SINDROAME DE SUPRAPUNERE

Introducere

Studii recente asupra cirozei biliare primitive si a

colangitei sclerozante primitive au demonstrat cu
claritate existenta unor subgrupuri ale acestor
maladii, considerate in trecut ca fiind omogene.

Recunoasterea acestor forme este necesara pentru

un tratament optimal si ar putea determina o
cunoastere mai buna a patogeniei.
 Definitia SS

Bolile hepatice autoimune se pot manifesta sub forma colestatica( ciroza

biliara primitiva, colangita sclerozanta primitiva) sau sub forma
citolitica(hepatita cronica autoimuna).

Exista insa boli autoimune situate la frontiera dintre aceste 2 entitati,

denumite sindroame de suprapunere (’overlap syndromes’, sd.
variante sau sd. de interferenta).

Acestea sunt boli hepatice cronice cu patogeneza autoimuna, cu tablou

clinic, biologic si serologic si histopatologic in care exista trasaturi
comune atat hepatitei cronice autoimune cat si colangiopatiilor
primitive autoimune.
 Clasificarea bolilor autoimune hepatice

1.Boli cu profil hepatitic

-Hepatita autoimuna tip 1 si 2

2.Boli cu profil colestatic

-Ciroza biliara primitiva
-Colangita sclerozanta primitiva
-Colangita autoimuna(CBP AMA negativa)

3.Sindroame de suprapunere
-HAI+CBP(2-3 %)
-HAI+colangita autoimuna(10 %)
-HAI+CSP(6-23 %)
-HAI+HCC(6-23 %)
-HAI+steatohepatita nonalcoolica(13-15 %)
-HAI+hepatita criptogenetica(11 %)
Temporal,sindroamele de suprapunere se manifesta prin coexistenta a doua tipuri
de maladii hepatice autoimune, manifestate:

-succesiv

-simultan

-cu predominanta uneia dintre cele doua afectiuni in asociere cu una sau mai
multe trasaturi de diagnostic caracteristice celeilalte( din punct de vedere
clinic, biochimic, serologic sau histopatologic).
Aceasta este cea mai comuna varianta intalnita in practica, si cea mai dificil de
diagnosticat.
 A.SINDROM DE SUPRAPUNERE HAI-CBP

In aproximativ 10 % din cazuri, elementele clinice, biologice sau

histologice ale acestor doua afectiuni distincte sunt combinate la
acelasi bolnav.
Patogenia acestor forme mixte este inca un subiect de disputa: este vorba
despre 2 maladii distincte, simultane sau succesive, sau este vorba de o
forma’hepatitica’ a unei CBP la indivizi predispusi genetic(HLA
B8,DR3 sau DR4).
Este definit prin prezenta trasaturilor clasice ale HAI, in asociere cu
AMA si/sau leziuni biliare( colangita, ductopenie) la PBH.
Concomitenta trasaturilor clinice si biochimice mixte – colestatice si
hepatitice – reprezinta cel mai valoros argument pentru sindromul de
overlap.
 Diagnostic SS HAI-CBP

Se suspecteaza in prezenta :

1.valorilor fosfatazei alcaline de peste 3 ori mai mari decat normalul

2.depistarea AMA

3. leziunilor de colangita sau ductopenie la PBH

4.lipsei de raspuns la corticoterapie.

 Diagnostic clinic S.O. HAI-CBP

Varsta ,bizara’de detectare a afectiunii (o HAI diagnosticata dupa 10-20

de ani sau o CBP diagnosticata la tanar)

Frecvent , bolnavii cu SS HAI-CBP sunt asimptomatici sau prezinta

manifestari clinice nespecifice cum ar fi astenia, anorexia, alterarea
starii generale.

Icterul este frecvent asociat cu debutul HAI in timp ce pruritul

semnaleaza CBP.
 Biologic SO HAI-CBP

1.Citoliza este mai importanta decat cea uzual descrisa in cursul CBP, ALT fiind
in medie de 8,5x peste limita superioara a normalului

2.Colestaza este mai moderata fata de cea din CBP-fosfataza alcalina de 2,5 x
limita superioara a normalului;GGT de 7x limita superioara a normalului

3.IgM si IgG sunt de 2,6x si respectiv 2x limita superioara a normalului

4.AMA sunt prezenti la 20 % din bolnavii cu HAI.

5.In HAI, valorile FAL si GGT sunt normale sau usor crescute.Valori de peste 2-3
ori valoarea maxima normala justifica investigatii suplimentare , pentru
suspiciunea de SS cu CBP(detectia AMA, examen histologic).
 Diagnostic serologic S.O. HAI-CBP

1.Autoanticorpii asociati specific cu HAI sunt ANA si ASMA(HAI tip 1),

iar in absenta lor anti-LKM-1(HAI tip 2).

