Farmacotoxicologie Si Farmacoepidemiologie Generala

- Farmacologie generală –
SCOALA
POSTLICEALA
DIMITRIE
CANTEMIR
TG-MURES
IOAN RAD
FARMACOTOXICOLOGIE
SI
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
GENERALĂ
SUPORT DE CURS
(teorie si laborator
tehnologic)
1
2008
CUPRINS
CAPITOLUL I
FARMACOTOXICOLOGIA
GENERALA...........................................
................ 3
1.1. Aspecte
introductive.............................................
.............................................3
2
1.2. Efecte
secundare.................................................
...............................................4
1.3. Efecte
toxice........................................................
..............................................5
1.4. Reacţii adverse de tip
mutagen...................................................
.......................8
teratogen..................................................
.......................9
1.6. Efecte adverse de tip
cancerigen................................................
......................13
1.7. Reacţii adverse de tip idiosincrazic
(intoleranţă
medicamentoasă).................13
3
1.8. Reacţii adverse produse de

medicamente
imunosupresive.............................24
1.9. Toleranţa
(tahifilaxia)..............................................
........................................27
1.10. Farmacodependenţa (dependenţa
medicamentoasă)....................................
..29
1.11. Intoxicaţiile
medicamentoase......................................
...................................32
1.12. Dopajul
medicamentos..........................................
.........................................35
1.13. Reacţii adverse rezultate la
întrerupereaFarmacoterapiei................
..............35
CAPITOLUL II
4
FARMACOEPIDEMIOLOGIA...........
..................................................................
39
5
2.1.
Generalităţi.............................................
..........................................................39
2.2. Prezentarea din punct de vedere
statistic a rezultatelor unor studii
privind prevalenţa şi incidenţa
reacţiilor adverse
[9]..........................................................4
0
2.3. Elemente (Aspecte) de studiu ale
procesului
epidemiologic.......................... 41
2.4. Formele activităţii
farmacoepidemiologice..........................
...........................43
2.5. Sistemul de
farmacovigilenţă.....................................
.....................................45
6
BIBLIOGRAFIE....................................
................................................................4
7
CAPITOLUL I
FARMACOTOXICOLOGIA
GENERALA
1.1. Aspecte introductive

Este ramura farmacologiei
care studiază aspecte diverse
legate de manifestări nedorite
7
nocive rezultate în urma

administrării medicamentelor
şi numite în general reacţii
adverse, dar şi alte aspecte
legate de lipsa de reactivitate
sau răspuns al organismului la
administrarea substanţelor
medicamentoase.
Organizaţia Mondială a
Sănătăţii defineşte reacţiile
adverse ca reacţii nedorite,
dăunătoare şi care apar la doze
terapeutice.
Desigur, pentru apariţia
reacţiilor adverse sau a altor
forme de manifestare care fac
8
obiectul de studiu al
farmacotoxicologiei, există
anumiţi factori favorizanţi,
dintre care amintim:
- polimedicaţia;
- administrarea de substanţe
medicamentoase cu indicaţii
terapeutice necunoscute;
- diverşi poluanţi (chimici,
fizici etc.);
- stări fiziologice particulare
(sarcină, alăptare, vârstă
înaintată, copii de vârstă
mică etc.);
- complianţă deficitară;
9
- alţi factori (subnutriţia,

fumatul, consumul de
alcool, droguri etc.).
În funcţie de mecanismul
incriminat în producerea lor,
reacţiile adverse pot fi de mai
multe tipuri, şi anume:
- reacţii adverse produse ca
efecte secundare ale unui
efect farmacologic de bază;
- reacţii adverse produse prin
mecanism idiosincrazic;
- reacţii adverse produse prin
mecanism imunologic
(reacţii alergice);
10
- reacţii adverse produse ca

urmare a unei adaptări
fiziologice, şi anume
sensibilizare sau up
regulation, şi
desensibilizare sau down
regulation.
În continuare vom prezenta
principalele manifestări
nedorite sau neaşteptate care
fac obiectul de studiu al
farmacotoxicologiei.
1.2. Efecte secundare
11
Mecanismul de producere a
efectelor secundare este de tip
farmacodinamic. Intensitatea
şi frecvenţa de apariţie a
acestora este în general
dependentă de doză, factorul
favorizant fiind supradozarea.
Ca exemple de efecte
secundare amintim:
- uscăciunea gurii, datorată
reducerii secreţiei salivare,
provocată de
parasimpatolitice;
- hipotonicitate digestivă sau
chiar constipaţie, produsă

de parasimpatolitice;
12
- sindrom de blocare excesivă

a S.N.C. cu manifestări
depresive, produse de
simpatolitice etc.;
- somnolenţă produsă de
medicamente deprimante
ale S.N.C., ca de exemplu
hipnotice;
- sindrom neurologic
extrapiramidal produs de
neurolepticele clasice prin
blocarea excesivă a
transmisiei neuronale
dopaminergice (D2);
- sindrom astmatic
(bronhoconstricţie) provocat
13
sau agravat de β-
adrenolitice neselective
(propranolol);
- insuficienţă cardiacă
produsă de medicamente cu
efect inotrop negativ, ca de
exemplu: β1 adrenolitice,
antiaritmice blocante ale
canalelor de sodiu
(chinidina) sau de calciu
(verapamil);
- aritmii rezultate prin
creşterea excitabilităţii
miocardului contractil (efect
batmotrop pozitiv), ca de
14
exemplu :β1 adrenergice,

glicozide cardiotonice etc.;
- reacţia Herxheimer
determinată de cantităţile
mari de toxine eli- berate
prin moartea masivă a
spirochetelor speciei
Treponema
palidum în urma utilizării
unor doze mari de atac, din
antibioticul
utilizat;
- carenţe vitaminice apărute
în urma tratamentului cu
antibiotice cu spectru larg
de tipul Tetraciclinei şi fără
15
un tratament auxiliar cu
vitamine din complexul B
sau alte modalităţi,
- gastrite hiperacide sau chiar
ulcer gastrointestinal ca
rezultat al administrării
medicamentelor
antiinflamatoare
nesteroidiene sau
steroidiene în urma blocării
prostaglandinelor E2 etc.
1.3. Efecte toxice
Ca şi în cadrul efectelor
secundare, acest tip de reacţii
16
adverse cresc proporţional cu

doza administrată.
Acest tip de reacţii sunt
frecvente la persoanele
hiperreactive, care sunt situate
în partea stângă a curbei
Gauss, obţinută în urma
înregistrării pe un grafic
cartezian a modului de apariţie
a efectului farmacodinamic, ca
urmare a creşterii treptate a
dozelor.
Dintre factorii favorizanţi
putem sublinia pe cei amintiţi
la început, la care putem
adăuga substanţele
17
medicamentoase cu toxicitate
intrinsecă mare şi indice
terapeutic mic, ca de exemplu:
cardiotonice, amonoglicozide
etc.
Efectele toxice pot fi uşoare
sau grave, până la efecte
mortale, şi pot fi întâlnite în
funcţie de medicamentul
administrat, la nivelul
diferitelor sisteme şi aparate
din organism.
În continuare se va
prezenta, în mod succint,
modul în care diferite clase de
medicamente pot prezenta
18
efecte toxice la diferite niveluri

ale organismului, şi anume:
a) Medicamente cu efect toxic
asupra S.N.C.
La nivelul S.N.C. pot apărea
diferite tulburări de ordin
neurologic sau psihic, în
funcţie de medicamentul
administrat sau de
reactivitatea individuală a
pacientului tratat, şi anume:
- efecte psihice de tip
psihotic, în cazul
supradozării
corticosteroizilor;
19
- manifestări psihotice,
halucinaţii, la administrarea
medicamentelor
antiinflamatoare
nesteroidiene (A.I.N.S);
- tulburări de memorie la
pacienţii trataţi cu
anticolinergice.
b) Medicamente cu efect toxic
la nivelul aparatului
cardiovascular
La acest nivel pot apărea:
- leziuni degenerative în urma
administrării antibioticelor
citostatice ( daunorubicina
etc.);
20
- aritmii rezultate în urma

administrării de
cardiotonice etc.;
- leucopenie şi trombopenie
după administrarea de
citostatice;
- risc de tromboembolie sau
tromboze datorate creşterii
coagulabilităţii sângelui în
urma administrării de
contraceptive perorale;
- methemglobinemie în urma
administrării de substanţe
cu caracter oxidant care
transformă Fe2+
hemoglobinic în Fe3+ inactiv
21
din punct de vedere al

legării oxigenului, ca de
exemplu: paracetamol,
fenacetină etc.
- anemie megaloblastică
provocată de antiepileptice
de tip fenitoin etc.
c) Reacţii adverse de tip toxic
la nivelul aparatului
respirator
- alveolită, fibroză pulmonară
în urma administrării de
citotoxice (bleomicin,
ciclofosfamidă etc.);
- sindrom astmatic etc.
22
d) Reacţii adverse la nivelul

aparatului digestiv
- diaree, colici,
hiperperistaltism provocat
de medicamente propulsive,
iritante ale mucoasei
tractului digestiv etc.;
- ulcer gastric provocat de
medicamentele care
stimulează secreţia acidă
sau iritante, ca de exemplu:
antiinflamatoarele
nesteroidiene etc.
e) Reacţii adverse la nivelul
principalului organ
epurator (ficatul)
23
- citoliză produsă de
medicamente cum sunt:
rifampicina, izoniazida,
paracetamolul, antimalarice,
IMAO, citostatice etc.;
- steatoză hepatică provocată
de: tetracicline,
corticosteroizi etc.;
- granulomatoză provocată
de: chinidină, hidralazină
etc.;
- carcinom-hepato-celular
produs de steroizi
androgeni;
- sindrom de hepatită virotică
produs de: IMAO, halotan
24
etc., care este rar întâlnit,

dar letal în procent de până
la 20%;
- ciroză – produsă de
metotrexat administrat în
cantităţi mari;
- adenom şi tromboză
suprahepatică produsă de
contraceptive perorale;
- colestază intrahepatică şi
icter produse de:
contraceptive perorale,
estrogeni, fenotiazine,
antidiabetice perorale,
steroizi anabolizanţi etc.;
25
- hepatită subacută şi acută

cu leziuni cronice, produsă
de: paracetamol,
rifampicină, izoniazidă,
sulfonamide, IMAO etc.;
f) Reacţii adverse de tip toxic
produse la nivelul
rinichiului
La nivelul rinichiului pot
apărea diferite tipuri de reacţii
adverse în urma administrării
unor medicamente, ca de
exemplu:
- cristaluria în urma
administrării sulfamidelor
cu eliminare rapidă;
26
- nefropatii provocate de
aminoglicozide, în special,
dar şi de unele
cefalosporine, ca de
exemplu: cefaloridina;
- tubulopatii cronice însoţite
de poliurie provocate de:
tetracicline, săruri de litiu
etc.
g) Reacţii adverse de tip toxic
la nivelul analizatorilor
g1) Reacţii adverse de tip
toxic la nivelul ochiului
La acest nivel s-au
înregistrat efecte adverse de
tip toxic cum sunt:
27
- glaucom, prin creşterea

presiunii intraoculare în
urma administrării de
glucocorticoizi;
- retinită pigmentară –
provocată de neuroleptice
fenotiazinice, ca de
exemplu: tioridazina,
clorpromazina etc.
g2) Reacţii adverse de tip
toxic la nivelul urechii
- tulburarea auzului până la
surditate, provocate de:
aminoglicozide, glicopeptide
(vancomicina), diuretice ca
28
furosemid, acid etacrinic în

doze mari;
- tulburarea echilibrului şi
vertij produse de
aminoglicozide etc.
h) Reacţii adverse de tip toxic
produse la nivelul
sistemului muscular sau
ţesutului conjunctiv
- distrucţii musculare
(rabdomiolize) – produse de:
anestezice generale de tip
halotan, analgezice –
antipiretice (paracetamol,
salicilaţi), antiinflamatoare
nesteroidiene,
29
antiinflamatoare
steroidiene, IMAO,
curarizante, neuroleptice
anti D2 , antibiotice
(peniciline) etc.;
- miopatii fără mialgie,
produse de corticosteroizi;
- miastenii – produse de
polimixine, β-blocante,
aminoglicozide,
benzodiazepine etc.;
- miopatii cu mialgii –
produse de: fluorochinolone
etc.;
30
- polimiozite cu mialgie
produse de: antiulceroase
anti H2 (ranitidina);
- tremor, produs de
neuroleptice etc.;
- colagenoză la indivizi
acetilatori lenţi datorită
deficienţei de N
acetiltransferază în urma
administrării de izoniazidă
etc.
i) Reacţii adverse de tip toxic
la nivelul pielii
Efectele toxice la acest nivel
sunt diferite ca intensitate,
fiind de la cele mai simple până
31
la cele mai grave, ca de

exemplu: necroliza epidermică
toxică etc., unele chiar cu
sfârşit letal.
Afecţiunile toxice la nivelul
pielii sunt întâlnite cu
frecvenţă mai mare la persoane
în vârstă şi la femei. În
continuare se vor prezenta
câteva dintre reacţiile adverse
de tip toxic cu manifestare la
nivelul pielii, şi anume:
a. pruritul – poate fi provocat
de medicamente ca:
barbiturice, opiacee,
contraceptive perorale etc.;
32
b. erupţii cutanate care sunt

de mai multe feluri şi pot fi
provocate de: contraceptive
orale, steroizi, bromuri,
ioduri, antituberculoase
cloramfenicol,
aminoglicozide, sulfamide,
penicilină, antihistamini-ce
antimalarice, fenitoină, β-
adrenolitice, fenilbutazonă
etc.;
c. Eritem, care este de
asemenea de mai multe
feluri şi poate fi provocat de:
barbiturice, acid
acetilsalicilic, paracetamol,
33
tetracicline, peniciline,
sulfamide, fenitoină,
pirazolone, salicilaţi,
bromuri, ioduri etc.
d. Porfirie – produsă de:
rifampicină, sulfamide,
griseofulvină, barbiturice,
fenitoină, androgeni,
estrogeni, contraceptive
orale etc.;
e. Tulburări pigmentare de
diferite culori, produse de:
antimalarice, citostatice,
contraceptive orale,
tetracicline, fenitoină etc.;
34
f. Alopecii, produse de:

citostatice (ciclofosfamidă
etc.), contraceptive orale,
retinol, săruri de aur,
antitiroidiene,
anticoagulante etc.;
g. Necroliză epidermică toxică,
care poate fi produsă de
barbiturice, cloramfenicol,
fenilbutazonă etc.

