INSUFICIENȚA HEPATICĂ ACUTĂ

MIHAI Popescu, MD, MSc, PhD, DESAIC, EDRA

Fundeni Clinical Institute
”Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy
Bucharest, România
Mihai.popescu@umfcd.ro
Insuficiența hepatică în terapie intensivă

INSUFICIENȚA
CIROZA INSUFICIENȚA
HEPATICĂ
DECOMPENSATĂ HEPATICĂ
CRONICĂ ACUTIZATĂ
ACUTĂ

INSUFICIENȚA
HEPATICĂ...

D.I.L.I. INSUFICIENȚA
MSOF
SOC HEPATICĂ
SEPSIS POSTOPERATORIE
Insuficienta hepatica cronica acutizata

- Prevalenta ACLF a crescut de la 1.5% (n=5,400) to 5% (n=32,300)

- Costurile associate ingrijirii pacientilor ACLF au crescut de 5-ori ($320 million to $1.7 billion)

- ACLF costul per pacient a crescut de 3.5 ori ($53,570 versus $15,193)
Insuficienta hepatica cronica acutizata
Insuficienta hepatica cronica acutizata

3 elemente sunt esentiale pentru diagnosticarea ACLF

1. Ciroza hepatica de orice etiologie inclusiv

boala colestatica sau metabolica hepatica
hepatite virale cronice
steatohepatita non-alcoolica (NASH)

2. Prezenta unui factor precipitant

3. Disfunctia de organ
Insuficienta hepatica cronica acutizata

Disfunctia de organ este definite conform scorului Chronic Liver Failure – Sequential Organ Failure
Assessment (CLIF-C ACLF)
Insuficienta hepatica cronica acutizata
Insuficienta hepatica cronica acutizata
Factori precipitanti

1. Factori ce determina direct injurie hepatica

injuria hepatica indusa medicamentos
hepatita alcoolica
suprainfectia virala/reactivarea virala
hepatita ischemica (Budd Chiari sdr)
Trebicka et al. J Hepatology 74 (2021): 1097-108.
Gustot et al. J Hepatol 75 (2021) : S36-48.

2. Factori sistemici (extrahepatici) care determina injurie hepatica

infectie
chirurgie
trauma
sangerarea variceala
Chang et al. Hepatol Commun 5. (2021): 1265-1277.

>40% din ACLF – factorul precipitant nu poate fi identificat

Insuficienta hepatica cronica acutizata

Arroyo V, Moreau R, Jalan R. Acute-on-chronic liver failure. N Engl J Med 2020.

Insuficienta hepatica cronica acutizata

Admisia in STI

Transplant
hepatic
Insuficienta hepatica cronica acutizata
Definiție

IHA reprezintă pierderea sau diminuarea

marcată a funcţiei hepatice ce survine în urma
unei injurii acute, catastrofice asupra ficatului:
CLINIC: Encefalopatie Hepatică + ICTER
PARACLINIC: hipoalbuminemie, coagulopatie
(INR ≥1.5), hiperbilirubinemiei

la un pacient fără antecedente de boală

hepatică
AASLD Position paper 2011
Definiție

Subclasificată (interval debut icter EH):

-supraacută (< 7 zile),
-acută (7 - 21 zile)
-subacută (21 zile - 26 săptămâni).

Excepție: Boala Wilson

Diagnostic diferențial

• Prezența hepatopatiei cronice și

Insuficiența hepatică identificarea factorului precipitant al
cronică acutizată (AoCLF) acutizării

Ciroza hepatică • Prezența hepatopatiei cronice și prezența

decompensată decompensarii parenchimatoase sau
vasculare anterior evaluării actuale

Disfuncția multiplă de • Prezența unei infecții sistemice însoțită de

organe din sepsis disfuncție multiplă de organe
Etiologie

Infecții virale: VH, CMV, EBV, HSV...

Hepato-toxice (Paracetamol, Izoniazidă...)

