mai
rezistente/cele mai putin sensibile sunt cele cu pragul la 200 mg/dl (nu elibereaza insulina pana
cand glicemia n a ajuns la 200)
Intre aceste repere 70 si 200 exista o reactie liniara, intre cresterea glicemiei si cresterea
insulinemiei, o relatie de directa propotionalitate.
Peste 200mg/dl sunt f putine celule beta sensibile. In acest interval cand glicemia creste intre
200-300 mg/dl se mai secreta putina insulina ptc sunt prea putine celule care mai pot contribui la
secretia de insulina; peste pragul de 300 oricat ar creste glicemia peste 300, nu prea mai secreta
ca nu mai are cine. Cele mai putin sensibile sunt la pragul de 300. Peste 300 inseamna ca toate au
eliberat insulina, a inceput si secretia de novo de insulina, si nu mai e alta sursa!!!
In diabet : curba este deviata la dreapta

Asta inseamna ca in general- si glicemia e ceva mai ridicata bazal, si atunci si insulinemia e mai
inalta ca sa mentina aceasta glicemie bazala. E vb de acel hiperinsulinism compensator pentru a
mentine glicemia in anumite limite.
Scade sensibilitatea celulelor beta pancreatice de a secreta insulina – in loc sa inceapa sa secrete
cand glicemia a ajuns pe la 70ș glicemia tb sa creasca mult mai mult ca ele sa inceapa sa secrete;
nici raspunsul nu mai e acelasi;
Curba e deviata a dreapta – asta inseamna scaderea sensibilitatii celulelor beta-pancreatice si
scadere capacitatii celulelor beta-pancreatice de a sintetiza insulina.

20
In aceasta situatie evident ca utilizarea periferica a glucozei scade foarte mult, cu aproape 50%
fata de normal- evident, in tesuturile insulino-dependenta(asa zisele tesuturi senzitive- tesutul
adipos, muscular si partial in cel hepatic), asta nu se intampla si in tesuturile insulino-
independente, ca acolo nu e nevoie de insulina pt a capta glucoza.
Aceasta scadere a capacitatii secretorii pancreatice e asociata si cu hiperproductia hepatica de
glucoza pentru ca nu mai are cine sa inhibe GNG. In mod normal, cand ai hiperglicemie ai si
hiperinsulinism, si hiperinsulinismul acela blocheaza GNG- ai destula glucoza, de ce sa mai faci
si alta. Acum ai hiperglicemie ptc nu se utilizeaza periferic glucoza si in loc sa se inhibe GNG, e
stimulata ptc nu mai are cine sa o inhibe ptc e deficit de insulina, chiar daca e un deficit relativ-
si atunci apare hiperglicemia si prin utilizare si prin productie.
Scaderea utilizarii periferice a glucozei duce la hiperglicemie postprandiala, si cand apare
hiperproductia de glucoza se produce si hiperglicemia ajun – Hiper fasting plasma glucose
(HFPG). CEEA CE DUCE EVIDENT LA HIPERGLICEMIE, si de aici toate consecintele care
decurg in diabetul zaharat. : hiperglicemia care forteaza filtrul renal, produce glucozurie,
glucozuria trage osmotic apa, creste diureza, creste deshidratarea intai in sectorul extracellular,
ulterior si in cel intracellular. Glucoza se duce ca un factor osmotic activ care suge apa din
organism, o trage intai din sectorul circulant, dupaia din interstitial si in final din celule.
In tesutul muscular scade utilizarea non-oxidativa a glucozei, adica scade formarea
glicogenului=glicogenogeneza, care este mult mai accentuate fata de glicoliza oxidative, care
este scazuta din cauza ca celulele nu pot primi glucoza in tesutul scheletal, care este un tesut
insulin-dependent.
De ce apare insulinorezistenta ? mecanism molecular neelucidat. Stim sa reversam
insulinorezistenta.

21
Ca e vorba de scaderea nr de receptori la insulin, sau ca scade activitatea tirozin-kinazei, nu s-au
dovedit, deci theoretic nu stim. Dar ele s-ar dovedit aparand ca efecte dupa hiperinsulinism, dupa
aparitia insulinorezistentei, deci nu sunt anterioare, sunt ulterioare hiperinsulinismului.
Se pare ca este un mechanism predominant postreceptor, se pare ca exista o toleranta scazuta la
glucoza, asociata polimorfismului unui efector intracelular al insulinei si ma degraba se crede ca
e vorba de un defect postreceptor, in semnalul insulinei intracelular, se pare ca sunt diverse
combinatii ale unor astfel de efecte ce pot genera insulino-rezistenta.
De exemplu, poate sa fie un defect al fosfo-inozitol-3-kinazei (PI-3 kinaza), care sitm ca este
implicate in scaderea sintezei si expunerii transportorului glut-4 la nivelul membranei celulelor
insulino-sensibile (acele cellule sunt sensibile la insulina ptc doar insulina poate sa initieze
sinteza si expresia acestui transportor GLUT-4, altfel aceste celule nu pot prelua insulina).
Nu toate semnalele induse de insulina sunt rezistente si atunci practic efectul insulinei este deviat
catre alte actiuni intracelulare(nu mai poate sa faca ceea ce facea – cu transport de nutrient, cu
expunere de glut-4)- se duce in sensul stimularii, cresterii si diferentierii celulare. De aceea,
inuslinorezistenta se auto-amplifica, ptc cresc celulele, creste capacitatea lor de a depozita
nutrienti ( in tesutul adipos, de ex, creste masa acestor cellule, poate sa creasca si numarul
celulelor adipoase, ceea ce creste si mai mult insulino-rezistenta, deci apare devierea actiunilor
insulinei pe alte cai, nu pe caile de reglare ale glicostatului.
O teorie recenta sustine ca un nivel crescut de AG liberi, caracteristic obezitatii, ar putea induce
insulinorezistenta in mai multe moduri : de ex prin scaderea utilizarii glucozei in muschii
scheletici ( ai la dispozitie AG liberi, nu mai metabolizezi glucoza), prin cresterea productiei
hepatice de glucoza (intrahepatic- AG stimuleaza productia de glucoza) si tot AG sunt cei care
inhiba activitatea celulelor beta.