mutagen
Reacţiile adverse de acest

tip sunt rezultat al alterării
35
genotipului care, mai rapid sau

în timp, dau modificări
fenotipice.
Modificările genotipului pot
rezulta în urma acţiunii a
diferiţi factori din mediul
extern, şi anume:
- factori fizici, ca de exemplu:

radiaţiile etc.;
- factori chimici: substanţe
mutagene.
Dintre farmaconii incriminaţi
în producerea reacţiilor
adverse de tip
36
mutagen, amintim:
medicamente citostatice,
fungicide etc.

teratogen
Substanţele cu efect teratogen

acţionează asupra dezvoltării
biologice
intrauterine a fiinţei umane,
afectând anumite organe,
sisteme, ţesuturi
etc., în funcţie de faza de
dezvoltare.
37
Substanţele cu efect
teratogen produc malformaţii,
cuvântul teraton derivă din
limba greacă şi înseamnă
monstru.
Foarte multe medicamente
pot produce malformaţii la făt,
chiar dacă pentru organismul
matern nu sunt toxice.
Placenta este o membrană
lipidică cu pori mari, care este
uşor permeabilă pentru
substanţe liposolubile cu
GMR<1000, dar datorită
prezenţei porilor şi a
sistemelor membranare de
38
transport activ spre făt pot

penetra şi diferite substanţe
hidrosolubile polare sau
disociate. Riscul teratogen cel
mai mare este în primele 3
luni, dar posibilitatea
producerii reacţiilor adverse de
tip teratogen există şi în alte
faze ale dezvoltării
intrauterine.
Efectele adverse asupra
procesului reproducerii pot
avea loc în diferite
faze de dezvoltare şi anume:
a) Efecte adverse asupra
gametogenezei
39
Gametogeneza are loc în

organele sexuale masculine şi
feminine. Există puţine
informaţii privind reacţii
adverse produse de
medicamente care să afecteze
în acest stadiu.
b) Efecte adverse asupra
blastogenezei
Această etapă are loc în
primele 2 săptămâni de la
fecundare. Substanţele toxice
care afectează zigotul sau
blastomerul în această fază au
efect letal asupra acestuia,
urmând expulzarea acestuia.
40
În această perioadă se
diferenţiază din celulele
mugurelui embrionar două
straturi, şi anume: endoblastul
şi ectoblastul, ulterior
diferenţiindu-se şi mezoblastul.
c) Reacţii adverse asupra
embriogenezei
Embriogeneza cuprinde
perioada de timp din
dezvoltarea intraute-rină a
embrionului cuprinsă între
săptămânile 3 şi 8.
Diferitele substanţe toxice
sau medicamentoase pot afecta
embrio-nul, având ca urmare:
41
- efect letal şi expulzarea

embrionului;
- sau efect teratogen etc.
Efectul teratogen poate avea
loc asupra diferitelor organe, în
funcţie de perioada în care
afectarea poate fi maximă.
În perioada embriogenezei, din
cele trei membrane se diferenţiază
diferitele organe, şi anume:
- din ectoblast: sistemul nervos,
tegumentele;
- din mezoblast: sistemul osos, ţesut
conjunctiv, muscular, aparatul
circulator, renal etc.;
42
- din endoblast: aparatul

digestiv, aparatul respirator
etc.
Afectarea maximă a
diferitelor organe, sisteme
sau aparate poate
avea loc într-un anumit
interval de timp, ca de
exemplu:
- S.N.C. – între zilele 15 – 25;
- ochii – între zilele 24 – 42;
- urechile – între zilele 20 –
36;
- gonadele – între zilele 37 –
45 etc.
43
În continuare se vor
prezenta câteva exemple de
substanţe contraindicate
pentru a fi administrate femeii
însărcinate datorită riscului
teratogen, şi anume:
- antineoplazice (metotrexat)
care pot produce
malformaţii cranio-faciale;
- androgeni şi progesteroni
pot duce la masculinizarea
fătului feminin;
- estrogeni care pot duce la
feminizarea fătului
masculin;
44
- glucocorticoizi care pot da:

malformaţii cardiovasculare,
cranio-faciale, ale
membrelor etc.;
- medicamentele
antiepileptice (fenitoin, acid
valproic) pot produce
malformaţii: cardio-
vasculare, cranio-faciale
etc.;
- medicamentele
antidepresive triciclice pot
da malformaţii ale
membrelor;
- litiul – malformaţii cardiace;
45
- tranchilizantele
benzodiazepinice;
- anticoagulante cumarinice;
- derivaţi de vitamina A
(izotretinoina)
d ) Efecte adverse produse în
perioada fetogenezei
Fetogeneza este perioada de
timp începând cu săptămâna a
IX-a şi până la sfârşitul vieţii
intrauterine. În această
perioadă sunt posibile ur-
mătoarele tipuri de efecte
adverse:
- defecte fiziologice;
46
- tulburări de histogeneză ale

sistemului nervos;
- malformaţii minore asupra
aparatului genital extern;
- efect letal etc.
prezenta câteva grupe de
medicamente contraindicate la
gravide (în timpul sarcinii),
datorită potenţialului fetotoxic,
şi anume:
- neuroleptice fenotiazinice -
pot produce deprimare
respiratorie, sindrom
extrapiramidal, sedare etc.;
47
- anestezice locale (lidocaina)

- produc deprimare
respiratorie, efect cronotrop
negativ (bradicardie),
convulsii etc.;
- salicilaţi - pot produce
hemoragii;
- antitiroidiene (ioduri,
carbimazol) - pot produce
hipotiroidism;
- antidiabetice perorale
(tolbutamida) - pot produce
hipoglicemie;
- anticoagulante cumarinice -
risc de hemoragii;
48
- β-adrenolitice - pot produce

deprimare respiratorie,
bradicardie, hipoglicemie
etc.;
- cloramfenicol - sindrom
cenuşiu;
- tetracicline - dentiţie
anormală, colorată în
galben;
- aminoglicozide - pot
produce ototoxicitate
manifestată prin surdi-tate
congenitală, tulburări
vestibulare etc.;
- antimalarice;
49
- sulfamide - pot produce icter

nuclear, anemiile hemolitice
datorate deficitului de
glucozo 6
fosfatdehidrogenază etc.
e ) Efecte adverse produse în
perioada prenatală şi
obstetricală
Medicamentele care pot
produce tulburări în această
perioadă sunt substanţele
medicamentoase cu efect
ocitocic şi tocolitic.
Suferinţele produse în
această perioadă pot afecta
fetusul imediat sau tardiv.
50
Dintre medicamentele
stimulante ale motilităţii
uterine care pot produce
accidente obstetricale, ca:
avort, asfixie, naştere
prematură, amintim: ocitocina,
ergometrina, prostaglandine,
β1-adrenolitice neselective
(propranolol), purgative de
contact (antrachinona etc.),
parasimpatomimetice
(neostigmina, pilocarpina etc.)
etc.
Dintre medicamentele inhibitoare
ale motilităţii uterine, care pot
produce accidente obstetricale, ca
iniţierea naşterii, oprirea travaliului,
51
amintim: tocolitice (izoxuprina), β2-

adrenomimetice (salbutamol
etc.), antiinflamatoare
nesteroidiene blocante ale
sintezei prostaglandinei PGT2
(indometacin, fenilbutazonă
etc.), anestezice generale,
deprimante ale S.N.C. (sulfat de
magneziu), analgezice opioide,
ca de exemplu: morfina etc.
f ) Medicamente care pot
produce efecte adverse asupra
sugarilor
Sugarul poate fi afectat de
medicamentele utilizate de
52
mamă şi care sunt eliminate

prin secreţia lactată.
Pentru a ajunge în laptele
matern substanţele
medicamentoase tre-buie să
traverseze bariera sânge/lapte,
care este o membrană semiper-
meabilă lipidică cu pori mari,
permiţând astfel pătrunderea
multor sub-stanţe nedisociate
atât lipo- cât şi hidrosolubile.
Datorită pH-ului laptelui
matern de ~ 7, în lapte se pot
concentra substanţe bazice.
Reacţiile adverse
manifestate la sugar pot fi
53
diferite ca mecanism, şi
anume:
- ca efect secundar al acţiunii
farmacodinamice principale;
- mecanism toxic;
- mecanism imunoalergic etc.
Există medicamente care, în

timpul administrării lor trebuie
întreruptă alăptarea, şi anume:
- antibiotice sau
chimioterapice ca:
tetraciclina,
cloramfenicolul,
aminoglicozide,
metronidazol (tulburări
54
neurologice, deprimare
medulară);
- antitiroidiene – pot produce
hipotiroidism;
- antiinflamatoare
nesteroidiene (indometacin,
acid acetilsalicilic), care pot
produce: acidoză, hemoragii,
tulburări respiratorii,
convulsii etc.;
- analgezice-antipiretice
derivaţi de anilină
(paracetamol), care pot
produce methemglobinemie;
- anticoagulante orale – pot
provoca sângerări;
55
- glucocorticoizi – pot
produce insuficienţă
corticosuprarenală şi
încetinirea creşterii;
- opiacee pot produce
deprimare respiratorie,
dependenţă etc.;
- purgativele antrachinonice
pot produce diaree;
- sedativele pot da
somnolenţă;
- antihipertensivele
neurosimpatolitice
(reserpina) pot da dispnee,
stimularea secreţiilor
bronşice etc.;
56
prezenta câteva grupe de
medicamente care pot suprima
lactaţia, şi anume:
- alcaloizii din ergot
(bromocriptina);
- contraceptive orale;
- estrogeni;
- diuretice (furosemid)
datorită hipohidremiei;
- parasimpatolitice produc
hiposecreţie exocrină etc.
1.6. Efecte adverse de tip

cancerigen
57
Există substanţe care pot

induce proliferarea şi
dezvoltarea celu-lelor
canceroase. Timpul de
latenţă pentru apariţia
tumorilor poate fi uneori de
20 – 30 de ani.
Dintre substanţele cu
potenţial cancerigen amintim:
amine aromatice,
nitrozamine, rezultate în
urma transformării
aminofena-zonei în pH-ul
acidului gastric, azocoloranţi,
aflatoxine produse de
mucegaiuri, substanţe
58
alchilante (citostatice),
hidrocarburi policiclice
conţinute în fumul de ţigară
sau în gudronul de cărbune
etc.

idiosincrazic (intoleranţă
medicamentoasă)
Intoleranţa este un gen de

reacţie adversă caracterizată
printr-un răspuns
farmacodinamic anormal atât
din punct de vedere calitativ,
cât şi cantitativ, având la
bază un deficit enzimatic,
59
care poate caracteriza un

individ sau chiar colectivităţi.
Acest tip de reacţii
adverse pot avea două tipuri
de etiologii:
- congenitală (înnăscută)
- sau dobândită etc.
1.7.1. Intoleranţa congenitală
Acest tip de intoleranţă

apare la prima doză
administrată dintr-un
medicament sau după primele
administrări. Cauza
determinantă este o
enzimopatie (deficit enzimatic)
60
care se datorează unei anomalii

genetice (genă absentă).
Această deficienţă enzimatică
poate fi latentă mult timp,
declanşarea intoleranţei
manifestându-se în momentul
în care se administrează un
medicament care este
biotransformat de către enzima
deficitară sau absentă.
În ultimii ani a apărut o
nouă ştiinţă numită
farmacogenetica, ştiinţă care
studiază aceste aspecte cu
determinare genetică.
61
Când există un teren

pentru manifestări
idiosincrazice, pot fi
evidenţiate două tipuri de
manifestări, şi anume:
- manifestări farmacocinetice;
- manifestări
farmacodinamice etc.
1.7.1.1. Manifestări
idiosincrazice de tip
farmacocinetic
Manifestările
farmacocinetice vizează
devierea de la traseul normal
pe care medicamentul îl are în
organism, cu afectarea uneia
62
sau mai multor etape

farmacocinetice. Consecinţele
acestor manifestări pot fi
datorate tipului de distribuţie
respectiv metabolizare (rapidă
sau lentă) şi modului de
eliminare. Acest tip de
manifestări sunt de două feluri
şi anume:
- farmacoterapice, care pot
conduce la ineficienţă
terapeutică, când
medicamentul se
administrează la subiecţi
metabolizatori rapizi;
63
- farmacotoxicologice, când
medicamentul se
administrează la subiecţi
metabolizatori lenţi, când
creşterea concentraţiei
plasmatice poate atinge
niveluri superioare
domeniului terapeutic etc.
În continuare vor fi
prezentate principalele tipuri
de enzimopatii responsabile de
reacţii adverse de tip
idiosincrazic cu manifestări
farmacocinetice, şi anume:
64
a. Deficit de
pseudocolinesterază
Această enzimă este
biosintetizată în ficat şi este
întâlnită în plasmă. Enzima are
rolul de a biotransforma
medicamente cum sunt
suxametoniul etc. Datorită
structurii anormale a enzimei,
capacitatea de metabolizare a
acestei substanţe este mică,
conducând la creşterea dozei
plasmatice de suxametoniu
până în domeniul toxic. Acest
deficit enzimatic este întâlnit
cu frecvenţă crescută în ţări
65
din Asia Mică, de exemplu:

Iran, Irak etc.
b. Tulburări de acetilare
N-acetiltransferaza hepatică
prezintă mai multe forme
polimorfe care diferă în
privinţa vitezei cu care se
acetilează diferitele
medicamente în procesul
biotransformărilor. Din acest
punct de vedere, persoanele
care prezintă anomalii genetice
de acest tip se pot încadra în
două grupe, şi anume:
- persoane la care acetilarea
se face rapid;
66
- persoane la care acetilarea

se face lent etc.
Distribuţia celor două
categorii este dependentă şi de
apartenenţa rasială, procentul
primei categorii fiind mai
ridicat la rasa galbenă,
ajungând până la 90 % în
Japonia sau 95 – 100 % la
eschimoşii canadieni.
Prin acetilare sunt
metabolizate diferite
medicamente, ca de exemplu:
izoniazida, hidralazina,
procainamida, fenalazina,
dapsona, sulfazolina etc.
67
Timpul de înjumătăţire al
izoniazidei, de exemplu, este
de 2 – 3 ori mai mare la
acetilare lentă, conducând la
concentraţii plasmatice de
până la 10 ori mai mari la
această categorie de persoane.
Datorită acetilării lente,
procentul de izoniazidă
nemetabolizată este de
aproximativ 10 ori mai mare la
acetilatorii lenţi decât la cei
rapizi.
Această anomalie de
biotransformare are
68
următoarele consecinţe
farmacologice:
- dozele eficiente medii sunt
ineficace la persoane din

categoria acetilatorilor
rapizi;
- la acetilatorii lenţi, izoniazida şi
alte medicamente din această

categorie produc reacţii adverse
puternice.
În continuare se vor prezenta
câteva din reacţiile adverse prezente la
indivizii acetilatori lenţi, după
administrarea unor medicamente, ca
de exemplu:
- la izoniazidă în urma
asocierii cu rifampicina
69
poate să apară hepatita

iatrogenă, neuropatii
periferice, sindrom de lupus
eritematos etc.;
- la fenelazină, reacţii
hepatice şi la nivelul S.N.C.;
c. Tulburări de oxidare
Şi acest gen de tulburări
idiosincrazice sunt rezultat al
polimorfismului unor sisteme
enzimatice dependente de
citocromul P450.
Această enzimopatie tip
cu oxidare lentă este întâlnită
la europeni în procent de 9 –
10 %.
70
Dintre tulburările
enzimatice cu repercusiuni
asupra oxidării amintim cele
determinate de:
c.1. Existenţa de forme
polimorfe ale hidroxilazelor
Datorită existenţei
diferitelor forme polimorfe ale
acestei enzime, persoanele la
care există această anomalie
pot fi împărţite în trei grupe
din punct de vedere al vitezei
proceselor oxidative
determinate pe anumite
substanţe medicamentoase, ca
71
de exemplu debrisoquin, şi
anume:
- metabolizatori lenţi;
- metabolizatori intermediari;
- metabolizatori rapizi etc.
Enzima implicată în
metabolismul substanţelor
amintite este 4-hidroxilaza.
Există medicamente
asemănătoare debrisoquinului
din punct de vedere al
polimorfismului enzimelor de
care sunt metabolizate, ca de
exemplu:
- β-adrenolitice (metoprolol,
timolol);
72
- antidepresive triciclice
(amitriptilina etc.);
- sparteina etc.
Există medicamente cu
polimorfism diferit de
debrisoquin în ce priveşte
enzimele oxidative implicate în
metabolizare, ca de exemplu:
fenitoina, warfarina,
tolbutamida etc.
c.2. Polimorfismul
alchilazelor
Există subiecţi la care
metabolizarea unor
medicamente ca paracetamolul
devine anormală, conducând la
73
o creştere exagerată a
methemoglobinei.
1.7.1.2. Manifestări
idiosincrazice de tip
farmacodinamic
tip au manifestări
farmacotoxicologice care pot fi
de două feluri:
- reacţii adverse diferite de
cele specifice ale
medicamentului respectiv;
- reacţii adverse diferite din
punct de vedere cantitativ,
manifestate prin frecvenţă şi
74
intensitate crescută chiar la

administrarea unei doze
mici dintr-un anume
medicament etc.
prezenta principalele
enzimopatii care implică
manifestări de ordin
farmacodinamic.
a) Reacţii adverse de tip
idiosincrazic rezultate prin
deficit de glucozo-6-fosfat
dehidrogenază (G-6-PD)
Sunt cunoscute
aproximativ 80 de variaţii
polimorfe ale acestei enzime.
75
Incidenţa indivizilor având

această enzimopatie este mai
ales în zona în care este
răspândită malaria, apariţia
acestei deficienţe poate fi o
modalitate de apărare
împotriva parazitului. În
deficienţă enzimatică,
cantitatea de glutation redus
este mică, rolul enzimei este
menţinerea concentraţiei
normale în hematii. În
deficienţa de glutation redus
este defavorizată dezvoltarea
protozoarului, dar totodată se
reduce şi rezistenţa
76
eritrocitului la substanţele
oxidante care vor produce
hemoliza accentuată, cum ar fi:
- antimalarice, sulfamide
antibacteriene, tolbutamid,
nitrofurantoin etc.
Acest deficit enzimatic este
întâlnit la aproximativ 3 %
din
populaţia globului.
Hemoliza rezultată în deficit
enzimatic poate fi redusă sau
de proporţii, rezultând anemie
gravă, uneori chiar cu
consecinţe letale.
77
Manifestarile clinice a
deficienţelor ar fi următoarele:
- anemie acută hemolitică;
- anemie cronică;
- icter fiziologic provocat la

nou-născut etc.
b) Reacţii adverse de tip
idiosincrazic manifestate prin
deficit de uridin-difosfat-
glucuroniltransferază (UDP-
glucuroniltransferaza)
Deficienţa acestei
enzime afectează atât
biotransformarea prin
glucuronoconjugare a unor
componente endogene ca
78
bilirubina, având consecinţe

creşterea concentraţiei
plasmatice şi apoi icter, cât şi a
unor substanţe
medicamentoase.
Glucuronoconjugarea este o
biotransformare a stadiului II
de metabolizare a metaboliţilor
rezultaţi în urma metaboliză-
rilor din stadiul I.
Substanţele
medicamentoase care suferă
glucuronoconjugare sunt:
sulfamide, barbiturice,
morfinomimetice, analgezice-
79
antipiretiece, hormoni steroizi

etc.
c) Acatalazia
Eritrocitele conţin catalazo-
enzime care catalizează reacţii
de transformare a apei
oxigenate (H2O2) în apă.
Din punct de vedere al
procentului în care se găseşte
enzima la diferite persoane,
există:
- indivizi acatalazici;
- indivizi hipocatalazici;
- indivizi normali etc.
La persoanele care manifestă

acest deficit enzimatic, în urma
80
contactului dintre apa

oxigenată şi sânge nu rezultă
efervescenţă. Răspândirea
acestei afecţiuni este mică,
fiind întâlnită în unele ţări ca:
Elveţia, Japonia etc.
d) Reacţii adverse de tip
idiosincrazic produse prin
deficit de NADH-
methemoglobin-reductază
În lipsa acestei enzime nu
are loc reducerea
methemoglobinei la
hemoglobină, consecinţele
fiind creşterea methemoglobiei
la valori cu 20 – 50 de ori mai
81
mult decât la indivizii normali.

Frecvenţa enzimopatiei este
mică, şi anume la aproximativ
1 % din persoane.
Substanţele
medicamentoase puternic
oxidante sunt
methemoglobinizate, iar prin
deficit enzimatic, chiar la doze
uzuale terapeutice pot rezulta
methemoglobinemii severe,
care au ca rezultat scăderea
capacităţii de oxigenare a
ţesuturilor, deoarece
methemoglobina nu transportă
oxigenul, iar ca simptome
82
caracteristice sunt: dispneea,

cianoza etc.
Dintre
methemoglobinizante
amintim: derivaţi de anilină
din categoria analgezice-
antipiretice (paracetamol,
fenacetină), sulfamide,
antimalarice etc.
e) Reacţii adverse de tip
idiosincrazic produse prin
deficit de inducţie de δ-
ALA sintetaza hepatică
Excesul enzimei este
determinat genetic şi este
responsabil de
83
apariţia porfiriilor hepatice

acute.
Aceste suferinţe sunt
rezultat al dereglării
metabolismului porfirinic, iar
ca manifestări pot fi (ca
rezultat al acumulării acestora
în ficat): diferite tulburări
gastro-intestinale dureroase
sau diferite tulburări
neurologice (nevrite periferice),
tulburări psihice,
fotodermatoze cutanate etc.
Substanţele
medicamentoase care produc
inducţia acestei enzime pot da
84
la doze uzuale terapeutice crize

de porfirie. Exemple de astfel
de medicamente inductoare
enzimatice sunt:
- alcool etilic;
- hipnotice barbiturice,
glutetimida etc.;
- sulfamide, antidiabetice
(tolbutamid);
- benzodiazepine
(clordiazepoxid);
- anticonvulsivante
(fenitoina);
(aminofenazona);
- contraceptive orale;
85
- antimicotice (griseofulvina)
etc.
f) Hemoglobinopatii
Hemoglobina normală este

formată din 4 lanţuri
peptidice:
- 2 lanţuri α
- 2 lanţuri β
Există hemoglobinopatii în
care apar hemoglobine
anormale cu toate implicaţiile
fiziologice şi fiziopatologice
care derivă din această stare
patologică, ca de exemplu:
- hemoglobina Zürich – are în
lanţurile β o moleculă de
86
histidină înlocuită cu o
moleculă de arginină.
Administrarea de
medicamen-te din clasa
sulfamidelor la aceste
persoane poate conduce la
anumite suferinţe ca:
anemie prin hemoliză,
hiperbilirubinemie cu icter.
- hemoglobina H care are 4
lanţuri beta. Persoanele care
au acest tip de hemoglobină
sunt sensibile la substanţe
oxidante, manifestările fiind
aproximativ identice cu cele
întâlnite la administrarea
87
sulfamidelor la persoane cu
hemoglobină Zürich.
g) Reacţii adverse de tip
idiosincrazic ca rezultat al
deficienţei genetice de
fenilalanil-4-hidroxilază.
Deficitul enzimei
menţionate conduce la
fenilcetonurie în urma
metabolizării fenilalaninei la
acid fenilpiruvic şi fenilacetic,
nu în tirozină. Datorită acestei
deficienţe de metabolizare, la
bolnavii care au această
suferinţă tirozina devine
aminoacid esenţial, fiind
88
necesară introducerea acestuia

în organism prin aport exogen.
La rândul său, tirozina este
transformată de către enzimele
corespunzătoare în
catecolamine în dopa şi apoi în
dopamină, adrenalină etc.
Rolul catecolaminelor în
organism este foarte
important, deoarece sunt
neurotransmiţători etc.
Problema rezultată în urma
acestei deficienţe este că atât
fenilalanina, cât şi metaboliţii
rezultaţi în urma oxidării sunt
toxici pentru S.N.C.
89
De aceea, când există

acest deficit, pot rezulta
deficienţe mintale la copii,
manifestate prin retardare.
Problema poate fi rezolvată
prin regim dietetic lipsit de
fenilalanină.
La bolnavii cu acest
deficit enzimatic are loc o
sensibilizare a receptorilor
adrenergici (prin externalizare),
ceea ce dă efecte hipertensive
grave la administrarea unor
doze terapeutice de
catecolamine. Fenomenul este
datorat deficienţei unei
90
cantităţi adecvate de
mediatori.
h) Rezistenţa la
medicament pe fondul unei
condiţionări genetice
Rezistenţa la acţiunea
diferitelor medicamente este o
reacţie adversă pe fond genetic,
care se manifestă printr-un
răspuns farmacodinamic nul
sau mult diminuat la
administrarea medicamentelor
în doze uzuale terapeutice.
Ca exemple de afecţiuni care
se încadrează în această grupă
amintim:
91
- rahitismul rezistent la
vitamina D, boală care
presupune administrarea de
doze superioare celor
terapeutice uzuale;
- rezistenţa la
anticoagulantele
cumarinice, care de
asemenea se caracterizează
prin absenţa efectului
anticoagulant la
administrarea dozelor
uzuale terapeutice etc.
i) Glaucomul cortizonic
La unii bolnavi, prin
administrarea de
92
corticosteroizi, în sacul
conjunctival poate rezulta o
creştere intensă a presiunii
intraoculare, conducând chiar
la apariţia glaucomului.
Mecanismul de producere a
bolii nu este bine cunoscut.
j) Hipertermia malignă
Această suferinţă poate
apărea în cursul anesteziei
generale, având ca manifestări:
hiperpirexie, rigiditate
musculară etc., având drept
cauză modificarea capacităţii
93
de legare a ionilor de calciu de