2.Autoantigenul major in CBP este reprezentat de subunitatile E2 ale

complexului piruvat-dehidrogenazei , impotriva caruia sunt
indreptati specific AMA.
 Diagnostic histologic SO HAI-CBP

Leziunile sunt frecvent severe in momentul diagnosticului-o fibroza

extensiva se depisteaza la la 4 din 7 din bolnavi .
CBP se caracterizeaza prin leziuni biliare distructive, ocazional
granulomatoase.Acestea sunt rar intalnite in HAI, si nu au caracter
granulomatos.
Leziunea caracteristica pentru HAI este infiltratul inflamator portal si
periportal limfoplasmocitar(hepatita de interfata,cu alura severa,
asociata sau nu cu o componenta lobulara).In contrast , hepatita de
interfata prezenta in CBP are alura moderata/usoara si caracter
biliar(leziunile sunt dispuse periductal, asociate cu distructie si
proliferare de ducte biliare si cu modificari degenerative hepatocitare).
Asocierea intre trasaturile biochimice si serologice ale uneia dintre
afectiuni cu leziunile histologice caracteristice celeilalte defineste sd de
overlap.
 Practic…

In practica, diagnosticul de SS HAI-CBP trebuie suspectat

cand minim 2 din criteriile de diagnostic pentru CBP si 2
din cele pentru HAI sunt prezente.

Aceste forme mixte HAI-CBP pot sa reprezinte o cauza

importanta si necunoscuta de rezistenta la UCDA.
 Tratament SO HAI-CBP

Este predominent simptomatic, bazat pe manifestarile clinice prediminante. Asociaza UCDA

si corticosteroizi.

Daca tratamentul este ineficient, trebuie discutata introducerea unui alt imunosupresor-
frecvent ciclosporina A.Dupa unii autori, actiunea imunologica a ciclosporinei este
potentata de asocierea cu UCDA.

Se folosesc regimuri terapeutice diferite pentru controlul manifestarilor :

-hepatitice (corticoterapie, azatioprina, corticterapie+azatioprina),
-colestatice (UCDA)
-mixte( corticoterapie +UCDA).

In cazul in care tipul afectiunii autoimune se schimba in evolutie, un regim terapeutic poate
fi inlocuit cu altul( de ex. CBP urmata de HAI).

FAL la diagnostic are valoare predictiva pentru raspunsul la corticoterapie; pacientii cu

valori ale FAL mai mici de 2 ori fata de maximul normalului au probabilitatea de
raspuns favorabil la corticoterapie.
 2.SD DE OVERLAP HAI-CSP

Forma de frontiera HAI-CSP se caracterizeaza prin prezenta

trasaturilor biochimice, imunologice si histopatologice de HAI,
asociate cu modificari caracteristice CSP la ERCP.

Diagnosticul SS este sugerat de prezenta unei boli inflamatorii intestinale

( la aproximativ 50 % din pacienti), lipsa de raspuns sau raspuns
nesatisfacator la CSR si valori crescute ale FAL.

Majoritatea pacientilor sunt tineri( sub 25 de ani) iar sexul masculin

predomina.
 Diagnostic SS HAI-CSP

Majoritatea pacientilor cu SS HAI-CSP sunt asimptomatici sau prezinta

manifestari clinice nespecifice.
Pruritul este singurul simptom sugestiv pentru suprapunerea cu o
afectiune hepatica colestatica.
Efectuarea ERCP este absolut necesara la bolnavii cu boala inflamatorie
intestinala si hepatopatie cronica asociata, indiferent de trasaturile
acesteia.
In marea majoritate a cazurilor,HAI preceda CSP,destul de frecvent
modalitatea de prezentare este simultana si numai rar CSP preceda
HAI.
Overlapul simultan HAI-CSP se asociaza cu haplotipul HLAB8DR3.
 Diagnostic biochimic in SS HAI-CSP

In forma clasica de HAI valorile enzimelor de colestaza sunt normale sau

usor crescute.Valori ale FAL si GGT peste 2-3 ori fata de valoarea
maxima a normalului impun investigatii suplimentare(AMA, examen
histologic, ERCP),pentru diagnosticul SS cu afectiunile colestatice
hepatice(CBP,CSP)
Bolnavii cu SS HAI-CSP prezinta un sindrom biochimic mixt ( hepatitic si
colestatic).Multi din acesti pacienti sunt asimptomatici, anomaliile
biochimice fiind descoperite intamplator , in timpul urmaririi
bolnavilor cu boli inflamatorii intestinale ( mai ales RUH).
Deoarece FAL este normala in peste 50 % din cazurile de CSP, se
recomanda efectuarea GGT, care este crescuta, teoretc, in toate
cazurile.
Bolnavii cu sd. de suprapunere HAI-CSP au, de obicei, un raport crescut
TGP/FAL, titru crescut de autoanticorpi(ANA,ASMA), si
imunoglobuline.
 Diagnostic serologic in SS HAI-CSP

In CSP, spre deosebire de alte afectiuni autoimune, nu exista markeri imunologici

specifici.

p-ANCA, prezenti in 75 % din cazuri, sunt considerati markeri ai RUH asociate.