A doua anomalie metabolica din DZ2 :

2. SCADEREA SECRETIEI DE INSULINA
Care este interconectata cu sensibilitatea celulelor beta la actiunea glucozei, deci cu sensibilitatea
la insulin a acestor cellule.
Initial, secretia de insulin, creste ca raspuns la insulin-rezistenta, adica avem hiperinsulinism
compensator pentru normal glucose tolerance (toleranta normal la glucoza). In aceasta faza,
efectul secretor de inuslina este minor si este limitat la un singur secretagog : la glucoza. Scade
doar secretia de insulin indusa de glucoza.
Daca incercam sa stimulam insulina in aceasta faza cu alti secretagogi, de ex cu AA, raspunsul
nu e diminuat.
Ulterior, defectul progreseaza si apare o secretie inadecvata de insulin. Se pastreaza o oarecare
capacitate de productie endogena de insulin, insa nivelul de insulin secretat devine tot mai mic
fata de nivelul de insulin pe care l-ar secreta un individ sanatos la aceleasi nivele ale ale
glicemiei. Devine o secretie dintr-un deficit relativ, incepe sa se indrepte spre un deficit absolut
de insulin, secreta mult mai putin.
Se pare ca concomitent cu defectele care conditioneaza insulinorezistenta sunt si alte defecte care
duc pana la urma la insuficienta secretorie.

22
Se pare ca nu s-a putut demonsta practic – se mai incrimineaza AMILINA = amiloid polipeptidic
insular care este co-secretat de celulele beta; se pare ca la pacientii cu diabet se formeaza
depozite cu amiloid si la foarte multi pacienti cu DZ2 s-a gasit astfel de depozite care aveau o
evolutie indelungata- s-a putut demonstra stiintific ca ele erau demult acolo si asta ar impiedica o
functionare normala a celulelor beta-pancreatice in timp. Intrebarea care se pune : este amilina
prima care apare si induce un defect secretor, sau din cauza ca apare insuficienta secretorie
pancreatica se formeaza si depozitele de amiloid? Nu s-a putut demonstra.
Apoi conteaza, evident, asa zisa „atmosfera metabolica” care are un impact negativ pe functia
celulelor beta pancreatice. E vb de asa zisa „toxicitate a glucozei” pentru ca desi este
combustibilul energetic principal in organismul nostru, excesul de glucoza este toxic. Adica nu
este bun pt organism. Culmea este ca hiperglicemia cronica, in mod paradoxal, scade functia
insulara si duce la evolutia hiperglicemiei, se autointretine. Toxicitatea glucozei mai explica si
complicatiile metabolice cronice in DZ.
De ce spunem asta? Pentru ca daca la un pacient care are insulinorezistenta incercam in fazele
precoce sa facem un bun control glicemic, se amelioreaza si functia secretorie pancreatica, dar si
sensibilitatea la insulina. Daca noi incercam sa scadem glicemia, o sa vedem ca celulele devin
mai putin rezistente si chiar si pancreasul incepe sa secrete mai bine insulina.
Apoi este vorba de lipotoxicitate – nivelele crescute de AG liberi (FFA- free fat acids), ar putea
si ele sa explice.
Si ultima anomalie metabolica este :
3. SUPRAPRODUCTIA HEPATICA DE GLUCOZA
Apare din cauza ca
In perioadele interprandiale, stim ca ficatul mentine glicemia in primul rand prin glicogenoliza,
neoglucogeneza(fabricarea glucozei din compusi neglucidici; din AA glucoformatori sau din alte
subst : alanina, lactat, glicerol, AG).
Insulina stimuleaza glicogenogeneza hepatica si supreseaza gluconeogeneza. Cand avem defect
de secretie de insulina (cand scade productia de insulina) si apare insulinorezistenta( care prima
data se manifesta la nivel hepatic), apare aceasta incapacitate a hiperinsulinismului de a supresa
gluconeogeneza si in acest moment, in evolutia pacientului cu diabet zaharat apare hipergicemia
ajun (FHG= fasting hiperglicemia). De ce? Pentru ca scade glicogenogeneza postprandiala, si
asta face ca glucoza, in loc sa faca glicogenogeneza e transformata in AG, glicerol si de acolo se
poate face gluconeogeneza, PE DE ALTA PARTE este o supraproductie hepatica prin inhibarea
neoglucogenezei. Unii spun ca aceasta hiperproductie hepatica nu ar fi ulterioara, nu ar fi tardiv
aparuta in patogeneza DZ2 care aparea destul de precoce, desi cu siguranta apare dupa celelalte
anomalii metabolice, adica dupa insulinorezistenta musculara scheletala. Adica ar fi intai
rezistenta celulelor musculare scheletale care nu mai utilizeaza glucoza, ulterior se creeaza acea
atmosfera in care si hepatocitul devine rezistent la actiunea insulinei si se produce
gluconeogeneza inadecvata.