către musculatura striată.
1.7.2. Intoleranţa dobândită
1.7.2.1. Generalităţi
Reacţiile adverse care sunt
încadrate în această grupă sunt
numite în exprimarea curentă
alergii şi apar ca rezultat al
unei hipersensibilităţi produse
de anumite substanţe
medicamentoase, având un
caracter temporar sau
permanent.
Producerea reacţiilor
alergice presupune un
94
mecanism imunologic care

constă în:
- contactul organismului cu
un medicament alergizant,
în urma căruia rezultă
anticorpi (imunoglobuline),
sau produce o sensibilizare a
limfocitelor;
- şi un contact ulterior al
organismului cu aceeaşi
substanţă, contact care
poate duce la declanşarea
reacţiei alergice.
Substanţele care
determină formarea
anticorpilor sunt:
95
- antigeni compleţi:
macromolecule proteice,
polizaharide etc.;
- şi antigeni incompleţi
(haptene), care pot forma
antigeni compleţi după
legarea de proteine etc.
prezenta câteva substanţe din a
II-a categorie (haptene) care
sunt implicate în generarea de
reacţii de tip alergic, şi anume:
peniciline (ampicilina),
cefalosporine, sulfamide,
procaina, acid acetilsalicilic,
barbiturice, dextrani etc.
96
Există situaţii în care se

poate produce
hipersensibilizarea încrucişată
(co-sensibilizare), ca de
exemplu paracetamolul, care
poate induce hipersensibilizare
faţă de sulfamide
antibacteriene, procaină etc.
Apariţia reacţiilor alergice
poate depinde de anumiţi
factori care favorizează acest
tip de reacţii adverse, ca de
exemplu:
- factori dependenţi de
medicament (potenţial
alergic intrinsec al
97
medicamentului şi frecvenţa
contactului cu organismul;
- factori dependenţi de
organism, în care putem
aminti: reactivitatea
individuală (mai intensă la
femei), calea de
administrare cu incidenţă
crescută la preparatele
administrate topic pe piele
şi mucoase etc.
Reacţiile alergice au
câteva particularităţi distincte
şi anume:
98
- absenţa relaţiei gradate

doză/efect (doze foarte mici
pot produce alergii grave);
- organismul sensibilizat
prezintă un conţinut ridicat
de anticorpi, ca de exemplu:
imunoglobulina E (IgE),
anticorpi ce pot fi puşi în
evidenţă prin teste cutanate
sau reacţii serologice etc.
1.7.2.2. Tipuri de reacţii
alergice [9]
Reacţiile alergice se
împart, în funcţie de
mecanismul imunologic
99
implicat, în patru categorii, şi

anume:
a) Reacţii alergice de tip I
(tip anafilactic)
Aceste reacţii fac parte din
categoria alergiilor de tip
imediat şi au la bază cuplarea
antigenului cu IgE, de pe
suprafaţa granulocitelor
bazofile, mastocitelor,
declanşând eliberarea unor
mediatori ai inflamaţiei, ca de
exemplu: histamina,
prostaglandina, serotonina etc.
Aceşti mediatori eliberaţi vor
acţiona pe receptorii specifici
100
situaţi la nivelul diferitelor

organe, rezultând:
- alergii minore ca: rinite
alergice, prurit, urticarie, edem
Quinque etc.
- sau alergii majore ca astmul
bronşic sau şocul anafilactic

etc.
Medicamentele care pot
determina reacţii alergice de
tip I sunt: penicilinele,
dextroza, anestezice locale,
acid acetilsalicilic etc.
b) Reacţii alergice de tip II
Acest tip de reacţii alergice
de tip imediat apar în urma
101
formării de anticorpi IgG sau

IgH care acţionează împotriva
unor componente tisulare,
efectul principal fiind
citotoxic.
Manifestări clinice rezultate
în urma reacţiilor alergice de
tip II sunt:
- anemia hemolitică imună
(produsă de penicilină,
fenacetină etc.);
- trombocitopenie imună,
produsă de: sulfamide,
rifampicină, tiazide
diuretice etc.;
102
- granulocitopenie (produsă de
peniciline, sulfamide,
aminofenazo- nă,
hipoglicemiante,
fenilbutazonă etc.).
Tot în această categorie pot
fi încadrate şi hepatita cronică
imună produsă de: metildopa,
fenilbutazonă sau lupusul
eritematos produs de
antimalarice etc.
c) Reacţii alergice de tip III
[9]
Sunt tot reacţii alergice de
tip imediat, rezultate în urma
formării unor complexe
103
circulante între antigeni şi

anticorpii IgG şi IgH, complexe
care se fixează în vasele mici,
producând inflamaţii ale
acestora.
Manifestările clinice ale
acestor procese sunt:
- boala serului, care poate fi
produsă de peniciline (forma

retard), sulfamide etc.;
- eozinofilie pulmonară, care
poate fi produsă de:
sulfamide, furazolidonă etc.;
- glomerulonefrită cronică –
poate fi produsă de sărurile
de aur;
104
d) Reacţii alergice de tip IV

[9]
Sunt alergii întârziate
datorate sensibilizării
limfocitelor T, care eliberează
limfokina, substanţă
generatoare de infiltrate
monocelulare.
Manifestările clinice a
acestui tip de reacţii alergice
sunt:
- dermatite de contact, care
pot fi produse de
aminoglicozide ca:
gentamicina, neomicina
etc.;
105
- eritem polimorf, care poate

fi produs de: sulfamide,
peniciline, barbiturice,
izoniazidă, acid
acetilsalicilic etc.
e) Reacţii alergice
autoimune [9]
Din această categorie avem
următoarele tipuri de
manifestări de
tip alergic:
- hepatite autoimune – pot fi
produse de sulfamide,
izoniazidă, fenotiazine etc.;
- miastenii autoimune – pot fi
produse de D-penicilamina;
106
- anemie hemolitică
autoimună – poate fi
produsă de α-metildopa etc.
f)Şoc alergic medicamentos
[9]
Este mai frecvent la
persoane cu polimedicaţie sau
având diferite suferinţe, ca:
nevroze, tulburări endocrine
etc.
Şocul alergic medicamentos
este cea mai gravă reacţie
alergică, cu o frecvenţă de
manifestare în continuă
creştere.
107
Şocul alergic poate fi de mai

multe feluri, dar are în general
un debut rapid, o
simptomatologie alarmantă,
evoluţie rapidă şi un sfârşit
care poate fi exitus (moarte)
sau restabilire prin intervenţie
de urgenţă asupra pacientului.
1.7.2.3. Modalităţi profilactice
de investigare şi tratament a
manifestărilor de tip alergic
Pentru a preveni
manifestările alergice
iatrogene, se propun câteva
măsuri de ordin profilactic, şi
anume:
108
- utilizarea cu mult
discernământ a
medicamentelor cu potenţial
alergizant ridicat;
- evitarea utilizării topice,
cutanate sau pe mucoase a
medicamentelor foarte
alergizante, ca de exemplu:
peniciline, sulfamide etc.
Ca metode de investigare a
manifestărilor de tip alergic,
există
următoarele modalităţi:
- anamneza atentă a
bolnavilor;
109
- teste in vitro (test de

hemaglutinare pasivă etc.);
- teste cutanate
(intradermoreacţie etc.)
Ca mod de tratament al
manifestărilor de tip alergic se
indică:
- oprirea urgentă a
administrării
medicamentului;
- utilizarea de medicamente
antialergice (antihistaminice
H 1, adrenalină sau
corticosteroizi administrate
i.v. lent).
110
1.8. Reacţii adverse

produse de medicamente
imunosupresive
1.8.1. Generalităţi
Reacţiile adverse de
acest tip constau în deprimarea
capacităţii de apărarea a
organismului împotriva
diferitelor particule cu rol
antigenic. În terapie se
utilizează medicamente cu rol
de modulare a sistemului
imunitar.
Mecanismele implicate
în producerea reacţiilor adverse
111
imunosupresive pot fi diferite,

şi anume:
- mecanism farmacodinamic
secundar;
- mecanism toxic;
- mecanism imunoalergic.
1.8.2. Tipuri de reacţii adverse

produse de imunosupresive [9]
În continuare vor fi amintite două

tipuri de reacţii adverse datorate
imunodepresiei, şi anume:
- agranulocitoza, cu
manifestări clinice acute, cu
112
o evoluţie rapidă spre

exitus;
- şi deficienţa imunitară
latentă, o formă cronică
latentă care poate conduce
la: infecţii foarte grave sau
tumori maligne.
1.8.2.1. Agranulocitoza
Agranulocitoza poate fi
declanşată de numeroase
medicamente, ca de exemplu:
(pirazolona, anilide etc.);

- antiinflamatoare
nesteroidiene;
113
- sulfamide, antibiotice şi
chimioterapice (peniciline,
cefalosporine,
cloramfenicol);
- anestezice generale;
- antiepileptice
(carbamazepină, fenitoin
etc.);
- neuroleptice fenotiazinice;
- antiaritmice (propranolol);
- antihistaminice H1 şi H2;
- antitiroidiene;
- antidepresive triciclice;
- antihipertensive (alfa-
metildopa etc.).
114
Viteza de instalare a bolii

este dependentă de
mecanismele implicate în
producerea ei, mecanismul
imuno-alergic având evoluţie
foarte rapidă.
În continuare se va prezenta
perioada de timp până la
debutul bolii, produsă de
diferite medicamente, în
funcţie de mecanismul de
producere implicat, şi anume:
- fenotiazinele pot produce
agranulocitoză prin
mecanism toxic, viteza de
115
instalare fiind 3-12

săptămâni;
- metamizolul poate provoca,
prin mecanism imunologic

la pacient nesensibilizat,
boala în 7-10 zile;
- metamizolul poate declanşa
boala prin mecanism

imunologic la persoană
sensibilizată în 6-10 ore;
Pentru tratamentul
agranulocitozei se impun
următoarele măsuri:
- oprirea imediată a
tratamentului;
- spitalizare în cameră sterilă;
116
- tratament de urgenţă cu
antibiotice în doze mari;
- transfuzie de granulocite;
- transplant medular, în cazul
în care aplazia este

ireversibilă.
1.8.2.2. Deficienţa imunitară
latentă
Această suferinţă poate
avea cauze diverse, şi anume:
- infestări virale (HIV);
- substanţe toxice;
- diferite stări carenţiale;
- medicamente.
prezenta câteva medicamente
117
care produc deficienţă

imunitară latentă prin diferite
mecanisme, şi anume:
a. Medicamente ca
sulfamidele, fenotiazinele,
antitiroidienele,
cloramfenicolul, pot produce
această boală prin acţiune
hipoplazică-medulară pe seria
albă sau generală.
b. Medicamente ca:
alcool, anestezice generale,
neuroleptice feno-tiazinice,
tranchilizante
benzodiazepinice, antibiotice
(tetraciclina, rifam-picina,
118
eritromicina, cotrimoxazol,
digoxina pot produce această
deficien-ţă imunitară prin
deprimarea imunităţii celulare.
c. Medicamente ca:
anestezice generale,
neuroleptice fenotiazinice,
antiepileptice (fenitoina),
nicotina în exces,
streptomicina, pot produce
deficienţă imunitară latentă
prin deprimarea imunităţii
umorale (scăderea sintezei de
anticorpi).
d. Antiinflamatoarele
nesteroidiene, glucocorticoizii
119
şi citostaticele, pot induce

această suferinţă prin inhibarea
sintezei proteice, în limfocite
etc.
1.8.3. Modalităţi de profilaxie

a reacţiilor adverse de tip
imunodepresiv [9]
Reacţiile adverse
imunosupresive sunt foarte
grave, datorită evoluţiei care se
poate derula precum s-a arătat:
- rapidă, iminenţă de moarte
rapidă, în cazul şocului

toxiinfecţios;
120
- sau lentă, când pot rezulta

tumori maligne sau alte
suferinţe grave.
Ţinând cont de cele
afirmate, se impun, în
primul rând, măsuri
profilactice, ca de exemplu:
- o bună cunoaştere a
medicamentelor cu potenţial
farmacotoxicolo-gic
imunodepresiv;
- limitarea utilizării
medicamentelor care pot
produce acest tip de reacţii
adverse;
121
- utilizarea cu multă prudenţă

a antibioterapiei profilactice
în chirurgie;
- limitarea pe cât posibil a
antibioterapiei în perioada
copilăriei, perioadă în care
se dezvoltă sistemul
imunitar;
- utilizărea antibioticelor sau
sulfamidelor numai după
efectuarea antibiogramei;
- asocierea medicamentelor
cu potenţial imunodepresiv
cu imunostimulante la
bolnavii cu risc.
122
1.9. Toleranţa (tahifilaxia)
Acest tip de manifestare

constă într-o sensibilitate
scăzută a organismului la
acţiunea diferitelor
medicamente.
Toleranţa poate fi de
două tipuri:
- înnăscută (congenitală);
- sau dobândită.
1.9.1. Toleranţa înnăscută
123
Poate fi de mai multe feluri,