Metabolice (B. Wilson)

B. Vasculare (Budd-Chiari)

Intoxicația cu ciuperci

Hepatita autoimună

Reacții medicamentoase idiosincrazice

Patologii asociate sarcinii (HELLP)

Intoxicația cu paracetamol

• Severitate dependentă de doză

– Aprox. 10 g/zi (150 mg/kgc)
– Cazuri raportate la 3-4 g/zi
N-acetil-para-benzo-chinonimină

inactivat sub acțiunea glutationului la

cisteină și acid mercapturic și excretat
sub aceste forme în urină
N-acetil-para-benzo-chinonimină

SCĂDERE SUB 50%

Crește metabolizarea prin P450

Crește utilizarea de glutation (terminarea depozitelor)

Tablou clinic
Inițial: Asimptomatici/ simptomatologie gastrointestinala

12 – 24 de ore

Clinic: greață, vărsături, dureri supra-mezocolice

Paraclinic: debutul hepatocitolizei, colestază

24 – 72 de ore

Clinic: encefalopatie hepatică, icter

Paraclinic: MSOF (IRA, CID, disfuncție miocardică, coagulopatie)

7 zile – 4 săptămâni

Remisie spontană
Intoxicația cu ciuperci
Mushrooms have been in our culture for millenium...
Intoxicația cu ciuperci
Mushrooms have been in our culture for millenium...
Intoxicația cu ciuperci
Mushrooms have been in our culture for millenium...
In 1865 cand Alice a mancat o ciuperca....

Alice in Tara Minunilor a fost scrisa de Lewis Carroll dupa ce a experimentat

cu Amanita muscaria si a descris modificari ale perceptiei timpului si spatiului.
Intoxicația cu ciuperci
Mushrooms have been in our culture for millenium...
Au inspirat imaginea moderna a lui Mos Craciun

Haddon Sundblom (1931) primele imagini ale lui Mos Craciun au fost inspirate de
vecinul sau (Shroom addict)
Intoxicația cu ciuperci
Mushrooms have been in our culture for millenium...
Morti celebre atribuite intoxicatiei cu ciuperci

J. Schobert
Buddha

Emperor Claudius Fahrenheit

Intoxicația cu ciuperci
Toxicologie

• Falotoxina
• simptomatologie gastrointestinală (greață, vărsături, diaree)
• acțiune asupra membranei celulare a enterocitelor (distrugerea)
• nu traverseaza bariera intestinala

• Amanitotoxina
• rezistență crescută la procesarea termină sau la refrigerare
• absorbită gastrointestinal -> circulația portală -> ficat -> transportată
în hepatocite prin transportori nespecifici -> necroză centrolobulară
Tablou clinic

Inițial: Asimptomatici (fără simptomatologie gastrointestinala)

12 – 24 de ore

Clinic: greață, vărsături

Paraclinic: fără hepatocitoliză, tulburări hidroelectrolitice

36 – 48 de ore

Clinic: convalescență aparentă DAR apariția icterului

Paraclinic: hepatocitoliză, colestază

48 – 72 h

Clinic: encefalopatie hepatică

Paraclinic: coagulopatie severă, citoliză, acidoză metabolică
Injuria hepatică post-medicamentoasă

• reacție medicamentoasă ce este capabilă să

determine hepatotoxicitate la toți subiecții dacă
este dată peste o doză prag
Intrinsecă • Severitatea urmează o relație de direct
proporționalitate cu doza administrată
• Paracetamol

• medicamentele ce pot determina o reacție doar la o

idiosincratică clasă susceptibilă de pacienți
Cele mai frecvente cauze...

