HIPERALDOSTERONISMUL PRIMAR

DEFINIŢIE
Hiperaldosteronismul primar reprezintă un grup de afecţiuni în care producţia de aldosteron
este inadecvat crescută pentru nivelul sodiului, relativ autonomă faţă de sistemul renina-angiotensina II
şi faţă de concentraţia plasmatică de potasiu, nesupresibilă la încărcarea cu sodiu.

CLASIFICARE. ETIOPATOGENIE.
Hiperaldosteronismul primar este cea mai frecventă cauză de hipertensiune arterială secundară:
4,6-13% dintre pacienţii hipertensivi şi 14-21% dintre pacienţii cu hipertensiune arterială rezistentă la
tratament (Tabelul 13).

Tabelul 13. Principalele cauze ale excesului de mineralocorticoizi asociat cu nivel scăzut de renină
Hiperaldosteronism primar Adenom secretant de aldosteron
Hiperplazie adrenală idiopatică (BI
Hiperplazie adrenală unilaterală
Carcinom secretant de aldosteron
Hiperaldosteronism familial glucocorticoid-
supresibil tip I
Hiperaldosteronism familial tip II
Hiperaldosteronism familial tip III

Alte forme de hiperaldosteronism primar Hiperplazie adrenală  Deficit de 11β -

congenitală
 Deficit de 17α -
Sindromul Cushing
Secreţia tumorală a altor
mineralocorticoizi
Activitate mineralocorticoidă crescută Deficit de 11β-
hidroxisteroid-
dehidrogenază
Sindromul Liddle
hidroxilază
hidroxilază
 Tumori adrenale
 Tumori ovariene
 Congenital
 Dobândit (lemn
dulce)

I. Cele mai frecvente forme de hiperaldosteronism primar sunt adenoamele secretante de

aldosteron şi hiperplazia adrenală bilaterală.
1. Adenomul secretant de aldosteron (aldosterone producing adenoma -APA)
Dimensiuni mici (<2cm), de obicei unilateral
Nu răspunde la ANG II
40% din cazuri
2. Hiperplazia adrenală bilaterală (BAH – bilateral adrenal hyperplasia)
60% din cazuri
Poate fi difuză, micro sau macronodulară
Sensibilă la ANGII
3. Carcinom secretant de aldosteron
Tumoră mare (4-6cm)
Secretă cantităţI mari de precursori, hipokaliemie frecventă
4. Hiperaldosteronismul primar familial
<1% din formele de hiperaldosteronism
Tip I
formă de hiperaldosteronism sensibilă la glucocorticoizi (HF tip I) descrisă de peste 20
ani. Fiziopatologia este reprezentată de un crossover inegal între gena CYP11B1 (care
codează 11hidroxilaza din zona fasciculată a adrenalei aflată sub controlul ACTH) şi
 gena CYP11B2 (care codează sinteza de aldosteron sub controlul ANGII, localizată în
zona glomerulară).
Gena hibridă rezultată codifică o enzimă cu localizare fasciculată, sub control ACTH,
dar care sintetizează aldosteron. Pacienţii cu hiperaldosteronism familial tip I prezintă
nivele supresate de aldosteron plasmatic (<4ng/dl) după administrarea de dexametazonă
(0,5mg la 6 h, timp de 48-72h).
Tip II
este clinic şi bioclinic nediferentiabil faţă de formele sporadice, fiind diagnosticat când
cel puţin 2 rude de gradul întâi ale aceleiaşi familii prezintă hiperaldosteronism primar
confirmat (adenom sau hiperplazie adrenală bilaterală). Fundamentul molecular al
acestei entităţi este încă necunoscut.
Tip III
cauzat de o mutaţie a genei KCNJ5 care codează canalul de potasiu Kir3.4 localizat pe
adrenală; este caracterizat prin HTA severă în copilărie asociată cu hiperaldosteronism
primar, hipokaliemie, şi hiperplazie macronodulară bilaterală; de obicei, tratamentul
constă în adrenalectomie bilaterală.
II. Alte cauze de exces primar de mineralocorticoizi
 Hiperplazie adrenală congenitală (CAH) prin deficit de 11β-hidroxilază şi 17α-
hidroxilază (vezi capitolul)
 Sindromul Cushing (exces de mineralo şi glucocorticoizi – vezi capitolul)
 Deficit de 11βhidroxisteroid-dehidrogenază tip 2 (11βHSD-2) congenital sau dobândit.
Enzima 11βHSD-2, afltă în celulele ţintă mineralocorticoide, inactivează cortizolul
transformându-l în cortizon. Deşi cortizolul circulă în concentraţii mult mai mari (x1000)
decât aldosteronul şi se leagă cu aceeaşi afinitate pe receptorii de aldosteron, nu acţionează
ca un mineralocorticoid din cauza 11βHSD-2 care îl inactivează; în concetratii mari,
cortizolul se leagă de receptorii mineralocorticoizi în tubul distal, cauzând efect
mineralocorticoid. În forma dobândită, acidul glicirizinic inhibă 11βHSD-2, permiţând
cortizolului să acţionează ca un mineralocorticoid endogen. Acest compus se găseşte în
lemn dulce (bomboane, băuturi non-alcoolice) sau compuşi asemănători precum
carbenoxolona (utilizată în tratamentul ulcerului gastric).
 Sindromul Liddle (pseudohiperaldosteronism) cauzat de mutaţia activatoare a canalului
epitelial de Na (ENaC).