şi anume:
- toleranţa de specie, ca de
exemplu: iepurele, tolerează
atropina datorită faptului că
posedă atropinesteraza, o
enzimă care metabolizează
acest alcaloid;
- sau toleranţa de grup – când
anumite populaţii prezintă

un anumit deficit enzimatic
cu repercusiuni asupra
metabolizării diferitelor
medicamente.
124
1.9.2. Toleranţa dobândită
Acest tip de manifestare

constă în scăderea efectului
medicamentului în urma
administrării repetate, fiind
nevoie de creşterea dozei
pentru obţinerea aceloraşi
efecte.
Toleranţa dobândită este
de două feluri, şi anume:
- acută (tahifilaxie);
- cronică (obişnuinţă).
1.9.2.1. Toleranţa acută
125
Toleranţa acută constă

în scăderea treptată a efectului
produs de medicamente prin
administrări repetate, la
intervale scurte de timp. Acest
tip de toleranţă are
următoarele caracteristici:
- fenomenul este reversibil,
după întreruperea
tratamentului;
- toleranţa se instalează
rapid;
- efectul se diminuează
treptat, până la dispariţie;
126
- durata efectului este scurtă,

după întreruperea
tratamentului.
Tahifilaxia are următorul
mecanism de producere:
- epuizarea sau saturarea unor
receptori;
- desensibilizarea receptorilor
prin internalizare (down
regulation).
Exemple de medicamente
care pot da tahifilaxie sunt:
- efedrina, β 2-
adrenomimetice, nitriţi
organici coronarodilatatori
etc.
127
1.9.2.2. Toleranţa cronică

(obişnuinţa)
Toleranţa cronică constă
în scăderea efectului
substanţelor medicamentoase
după administrarea repetată,
fiind necesară creşterea dozei
pentru obţinerea aceluiaşi
efect. Datorită obişnuinţei,
organismul poate să suporte la
un anumit moment chiar doze
toxice fără probleme. Un tip de
obişnuinţă este mitridatismul,
nume care vine de la
Mitridates, regele Pontului,
128
care a experimentat o astfel de

toleranţă cronică dobândită.
Toleranţa cronică are
următoarele caracteristici:
- se instalează lent;
- este necesară creşterea

treptată a dozelor;
- fenomenul este reversibil
după o perioadă de timp mai
îndelungată.
Şi în cazul acestui tip de
toleranţă, mecanismul
farmacodinamic este
desensibilizarea receptorilor
prin down regulation.
129
Acest tip de toleranţă poate

fi dat de substanţe
medicamentoase, ca: hipnotice
barbiturice, agonişti opioizi
etc.
1.10. Farmacodependenţa
(dependenţa medicamentoasă)
Farmacodependeţa poate
fi definită ca starea psihică
sau/şi fizică care se instalează
în organism ca urmare a
consumului abuziv,
nejustificat, dintr-o substanţă
130
medicamentoasă, ducând, în
funcţie de diferiţi factori, la
instalarea unei nevoi de a
consuma substanţa respectivă
în mod continuu sau periodic.
Farmacodependenţa
apare când în contextul
existenţei persoanei apar
anumite circumstanţe
favorizante, dintre care
amintim:
- mediul socio-cultural al
persoanei;
- particularităţile psiho-
somatice individuale;
131
- utilizarea de substanţe care

produc farmacodependenţă.
1.10.2. Faze ale

farmacodependenţei
În funcţie de perioada de
timp şi de alţi factori
prezentaţi anterior, se poate
instala farmacodependenţa,
care are mai multe stadii, pe
care le vom prezenta în ordinea
apariţiei după administrarea de
substanţe care dau
farmacodependenţă, şi anume:
a) Dependenţa psihică
132
Acest tip de
farmacodependenţă constă în
dorinţa individului, dezvoltată
pe un fond psihic alterat, de a
procura substanţa incriminată,
utilizând orice modalitate
posibilă cu scopul de a înlătura
disconfortul psihic şi de a crea
senzaţia de bine, în pofida
faptului că indivizii respectivi
cunosc bine consecinţele
acestui fapt în plan personal,
familial şi social, cât şi
prevederile legale care
limitează utilizarea acestor
substanţe cu scop protector
133
asupra entităţilor amintite

anterior.
b) Toleranţa – a fost
studiată anterior şi reprezintă
starea adaptativă a
organismului, manifestată prin
scăderea efectului substanţei
respective la administrarea
repetată a unor doze similare,
pentru obţinerea aceloraşi
efecte fiind necesară creşterea
dozei. Scăderea efectului este
rezultatul diminuării
reactivităţii neuronilor la
anumite doze din substanţa
administrată.
134
c) Dependenţa fizică
Este starea patologică
care este evidenţiată în
momentul întreruperii
administrării unei substanţe
care creează dependenţă, sau la
o reducere semnificativă a
dozelor. Dependenţa fizică este
evidenţiată prin apariţia
sindromului de abstinenţă sau
sevraj. Mecanismul instalării
acestui tip de dependenţă
constă în hipersensibilizarea
unui sistem care este
dependent funcţional de
sistemul asupra căruia
135
acţionează drogul, ca de
exemplu:
- la administrarea opioidelor
sunt sensibilizaţi receptorii
adrenergici, prin reglare
ascendentă (up regulation),
deoarece neurotransmisia
adrenergică este modulată
de neurotransmisia prin
opioide endogene care
inhibă eliberarea de
catecolamine,
- sau, în cazul barbituricelor,
sunt sensibilizaţi receptorii

glutamatergici a căror
modulare este realizată de
136
sistemul GABA prin

inhibarea eliberării acidului
glutamic, în urma stimulării
îndelungate a
neurotransmisiei
inhibitoare.
În cazul dependenţei fizice,
sindromul de abstinenţă este
caracterizat atât prin tulburări
psihice, cât şi somatice.
d) Toxicomania
(psihotoxicitatea) este tipul de
intoxicaţie cronică,
caracterizat prin cele trei tipuri
de dependenţă definite
anterior, şi anume: fizică,
137
toleranţa, psihică, conducând

la tulburări majore de
comportament de ordin psihic
şi vegetativ, astfel încât
tratamentul acestei suferinţe
este dificil, presupunând
condiţii speciale pentru
readucere la starea normală.
Există diferite tipuri de
toxicomanie, acestea fiind
clasificate după mai multe
criterii:
d 1) După numărul
substanţelor administrate:
138
- monotoxicomanii, când s-a

administrat o singură
substanţă;
- politoxicomanii, când
toxicomania apare ca
urmare a administrării
îndelungate a mai multor
substanţe euforizante.
d2) În funcţie de
substanţa administrată:
- toxicomanii minore, cele
provocate de: barbiturice,
hipnotice, tranchilizante,
alcool etc.
- toxicomanii majore, cele
provocate de stupefiante.
139
1.10.3. Substanţe care pot

provoca farmacodependenţă
În continuare vom
aminti categorii de substanţe
care pot crea acest sindrom, şi
anume:
- depresive S.N.C. (alcool,
hipnotice, sedative,
tranchilizante);
- opioide, stimulante ale
S.N.C. (amfetamina, cocaina
etc.);
- halucinogene (heroina, LSD);
- canabis;
140
- solvenţi organici volatili

(acetona, tetraclorura de
carbon, toluen etc.).
1.10.4. Norme legislative

privind farmacodependenţa
Datorită consecinţelor
negative ale toxicomaniei pe
plan mondial, s-au luat măsuri
prin organizaţii care
reglementează regimul acestor
substanţe, şi anume:
- Convenţia unică asupra
stupefiantelor, elaborată de
O.N.U.;
141
- Convenţia unică asupra

substanţelor psihotrope,
elaborată de O.N.U.
La nivelul Organizaţiei
Naţiunilor Unite funcţionează
următoarele comisii care
reglementează circulaţia
substanţelor incriminate în
toxicomanii:
- Comisia pentru stupefiante;
- O.I.C.S. (Organismul
Internaţional de Control al
Stupefiantelor);
La nivel european există:
- Centrul European de
monitorizare pentru
142
medicamente şi adicţie la
medicamente, cu sediul la
Lisabona (1994);
- Centrul European de
informare asupra
medicamentelor şi adicţiei
la medicamente.
În România, circulaţia
stupefiantelor este
reglementată de prevederile
Legii nr. 73/1969, cu alte
completări ulterioare.
143
1.11. Intoxicaţiile
medicamentoase
Intoxicaţiile
medicamentoase sunt stări
patologice rezultate prin
administrarea în mod
accidental sau voit a unor
substanţe toxice.
Intoxicaţiile pot fi, în
funcţie de modul în care apar,
împărţite în: intoxicaţii acute
(crime, sinucideri, intoxicaţii
accidentale) sau cronice
144
(toxicomanii, dopaj
medicamentos etc.).
Intoxicaţiile acute pot fi
clasificate, în funcţie de doza
administrată şi evoluţia clinică
a stării pacientului, în:
a.Intoxicaţii supraacute,
în cazul în care sunt ingerate
doze superioare celor letale.
Evoluţia acestui tip de
intoxicaţie este rapidă (minute,
ore) spre exitus, dacă nu se
intervine foarte urgent.
b.Intoxicaţii acute
propriu-zise, când pacientul a
ingerat doze de substanţă
145
superioare dozelor terapeutice

(doze toxice), evoluţia
bolnavului depinzând foarte
mult de primul ajutor acordat.
c.Intoxicaţii subacute,
rezultă în urma acumulării în
organism a unor substanţe
medicamentoase datorită
supradozării, atât prin
administrare, cât şi datorită
unor probleme la nivelul
organelor epuratoare.
1.11.2. Simptomatologia în
intoxicaţii acute
medicamentoase [24]
146
În caz de intoxicaţii
acute, sunt monitorizaţi
următorii parametri care
preced o bună interpretare a
rezultatelor investigaţiilor
pentru a ajunge la concluzii
corespunzătoare, şi anume:
a) Statusul S.N.C.
Acest parametru este
influenţat în mod diferit de
anumite clase, şi anume:
- stimulantele S.N.C. – produc
efecte ale stimulării, ca:

agitaţie, tremor, euforie,
cefalee, delir, convulsii etc.
147
- blocantele S.N.C produc:

astenie, somnolenţă,
miastenie, colaps, comă
etc.;
- stimulare iniţială urmată de
inhibiţie produsă de:

anticolinesterazice,
atropină, antidepresive
triciclice etc.
b) Tensiunea arterială şi pulsul
Diferitele categorii de
medicamente pot influenţa
tesiunea arterială
şi ritmul cardiac în diferite
moduri, ca de exemplu:
148
b1) Hipertensiune arterială şi

tahicardie (anticolinergice,
cocaina, derivaţi de
amfetamină);
b2) Hipotensiune arterială şi
tahicardie (neuroleptice
fenotiazinice, antidepresive
triciclice, teofilina,
antihipertensive cu efect
periferic;
b3) Hipotensiune cu
bradicardie (β-blocante,
blocante ale canalelor de
calciu, agonişti ai receptorilor
α2 presinaptici etc.).
c) Frecvenţa respiratorie
149
Există următoarele
modificări ale frecvenţei
respiratorii, şi anume:
- tahipnee, care este produsă
de medicamente care produc

acidoză metabolică (salicilaţi
etc.);
- dispnee, uneori chiar cu
scurte perioade apneice,
produsă de opioide etc.
d) Temperatura corpului.
Acest parametru este

influenţat de multe
medicamente care acţionează
asupra S.N.C., ca de exemplu:
150
- doze toxice de amfetamină,

atropină, hormoni tiroidieni
pot provoca febră;
- majoritatea deprimantelor
S.N.C., ca de exemplu:
barbiturice, opioide, alcool
provoacă hipotermie etc.
e) Diametrul pupilei
Acest parametru poate da

indicii asupra tipului de
intoxicaţie în următoarele
moduri, şi anume:
- mioză (micşorarea
diametrului pupilei) este
produsă de medicamente
ca: opioide,
151
anticolinesterazice,
parasimpatomimeti-ce etc.;
- midriaza, produsă de
parasimpatolitice,
amfetamină etc.
f) Tranzitul digestiv – poate fi
modificat în următoarele
moduri:
- tranzit accelerat în
intoxicaţii cu
colinomimetice, propulsive
etc;
- sau tranzit diminuat în
intoxicaţii cu
parasimpatolitice, opioide
etc
152
g) Aspectul epiteliilor (piele şi

mucoase)
Aspectul epiteliilor poate da
uneori indicii asupra
etiologiei intoxicaţiei, ca de
exemplu:
- cianoza poate sugera o
methemoglobinemie;
- icterul poate sugera o
hepatită acută;
- uscăciunea gurii, tegumente
uscate, pot sugera o

intoxicaţie cu
parasimpatolitice etc.;
- hipersecreţia glandelor
sudoripare sau a altor glande
153
exocrine, poate sugera o

intoxicaţie cu
anticolinesterazice sau
parasimpatomimetice.
1.11.3. Modalităţile de
intervenţie a personalului
medical în intoxicaţii acute cu
diferite substanţe
Conduita de urgenţă
presupune următorii paşi:
a) Măsuri pentru asigurarea
menţinerii funcţiilor vitale,
ca de exemplu:
- respiraţie artificială;
- ventilaţie mecanică;
154
- masaj cardiac extern;

- administrarea de substanţe
simpatomimetice etc.,
pentru menţinerea funcţiilor
respiratorii;
- oxigenoterapie, dacă este
cazul.
b) Măsuri de împiedicare a
absorbţiei toxicului în
mediul intern al
organismului, ca de
exemplu:
- spălături gastrice;
- provocare de vomă;
- administrare de purgative
etc.
155
c) Măsuri prin care este

grăbită eliminarea
toxicului:
- modificarea pH-ului în mod
corespunzător, încât să se
realizeze disocierea
electrolitică a substanţei şi
să fie împiedicată absorbţia
tubulară din urina primară
etc.
d) Hemodializa, dacă este
cazul;
e) Administrarea unui antidot
general sau specific.

