Hepatita

autoimuna
(HAI)
Introducere
• Inflamație + necroză hepatocelulară cronică
• Fibroză → Tendința de a progresa spre ciroză
• Cauză necunoscută
• Asociată cu alte boli autoimune
• Markerii biologici ai bolii
• AutoAc. (împotriva Ag. specifici pentru ficat, dar și Ag non-
hepatici)
• Hipergamaglobulinemie
• IgG crescut
Epidemiologi
e
• Prevalența = 11-16 / 100.000 de locuitori
• HLA-DR3, HLA-DR4
• Mai ales persoanele de sex feminin (F = 70-80%)
• Distribuția în funcţie de vârstă = bimodală
• Un vârf de incidență la 10-20 de ani
• Un al doilea vârf la 45-70 de ani
• În general, pacienții cu HAI tip 2 sunt tineri, 80% dintre ei fiind copii
Fiziopatologi
e
• Predispoziția genetică
• defecte în controlul imunologic al autoreactivității
• HLA de tip B8, B14, DR3, DR4 și Dw3
• HLA-DR3
• risc crescut de boală agresivă, mai puțin responsivă la terapia
medicală, necesar crescut transplant hepatic
• pacienți sunt mai tineri la momentul prezentării inițiale
• HLA-DR4
• manifestări extrahepatice
• Factorii de mediu
• Acționează ca și agenți declanșatori ai răspunsului autoimun
împotriva antigenelor hepatice
• Virusuri (virusul rubeolic, Epstein-Barr, VHA, VHB și VHC)
• Medicamente (interferon, infliximab, adalimumab, melatonină,
alfa-metildopa, oxyphenisatin, nitrofurantoin, acidul tienilic)
• Prezența anormală a Ag.HLA de cls. a II-
a pe suprafața hepatocitelor facilitează
expunerea unor componente a
membranelor celulare hepatice normale
la cel. prezentatoare de Ag. (APCs)

• APCs prezintă Ag. hepatice  Lf. T helper

neangajate (TH0)  le activează

• Urmează o diferențiere funcțională a

acestora în cel. T helper 1 (TH1) sau în
cel. T helper 2 (TH2), în funcţie de
citokinele tisulare predominante
• TH1 secretă IL-2 și IFN-g  activează
macrofagele și cresc expresia de HLA
clasele I și II, perpetuând ciclul imunitar
(imunitate celulară).

• TH2 produc IL-4, 5 și 10 →

stimulează producția de AutoAc. de
către lf. B (imunitate umorală)

• Există mecanisme de reglare care

controlează procesul de recunoaștere a
AutoAg; eșecul lor perpetuează un răspuns
autoimun
• Leziunile hepatocitare pot fi
provocate de:

• Lf. T citotoxice și a Lf. Natural Killer

(imunitate celulară)

• Reacția AutoAc cu Ag hepatice

exprimate pe suprafața hepatocitelor
+ activarea complementului
(imunitate umorală)
Autoanticorpi
i
• Ac. anti-nucleari (ANA), mai ales cu pattern omogen
• Ac. anti-fibră musculară netedă (ASMA), direcționați anti-actină
• Ac. anti-microsomali de ficat și rinichi (LKM-1)
• Ac. anti-antigen hepatic solubil (SLA), direcționați anti-citokeratine de tip
8 și 18
• Ac. anti-receptor de asialoglicoproteina (ASGPR) sau anti-lectină
• Ac. anti-mitocondriali (AMA)
• sunt specifici pentru colangita biliară primitivă, dar pot fi observați și în sd. overlap cu
HAI
• Ac. anti-fosfolipidici
Tablou
clinic
• 2/3 Debut insidios • oboseală
• anorexie
• Simptome
nespecifice • scădere în greutate
• disconfort abdominal în etajul superior
• Semne si simptome • prurit ușor
ale bolilor hepatice
cronice • erupții cutanate (inclusiv acnee), edem
• mialgii, artralgii
• sindrom cushingoid
• hirsutism, amenoree
 • 1/3 pacienți - simptome similare • Ex. fizic poate constata:
unei Hep. Ac. • Hepatomegalie,
• icter, febră și sensibilitate hepatică splenomegalie
• Angioame stelate
• Alții progresează rapid la Insuf. • Icter
Hep. Ac. Fulminantă • Ascita
• icter, ascită, encefalopatie • Encefalopatie
hepatică și coagulopatie

• Alții se prezintă direct cu semne

de CH decomp.
HAI (în special de tip 2) se poate asocia cu o varietate de alte afecțiuni
(multe din ele autoimune):

• Hematologice:
• AHAI / Test Coombs pozitiv, A. pernicioasă, Trombocitopenie / PTI, Eozinofilie