Izoniazidă Isofluran
Sulfasalazină Metildopa
Fenitoină Ecstasy
Statine Labetolol
Propiltiouracil Alopurinol
Ciprofloxacină Metildopa
Nitrofurantoin Ketoconazol
Disulfiram Doxiciclină
Cocaină Diclofenac
Acid Valproic Carbamazepină
Amiodaronă Pirazinamidă
Dapsonă
http://livertox.nih.gov/drugliverinjury.html
Hepatitele virale

• Incidența scăzută datorită vaccinării antivirale

(VHB – 8%, VHA – 4%)

• Infecția VHB reprezintă una dintre cele mai

frecvente cauze de IHA în România

• Supra-infecția VHD cauză frecventă de AoCLF

• VHE în tări endemice: Rusia, Pakistan, India

Boala Wilson
• defect moștenit în excreția hepatică a cuprului

• determinat de mutație la nivelul genei ATP7B:

– transportul transmembranar al cuprului ce poate fi excretat biliar
– integrarea cuprului în apo-cerloplasmină pentru a sintetiza forma
activă a ceruloplasminei

• Acumularea cuprului cu efecte multisistem:

– Ocular: inele Keisher Fleischer
– Neurologic: ataxie, tremur și distonie
– Hepatic: ciroză hepatică
Diagnosticarea etiologiei
Tratamentul IHA
GET LIVER BETTER
OR
GET BETTER LIVER
De ce tratăm IHA în terapie intensivă?

• Abordare multidisciplinară: ATI, gastroenterolog, chirurg, etc…

• Ce facem în terapie intensivă

– Monitorizare avansată a funcțiilor vitale
– Susținerea funcțiilor vitale:
cardiovasculară, respiratorie, neurologică, renală...
– îngrijire specializată 24/7
– Comunicare între specialități

– Oferă timpul necesar instituirii remisiei spontane sau bridging către

transplant hepatic
Tratamentul IHA
• Tratamentul medical:
– Terapia standard
– Terapia specifică

• Tratamentul chirurgical:
– Transplantul hepatic
Encefalopatia hepatică

• Fiziopatologie:
- neuroinflamația: creșterea citokinelor proinflamatoare (TNFα, IL-
1B, IL-6);

- efectele citotoxice ale amoniacului:

- creșterea glutaminei intracelulare – mediu hiperosmolar –
edem intracelular (astrocitelor);
- activarea cotranportorului Na-K-Cl în culturile de astrocite;
- downregulation a transportorului pentru glutamina SNAT-
3;

- tulburări microcirculatorii cerebrale

Encefalopatia hepatică
• Severitatea corelată cu mortalitatea

Criterii West Haven

0 Fără semne și simptome clinice de encefalopatie hepatică
1 Pierderi ale memoriei evenimentelor recente, inversarea
ritmului somn-veghe, dificultate în concentrare

2 Letargie, apatie, flapping tremor, dezorientare, confuzie,

comportament inadecvat

3 Stupuros dar poate fi trezit cu ușurință, confuzie marcată,

vorbire incoerentă

4 Comă, aresponsivitate
Tratamentul encefalopatiei hepatice
Ținte terapeutice:
- Menținerea CPP (MAP - ICP) peste 70 mmHg
- Scăderea presiunii intracerebrale sub 20 mmHg
- scăderea CMRO2
- Scăderea fluxului sangvin cerebral

Sedare și Hipotermie
ventilație mecanică controlată Normo/hipocapnie
PaCO2 30-35 mmHg

Poziționarea capului la 45° Epurare extrarenală

Diureză osmotică
CVP- JBP sub 4 mmHg (CVVHF)
Infecțiile în IHA

• Incidență crescută a infecțiilor datorită:

– Scăderea funcției neutrofilelor și celulelor Kupffer
– Deficit de opsonizare
• Incidență: 80%
• Microorganisme responsabile:
– Inițial: CGP (peste 50%), MRSA/MSSA (peste 25%)
– Tardiv: BGN, Candida spp, Aspergillius
• Terapia antimicrobiană – indicată doar dacă infecția este documentată
sau cu un grad înalt de suspiciune
• Izolarea bolnavului: Obligatorie
Inflamația în IHA
Managementul cardio-vascular

• Tablou clinic al sepsisului cu G-:

– Hemodinamic: PVC↓, ScvO2 ↓, RVS ↓;
– Injuria miocardică: creșteri ale Troponinei I (rol
diagnostic și prognostic) ;
– creșterea RV la nivel renal → scăderea filtrării
glomerulare → necroză tubulară acută → AKI;