SINDROAME CARACTERIZATE PRIN IR (= insulinorezistentei)

Cel mai cunoscut este sindromul metabolic/ sindromul X metabolic.

23
De fapt, este o constelatie de anomalii metabolice in car dominanta este IR, dar apar si alti factori
de risc cardio-vasculari, cum ar fi HTA, dislipidemia, de cele mai multe ori asociate cu
obezitatea centrala (ATENTIE, nu neaparat subcutanata!!!) sau viscerala; apare un status pro-
inflamator cu disfunctie endoteliala si cu un risc foarte mare pt afectiuni de tip CV.
Hiperinsulinismul este marker al riscului aterosclerotic; tiparul de boala aterosclerotic este boala
coronariana (CAD= coronary artery disease), desi nu este demonstrata pas cu pas aceasta
influenta. => retinem ca un pacient cu hiperinsulinism are un risc aterosclerotic foarte mare.
Alte sindroame care se caracterizeaza prin IR :
- ACANTHOSIS NIGRICANS
- HIPERANDROGENISMUL (hirsutism, acnee, oligomenoree)
- si o serie de sindroame genetice mai rare, care se manifesta inca din copilarie. La adulti
au fost descrise 2 sindroame distincte caracterizate prin hiperinsulinism sever :
- TIPUL A : afecteaza femeile tinere care au hiperinsulinism, obezitate si
hiperandrogenism;
- TIPUL B : caracterizeaza femeile de varsta mijlocie cu hiperinsulinism,
hiperandrogenism, anomalii autoimune
In prima categorie de sindroame caracterizate prin hiperinsulinism, se pare ca hiperinsulinismul
si IR apare ca urmare a unui defect al semnalului post-receptor al insulinei in tipul B, mai
degraba este vorba de autoanticorpi anti receptori de insulina. Acesti autoanticorpi pot alternativ
sa blocheze sau sa stimuleze receptorii de insulina a i pacientii au intermitent hiperglicemie si
perioade de hipoglicemie.
Un alt sindrom asociat IR este SINDROMUL OVARULUI POLICHISTIC (PCOS) –
In general afecteaza femeile in premenopauza, sigur ca poate afecta si femeile mai tinere, dar
poate aparea si un pic dupa menopauza. Chisturile apar prin anovulatie cronica. Exista o
hipersecretie ovariana de hormoni de tip androgeni => sindrom de hiperandrogenism, si
majoritatea prezinta IR cu un risc mare de diabet, independent de obezitate. Femeile cu ovar
polichistic de obicei asociaza si obezitate, dar chiar daca nu sunt obeze, ele au un risc de a face
diabet zaharat, dat de IR pe care o induce ovarul polichistic. Daca mai sunt si obeze, cu atat mai
mare este riscul de IR si de aparitie al diabetului zaharat.
S-ar putea interveni terapeutic sa atenuam hiperinsulinismul si s-ar putea ca asta sa declanseze si
o serie de modificari benefice in sindromul polichistic pentru ca pot ameliora
hiperandrogenismul si chiar sa induca ovulatia, dar totusi nu se foloseste un antidiabetic oral,
cum este metformina sau alte clase de antidiabetice – nu sunt curent recomandate in ovarul
polichistic.

TESTAREA INSULINOREZISTENTEI
Trebuie sa stim ca IR poate fi si testata, asa cum exploram prin teste statice sau dinamice statusul
metabolic in prediabet si diabet, putem sa testam si prezenta IR.
Cel mai simplu test este HOMA (homeostatic model assessment of insulin resistance) –
Practic este o masurare concomitenta a glicemiei cu insulinemia, ptc ati vazut ca in diverse etape
de IR toleranta la glucoza poate sa fie normala, sau poate sa apara doar o toleranta scazuta si
doar la sf sa apara intoleranta la glucoza- adica diabetul zaharat. Noi daca o sa dozam doar