FIZIOPATOLOGIE
Aldosteronul este stimulat de angiotensina II (sinteză şi eliberare cronică sau acută), de potasiu şi într-
o mică măsură de ACTH (doar primii paşi din sinteză, şi doar eliberarea acută) şi este inhibat de
factorul natriuretic atrial (ANF). Activarea receptorilor mineralocorticoizi creşte expresia:
 canalelor epiteliale de sodiu amilorid-sensibile (ENaC) din ductul colector;
 cotransportorilor NA+/Cl- tiazid-sensibili (NCC) din tubul contort distal;
 canalului de K ROMK(renal outer medullary potassium channel Kir1.1) la suprafaţa apicală a
tubului contort distal şi celulelor ductului colector;
 canalelor epiteliale de Na pe celulele epiteliale în alte ţesuturi (colon distal şi glande salivare)
Receptorii mineralocorticoizi se găsesc de asemenea pe macrofage, adipocite, cardiomiocite,
celulele SNC.

Echilibrul hidro-electrolitic
1. Reabsorbţia activă de Na – are loc prin creşterea expresiei:
 canalelor epiteliale de sodiu amilorid-sensibile (ENaC) din ductul colector;
 cotransportorilor NA+/Cl- tiazid-sensibili (NCC) din tubul contort distal.
Consecinţele sunt:
 creşterea Na plasmatic (fără să depăşească 152mmol/l datorită creșterii presiunii perfuziei
şi secreţiei factorului natriuretic atrial);
 creşterea Na intracelular cu reactivitate vasculară crescută la vasoconstricţie;
2. Reabsorbtia de apă prin creşterea reabsorbţiei de Na; cauzează creşterea volumului circulant;
3. Creşterea excreţiei de K prin blocarea reabsorbţiei cu rezistenţa la ADH şi insulin;
4. Creşterea excreţiei de H+ cu alcaloza, scăderea calciului ionic şi simptome de tetanie;
5. Depresia sistemului renină-angiotensină

Cardiovascular
1. Creşterea tonusului vascular bazal şi reactivităţii vasculare la factori vasoconstrictori: epinefrine,
norepinefrine, angiotensină I şi vasopresină;
2. Inhibiţia vasodilataţiei prin scăderea oxidului nitric;
3. Fibroză intracardiacă, perivasculară şi interstiţială.

Sistemul nervos central – deşi este sintetizat local, aldosteronul necesită o concentraţie sistemică
corespunzătoare pentru a-şi exercita efectele: aport de sare, controlul setei, efect asupra tensiunii
arteriale.
FIGURA 12. Fiziopatologia hiperaldosteronismului primar

SEMNE CLINICE
 Sistemul cardiovascular
 Hipertensiune arterial moderată/severă (200/100mmHg), în general bine tolerată, destul de
frecvent hipotensiune ortostatică fără tahicardie reflex;
 Modificări EKG: hipertrofie ventriculară stânga moderată, subdenivelare de segment ST,
aplatizarea sau inversia undei T, unda U, tulburări de ritm (extrasistole ventriculare, uneori
chiar fibrilaţie ventriculară cu sincopă).

