LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

DEFINITIE
• Boala clonala a limfocitelor caracterizata prin
acumularea progresiva de limfocite cu aspect matur
imortalizate si incompetente d.p.v. immunologic

• Este o proliferare maligna a limfocitelor, cu aspect

de limfocite mici care se acumuleaza in MO,
ganglioni, splina, ficat, ± in alte organe

• Clona maligna provine din limfocitul B in 95% din

cazuri si in 5% din cazuri din limfocitul T.
 ETIOLOGIE
• Nu se cunoaste.
• Incriminati :
- factori genetici (incidenta mai mare in unele familii)
( rude de grad I – risc x 2)
- mai frecvent la b. cu boli autoimune
- pesticide ?
• Frecventa mai mare intre > 60 ani. (media 72 ani)
- 1/100 000 - <50 ani
- 10/100 000 >70 ani
• M:F = 2:1
• mai frecventa la rasa alba (foarte rara in Asia)

• Mecanism: anomalie a apoptozei prin supraexprimarea

genei bcl-2.
 CLINIC
• Asimptomatic
• Debut cu astenie, infectii intercurente, frecvent respiratorii.
• Adenopatii - 80% din cazuri
- frecvent generalizate, superficiale (intratoracice,
intraabdominale)
- simetrice
- moi sau mai ferme
- indolore
- necompresive
• Splenomegalie - moderata (50 - 75% din cazuri)
• Hepatomegalie
• ± Paloare, ± Sindrom hemoragipar
• ± Infiltrare limfocitara a altor organe
- amigdale, glande lacrimale si salivare = sindrom Mikulicz
- tegumente - aspect de "oameni rosii"
- facies "leonin"
- plamini, pleura
 PARACLINIC
• Leucocitoza cu Limfocitoza peste 5.000/mm3 (Li 70-95%)
- Limfocite aparent normale d.p.d.v. morfologic (mici,
citoplasma↓, usor bazofila, fara granulatii, nucleu cu contur
regulat)
- Umbre nucleare Gumprecht- resturi de nuclei limfocitari
• ± Anemie - insuficienta medulara
- hemoliza autoimuna
- hipersplenism
- pierderi pe cale digestiva
• ± Neutropenie (in faze avansate)
• ± Trombocitopenie
• Ex. Mo si BOM: infiltrarea cu Li >30%. (tip nodular sau difuz)
• PBG nu are interes pentru diagnostic (infiltrare Li). 
• Imunofenotiparea :majoritatea Li B, cu Ag de suprafata - CD
19, CD 20, CD 5, CD23, CD200 (specifice pentru limfocitul
proliferat anormal)+Ig de suprafata IgM/D
• Tulburari imunologice
- Hipogamaglobulinemie → infectii severe
- Imunoglobuline monoclonale (frecvent IgM)
- Ac antieritrocitari, test Coombs pozitiv
- Ac antitrombocitari
- Alterarea imunitatii de tip celular
- ↑ cresterea nr. de Li T supresor
- ↓ numarului de limfocite T Nk si helper
- manifestari de tip hipersensibilitate
- raspuns la mitogeni (fitohemaglutinina) alterat

• ↑ LDH (3, 5), ↑ acidului uric, ↑ β2 microglobulina

• Anomalii cromosomiale
- 17 q-, 11q-, trisomie 12 + , t (11; 14), inv 14 au
prognostic mai prost.
 
• STADIALIZARE
• RAI 1975
- Stadiul 0 - limfocitoza sanghina> 5.000/mm3 MO > 30%
= risc ↓
- Stadiul I - + adenopatii = risc intermediar
- Stadiul II - + hepato si/sau splenomegalie
- Stadiul III - anemie (Hb< 10 g%)(de cauza centrala)
-Stadiul IV - trombocitopenie (Tr<100.000/mm3) (de cauza
centrala)
Risc inalt

• BINET
- Stadiul A - limfocitoza cu prinderea a < de 3 arii limfatice
- Stadiul B - limfocitoza cu prinderea a > de 3 arii limfatice
- Stadiul C - anemie ± trombocitopenie (de cauza centrala)

Se considera arii limfatice ganglionii cervicali, axilari, inghinali,

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

1.Limfoame maligne leucemizate

(limfom nonHodgkinian cu celule mici sau cu celule
foliculare mari si mici)
2. Leucemia cu celule paroase
3. Limfocitoza infectioasa benigna
4. Tusea convulsiva
5. Toxoplasmoza
6. Infectii cu virus citomegalic
7. Mononucleoza infectioasa
8. Alte infectii (hepatita virala, varicela, rujeola)
 EVOLUTIE
• In general lenta
• Chimioterapia →
remisiune clinica completa (Li < 4.000/mmc)
sau partiala (↓ cu > 50% din numarul initial).
• Sunt posibile recaderi
• Evolutie in medie de 8-10 ani

• Evolutii particulare
- transformare in limfom imunoblastic (sindrom Richter)
5-10%
- adenopatii voluminoase, localizate
- limfopenie
- biopsie: celule gigante multinucleate
- transformare prolimfocitara (prolimfocite peste 20%)
- malignitati secundare (cutanate, bronhopulmonare,
colice) -20%
 COMPLICATII

• 1. Infectii bacteriene, virale sau fungice

- hipogamaglobulinemie, neutropenie, alterarea functiei Li T +
trat

• 2. Malignitati secundare – hematologice (BH),

-solide (melanom, tumori cerebrale, pulmonare)