24
glicemia bazala nu o sa gasim modificari decat in fazele tardive. In fazele initiale glicemia bazala
e normala, chiar si glicemia postprandiala e normala in faza precoce, dupa aceea doar glicemia
postprandiala creste (glicemia bazala inca se mentine) si doar cand e foarte tarziu vedem ca
pacientul are hiperglicemie.
Asa daca dozam si glicemia si insulinemia in acelasi moment si facem un raport fata de o
constanta, acest raport ar tb sa fie egal cu 1, cu oscilatiile de rigoare la un om sanatos. Daca acest
raport este peste 2 avem o IR precoce, daca este peste 3 avem o IR semnificativa.
Mai exista testul clampului euglicemic- e mai greu de facut, dar masoara IR, respectiv un pacient
are 2 linii venoase prinse : prin una se infuzeaza glucoza, prin cealalta insulina, cautand sa se
mentine euglicemia. Infuzam glucoza si vedem de cata insulina este nevoie pt a mentine
glicemia. – stopam administrarea de insulina si vedem cat am administrat. Cu cat administram
mai multa inseamna ca exista IR si e nevoie de concentratii mari de insulina pt a mentine
euglicemia.
Link yt HOMA (DE VAZUT pt etape de evolutie)
Am discutat despre :
Etapa aceasta in care exista toleranta la glucoza, fara insulinorezistenta, care inseamna situatia
omului sanatos cu toleranta normala.
Situatia in care apare Hglicemia postprandiala : daca ne uitam la A1C – acest pacient are
prediabet, ptc el in medie are valori mari ale glicemiei, desi glicemia lui bazala este inca
mentinuta, cu pretul hiperinsulinismului
Iata IR deja a cresut, HOMA peste 1 este 2 – IR precoce – faza a doua de evolutie a IR si a
patogenezei DZ2
Ultima faza : hiperglicemie bazala, cand apare un defect secretor al insulinei si nu mai
supreseaza GNG si apare supraproductia hepatica de glucoza, in care evident si Hemoglobina
glicata ne arata diabetul si exista IR marcata
Asta este evolutia evidenta in diabet.
IR poate fi reversata. Cum? Prin dietele low carb, cu scaderea aportului de hidrocarbonati – ptc
daca nu mai ai hidrocarbonati, nu mai creste glicemia atat de mult ca sa stimuleze si mai mult
secretia de insulina, si incep si celelalte celulele (nu doar cele insulinosensibile,
insulinodependente), nemaiavand glucoza – ptc dieta e low carb- incep sa digere grasimi =>
apeleaza la combustibilul de rezerva.
Intr-un interval de timp mai lung/ scurt se poate restabili intrucatva sensibilitatea celulelor la
insulina prin diete low carb sau dieta KETO (= low carb +grasimi; saraca in hidrocarbonati si
bogata in grasimi ca sa fortam de fapt utilizarea rezervelor energetice a celulelor ca sa nu mai fie
rezistente la insulina) *sunt rezistente la insulina pentru ca au prea multe rezerve energetice si nu
mai au nevoie ca insulina sa le aduca ceva in plus.
Sunt exercitii care cresc consumul de glucoza, muschiul tb sa foloseasca glucoza, daca nu
foloseste glucoza ptc nu are (daca intre timp sunt pe dieta keto si low carb) folosesc
trigliceridele. Atentie la exercitii ca tb sa fie usoare, sa nu gafaim, sa nu avem puls mai mare de
100-120-150 ptc peste acest nivel incepem sa secretam cortizol, intram in stare de stres
(cortizolul stimuleaza si mai mult IR) si in final daca se poate sa apelam la postul alimentar. Cel
clasic 8-16h : adica 2 mese pe zi spatiate la 8h dupa care nu post nocturn de 16h. Daca se poate si

25
 o singura masa pe zi, si chiar la posturi prelungite de 36-48-72h, daca celelalte nu dau roade, si
mai ales in acest caz care e f ciudat – in care pacientul are normoglicemie, exista o concordanta
si cu hemoglobina glicata, cu glicemia medie, dar cu pretul IR. (secreta insulina pt a mentine
glicemie, cat un diabetic care are glicemii de 200).
O foarte imp IR si aici problemele sunt mari, dar nici aici nu e nimic pierdut – cu cat incepem
mai devreme cu atat e mai bine => de aceeas tb sa facem screening in DZ2, in IR si mai ales tb
sa depistam din faza precoce si sa testam IR ptc avem loc de intors si putem restabili
sensibilitatea celulelor la insulina.

PREVENTIA DZ2
DZ2 e precedat de o stare de toleranta scazuta la glucoza si mai mult de IR, inseamna ca prin
modificari ale stilului de viata si prin anumiti agenti farmacologici, putem face aceasta preventie.
La cei care au factori de risc pt diabet- indivizii cu incarcare familiala, cu risc foarte mare care tb
testati, tb sa faca screening precoce, destul de frecvent incat sa putem face aceasta reversie. + cu
acel obicei de a ajuna in perioade cat mai lungi pt a restabili sensibilitatea la insulina care e buna
si pt diabetici.
Scaderea in greutate e f importanta, dar uneori e greu cand ai IR sa scazi in greutate. Scaderea cu
7% din greutatea initiala este extrem de benefica; activitate aeroba de 150 min/sapt (care sa nu
stimuleze axul de stres al organismului)
Nu exista niciun alt fel de posibile interventii specifice. In studiu : trialuri clinice pe masuri
profilactice.