 Sindromul neuromuscular
 Astenie musculară predominant diurnă, cu crize paroxistice de pareză şi reversie spontană,
predominant la membrele inferioare cu evoluţie ascendentă
 Neuro-muscular: hiperexcitabilitate, crampe, spasme muscular, parestezii, semn
Chvostek/Trousseau positive.

 Sindrom reno-urinar
 Polidipsie (cu restrictie hidrică tolerată) şi poliurie cu nicturie.

HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ + SINDROM NEUROMUSCULAR+SINDROM

POLIURO-POLIDIPSIC = HIPERALDOSTERONISM

DIAGNOSTIC:
  diagnosticul diferenţial dintre hiperaldosteronismul primar şi alte forme de HTA
 tipul de hiperaldosteronism primar

SCREENINGUL pentru hiperaldosteronismul primar (HP) este recomandat la pacienţii cu:

1. hipertensiune arterială (HTA) constant mai mare de 150/100mmHg la trei măsurători obţinute
în zile diferite;
2. hipertensiune arterială (TA>140/90mmHg) rezistentă la trei antihipertensive convenţionale
(incluzând un diuretic), sau TA controlată (<140/90mmHg) cu patru sau mai multe
antihipertensive;
3. hipertensiune şi hipokaliemie spontană sau diuretic-indusă;
4. hipertensiune şi incidentalom adrenal;
5. hipertensiune şi apnee în somn;
6. hipertensiune şi intoric familial de debut precoce a hipertensiunii sau accident vascular cerebral
la vârstă tânără (<40ani);
7. la toate rudele hipertensive de gradul întâi a pacienţilor cu hiperaldosteronism primar.