Până la obţinerea
rezultatelor de laborator în
156
urma investigaţiei pe anumite

lichide biologice etc., se poate
administra un antidot general,
cum ar fi cărbune absorbant
etc.
După descoperirea toxicului,
se va recurge la un antidot
specific.
1.12. Dopajul medicamentos
Dopajul medicamentos
constă în utilizarea de
substanţe medicamentoase
pentru a mări randamentul în
activităţi sportive sau
157
intelectuale. Există convenţii

internaţionale care combat
dopajul pe considerente de
ordin etic, şi anume:
- Comitetul Internaţional
Olimpic (C.I.O.) din aprilie
1989;
- Convenţia pentru dopaj din
cadrul Consiliului Europei

din Strasbourg. În
România, convenţia
împotriva dopajului este
ratificată prin Legea
numărul 171 din 1998.
In continuare se vor prezenta
în mod succint grupele de
medicamente utilizate şi
158
câteva substanţe din fiecare

grupă care utilizate produc
dopaj şi anume:
a. Stimulante S.N.C.:
amfetamina, efedrina, cocaina,
amfepramona, stricnina,
metilfenidat etc.
b. Analgezice
morfinomimetice: codeină,
morfină, dextropropoxifen,
petidină, dionină, heroină etc..
c. Steroizi anabolizanţi:
metiltestosteron, nandrolon,
testosteron etc.
d. β-blocante: atenolol,
metoprolol, oxprenolol,
propanolol etc.
e. diuretice: furosemid,
spironolactonă, clortalidonă
159
hidroclortiazidă, acetazolamidă
etc.
1.13. Reacţii adverse

rezultate la întreruperea
farmacoterapiei
Când se întrerupe brusc

administrarea unui
medicament după o
administrare îndelungată, pot
rezulta reacţii adverse, uneori
cu manifestări clinice grave,
dezvoltate pe fondul adaptării
fiziologice a pacienţilor
160
respectivi la agresiunea
medicamentoasă.
La întreruperea bruscă a
unui tratament medicamentos
pot apărea următoarele tipuri
de reacţii adverse:
- reacţii adverse rezultate
prin întreruperea unui
tratament cu antagonişti
farmacologici;
- reacţii adverse rezultate
prin întreruperea unui
tratament cu agonişti
farmacologici;
161
- şi reacţii adverse rezultate

pe fondul unei insuficienţe
funcţionale.
1.13.1.1. Reacţii adverse
rezultate prin întreruperea
tratamentului
cu antagonişti
farmacologici[9]
Acest tip de reacţii se
dezvoltă pe fondul receptorilor
antagonizaţi de anumite
substanţe medicamentoase,
sensibilizare produsă în urma
unui proces de externalizare a
receptorilor respectivi.
162
Ca exemple de reacţii
adverse rezultate printr-un
astfel de meca-nism amintim:
- reacţii adverse rezultate la
întreruperea tratamentului
cu antihistaminice H2
(ranitidină, cimetidină etc.),
care pot conduce la
agravarea ulcerului gastro-
intestinal până la perforare;
cu β-adrenolitice
(propranolol), care pot
conduce la hipertensiune
163
arterială sau angină

pectorală;
cu anticolinesterazice
centrale (atropină,
trihexilfenidil etc.), care pot
conduce la tulburări
extrapiramidale etc.
Mecanismul implicat în
producerea reacţiilor adverse
de acest tip este creşterea
numărului de receptori
disponibili prin externalizarea
lor la suprafaţa membranei în
urma blocării acestor tipuri de
164
receptori timp îndelungat şi

fixarea agonistului fiziologic pe
un număr masiv de recep-tori
în momentul întreruperii
medicaţiei blocante, rezultând
astfel efecte exagerate.
Mecanismul producerii este
prin sensibilizarea receptorilor.
rezultate prin întreruperea
tratamentului cu agonişti
farmacologici[9]
Acest tip de sindrom apare
ca rezultat al întreruperii
administrării (în urma unui
tratament de lungă durată) cu
substanţe medicamentoase din
165
categoria agonişti ai
receptorilor farmacologici
aparţinând unui sistem
modulator sau inhibitor al unei
alte neurotransmisii.
Ca exemple de agonişti
din această categorie amintim:
- medicamente
morfinomimetice care sunt

agonişti ai receptorilor
opioizi µ şi k, şi care
modulează neurotransmisia
adrenergică;
- medicamente barbiturice
sau benzodiazepinice care
sunt agonişti ai
166
neurotransmisiei GABA,
neurotransmisie
modulatoare pentru
neurotransmisia
glutamatergică sau
adrenergică.
La întreruperea
administrării acestui tip de
agonişti apare sindromul de
abstinenţă, de retragere,
manifestat prin
suprastimularea
neurotransmisiilor modulate de
către medicamente.
167
Mecanismul implicat în
acest sindrom este
următorul:
medicamentele de tip agonist
(morfină etc.) stimulează
receptorii din sistemul
modulator sau inhibitor, în
cazul morfinei sistemul opioid
sau sistemul GABA. În urma
stimulării receptorilor
modulatori în sistemele
amintite, este deprimată
eliberarea mediatorului la
nivelul heterosinapsei în
sistemul modulat adrenergic
sau glutamatergic.
168
Compensator, în sistemul
modulator are loc
externalizarea receptorilor cu o
creştere a câmpului
receptorilor prin mecanism
hetero “up-regulation”. În
momentul întreruperii
medicaţiei agoniste, pe
sistemul modulator are loc o
exacerbare a funcţionării
sistemului modulator, având
consecinţele clinice ale
agonizării acestuia de către
neurotransmiţătorul endogen.
rezultate pe fondul unei
insuficienţe funcţionale [9]
169
Acest tip de reacţii adverse

pot apărea pe fondul unor
insuficienţe funcţionale ale
unei glande endocrine,
rezultate în urma administrării
de hormoni pe cale exogenă.
Funcţionarea glandelor
endocrine, ca de exemplu
corticosuprarenalele, este
coordonată de concentraţia
sanguină a produsului final de
lanţ metabolic (hormoni
corticosteroizi) prin
retrocontrol (feed-back) pozitiv
sau negativ, în urma acţiunii
acestora la nivelul
170
chemoreceptorilor din
hipotalamus şi hipofiză.
Pe baza concentraţiei
sanguine de hormon circulant,
hipotalamu-
sul secretă neurohormonul
hipotalamic (CRF), hipofiza
hormonul (ACTH), care au rol
de control a funcţionării
endocrine a
corticosuprarenalei.
În urma administrării de
corticosteroizi timp
îndelungat, se reduce secreţia
de corticosteroizi ai glandei
corticosuprarenale,
171
mecanismul fiind dirijat prin

feed-back negativ de lanţul
hipotalamo-hipofizar. La
întreruperea bruscă a
administrării corticosteroizilor,
apare fenomenul de
insuficienţă, fenomen
manifestat până la repunerea în
funcţie a glandei periferice la
un alt nivel, desigur dirijat prin
acelaşi mecanism, de către
centrii nervoşi care controlează
funcţionarea glandei. Pentru
perioada de timp necesară
pentru adaptarea glandei
endocrine la noile condiţii,
172
apare fenomenul de
insuficienţă funcţională,
caracterizat prin reacţii
adverse caracteristice carenţei
hormonale.
a) Medicamente care
declanşează tulburări la
oprirea bruscă a
administrării lor
Din această categorie putem
aminti: medicamente
antiepileptice (barbiturice,
benzodiazepine),
antiparkinsoniene,
antihipertensive (cloni-dina),
antiastmatice (β2
173
adrenomimetice),
antianginoase (β2 adrenolitice),
antiulceroase prin mecanism
antihistaminice H 2,
anticolinergice centrale,
corticosteroizi, opioide etc.
Medicamentele din
această clasă nu se întrerup
niciodată brusc, ci întreruperea
tratamentului are loc după
reducerea treptată a dozelor
administrate.
b) Medicamente care pot
provoca tulburări la oprirea
bruscă
174
Din acest grup putem

aminti:
- medicamente neuroleptice;
- tranchilizante
(benzodiazepine);
- hipnotice (glutetimid);
- simpatomimetice
vasoconstrictoare periferice
(decongestionante nazale);
- sedative (bromuri) etc.
Şi la acest grup de
medicamente este bine ca
dozele să se reducă treptat.
c) Medicamente care se
presupune că ar determina
tulburări la oprirea bruscă
175
Din acest grup amintim:

anorexigene, anticoagulante
orale.
Şi la întreruperea tratamentului cu
medicamentele menţionate este
important să fie luate toate măsurile
pentru a îndepărta posibilele reacţii
adverse de acest tip.
CAPITOLUL II
FARMACOEPIDEMIOLOGIA
2.1. Generalităţi
Procesul epidemiologic
medicamentos este un fenomen
real, motiv pentru care
medicamentul, ca focar
176
epidemiologic trebuie luat în

studiu, astfel apărând o nouă
ramură a farmacologiei, cu
denumirea de
farmacoepidemiologie, aceasta
fiind o ştiinţă de graniţă între
farmacie şi epidemiologie.
Farmacoepidemiologia,
ca ramură cu caracter aplicativ
a farmacologiei, este bazată pe
farmacotoxicologie şi studiază
contraindicaţiile şi precauţiile
în practica farmacoterapică,
respectiv farmacografică.
177
Farmacoepidemiologia
are următoarele categorii de
obiective, şi anume:
a. Obiective cu caracter
general, ca de exemplu:
- studiul declanşării,
manifestării şi sistării bolilor
produse de medicamente;
- instituirea unor măsuri
corespunzătoare atât din
punct de vedere profilactic,
cât şi curativ, legate de
procesul epidemiologic
medicamentos.
b.Obiective particulare
178
Dintre obiectivele
particulare ale acestei ramuri
amintim:
- studiul tipurilor de reacţii
adverse raportate la diferite
condiţii, în contextul în care
au apărut, ca de exemplu:
categorie de vârstă, zonă
geografică, grupa
farmacologică etc.;
- studiul modului în care
creşte procentul reacţiilor
adverse şi al intoxicaţiilor în
corelaţie cu consumul de
medicamente;
179
- studiul, respectiv instituirea

unor măsuri prin care să fie
defavorizat procesul
epidemiologic medicamentos;
- respectarea
contraindicaţiilor şi
precauţiilor, respectiv
instituirea celor mai drastice
măsuri de ordin
farmacoterapic şi
farmacografic;
- elaborarea unor legi generale
privind procesul
epidemiologic medicamentos.
180
2.2. Prezentarea din punct

de vedere statistic a
rezultatelor unor studii
privind prevalenţa şi incidenţa
reacţiilor adverse [9]
În urma studiilor
derulate în acest scop, s-a
ajuns la următoarele concluzii:
- între 3 – 7 % din numărul
total de bolnavi spitalizaţi au
ajuns în această stare critică
datorită unui proces
epidemiologic medicamentos;
- între 5 – 35 % dintre
bolnavii internaţi în spital
181
acuză diferite tipuri de reacţii

adverse;
- procentul de reacţii adverse
creşte proporţional, cu
numărul de medicamente
administrate concomitent;
- există diferenţe mari între
medicamente privind efectele
farmaco-toxicologice;
- din numărul total de reacţii
adverse înregistrate, există
medicamente utilizate doar în
procent de 1 % (din totalul
medicamentelor utilizate), dar
procentul reacţiilor adverse
182
produse de acestea se ridică

la 30 % din total;
- din totalul medicamentelor
care produc reacţii adverse,
locul de leader este ocupat de
ampicilină, după care un loc
important îl ocupă
contraceptivele orale;
- prin administrarea unui
singur medicament s-a
înregistrat un număr de 16 %
reacţii adverse;
- prin administrarea de 10
medicamente concomitent,
procentul a crescut la 100 %;
183
- s-a constatat că un procent

de numai 1 % din
medicamente au fost
implicate în aproximativ 40 %
din cazurile letale declarate;
- cauzele cele mai frecvente
de decese datorate reacţiilor
adverse produse de
medicamente sunt
următoarele: hemoragii şi
ulceraţii digestive
(corticosteroizi, AINS etc.),
hemoragii cu alte localizări
(anticoagulante), anemie
aplastică (cloramfenicol), şoc
anafilactic (peniciline),
184
infecţii (imunosupresive),
leziuni hepatice (izoniazidă)
etc.
2.3. Elemente (Aspecte) de

studiu ale procesului
epidemiologic
2.3.1. Definiţie
medicamentos este reprezentat
de totalitatea tulburărilor
produse în organism, cu
implicaţii economico-sociale,
rezultate în urma manifestării
185
reacţiilor farmacotoxicologice
ale unei substanţe
medicamentoase.
2.3.2. Etapele procesului

epidemiologic
are următoarele etape:
a) Debut
Această etapă are loc de

obicei la introducerea
medicamentului în terapie;
b) Evoluţie, care poate fi
ascendentă sau descendentă
şi este dependentă de
cantitatea de substanţă
186
medicamentoasă ingerată, cât