Sagetile sunt bidirectionate => e important in ce etapa surprindem pacientul : el poate deopotriva sa evolueze
spre diabet, catre scaderea tolerantei la glucozei sau catre amelioarea tolerantei la glucoza si restabilirea de fapt
a statusului euglicemic.
Daca ne uitam si pe acest grafic, vedem o serie de modificari. Pe masura ce avanseaza diabetul (din faza de
prediabet in faza de diabet ) functia celulelor beta incepe sa scada, secretia de insulina la inceput in DZ2 este
supraproductie de insulina, dupa aceea incepe si defectul secretor si atunci practic apare diabetul florid.
Pe masura ce scade secretia de insulina, creste rezistenta la insulina, si se obs cum evolueaza glicemia bazala :
este ultima care creste (intial creste glicemia postprandiala). Din cauza asta, aceste fenomene sunt spatiate in
timp, iar daca facem screening putem surprinde in faze precoce => putem schimba stilul de viata sa nu
avanseze.
Si diabeticii in timp dezvolta rezistenta la insulina, si e nevoie in timp de doze din ce in ce mai mari de insulina,
si poti prin fasting (DOAR IN DZ2, NU SI IN DZ1) poti sa le spui sa se infometeze o perioada ca sa rupi
practic cercul ala vicios, si sa recapete ceva din sensibilitatea celulelor la insulina, dar si din sensilitatea
celulelor beta la actiunea glucozei.

26
 COMPLICATIILE DZ :
- ACUTE
- cetoacidoza diabetica – apare in special la pacientii cu DZ1 si
- coma noncetonica hiperosmolara – apare in special la pacientii cu DZ2; pacientii cu DZ1 pot
face si ei coma hiperosmolara, pot face intermitent coma de tip cetoacidotic cu coma
hiperosmolara, pe cand pacientii cu DZ2 fac f rar coma cetoacidotica, mai degraba fac coma
hiperosmolara.

- Desigur ca la pacientii cu diabet tratat, o alta complicatie metabolica acuta este hipoglicemia, dar
DOAR LA DIABETUL TRATAT. Nu ai cum sa faci hipoglicemie daca ai diabet; doar daca-l nu
l tratezi adecvat. - In toate aceste situatii e vorba de un deficit relativ/absolut de insulina, se
produce depletie volemica (am explicat mecanismul deshidratarii) si evident alterarea statusului
mental. Daca am investiga acest pacient vom gasi : hiperglicemie insotita sau nu de cetoacidoza
(in coma hiperosmolara exista doar hiperglicemie; cetoacidoza exista DOAR in coma
cetoacidotica). Ele constituie urgente medicale, daca nu sunt diagnosticate si tratate adecvat duc
la moarte.
- CRONICE
1. VASCULARE
- MICROVASCULARE – retinopatia DZ, neuropatia DZ, nefropatia DZ
- MACROVASCULARE :
CAD(boala aterosclerotica),
boala vasculara periferica,
boli cerebrovasculare
2. NONVASCULARE
- Gastropareza, tulburarile de
dinamica sexuala (TDS),
modificari cutanate;

ABREVIERI
ACRONIME :
NGT = normal glucose
tolerance = toleranta
normala la glucoza
IGT = impaired glucose
tolerance = toleranta scazuta
la glucoza;
IR = insulinorezistenta
NG= normoglicemie
HG= hiperglicemie
hG=hipoglicemie
HI = hiperinsulinism
FHG= fasting hyperglicaemia = hiperglicemie bazala (a jeun)

27
 FFA = free fat acids= AG liberi
CV= cardiovascular
CAD = coronary artery disease= boala coronariana
BMI = body mass index= indice de masa corporala
TDS = tulburari de dinamica sexuala

COMPLICATIILE DZ – curs 15
Complicatiile DZ sunt incadrate in:
 Acute – coma ceto-acidozica = cetoacidoza diabetica si coma noncetonica – hiperosmolara . O astfel de
complicatie este uneori debutul diabetului, dar uneori este prima prezentare mai ales in diabetul de tip I.
Pacientul nu stie ca are diabet, iar boala debuteaza printr-o astfel de complicatie metabolica. Sau aceasta
cetoacidoza reprezinta o complicatie a diabetului, la un pacient care deja stie ca este bolnav. Orice situatie
imprevizibila care apare – orice situatie de stres aparuta in viata unui diabetic poate precipita starea de
sanatate a pacientului prin eliberarea de glucocorticoizi.
In cazul comei noncetonice, poate sa apara in ambele cazuri de diabet I/II, daca pacientii cu DZ tip I pot
face mai ales coma cetoacidotica, dar si noncetotica, in DZ II coma cetoacidotica este mai putin frecventa .
In ambele situatii este un deficit de insulina ( relativ sau absolut ).
Consecintele deficitului de insulina => hiperglicemie => glucozurie => diureza crescuta pentru ca glucoza
este osmotic activa => deshidratare initiala in circulatia generala => deshidratare interstitiala =>
deshidratare celulara=> coma.
In ambele come exista hiperglicemie, mai mare in coma nonacidotica. In coma cetoacidotica apare si
cetoacidoza = acidoza metabolica prin corpi cetonici. Ambele tipuri de coma sunt urgente medicale !!!
Coma hipoglicemica apare doar la pacientii cu diabet tratat!
 Complicatiile cronice dau comorbiditatiile care insotesc DZ – diabetul este o boala parsiva
pentru ca pacientul pare sanatos, dar afecteaza toate organele . Complicatiile cronice sunt:
o VASCULARE :
 Microvaculare:
 Retinopatia
 Neuropatia
 Nefropatia
 Macrovasculare:
 Boala coronariana – prototipul bolilor cardiace aterosclerotice pentru ca in diabet
apare o dislipidemie
 Boala vasculara periferica
 Bolile cerebrovasculare