• Gastro-intestinale:
• BII (colita ulcerativă); impune dg. d. al HAI cu colangita sclerozantă
primară (CSP) sau sd. overlap (CBP + CSP)
• Endocrinologice:
• Boala Graves, Tiroidită autoimună
• Reumatologice:
• PR, sd. Felty, sd. Sjogren, scleroza sistemică, boala mixtă de țesut conjunctiv,
eritemul nodos, vasculită leucocitoclastică
• Altele:
• GN proliferativă
• Alveolita fibrozantă
• Pericardită, miocardită
• Paniculita febrilă, lichen plan
• Uveita
Diagnosti
c
Investigații de laborator
• Transaminaze crescute (1.5-50 x N), în medie = 200-300 U/L

• Bilirubina și F. Alc. ușor / moderat crescute (80-90% dintre pacienți)

• O creștere marcată a F. Alc. → asocierea unei CSP sau HCC

• Albumina scazută + T. de Protrombină crescut → disfuncție hepatică

de proteosinteză (boala activă sau CH decomp.)
• Gamaglobuline crescute (3-6 g/dL) + Ig (în special IgG)

• AutoAc: ANA, ASMA, LKM-1, SLA, LC1

• Anomalii hematologice
• anemie normocromă
• leucopenie ușoară
• trombocitopenie
• eozinofilie 10-50% (rar)
• anemie hemolitică cu test Coombs pozitiv
• VSH crescut
Clasificar
e
3 tipuri
• Tipul 1
• ANA, ASMA, anti-actină
• Gamaglobuline mult crescute
• Poate apare la orice vârstă
• Predomină la persoanele de sex F (78%)
• Se asociază cu alte afecțiuni autoimune (41%)
• HLA tip B8, DR3, DR4
• Răspunde la tratam. cu CS
• Progresia către CH are loc în 45% cazuri
• Tipul 2
• Ac. anti-LKM-1
• Gamaglobulinele ușor crescute
• Mai frecvent la copii de 2-14 ani, rar la adulți
• Predomină la persoanele de sex F (89%)
• Se asociază cu alte afecțiuni autoimune (34%)
• HLA tip B14, DR3, C4AQO
• Răspunde mai puțin la trat. cu CS
• Progresia către CH are loc în 82% cazuri
• Tipul 3
• Ac. anti-SLA
• Gamaglobulinele sunt moderat crescute
• Se întâlnește la adulți, mai ales între 30-50 ani
• Predomină la persoanele de sex F (90%)
• Se asociază cu alte afecțiuni autoimune (58%)
• Răspunde la trat. cu CS
• Progresia către CH are loc în 75% cazuri
Diagnosti
c
Investigații imagistice
• În general, nu sunt utile pentru dg. pozitiv de HAI

• Ecografie → structură hepatică neomogenă

• CT → densitate anormală hepatică

• Ficat nodular, cu structură neomogenă – în cazul Cirozei Hepatice

• Exclud prezența HCC

Biopsia hepatică și aspectul histopatologic
• Confirmă suspiciunea clinică de HAI
• Dg. D. cu alte hepatopatii cu diverse etiologii
• Infiltrat celular portal + periportal cu cel. mononucleare
• Hepatită de interfață (piecemeal necrosis), care nu afectează arborele
biliar (element caracteristic)
• Necroză în punți (bridging necrosis), cu colapsul lobular
• Fibroză
Histologic hallmarks of autoimmune hepatitis. (A) Depiction of a normal hepatic lobule, note the clear
delineation between the connective tissue of the portal triad and the hepatocytes. In autoimmune hepatitis, (B
and C) lymphocytic infiltrate accumulates in the portal triad. Interface hepatitis (C) occurs when the lymphocytes
in the portal triad invade the limiting plate spilling around the hepatocytes.
Diagnostic diferențial
• Hepatite virale
• Hepatite medicamentoase
• Hepatita alcoolică
• Boala Wilson
Tratament
• Corticosteroizi ± Azatioprina = tratamentul de bază în HAI

Corticosteroizii
• Prednison
• Budesonide (alternativă la Prednison, 3 mg x 3/zi)
Agenţii imunosupresori

• Azatioprina
• Este metabolizată la 6-MP
• Enzima responsabilă = thiopurine-metiltransferaza (TPMT)
• Mutația genei care codifică TPMT → activitate redusă / nulă a TPMT
→ niveluri excesive de 6-tioguanină (6-TG) → supresia măduvei osoase

• Ciclosporina
Inițierea tratamentul la pacienții adulți

• Monoterapia cu CS (PDS) • Terapia combinată (PDS + AZA)

• Săpt. 1: 60 mg/zi • Săpt. 1: 30 mg/zi + 50 mg/zi
• Săpt. 2: 40 mg/zi • Săpt. 2: : 20 mg/zi + 50 mg/zi
• Săpt. 3 + 4: 30 mg/zi • Săpt. 3 + 4 : 15 mg/zi + 50 mg/zi

• Trat. menținere: 20 mg/zi • Trat. menținere : 10 mg/zi + 50 mg/zi

• 65% dintre pacienți răspund la terapia inițială

• Întreruperea tratamentului → apare recădere

• 50% din cazuri în 6 luni
• 80% din cazuri la 3 ani
Transplantul hepatic

• Indicat pentru pacienții cu:

• CH decompensată de cauză autoimună
• Insuficiență hepatică fulminantă