REZULTATE DE LABORATOR
 Teste bazale, de screening
Analizele de labolator trebuie efectate în timpul unei diete normosodate (ingestia scăzută de sodiu
va creşte secreţia de renina), cu un nivel normal de potasiu (cu suplimente de potasiu, pentru că
hipopotasemia inhibă secreţia de aldosteron) şi întreruperea medicaţiei: spironolactona (4-6
saptamani înainte), alte diuretice (1 săptămâna înainte).
 Hipokaliemie <3,5mmol/l, dar este prezentă doar la 20% din cazuri.
Atenţie la recoltarea sângelui (a se evita creşterile false ale potasiului prin eliberare din
muşchi şi celulele sanguine în timpul colectării –nu se str§nge pumnul §n timpul
recoltării, se aşteaptă cel puţin 10 sec înainte de a lua sânge dacă s-a folosit garou; se
recomandă recoltare cu seringă şi ac decât vacutainer, centrifugarea şi separarea
plasmei de celule în 30 min după colectare).
 Sodiu normal/ crescut
 Hipercloremie, hipomagnezemie, alcaloza metabolică
 Aldoseteron
Sangvin:
Normal <15ng/dl în clinostatism, după 6 ore de odihnă
Hiperaldosteronsism >15ng/dl
Urinar: normal <17ug/24h
 Renina este inhibată în hiperaldosteronismul primar; se determină:
 Activitatea renală plasmatică (plasma renine activity PRA) - cantitatea de
angiotensină eliberată pe unitatea de timp
 Concentraţia directă a reninei
 Raportul aldosteron/renina (aldosterone renine ratio ARR) crescut.
Raportul adosteron/renina este cel mai sensibil când probele sunt recoltate dimineaţa,
când pacienţii s-au ridicat din pat cu cel puţin 2 ore înainte şI s-a recoltat după un
repaus §n poziţie şezândă de 5-15min, sau după 6 ore de clinostatism. Valorile
“normale” ale aldosteronului trebuie catalogate ca “inadecvat normale” în cazul unei
renine supresate.
Pentru o acurateţe mai bună a diagnosticului:
 se corectează hipokaliemia şi atenţie la condiţiile de colectare
 se recomandă regim normosodat
 eliminarea agenţilor care afectează semnificativ raportul aldosteron/renina
pentru cel puţin 4 săptămâni: spironolactona, eplerenona, amilorid, triamteren
pentru cel puţin 2 săptămâni: diuretice care elimină potasiul, blocanţi betaadrenergici,
agonist central alpha-2 (clonidina, alpha-metildopa), AINS, inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei, blocanţi ai receptorilor angiotensinei, dihidropiridona,
antagonişti ai canalelor de calciu
  controlul hipertensiunii cu antihipertensive care au efect mai mic pe ARR (verapamil cu
eliberare lentă, hidralazidă, prazosin, doxazosin, terazosin)
 Teste dinamice, de confirmare
Aceste teste confirmă dacă pacientul are intr-adevar hiperaldosteronism şi subtipul de
hiperaldosteronism primar; în cazul adenomului, secreţia de aldosteron este autonomă,
nesupresibilă cu inhibitori fiziologici; în hiperplazie, aldosteronul poate fi supresat.
I. Încărcarea cu sare:
Normal – ALD scade după §ncărcarea salină; în adenomul Conn ALD rămâne neschimbat,
în timp ce în hiperplazie este moderat scăzut.
o Testul la încărcare orală cu sodiu:
 Dieta cu 6g NaCl/zi, 3 zile cu aldosteronul urinar evaluat în ziua 3/4
 Excreţia urinară de Na ar trebui menţinută >200mmol/zi şi K≈ 4 mmol / l
– Aldosteronul urinar >12ug/24h confirmă hiperaldosteronismul primar
o Infuzia cu soluţie salină 0,9%
 2l în 4h cu determinarea ALD, reninei, cortizolului an potasiului plasmatic la 0h
şi la 4h
 înainte cu o oră şi în timpul testului se sta culcat sau aşezat
– la subiecţii normali ALD <5ng/dl
– în hiperplazie ALD 5-10ng/dl
– în adenom Conn ALD >10ng/dl
II. Testul la Fludrocortizon
 fludrocortizon oral 0,1mg x4/zi, 4 zile cu ingestie suficientă de K (K≈ 4 mmol
/l) şi NaCl
 în hiperaldosteronismul primar ALD >6ng/dl în ziua 4 (nesupresibil)
III. Testul la Captopril
 pacientul, în poziţie şezând 1 oră înainte şi în timpul testului, primeşte 25-50mg
de captopril şi se măsoară ALD, renina şi cortizolul bazal, la 1h şi la 2h
 în mod normal, Captoprilul suprima secreţia de ALD (>30%)
 în hiperaldosteronismul primar ALD rămâne crescut şi renina scăzută; în BAH
ALD poate scade.
De obicei cortizolul este evaluat împreună cu ALD şi valorile acestuia trebuie să fie mai mici la finalul
testului decât cele bazale (pentru a exclude o confuzie cu efectul ACTH asupra secreţiei de ALD).
Tabelul 14. Hiperaldosteronismul primar
Încărcarea cu

Excreţia de
PAC/ ARP

Captopril

postural
ng/ml/h
mmol/l

mmol/l

18-OH

Testul
ng/ml
ng/dl
CPA

ARP

sare

H+
Na

adenom N sau    > 25    

carcinom     > 25    

hiperplazie N    >25 N   
CPA = concentraţia plasmatică de ALD, ARP = activitatea reninei plasmatice, 18-OH = 18-
hidroxicorticosteron
 = scade aldosteronul, = creşte aldosteronul,  = aldosteronul nu se modifică