o NON-VASCULARE
 Gastropareza
 Tulburarile de dinamica sexuala
 Modificarile cutanate pentru ca dau acele rani la nivelul membrelor inferioare – pentru ca
igiena de la nivelul piciorului ( piciorul diabetic ) este foarte importanta – taiatul unghiilor,
ranile piciorului => toate acestea pot duce la complicatii, amputatii, sepsis

28
COMA CETOACIDOTICA
Circumstantele de aparitie – mecanismul fiziopatologic este disbalanta intre insulina si hormonii
de contrareglare.
Deficitul de insulina apare ori prin tratament incorect, complianta a pacientului deficitara sau
survine o circumstanta in care cresc pur si simplu hormonii de contrareglare – axul de stres cu
crestere de cortizol sau catecolaminele .
Principalele situatii in care apare:
 Intreruperea administratii de insulina la insulinonecesitanti = pentru cei care au nevoie de
insulina pentru reechilibrare. Un pacient cu diabet daca in schema terapeutica nu-si poate
mentine echilibrul si face cetoacidoza devine insulinonecesitant. Daca un pacient necesita
insulina indiferent de tipul de DZ se numeste insulinonecesitant, nu insulinodependent,
doar tesuturile sunt insulinodependente.
Intreruperea administrarii de insulina poate surveni din diverse motive – cad in casa, nu mai sunt
capabili sa si-o administreze singuri sau chiar daca isi mentin terapia intervine un stres fizic sau
psihic, chiar daca se mentine schema de tratament, pacientul nu mai poate fi controlat pentru ca
intervine axul de stres si raportul intre insulina si hormonii de contrareglare se strica si atunci nu
mai au insulina pentru a tampona hiperglicemia, urmata de coma.

Etapele comei cetoacidotica:

 Principala cauza este alterarea raportului intre insulina si hormonii de contrareglare
( glucagonul cel mai important ), respectiv alterarea raportului intre insulina si glucagon. Este
extrem de important pentru a intelege mecanismele prin care se genereaza hiperglicemie – mai
mult decat are un diabetic in mod normal – prin deficitul de insulina, iar pe alta parte excesul de
glucagon declanseaza cetoacidoza.
Corpi cetonici apar prin acizi grasi, prin transformarea lor prin beta oxidarea din
mitocondrile hepatice.

Pentru a avea cetogeneza e nevoie de doua aspecte:

 Hiperglicemie
 Activat mecanismul cetogenetic, este necesar un substrat important de acizi grasi, care
ajunsi la nivel hepatic sunt betaoxidati => corpi cetonici in exces.
De ce apare hiperglicemia?
Prin hiperproductia hepatica de glucoza ca urmare a deficitului de insulina, care
stimuleaza glicogenoliza si gluconeogeneza
Deficitul de insulina pe langa cele doua mecanisme mai sus amintite, scade utilizarea periferica a
glucozei pentru ca in absenta insulinei nu se mai sintetizeaza transportul Glut4 fara de care
glucoza nu poate penetra membrana celulelor insulinodependente. Astfel creste productia, scade
utilizarea => hiperglicemie.

29
Care este mecanismul molecular?
De ce creste glicogenoliza? In primul rand prin deficitul de insulina si ca urmare a
cresterii hormonilor de contrareglare ( glucagon si catecolamine ), stricarea acestui raport
favorizeaza liza glicogenului si eliberarea de glucoza de la nivel hepatic.
Utilizarea periferica a glucozei apare prin deficitul de insulina prin scaderea transportorului
GLUT4 transmembranar. Scade preluarea de glucoza in tesutul muscular si adipos. Scade
metabolismul intracelular al glucozei.
Alterarea raportului intre insulina si glucagon insotite de hiperglicemie, scad nivelul hepatic de
fructozo 2-6 fosfat. Pe de alta parte cand scade insulina, creste activitatea unor sisteme enzimate
– fosfoenozitol carboxi kinaza. Astfel apare un exces de hormoni de contrareglare ( glucagonul),
care scade activitatea piruvat kinazei, deci se perturba la nivel molecular de la nivel hepatic
activitatea unor sisteme enzimatice. Practic metabolismul glucozei de la nivel hepatic se
modifica, deasemenea si metabolismul lipidic al trigliceridelor la nivel hepatic si nu doar se
poate modifica.