• Terapie:
– Mentinerea (PAM): noradrenalină (prezervează fluxul
sangvin splahnic)
– Normovolemie: !! NU Ringer lactat (273 Osm /L)
Managementul coagulopatiei
Managementul coagulopatiei

• NU corectarea coagulopatiei dacă:

– Nu se efectuează proceduri invazive
– Nu există semne de sângerare

• Obiectivarea coagulopatiei (TEM/TEG)

• Goal-directed therapy...
– PCC, Fibrinogen, antifibrinolitic
– NU PPC (cantități mari -> creste tensiunea portală)
Terapia specifică
Paracetamol

SCĂDERE SUB 50%

Crește metabolizarea prin P450

Crește utilizarea de glutation (terminarea depozitelor)

Terapia specifică - Paracetamol

• Lavaj gastric
• Carbune activ (1g/kg) – in primele 3-4 ore postingestic

• Acetilcisteină (NACC):
– reface depozitele de glutation
– furnizează grupări sulfhidril
– Doză doză de încărcare: 150 mg/kg (15 minute)
– Doză de menţinere de 50 mg/kg - 4 ore, apoi 6 mg/kg/oră
– 72h.
Terapia specifică – intoxicatia cu ciuperci

• Limitarea transportului transmembranar de amanitotoxină:

– silibinin 20-50 mg/kg/zi pentru 2-3 zile
– Penicilina G 1000000U/kg in prima zi urmată de
500000/kg pentru următoarele 2 zile

• N-ACC: 50mg/kg – controversat

• Carbune activ 1g/kg – limitează circuitul HEH al toxinei

Terapia specifică – B Wilson

• Chelatori de cupru:
– D-penicilamine,
– Trientine,
– Zinc
LIMITAT ÎN PREZENTARILE ACUTE
– Tetrathiomolibdate

• PLASMAEXCHANGE (PPC, PPC-Albumină) 65 ml/kgc

– scade în acut cupremia
Sistemele de epurare extrahepatică

• Sisteme de dializă/epurare:
– Sisteme de epuare extrarenală
– Dializa cu albumină
– Sisteme de adsorbție
– plasma exchange

• Sisteme biologice:
– Dializă + expunere la hepatocite
– Perfuzia hepatică
– Terapii celulare: hepatocite sau celule stem
– Transplantul auxiliar
Dializa hepatică – indicații

• Insuficiența hepatică acută

• AoCLF
– Icter progresiv
– Encefalopatie hepatică
– Insuficiență renală
• Prurit sever
• Intoxicații acute (ciuperci)
• Insuficiență hepatică post-hepatectomie
• Disfuncție primară de grefă
Dializa hepatică MARS

Carbune activ

Rășini
schimbătoare de
ioni
Transplantul hepatic

• Cu ficat de la donator în
moarte cerebrală:
– Ficat întreg
– Split
• Ficat de la donator viu
• Transplantul hepatic
auxiliar
Transplantul hepatic

Internarea pacient in
STI

Includerea pe lista de asteptare

(investigarea familiei pt LDLT)

Terapie intensivă medicală

Transplant hepatic Bridge Remisia IHA

Indicații transplant hepatic
Transplantul hepatic: yin și yang în IHA

PRO
• Singurul tratament curativ
• Asigura remisia bolii hepatice si a
disfuncțiilor de organ asociate
CON
• Momentul optim necunoscut,
• Imunosupresie toată viața
• Complicații postoperatorii
Xenotransplantul... Are we there yet?
Prognostic

- în trecut mortalitatea depășea 80%

- îngrijirea multidisciplinară
- dializa hepatică - mortalitatea a scăzut sub 35%
- transplantul hepatic
Prezentare de caz
• bărbat de 36 ani (O+) a cules ciuperci dintr-o pădure în
apropierea Sibiului

• Le-a gătit și........