şi de anumiţi factori care pot
fi determinanţi sau
favorizanţi;
c) Stingerea focarului
epidemiologic
Această fază are loc în
momentul scoaterii
medicamentului respectiv din
terapie.
În continuare vom prezenta
câteva substanţe care au
declanşat procesul
epidemiologic în anumite zone
geografice, cât şi modul în care
187
s-a soluţionat procesul

respectiv, ca de exemplu:
c1 – Talidomida, tranchilizant
care a produs malformaţii în
anumite zone din Europa de
vest, procesul epidemiologic
constând în inhibarea
proceselor de creştere ale
braţului şi antebraţului,
afectarea producându-se în
timpul vieţii uterine, rezultând
copii cu braţ şi antebraţ foarte
scurt. Stingerea focarului a
avut loc prin scoaterea
medicamentului din terapie.
188
c2 – Acidul acetilsalicilic,
medicament analgezic-
antipiretic, dă reacţii adverse
digestive (sindrom ulceros
etc.). După descoperirea
efectului antiagregant
plachetar la administrarea în
doze mici, dar prin folosirea
continuă procesul
epidemiologic medicamentos
înregistrează o creştere.
c3 – Aminofenazona, analgezic –
antipiretic de tip pirazolonă are
diferite reacţii adverse, ca de
exemplu:
- modificări de tip alergic;
189
- leucopenie;
- favorizarea cancerului
gastric prin eliberarea de
nitrozamine etc.
În urma acestor observaţii,
la recomandarea Centrului de
Farmacovigilenţă al O.M.S.,
acest medicament s-a scos din
terapie în multe ţări, iar în alte
ţări se eliberează doar pe bază
de prescripţie medicală. Ca
urmare a acestor măsuri,
procesul epidemiologic indus
de aminofenazonă înregistrează
o pantă descendentă.
190
2.3.3. Forme de manifestare a

procesului epidemiologic
medicamentos
Manifestarea acestui proces

poate avea loc în diferite
moduri, şi anume:
- sporadic, procesul se
manifestă rar;
- endemic, manifestarea
procesului epidemiologic este
legată de o anumită zonă, de
o anumită populaţie, se
manifestă permanent, dar
frecvenţa de apariţie este
mică;
191
- epidemic, procesul
epidemiologic se manifestă
limitat ca timp sau regiune
geografică, dar frecvenţa de
apariţie a bolii este mare;
- pandemic, un tip de
epidemie care afectează un
teritoriu geografic sau
populaţional mare, uneori
extinzându-se la nivelul
globului pământesc.
2.3.4. Factori care

declanşează procesul
epidemiologic medicamentos
192
Factorii incriminaţi în
declanşarea procesului
epidemiologic medi-camentos
sunt împărţiţi în două grupe,
şi anume:
a) Factori determinanţi
Dintre factorii determinanţi

amintim:
- izvorul epidemiogen, care
este dependent de structura
chimică a substanţei
medicamentoase care
declanşează reacţia adversă;
- şi particularităţile biologice
ale populaţiei sensibile, unde
se pot aminti; reactivitatea
193
individuală, structura
genotipului, diferite stări
patologice etc.
b) Factori care favorizează
apariţia procesului
epidemiologic medicamen-tos
Dintre aceşti factori
amintim:
- consumul exagerat de
medicamente, manifestat atât
prin dozele administrate, cât
şi prin frecvenţa
administrării;
- diferite asocieri
medicamentoase urmate de
interacţiuni;
194
- alimentaţie;
- zona climaterică;
- factori socio-culturali (nivel
de trai, stres, nivelul
educaţiei sanitare etc.) etc.
2.4. Formele activităţii

farmacoepidemiologice
Formele activităţii
farmacoepidemiologice pot fi
de două tipuri:
- activităţi de prevenire a
procesului (profilaxia);
- şi activităţi de combatere a
procesului epidemiologic
medicamentos.
195
2.4.1. Activitatea profilactică
Acest tip de activitate

constă în:
- cunoaşterea amănunţită a
reacţiilor adverse,
contraindicaţiilor şi
precauţiilor care sunt
necesare a fi ştiute încă
înainte de introducerea în
terapie a medicamentului;
- fixarea cadrului legislativ de
eliberare, depozitare şi
circulaţie a medicamentelor
cu potenţial
farmacotoxicologic;
196
- o educaţie sanitară adecvată

etc.
Referitor la momentul
apariţiei reacţiilor adverse ale
unor medicamente, există
următoarele două tipuri, şi
anume:
- reacţii adverse cunoscute
înainte de autorizare pe piaţa
mondială;
- reacţii adverse depistate
după introducerea în terapie.
depistate înainte de
autorizare
197

tip pot fi împărţite în două
grupe:
- reacţii adverse previzibile –
dependente de doză, durata
administrării etc.;
- şi reacţii adverse
imprevizibile, independente
de doză, şi anume: reacţiile
de tip alergic şi
idiosincrazice.
Dintre exemplele de reacţii
adverse de acest tip amintim:
- anemia aplastică, rezultată
în urma tratamentului cu
cloramfenicol; - anemia
198
hemolitică – rezultată în urma

administrării de antimalarice
la bolnavi având deficientă
enzima glucoză 6
fosfatdehidrogenaza G-6
PD.
Măsurile profilactice care se
impun în cazul reacţiilor
adverse cunoscute sunt:
- prescrierea de doze minime
eficace;
- monitorizarea concentraţiei
plasmatice la medicamentele
metabo-lizate de sisteme
enzimatice care prezintă
polimorfism, ca de exemplu în
199
cazurile: izoniazidei,
sulfamidelor,
hipoglicemiantelor,
propranol-olului etc.;
- anamneza amănunţită a
bolnavilor, pentru depistarea
unor eventuale sensibilizări
anterioare.
2.4.1.2. Profilaxia reacţiilor
adverse necunoscute
Cunoaşterea întregului profil
farmacotoxicologic al
medicamentu-lui înainte de
utilizarea în terapie nu este
posibilă, deoarece:
200
- sunt reacţii adverse care nu

se pot evidenţia în cadrul
cercetării pe animale de
laborator, ca de exemplu:
ameţeală, greţuri, insomnie,
depresie etc.;
- există reacţii adverse cu
incidenţă nouă;
- există deosebire privind
efectele terapeutice la om
faţă de animale (ex. cazul
talidomidei ) etc.
Din punct de vedere
statistic, s-a observat că:
- aproximativ 50 % dintre
reacţiile adverse observate
201
sunt evidenţiate numai în

urma administrării la om;
- există reacţii adverse cu
incidenţă rară şi care sunt
evidenţiate la 1/10 000 →
1/50 000 din indivizii trataţi
cu o anumită substanţă
medicamentoasă, care sunt
depistate în urma activităţii
de farmacovigilenţă;
Deoarece situaţia se
prezintă astfel, este necesar să
fie luate urmă-toarele măsuri:
- monitorizarea atentă a
medicamentelor nou
introduse în terapie;
202
- utilizarea cu multă prudenţă

a medicamentelor nou
introduse;
- neutilizarea medicamentelor
nou introduse pentru
tratamentul gravidelor şi
copiilor până la vârsta de 15
ani.
2.4.2. Activităţi de combatere
a procesului epidemiologic
medicamentos [9]
Acest tip de activitate

presupune:
- depistarea cât mai rapid
posibil a reacţiilor adverse şi
203
intoxicaţiilor
medicamentoase;
- diagnosticarea corectă a
reacţiilor adverse şi
intoxicaţiilor produse de
diferite medicamente.
Activitatea de combatere a
procesului
farmacoepidemiologic este
organizată în cadrul sistemului
de farmacovigilenţă, care
presupune înregistrarea şi
raportarea tuturor reacţiilor
adverse sau a intoxicaţiilor
iatrogene observate.
204
Reacţiile adverse rezultate

în urma administrării
medicamentelor pot fi de mai
multe feluri din punct de
vedere al gravităţii, şi anume:
- uşoare, care nu presupun
administrarea de
medicamente antidot sau alte
măsuri terapeutice;
- moderate, care impun
modificarea tratamentului şi
pot prelungi timpul până la
vindecare;
- severe, care necesită
întreruperea tratamentului,
205
pe lângă alte măsuri

terapeutice care se impun;
- letale, care determină
moartea bolnavului.
În funcţie de categoriile de
reacţii adverse se impune un
tratament cât mai adecvat, şi
anume:
- în cazul reacţiilor adverse
independente de doză trebuie
neapărat sistat tratamentul şi
totodată evitarea unei
expuneri în viitor;
- în cazul reacţiilor adverse
dependente de doză, se
reduce cantitatea
206
administrată până la limitele

minime posibile, astfel încât
să se obţină un efect
farmacoterapic.
2.5. Sistemul de
farmacovigilenţă
Acest sistem este organizat

la nivel mondial şi naţional în
următorul mod:
- există un sediu central în
cadrul O.M.S. (Organizaţia
Mondială a Sănătăţii care
funcţionează din 1968;
- există reţele naţionale de
Farmacovigilenţă în cadrul
207
diferitelor ţări, care trimit

informaţii O.M.S. privind
reacţiile adverse depistate în
urma administrării unor
medicamente.
Rolul sediului central din
cadrul O.M.S. este de a prelucra
informaţiile primite de la
reţelele naţionale şi a întocmi
anumite rapoarte, care sunt
trimise reţelelor naţionale, care
la rândul lor iau hotărâri
privitor la anumite probleme de
ordin farmacoepidemiologic.
În România sistemul de
farmacovigilenţă este organizat
208
în baza unui ordin al

Ministerului Sănătăţii şi
cuprinde următoarele entităţi:
- Comisia Medicamentului,
care funcţionează în cadrul
Ministerului Sănătăţii;
- Centre în teritoriu la nivelul
Universităţilor de Medicină şi
Farmacie;
- Nuclee de Farmacovigilenţă
la nivelul clinicilor
universitare şi spitalelor
judeţene.
Factorii umani implicaţi în
activitatea de farmacovigilenţă
209
sunt: medici, farmacişti, cât şi

personalul tehnic auxiliar.
Activitatea sistemului de
farmacovigilenţă constă în
depistarea, examinarea,
înregistrarea reacţiilor adverse
produse de medicamente.
Obiectivele activităţii de
farmacovigilenţă sunt:
- observarea cât mai rapidă şi
completă a reacţiilor adverse
produse de medicamente;
- cunoaşterea măsurilor
profilactice şi modalităţilor
curative specifice pentru
210
fiecare tip de reacţie adversă

etc.
Metodele de investigare în
farmacovigilenţă (FV) sunt:
- farmacovigilenţă prin
metoda spontană, care constă
în raportări individuale
realizate de medici,
farmacişti sau alte persoane;
- farmacovigilenţă prin
metoda intensivă, care constă
în studii bine organizate de
către echipe de specialişti
asupra unui număr mare de
persoane, ca de exemplu: toţi
bolnavii internaţi într-un
211
spital, într-o anumită

perioadă de timp.
Farmacovigilenţa la scara
unei populaţii, care constă în
înregistrarea reacţiilor adverse
observate în urma unui consum
cunoscut de medicamente, în
cadrul populaţiei respective.
212
BIBLIOGRAFIE
1. Alexandrescu Lygia –
Elemente de semiologie şi
farmacologie, Editura
Fundaţiei România de Mâine,
2007 ;
213
2. Alecu M., Alecu Silvia,

Reacţii alergice la
medicamente, Ed. Medicală,
2002;
3. Benga Gh., Biologie celulară
şi moleculară, Editura
Didactică şi pedagogică
Bucureşti,1976;
4. Bojiţă M., Săndulescu R.,
Roman L., Oprean R. - Analiza
şi controlul medicamentelor
Vol.1, Editura Intelcredo Deva,
2002
5. Bojiţă M., Săndulescu R.,
Roman L., Oprean R. - Analiza
şi controlul medicamentelor
214
Vol.2, Editura Intelcredo Deva,

2003
6. Cinca Rodica, Popovici
Marinela şi colab., Curs de
Farmacologie, Editura Mirton,
Timişoara, 2006
7. Cotrău M., Stan T., Popa
Lidia, Preda I., Kincsesz-Ajtay
Maria, Toxicologie, Ed.
Didactică şi Pedagogică,
Bucureşti, 1991;
8. Cristea Aurelia-
Nicoleta,Teodorescu Simona,
Paraschiv-Bucur Laura, Petrilă-
Ciobanu Alexandra, Darie
Viorica - Cercetări
215
farmacologice experimentale
privind acţiunea diluţiilor
homeopate de Chamomilla la
nivelul sistemului nervos
central - Farmacia, Bucureşti,
1994, 62 (1-2), p. 12-15.
9. Cristea Aurelia Nicoleta, -
Farmacologie generală,
Editura Didactică şi
Pedagogică, Bucureşti, 1998
10. Cristea Aurelia Nicoleta, -
Farmacologie, Note de curs,
Editura Medicală, Bucureşti,
1999
11. Cristea Aurelia Nicoleta,
Tratat de farmacologie, Ediţia
216
1, Editura Medicală, Bucureşti,

2005
12. Cristea I., Terapia durerii,
Editura Medicală,
Bucureşti,1996;
13. Cucuiet Sorina -
Farmacologie, 2007 ISBN 978-
973-7665-43-0 – UMF - TG.
MURES
14. Cuparencu B., Pleşca
Luminiţa –Actualităţi în
farmacologie şi fiziopatologie,
Editura Dacia, Cluj-Napoca,
1995;
15. Cuparencu B., Timar M.,
The farmacological receptors,
217
2nd edition, Gloria Publishing

House, Cluj-Napoca, 1998;
16. Danciu Felicia, Kory M.,
Lupuţiu Georgeta, Structură
chimică, Editura Dacia, Cluj-
Napoca,1983;
17. Diaconu E. şi Nechifor M.,
Antibiotice betalactamice, Ed.
Poligrafică, Cluj, 1988
18. Diaconu E., Nechifor, M.,
Antibiotice betalactamice,
Editura Tehnică, Bucureşti,
1985
19. Dinu,V., Popa-Cristea E.
Truţia,E., Popescu, A.,
218
Biochimie medicală, Ed.