Ce stim despre glucozo 2 6 fosfat ? Creste glicoliza prin activarea fosfofructokinazei si

scade neoglucogeneza prin inhibarea fructozo 1 6 bifosfatului. Daca acest sistem enzimatic
scade, evident caile pe care le regla se deregleaza, deci se duc in sens invers: in loc sa creasca
glicoliza, scade, iar in loc sa scada gluconeogeneza o sa creasca daca acest sistem enzimatic este
inhibat de alterarea raportului insulina-glucagon.
Se modifica utilizarea hepatica a piruvatului in sensul sintezei de glucoza si scaderii glicolizei =>
hiperglicemie => glucozurie => creste diureza osmotica => deshidratare circulatie = depletie
volemica => atrage apa din interstitii => deshidratare intracelulara, apa este absorbita spre
circulatie initial interstitiala, ulterior celulara => deshidratare globala.
Cetogeneza se activeaza prin prezenta substratului – acizii grasi liberi si uneori si aminoacizii. Se
disponibilizeaza acizi grasi in circulatie prin deficitul de insulina, pentru ca intesutul adipos
exista lipoproteinlipaza o enzima, care in momentul in care exista secretie suficienta de insulina
este inactiva, iar cand insulina este deficitara lipoproteinlipaza se activeaza si produce hidroliza
trigliceridelor de depozit cu eliberare de acizi grasi liberi si glicerol. Deci pentru cetogeneza
avem nevoie de eliberarea substratului si pornirea cetogenezi hepatice.
Disponibilizarea substratului este apanajul deficitului de insulina si inversarii raportului cu
hormonii de contrareglare, care modifica activitatea lipoproteinlipazei.
Activarea cetogenezei se produce prin excesul de glucagon – acizii grasi liberi trebuie sa ajunga
la enzimele beta oxidarii din matricea mitocondriala si pentru aceasta etapa de transport acizii
grasi sunt transportati de glucagon prin activarea sistemului carnitin-palmitoil-transferazelor.
Sistemul carnitin-palmitoil-transferazele
Acizii grasi liberi din circulatie trebuie sa ajunge sa traverseze in interiorul hepatocitului,
membrana externa mitocondriala, iar apoi cea interna pentru a ajunge in matrice pentru a fi
betaoxidati- se intampla asa:
 Acizii grasi liberi prin restul lor acil se combina cu carnitina si rezulta acil carnitina, acest
mecanism este stimulat de carnitin-palmitoil-transfera 1 care se gaseste in membrana
mitocondriala externa.

30
  Acil carnitina este transportata prin membrana interna mitocondriala de sistemul carnitin-
palmitoil-transferazei 2 care nu face decat sa preia acil carnitina sprijinita si de o
translocaza, sa elimine restul acil in matrice si sa recircule carnitina, pentru a se refolosi

Cum se produce activarea sistemului carnitin-palmitoil-transferazelor?

Noi producem o cantitate mica de corpi cetonici in mod fiziologic, atunci cand nu mai avem
destula energie celulara, trecem pe sisteme de rezerva energetica – reprezentat de acizii grasi.
Predominant noi folosim glucoza, iar arderea grasimilor este secundara, deci producem putini
corpi cetonici. In diabet glucoza nu poate fi utilizata de anumite tesuturi, iar acestea trec pe
metabolizarea grasimilor, iar sistemul este exacerbat pentru a suplini lipsa glucozei ca substrat
energetic.
Sistemul carnitin-palmitoil-transferazelor este cel care este reglat de acest echilibru intre insulina
si glucagon in orice moment. Cand glucagonul devine excesiv, sistemul carnitin-palmitoil-
transferazelor este exacerbat si foarte multi acizi grasi trec in mitocondrii si sa formeze corpi
cetonici.
Activarea acestui sistem se produce prin scaderea continutului hepatic de malonil-CoA, prin
intreruperea unei secvente metabolice care proneste de la glucozo-6- fosfat trece prin piruvat,
citrat, acetil CoA si malonil CoA. Malonil CoA este primul intermediar pe calea sintezei
glucozei din acizii grasi liberi, adica este un inhibitor competitiv al sistemului carnitin-palmitoil
transferazelor 1 din membrana mitocondriala externa. Deci daca scade cantitatea de malonil-CoA
=> va creste activitatea competitorului = a sistemului carnitin-palmitoil-transferazelor 1.
In al doilea rand creste continutul hepatic de carnitina, evident prin reactie de masa, reactia se va
duce spre formare de acil-carnitina si transfer spre matricea mitocondriala.
Excesul de glucagon activeaza sistemul carnitin-palmitoil-transferazelor. Carnitin-palmitoil-
transferaza este activata prin scaderea continutului hepatic de malonil-CoA si apoi prin efect de
masa creste continutul hepatic de carnitina si astfel reactia este orientata spre acil carnitina prin
efect de masa.
Corpii cetonici
 Acetona – volatil
 Aceto-acetat – Normal in plasma sub 100 micromoli la litru sau sub 1 mg la litru
 Beta hidroxi butirat – Normal in plasma sub 300 micromoli la litru sau sub 3 mg la litru

Nivelul acizilor grasi liberi – normal in plasma sub 180 mg la litru sau sub 18 mg/dl – in
cetoacidoza nivelul acizilor grasi liberi este mult crescut

Osmolalitatea plasmatica – normal intre 285 – 295 milimoli la kg apa serica = 285 – 295 mili
osmoli la kg apa

Glucagonemia bazala – normal intre 10 – 100 ng/L sau intre 50 – 100 pg/mL

Insulinemie bazala – normal in plasma intre 43 – 186 pmol/L sau intre 6 – 26 microU/mL

31
 Practic:
Deficitul de insulina disponibilieaza substratul pentru cetoacidoza prin activarea lipolizei, prin
hidroliza trigliceridelor si acizi grasi liberi eliminati din testutul adipos si disponibili la nivel
hepatic plus transportare in matricea mitocondriala prin exces de glucagon, care prin cresterea
cantitatii de carnitina hepatica si scaderea malolin-CoA este activat sistemul carnitin-palmitoil
transferazelo, acizii grasi sunt transportati in matricea mitocondriala unde sunt enzimele
betaoxidarii si se produce activarea beta oxidarii.