 A postat pe Facebook

• S-a prezentat la SJU

Sibiu peste 24 de ore și
a fost transferat la ICF în
ziua 5 post-ingestie
Protocol de IHA la ICF
La momentul admisiei

• comă (Glasgow 6 pct)

• Febril, 38°C, ARDS ușor (PaO2/FiO2 220) –

intubat și ventilat mecanic pe durata
transportului aerian (PCV)

• Cardiovascular: instabil, suportvasopresor

(noradrenalin 0.1 mcg/kg/h)

• 12 ore după admisie – fibrilatie atrială (220

bătăi/min) creșterea necesarului de vasopresor
electrical cardio version 200 J sinus
rhythm
CT cerebral la momentul admisiei
Paraclinic
• Răspuns inflamator: Leucocite 20310/uL, NEUT 93%, PCR 132 mg/L,
PCT 11.21 Ng/ml
• Teste funcționale hepatice:
– Citolixă: ALT 513 U/L, AST 153 U/L
– Colestază: bilirubină totală 14.2 mg/dl, bilirubină directă 12.8 mg/dl, FAL 105 U/L
– Sinteză: albumină 2 g/dl, colesterol 28 mg/dl, fibrinogen 262 mg/dl

•Hemostază: aPTT 39.1sec, PT 38.4sec, INR 2.68, PLT 32000/ul

•Renal: creatinină 1.64 mg/dl, uree 69 mg/dl
•Echilibru acido-bazic: pH 7.42, PaCO2 33 mmHg, PaO2 110 mmHg, BE -2.8
mmol/l, HCO3 21.6 mmol/l, Na 153 mmol/l, K 3.21 mmol/l, Cl 118 mmol/l,
lactat 5.02 mmol/l
Criteriile de transplant hepatic

King’s College Clichy criteria

INR > 6.5 EH grad III sau IV

Sau Și

1. vârsta <10 or > 40 ani Factor V < 30% dacă vârsta

2. Etiologie: nedeterminată peste 30 ani (45%)
sau toxică
3. Interval icter encefalopatie
< 7 zilw
4. INR > 3.5
5. Bilirubină 17.5 mg/dl

2/5 criterii
Terapie specifică
• 3 sedințe consecutive de dializă hepatică
• 1 sedință de hemoadsorbție

• Listarea de urgență pentru transplant hepatic

(LRLT) – frate (34 yo, B+)
Evoluție
Evoluție
Terapia intensivă a insuficienței hepatice a realizat:

 Scăderea hepatocitolizei

 Scăderea colestazei

 Ameliorarea encefalopatiei hepatice

 Ameliorarea sintezei hepatice

 Remisia ARDS

 REMISIUNEA INSUFICIENȚEI HEPATICE ACUTE

- 17 yo patients with ALF admitted
to our ICU with gr. III HE &
ARDS
- Known history of Wilson’s
disease (no treatment)

- Lab results: total bilirubin= 65

mg/dL, INR=2.5,
WBC=9160/mm3, CRP=36.2
mg/L, PCT=2.49 ng/dL

- Listed for emergency Ltx (MELD

45)
- After ICU admission:
- 1 session of TPE
- CVVHDF + CytoSorb (continued throughout LTx)

- Emergency LTx within 48h of ICU admission:

- Duretion of surgery: 380 min
- Anhepatic phase: 30 min
- Blood loss: 3500 mL
- No PRS
- Neohepatic phase: atrial fibrillation (HR 180 bpm), followed
by sinus bradycardia (HR 30 bpm) and need for vasopressor
support
Living-donor liver
transplantation
- Postoperative period:
- Remission of ARDS and
HE
- Extubated within 12h
- Inital graft poor function
during the first 3 days, good
liver function afterwards
- Discharged from ICU on PO
day 11
 Mesaje cheie
• Cele mai frecvente etiologii: intoxicația cu ciuperci, intoxicația
medicamentoasă, boala Wilson, hepatitele virale

• Diagnostic rapid aplicarea precoce a terapiilor specifice

• Hipertensiunea intracraniană cea mai frecventă cauză de

deces precoce, infecțiile – de deces tardiv

• Transplantul hepatic – sigura măsura curativă

• Bridging către transplant: DH/RRT/TPE

To be continued…home