Anticorpi ANCA=anticorpii anti-citoplasmatici ai polinuclearelor neutrofile sunt
frecvent asociati cu CSP(sensibilitate 65 %, specificitate 100 %).

pANCA la bolnavii cu HAI tip 1 se detecteaza in 96 % din cazuri.

Overlapul HAI-CSP se caracterizeaza prin prezenta ANA sau /si ASMA, in

asociere sau nu cu p-ANCA.
 Diagnostic radiologic SS HAI-CSP

Prezenta modificarilor specifice CSP la ERCP la un bolnav cu trasaturi

specifice pentru HAI este considerata definitorie pentru overlap-ul cu
CSP.

La ERCP,considerat ’standardul de aur’ pentru diagnosticul CSP apar

anomalii ale cailor biliare intra si/sau extrahepatice,ca zone de stenoza
alternand cu dilatatii care intereseaza difuz arborele biliar intra si
extrahepatic .

Exceptie fac cazurile de CSP a ductelor mici, in care boala afecteaza

numai ductele intahepatice mici, la care ERCP este normal.
 Diagnostic histologic al SS HAI-CSP

Nu exista trasaturi histologice specifice CSP.

Leziunea considerata caracteristica pentru CSP, fibroza periductala’in

bulb de ceapa’( colangita fibrozanta si obliteranta),este intalnita rar la
examenul histopatologic (in pana la 15 % din cazuri), examenul
histopatologic nefiind ,uzual, esential pentru diagnostic.Exceptie face
CSP a ductelor mici biliare, cu ERCP normal,la care doar examenul
histopatologic are valoare diagnostica.

Leziunile histologice intalnite in SS HAI-CSP asociaza hepatita

periportala si variate leziuni biliare.
 Tratamentul
SS HAI-CSP

SS HAI –CSP atrage atentia asupra sa prin lipsa raspunsului la CSR la

un bolnav cu diagnostic de HAI.

Tratamentul este ales, in functie de componenta predominanta a

afectiunii:
1.tratament imunosupresor cu prednison +/- azatioprina pentru
componenta hepatitica .
2.UCDA pentru cea colestatica.
3.daca cele doua componente se asociaza , se administreaza prednison
+UCDA.

Daca raspunsul terapeutic la monoterapia cu prednison sau UCDA este

incomplet, medicamentele se asociaza.
3.SINDROMUL DE SUPRAPUNERE HEPATITA AUTOIMUNA-
HEPATITE CRONICE VIRALE

Se defineste prin prezenta simultana a autoanticorpilor specifici HAI si a

markerilor de infectie virala.

Prezenta anticorpilor anti-VHC, AgHBs sau/si a anticorpilor anti- HBc

apare la 4 % din pacientii cu HAI, iar ARN-VHC determinat prin
PCR la 11 % din pacientii cu HAI nonresponsivi la tratamentul
imunosupresor.
 Manifestarile autoimune din cursul infectiei cu VHC
sunt :

1.Crioglobulinemia

2.Sialoadenita limfocitara

3.Tiroidita autoimuna

4.Glomerulonefrita

5.Anomalii autoimune-prezenta de ANA,ASMA,antiLKM1

Exista sindroame de overlap intre hepatita cronica C si HAI
tip 2 asociata cu prezenta de Ac antiLKM1.
Normal , prevalenta Ac antiLKM1 la bolnavii infectati cu
VHC este sub 5 %.

Se diferentiaza :
1.HAI de tip 2a la femei tinere, fara Ac anti-VHC dar cu
un titru crescut de Ac anti-LKM1.
2.HAI de tip 2b care afecteaza bolnavi mai varstnici de
sex masculin cu Ac anti-VHC si un titru mai scazut de Ac
anti-LKM1.
Prezenta concomitenta de Ac antiVHC si Ac anti LKM 1 poate fi
explicata partial prin reactii incrucisate sau fenomene de ‘mimetism’
molecular.

Au fost descrisi omologi secventiali intre citocromul P450 2D6,

autoantigen al LKM1 si proteine de suprafata ale VHC.

In cadrul overlapului cu hepatita cronica virala, prezenta simultana a

ANA si ASMA este rar intalnita.
 Tratamentul SO HAI-HCC

Sindromul de overlap HAI-hepatite cronice virale este dificil de abordat

terapeutic.
In absenta caracterului dominant al uneia din cele 2 afectiuni este preferabila
initierea tratamentului cu prednison.

Tratamentul cu interferon in cazul acestor bolnavi poate amplifica manifestarile

autoimune, in timp ce corticoterapia poate amplifica replicarea si injuria
virala.
Tratamentul trebuie focalizat pe afectiunea predominanta.
Tratamentul imunosupresor este recomandat pacientilor la care titrul ANA sau
ASMA este egal sau mai mare de 1/320 sau ANA si ASMA sunt simultan
pozitivi, indiferent de titru.
Tratamentul antiviral(interferon) se recomanda pacientilor cu ARN VHC pozitiv
si anti-LKM1 sau ANA/ASMA in titru mai mic de 1/320 deoarece tratamentul
imunosupresor poate duce la exacerbarea bolii hepatice pana la forma
fulminanta.
.