IV. Testul la Dexametazonă

 în forma de hiperaldosteronism glucocorticoid supresibilă, după 0,5mg x 4/zi,
2-3 zile, aldosteronul şi valorile tensionale se normalizează.
V. Carcinomul glomerular – există o abundenţă de precursori (nivel foarte ridicat de 18-
hidroxicorticosteron), absenţa ritmului circadian, nivel foarte scăzut de potasiu.
INVESTIGAŢII IMAGISTICE
1. Ecografia abdominală:
 adenoamele se vizualizează ca o masă rotundă sau ovalară cu ecogenitate scăzută
2. CT adrenal:
 decelează adenoame cu diametrul >5-8mm; nu detectează 50% din adenoamele secretante
de ALD din cauza dimensiunilor reduse
 capcane:
- pot evidenţia noduli adrenali nefuncţionali (3% din populaţia generală<50ani şi 10%
din populaţia generală >50ani au incidentaloame adrenale)
- pot evidenţia leziuni aparent unilaterale în hiperplazia bilaterală
 esenţial în decelarea leziunilor mari >4cm cu potenţial malign
 la un pacient<35ani cu hiperaldosteronsim, HTA şi adenom adrenal solitar unilateral, este
posibil să se facă direct adrenalectomie unilaterală, fără CVS (cateterism venos
suprarenalian)
3. IRM
 nu se utilizează pe scară largă, dar rezoluţia lui este mai bună decât la CT, pentru tumorile
mici
4. Cateterism venos supraprenalian (Adrenal Venous Sampling -AVS)
 testul “gold standard” pentru a diferenţia hiperaldosteronismul unilateral de cel bilateral
 probe recoltate din ambele vene adrenal si, simultan, dintr-o venă “periferică”
 se măsoară ALD şi cortizolul (pentru a confirma canularea corectă a venei adrenale) în
fiecare probă. ACTH (Synacthene) poate fi administrat într-o venă pentru a masca efectele
peak-urilor de ACTH în timpul recoltării
 vena adrenală dreaptă este mai greu de canulat decât stânga deoarece este de obicei mai
mică, mai scurtă şi se varsă în vena cavă inferioară; eşecul canularii venei adrenale drepte
(<20% din cazuri) poate duce la diagnostic incorect
 complicaţii majore: ruptura venei adrenale, infarctizare, tromboză, hematom inghinal,
hemoragie adrenală
 în unităţile foarte experimentate, rata de succes atinge 90% sau mai mult, iar incidenţa
complicaţiilor este de 0,5-2,5%; rămâne o metodă dificilă de diagnostic cu rate de insucces
de cca 5%
5. (11)C-Metomidate PET CT

DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL
 Diferenţierea formelor primare de exces de mineralocorticoizi
 diferenţierea adenomului glomerular solitar de hiperplazia adrenală bilaterală– în
APA: lipsa supresiei la testul la încărcarea cu sare, la testele la Fludrocortizons şi/sau
Captopril, confirmare AVS
 diferenţierea de hiperplazia sensibilă la glucocorticoizi – răspuns pozitiv (supresie) la
dexametazonă
 alte forme de exces de mineralocorticoizi
 hiperplazia adrenală congenitală cu deficit de 11-hidroxilază (virilizare la fete,
deoxicortizol şi 17OH progesteron crescute, deficit de cortizol)
 hiperplazia adrenală congenitală cu deficit de 17-hidroxilază (feminizare la
băieţi)
 deficit de 11βOH dehidrogenază cu cortizol crescut şi cortizon scăzut, şi
receptor mineralocorticoid stimulat de creşterea cortizolului
 sindromul Cushing cu tabloul clinic caracteristic, cortizol şi precursori de
mineralocortizoizi crescuţi
 sindromul Liddle
 Hiperaldosteronismul secundar – tablou clinic asemănător, dar renina crescută
 hipertensiune vasculară – coarctaţie de aortă, stenoză de arteră renală, anevrism,
ateroscleroză.
  hipertensiune malignă – aldosteron crescut, ARP crescută, K normal
 tumori secretante de renină – tumora Wilms, hemangiopericitom, paraneoplazie
 terapia cu estrogeni (nivel crescut de renină-angiotensinogenă hepatică)

COMPLICAŢII:
Din cauza efectelor adverse cardiovasculare a excesului de aldosteron (independent de TA crescută,
excesul de ALD induce inflamaţie, remodelare şi fibroză în ţesuturile cardiovasculare) pacienţii cu
hiperaldosteronism primar au morbiditate şi mortalitate cardiovasculare mai crescute faţă de pacienţii
de aceeaşi vârstă şi sex cu HTA esenţială şi aceleaşi grad de TA.
 fibrilaţie atrială
 infarct miocardic nonfatal
 insuficienţă cardiacă
 AVC
 toleranţă scăzută la glucoză
 apnee în somn