Ce alte modificari pot aparea:

 Nivelul glicemiei in coma cetoacidotica intre 300-600 mg/dl
 Acidoza cu pH intre 6,8-7,3
 Corpi cetonici
 Hiperosmolaritate
 Hipocapnie = scaderea presiunii partiale a bioxidului de carbon in sangele arterial – acidoza
metabolica compensata respirator o perioada, apoi decompensata
 Potasemia poate fi crescuta – atat acidoza cat si hiperosmolaritatea afecteaza potasemia – pentru
ca acesta este atras din celule si iese in circulatie

Manifestari ale cetoacidozei:

 Sete
 Poliurie

32
  Alterarea statusului mental
 Uscaciunea mucoaselor
 Respiratia de tip Kussmaul
 Letargie
 Edem cerebral pana la coma

COMA NONCETONICA SAU HIPEROSMOLARA

Este un status in care lucrurile merg la ca coma cetoacidotica, dar nu apare si cetoacidotica
efectiv.
In ce conditii apare?
 Cand exista deficit de insulina, dar acest deficit este mereu mai putin accentuat fata de coma
cetoacidotica
 Intre factorii precipitanti este si hidratarea inadecvata
 Un diabetic varstnic de obicei singur care poate suferi:
o Un AVC, o infectie severa = stres pshici major
o Proceduri medicale – dializa peritoneala, nutritie enterala cu formule hiperosmotice
o Perfuzii cu solutii osmotic active – manitol sau uree = bogate in hidrati de carbon
o Medicamente care pot precipita o astfel de coma:
 Fenitoinul – alterarea statusului mental
 Imunosupresoarele = glucocorticoizii = hiperglicemiante
 Diureticele = cresc diureza = concentreaza sangele = hiperosmolaritate
Acest tip de coma poate aparea mai ales in DZ tip II, dar si in cel de tip I la cei
insulinonecesitanti la care administram suficienta insulina pentru a preveni cetoacidoza, dar
insuficienta pentru a controla glicemia.

De ce in DZ II este rara comacetoacidotica?

Pentru ca la pacientii cu DZ II sau la cei tip I cu deficit de insulina mai putin important, apare o
cetonemie, dar ca si in postul alimentar prelungit.
In diabet, celulele nu pot folosi glucoza pentru ca nu o pot internaliza, iar in postul prelungit nu
avem glucoza pentru ca nu mancam, dupa utilizarea rezervelor organismul obtine energie din
lipide prin mobilizarea acizilor grasi cu beta oxidarea lor si obtinerea de corpi cetonici.
Deficitul de insulina nefiind atat de accentual, nici substratul de acizi grasi nu este crescut.
Nici hormonii de contrareglare nu sunt la fel de crescut.
Practic la pacientii cu DZ II s-a observat ca daca masuram insulinemia in vena porta nivelul de
insulina este mult mai mare fata de DZ I, deci un deficit mai mic de insulina si raportul insulina
glucagon mai putin afectat .
Pe de alta parte se pare ca in DZ II exista o rezistenta la glucagon, nu exista o scadere a malonil
CoA atat de importanta pentru ca apare ciclul Cori in care in tesuturile periferice glucoza
circulanta se transforma in lactat, iar lactatul reia circuitul si face neoglucogeneza. Lactatul este
precursor de malonil CoA.

33
Abrevieri:
 DKA = cetoacidoza diabetica
 NKHS = statusul noncetonic hyperosmolar
 Mecanismele care apar in postul alimentar prelungit

Principalele surse de gluconeogeneza.

Principalele surse sunt reprezentate de aminoacizi si glicerolul = proteine si lipide = material
neglucidic. Glicogenul, acidul lactic si piruvatul sunt substrat energetic de tip glucidic

In prima faza a postului prelungit toate tesuturile utilizeaza glucoza

In a doua si a treia faza in care apare glicogenoliza – in organism este utilizata glucoza provenita
din glycogen si astfel tesuturile noastre importante( creier, eritrocite, rinichi) folosesc ca si
substrat energetic glucoza fiind inca disponibila
In faza a patra si a cinea in care neoglucogeneaza este ok, dar incepe sa scade si astfel incepe
utilizarea grasimilor, in organism se utilizeaza grasimile, dar exista si un minim de glucoza
pentru globulele rosii si tesutul renal nu pot utiliza altceva ca substrat energetic, in acelasi timp
creierul si miocardul trec la metabolismul corpilor cetonici.

34