• 3. AHAI, purpura trombocitopenica autoimuna

Rar + sidrom Sjogren, LES, tiroidita

• 4. Transformare
 TRATAMENT

• Indicatii de tratament: - adenopatii simptomatice

- interesare de organ
- citopenie,
- fenomene autoimmune
- simptome sistemice (scadere ponderala,
febra)
• Stadiul 0 - fara tratament
• Stadiile I si II - se trateaza numai daca exista organomegalie cu
compresiune
• Recomandarea de tratament se bazeaza pe :

Virsta pacientului
Comorbiditati
Prezenta sau absenta del (17p)
Presenta sau absenta mutatiei TP53
1. Chimioterapie
- Alkilanti - Clorambucil (LEUKERAN) 0,1-0,2 mg/kg
(4 - 6 mg/zi) discontinuu
± PDN 40 - 60 mg/zi - perioade scurte (↑riscul de infectii)

- polichimioterapie - CHOP, CO(V)P, CHOP - Bleo

- indicatii - mase tumorale ganglionare importante
- localizari viscerale
- insuficienta medulara

- Analogi purinici (nucleotidici)

- Fludarabina - pentru cazurile rezistente la
Clorambucil
( la tineri remisiuni complete 90%)
– Cladribine similar cu Fludarabina
RA– imunosupresie marcata (depresie LiTCD4+)
- infectii oportuniste
2. Ac Mo – Rituximab (MABTHERA)- anti CD20
- Ofatumumab (human MoAb)
- Obinutuzumab+Chlorambucil
- Alemtuzumab (CAMPATH)- anti CD52

3. Ibrutinib (Bruton’s tyrosine kinase inhibitor)

- in LLC cu 17q- , recaderi/ boala refractara

4. Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) delta inhibitor

Idelalisib (+ Rituximab) –LLC recadere

5. Bcl-2 Inhibitor (B-cell lymphoma regulator protein-

antiapoptotic pr)
Venetoclax (+/- Rituximab) – LLC cu del 17p -linie 2

 Terapii combinate: Fludarabina+ CFM / Fludarabina +Rituximab

6. Tratamentul manifestarilor autoimune
- corticoterapie PDN 1,5 mg/kgc/zi, 30 zile
- imunoglobuline i.v. 0,4 g/kg, 5 zile, repetate apoi inca 3 prize
- acid folic, vitamina B12 in hemolize
- Rituximab

7. Transplantul de MO - in stadiile B si C (Binet)

- la bolnavii sub 40 de ani, care au primit tratament anterior < 1 an

8 Radioterapie paleativa
(splenomegalie sau adenopatii gigante nonresponsive)

9. Splenectomia - indicatii: - fenomene compresive

- hipersplenism
- AHAI rezistenta la tratament
10. . Leucafereza - pentru leucocite peste 500.000/mmc (↓ vascozitate sg.)

11. Tratament simptomatic - antibiotice

- gamaglobuline
- transfuzii MER
- Allopurinol
 PROGNOSTIC

• Prost:
- stadiul avansat al bolii
-  timpul de dublare al Li < 12 luni
-  numar absolut initial de Li >50 000/mmc
- > 5% prolimfocite
-  cariotip aN (ex: trisomie 12, del 17q, deletia p53)
- CD 38
- ↑ β 2-microglobulinei serice
- LDH ↑
- ↑ ZAP 70 (Zeta chain associated protein 70)

 
 FORME PARTICULARE
• Leucemia limfatica cronica cu prolimfocite (20% de tip T)

- adenopatii mici
- splenomegalie voluminoasa
- leucocitoza importanta >100.000/mm3
- prolimfocite = celule mari cu citoplasma abundenta,
nucleu cu citoplasma mai densa, cu nucleol central
- IFT: Ig de suprafata +, CD22+, FMC7+,
- citogenetic t (11;14)
- raspunde prost la tratament
- supravietuirea ~ 3 ani
Leucemia limfatica cronica cu prolimfocite
 FORME PARTICULARE

• Leucemia limfatica cronica cu celule T

- evolueaza frecvent cu atingere cutanata

- forma cu LT CD8 (citotoxice)
- splenomegalie importanta
- poliartrita
- limfocite cu granulatii azurofile
- evolutie rapida
 
 FORME PARTICULARE
• 3. Leucemia cu celule "paroase" - Hairy - Cell Leukemia
- mai frecventa la barbati >40 ani
- splenomegalie foarte mare
- adenopatii mici si putine
- fenomene de tip vasculita (eritem nodos, noduli sc)
- infectii frecvente - pancitopenie (neutropenie,
monocitopenie)
- celule atipice cu prelungiri citoplasmatice +Ag specifice LB
(citoplasma crescuta, palida, cu margini neclare) - R CD25 ai
IL2
- IFT: CD11c, CD25, CD103, HC2
- BOM - proliferarea fibrelor de reticulina
- MO - spatiul liber in jurul Li
- microscopia cu contrast de faza: prelungiri pe suprafata
celulelor
- Evolutie lenta

- Tratament - alfa-Interferon
- citostatice (cazuri rezistente)
(Clorambucil,
2CDA- 2 clorodeoxiadenozina – Cladribine,
Deoxicoformicina -Pentostatin) )
- splenectomie
 FORME PARTICULARE
• 4. LGM (L cu Li granulare mari)

- cu celule T: - neutropenie severa – infectii recurente

- splenomegalie + artrita reumatoida

- cu celule NK: - la mai tineri (<40 ani)

- febra
- hepatosplenomegalie importante
- neutropenie mai putin importanta
- anemie si trombocitopenie mai severe
- raspuns slab la tratament