TRATAMENT
Obiectivele tratamentului
I. Blocarea acţiunii sistemice a mineralocorticoizilor
eradicarea sursei (chirurgical)
inhibiţia sintezei (în studiu)
blocarea receptorilor (Spironolactină, Eplerenonă)
II. Normalizarea echilibrului electrolitic
Chirurgical
 adenomectomie/ suprarenalectomie unilaterală (laparoscopic)
 tratament preoprator cu spironolactona pentru supresia reninei şi normalizarea K. Există risc de
hiperpotasemie hiporeninică postoperator (inhibiţie pe termen lung a glandei adrenale
controlaterale cu hipoaldosteronism hiporeninic şi hiperpotasemie). Monitorizarea K
postoperator este obligatorie.
Tratament medicamentos
I. Antagonişti specifici
Spironolactona
doză
– unică 100-400mg/zi, 2-4 săptămâni inainte de intervenţie
– 25-300mg/zi tratament pe termen lung
efecte adverse:
– F – perturbarea ciclului menstrual (spironolactona este de asemenea agonist de
receptor de progesteron)
– B – ginecomastie, libidou scăzut, disfuctii erectile (spironolactona este de
asemenea antagonist de androgen)
– hiperkaliemie
– exacerbarea insuficienţei renale preexistente
Canrenona sau K canrenoat (metabolit activ de spironolactonă)
Eplerenona (Inspra)
– acţiune specifică pentru receptorul de aldosteron (mai puţine efecte adverse) dar
afinitate mai scăzută
– 25-50mg x2/zi
II. Antagoniste nespecifici
Amiloride
inhibitor directal canalului de Na la nivelul tubului distal
10-40 mg/zi
potenţă mai mică, dar efecte adverse mai puţine, poate fi asociat cu spironolactone
pentru a evita efectele adverse
III. Antihipertensive
 IECA şi blocanţii de receptor al angiotensinei (BRA) – aceşti agenţi blochează
sistemul renină-angiotensină tisular (care nu este inhibat în hiperaldosteronismul
primar) şi de asemenea nivelul de renină, nesupresat după tratamentul cu antagonişti de
aldosteron.
Blocanţi de Ca – sinteza aldosteronului în celulele din zona glomerulară este
dependentă de creşterea calciului intracelular.
IV. Glucocorticoizi: Dezametazonă în HA familial tip I: 0,125-0,25mg/zi

DE REŢINUT
Hiperaldosteronismul primar
cea mai frecventă cauza de hipertensiune secundară: 4,6-13% dintre pacienţii hipertensivi şi 14-21%
dintre pacienţii în tratament – hipertensiune rezistentă
Etiologie – cea mai frecventă cauză este hiperplazia adrenală: 60% din cazuri
Suspiciune clinică
– HTA cu hipokaliemie
– HTA rezistentă la tratament
– Incidentalom adrenal şi HTA
– HTA asociată cu apnee în somn
– Suspiciune de HTA secundară (persoane tinere)
Laborator
K plasmatic (scăzut) şi urinar (crescut)
aldosteron crescut cu renină/ activitatea reninei plasmatice inhibate
raportul aldosteron/renină crescut
mai multe medicamente interferă cu dozarea (diuretice, în special Spironolactona,
IECA, sartani, AINS, betablocante)
alte teste – dinamic – testul la încărcarea cu sare, la Fludrocortizon, la Captopril
Investigaţii imagistice
CT/IRM
AVS (gold standard)
Tratament
obiective
- eradicarea sursei de mineralocorticoizi şi/sau blocarea acţiunii
- echilibrarea bilanţului electrolitic
Chirurgical
Medicamentos
- antagonişti specifici – spironolactona şi K canrenoat, eplerenona
- non-specifici – amilorid, IECA, BRA, blocante Ca, dexametazona (în
hiperaldosteronismul sensibil la glucocorticoizi).