Medicala –Bucureşti, 1996;
20. Dobrescu. D.,
Farmacodinamie, Editura
Bucureşti,1977;
21. Dobrescu, D.,
Farmacoterapie, Ed. Medicală,
Bucureşti, 1983
22. Dobrescu, D.,
Farmacoterapie practică, vol.I
şi II , Ed. Medicală, Bucureşti,
1989
23. Dobrescu, D.,
Gerontofarmacologie, Editura
Mondan, Bucureşti 1995;
219
24. Dogaru T. Maria, Vari C.E.,

Compendiu de farmacologie
generală, Editura University
Press, 2003;
25. Dogaru T. Maria Feszt G.,
Vari C.E., Măruşteri M.,
Farmacologie Experimentală,
U.M.F. Tg-Mureş, 1998;
26. Fulga, I., Farmacologie,
Editura Medicală, Bucureşti,
2004
27.Fontaine Janine, Travaux
pratiques de pharmacologie,
Universite Libre de Bruxeles,
Institute de Pharmacie, Edition
1995-1996;
220
28. Gligor Virginia, Tudor

Rodica, Popovici Marinela,
Curs de farma-cologie, vol. I.
Lito UMF 1993.
29. Gligor Virginia, Curs de
farmacologie, vol. II Lito UMF
1994 ;
30. Hăulică I., Fiziologie
umană, Editura
medicală,Bucureşti,1996
31. Haţieganu Elena,
Dumitrescu Elena, Stecoza
Camelia, Moruşciag L., Chimie
terapeutică, vol.I., Editura
Medicală, Bucureşti, 2006 ;
221
32. Ionescu C.,

Biotransformarea
medicamentelor, Editura
Medicală Universitară ‚Iuliu
Haţieganu” Cluj –Napoca, 2002;
33. Ionescu-Varo, M., Biologie
celulară, Editura Didactică şi
Pedagogică Bucureşti, 1976;
34. Katzung G.B., Basic &
Clinical Pharmacology, eight
ed., 2000, 754-803
35. Klaasen C.D.,(edited by),
Casaret and Doull s
Tosicology-The Basic Science
of Poisons, 6th Editions,
McGraw Hill, 2001;
222
36. Landry, Y., Gies J.P.,

Pharmocologie moléculaire-
Mécanismes d’action des
médiateurs et des
médicaments. Edition Arnette,
Paris, 1993;
37. Leucuţa, S., Introducere în
biofarmacie, Editura Dacia,
Cluj-Napoca,1975;
38. Leucuţa, S., Pop, R.D.,
Farmacocinetică, Editura
Dacia, Cluj-Napoca,1981;
39. Leucuţa, S.,
Farmacocinetica în terapia
medicamentoasă, Editura
Medicală, Bucureşti, 1989;
223
40. Leucuţa, S., Medicamente

Vectorizate, Editura Medicală,
Bucureşti, 1996;
41. Leucuţa,S., Tehnologie
farmaceutică industrială, Ed.
Dacia, 2001;
42. Leucuţa Sorin,
Biofarmacie si
farmacocinetica, Ed. Dacia
2002
43. Loghin Felicia, Toxicologie
generală, Editura Medicală
Universitară „ Iuliu Haţieganu”
Cluj-Napoca, 2002;
44. Katzung G.B., Basic &
Clinical Pharmacology, VIIth
224
edition, Appleton & Lange,

Stamford Press,
Connecticut,USA, 1998;
45. Manolescu, E.,
Farmacologie, Editura
Bucureşti, 1984;
46. Maximilian,C., Ioan D.M.,
Genetica medicală, Editura
Medicală, Bucureşti,1986;
47. Mitrea Vasilescu
Niculina.Lupuleasa D., Andrieş,
A., Milica Enoiu, Biotehnologii
utilizate în prepararea
medicamentelor, vol. I. Editura
Medicală,2001;
225
48. Moţoc, I., Structura

moleculelor şi activitatea
biologică, Editura Facla,
Timişoara, 1984;
49.Mungiu ,O.C., Algeziologie
generală, Editura Polirom, Iaşi,
1999;
50.Mungiu ,O.C., Paveliu, M.,
Paveliu Fraga, Biochimie - O
abordare farmacologică,
Editura Polirom, Iaşi, 1999;
51. Mungiu, C. O.,(red.),
Elemente de farmacologie
fundamentală, Editura U.M.F.
„Gr.T.Popa”, Iaşi, 1995;
226
52. Mureşan Ana, Medicaţia în

boli cardiovasculare, Ed.
Medicală Universitară “Iuliu
Haţieganu”, Cluj-Napoca, 2005;
53. Mycek H., Farmacologie
ilustrată, Editura Callisto,
2000.
54. Popa, I., Toxicologie, Ed.
Medicala – Bucuresti, 1978;
55. Popescu, L.M., Mixich, F.,
Biologie celulară, Edit.Univ.
“Carol Davila” Bucureşti, 1996
56. Popovici Iuliana, Lupuliasa
D., Tehnologie farmaceutică,
Ed. Polirom, Iaşi, 2001;
227
57. Popovici, L., Hăulică, I.,

Patologia Sistemului Nervos
Vegetativ, Editura Medicală,
Bucureşti, 1982;
58. Popovici Marinela, Ghid de
studiu în Farmacologie,
Editura Mirton, Timişoara,
2006;
59. Popovici Marinela,
Dumitraşcu,V., D. Ana, Ioana
Ana, Chevereşan Adelina,
Şuta,N., Şipoş Simona,
Lengyel Dana, Maliţa Ioana,
Barac Beatrice, Ghid practic de
farmacologie, Ediţia a III-a,
228
Editura Mirton, Timişoara,

2004;
60. Raicu, P., Genetica
generală şi umană, Editura
Humanitas, Bucureşti, 1997 ;
61. Rang, H. P., Dale, M.M.,
Pharmacology, 2nd
edition.Churchill
Livingstone,1991 ;
62. Restian,A., Medicina
cibernetică, Editura Dacia,Cluj-
Napoca,1983 ;
63. Rosetti-Colţoiu Matilda,
Oţeleanu, D., Biocatalizatorii
în practica medicală şi
229
farmaceutică,Editura Medicală
Bucureşti,1980 ;
64. Rusu, V., Baran, T.,
Brşteanu ????,D.D.,Biomembra
ne şi patologie. Editura
Medicală Bucureşti,vol.I
1988,vol.II 1991 ;
65. Simionovici, M., Cârstea,
Al., Vladescu,V., Cercetarea
Farmacologica si Prospectarea
Medicamentelor, Ed. Medicala
– Bucuresti, 1983;
66. Schorderet, M.,
Pharmacologie- Des concepts
fondamentaux aus
applications therapeutiques,
230
Edition Frision Roche,Paris,

Slatkine Geneve, 1992;
67. Rácz István,
Gyógyszerformulálás, Medicina
Könyvkiadó, Budapest, 1984;
68. San-Marina, I., Danciu, I.,
Nedelcu, Al., Anatomia şi
Fiziologia Omului, Editura
Bucureşti, 1979;
69. Saragea ,M., Tratat de
fiziopatologie, Editura
Academiei, Bucureşti, vol.
I,1985,vol. II,1987, vol.III
1994;
231
70. Stănescu,V., Savapol E.,

Incompatibilităţi
medicamentoase, Editura
Medicală, Bucureşti,1980;
71. Stroescu,V.,
Constantinescu Cociovei I.,
Fulga I., Ciubotaru, R.,
Indreptar pentru prescrierea
medicamentelor, Editura All,
Bucureşti, 1997;
72.Stroescu, V.: Bazele
farmacologice ale practicii
medicale. Ed. Medicala,
Bucuresti, 1998.
73. Stroescu, V., Bazele
Farmacologice ale practicii
232
medicale, Ed.Medicală,
Bucureşti, 1999, Ediţia a 6-a
74. Stroescu, V., Bazele
Farmacologice ale practicii
medicale, ed.a VII-a,
Ed.Medicală, Bucureşti, 2001
75. Surdulescu, St.:
Farmacologie generala. Curs
si lucrări practice pentru
Medicina Generala,
Stomatologie si Farmacie, vol.
I, II, Ed. Ex Ponto, Constanta,
1997.
76. Simionovici,M., Carstea,
Al., Vladescu, C., Cercetarea
Farmacologica si Prospectarea
233
Medicamentelor, Ed. Medicala

– Bucuresti, 1983;
77. Simiti,I.,(red.), Elemente de
farmacie clinică, Editura
Dacia,Cluj-Napoca,1984;
78. Teodorescu-Exarcu, I.,(red),
Fiziologia şi fiziopatologia
sistemului endocrine, Editura
Medicală, Bucureşti, 1989;
79. Vizi E. Sz., Human
farmakologia, Medicina
Konyvkiado, Budapest, 2000;
80. Voicu, V. A., Toxicologie
clinică, Editura Albatros,
Bucureşti, 1997;
234
81. Voicu, V. A., Mircioiu, C.,

Mecanismele farmacologice la
interfeţe membranare, Editura
Academiei Române, Bucureşti,
1994;
82. Wagner, J. G.,
Biopharmaceutics and
Relevant Pharmacokinetics,
Drug Intelligence Publications,
Hamilton, 1971;
83. Zăgrean, L., Elemente de
neurobiology, Editura
Universitară “Carol
Davila”,Bucureşti, 1996;
235
84. xxxx Agenda Medicală

2006-2007, Ed. Med., Buc.,
2006
85. xxxx Agenda Medicală
2005-Ediţia de buzunar, Ed.
Med., Buc., 2005
86. xxxx British
Pharmacopoeia, Commission
Office: London, 2004
87. xxxx European
Pharmacopoeia, 4th, Council of
Europe, Strasbourg, 2001
88. xxxx European
236
89. xxxx European

90. xxxx Farmacopeea Română,
Ediţia a IX-a,Editura Medicală
Bucureşti 1976
91. xxxx Farmacopeea Română,
Ediţia a X-a, Editura Medicală
Bucureşti 1993
92. xxxx Memomed, Ed.
Minesan, Bucureşti, 2006;
93. xxxx Memomed, Ed.
Minesan, Bucureşti, 2007;
94. xxxx Nomenclatorul
medicamentelor de uz uman –
2007;
237
95. xxxx Revista terapeutică,

farmacologie şi toxicology
clinică, nr. 3, vol. 7 – 2003
96. xxxx The United States
Pharmacopoeea XXIII, (1995),
Rockville
97. xxxx The United States
Pharmacopoeea 30-NF
25(2006), Rockville
98. xxxx Legea nr. 95/2006
privind reforma în domeniul
Sănătăţii, titlul XVII:
Medicamentul, Monitorul
Oficial partea I nr. 372/2006
99. xxxx Legea nr. 339/2005
privind regimul juridic al
238
plantelor, substanţelor şi
preparatelor stupefiante şi
psihotrope Monitorul Oficial
partea I nr. 1095/2005
100. xxxx Hotărârea
Guvernului României nr.
1915/2006 pentru aprobarea
normelor metodologice de
aplicare a prevederilor Legii nr.
339/2005 privind regimul
juridic al plantelor,
substanţelor şi preparatelor
stupefiante şi psihotrope,
Monitorul Oficial partea I nr.
18/2007.
239
..................................................................
....261
240

Farmacotoxicologie Si Farmacoepidemiologie Generala

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Farmacotoxicologie Si Farmacoepidemiologie Generala

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

- Farmacologie generală –

1.8. Reacţii adverse produse de

1.1. Aspecte introductive

nocive rezultate în urma

- alţi factori (subnutriţia,

- reacţii adverse produse ca

1.2. Efecte secundare

chiar constipaţie, produsă

- sindrom de blocare excesivă

exemplu :β1 adrenergice,

1.3. Efecte toxice

adverse cresc proporţional cu

efecte toxice la diferite niveluri

- aritmii rezultate în urma

din punct de vedere al

d) Reacţii adverse la nivelul

etc., care este rar întâlnit,

- hepatită subacută şi acută

- glaucom, prin creşterea

furosemid, acid etacrinic în

la cele mai grave, ca de

b. erupţii cutanate care sunt

f. Alopecii, produse de:

1.4. Reacţii adverse de tip

Reacţiile adverse de acest

genotipului care, mai rapid sau

- factori fizici, ca de exemplu:

1.5. Reacţii adverse de tip

Substanţele cu efect teratogen

transport activ spre făt pot

Gametogeneza are loc în

- efect letal şi expulzarea

- din endoblast: aparatul

- ochii – între zilele 24 – 42;

- urechile – între zilele 20 –

- glucocorticoizi care pot da:

- tulburări de histogeneză ale

- anestezice locale (lidocaina)

- β-adrenolitice - pot produce

- sulfamide - pot produce icter

amintim: tocolitice (izoxuprina), β2-

mamă şi care sunt eliminate

- mecanism imunoalergic etc.

Există medicamente care, în

1.6. Efecte adverse de tip

Există substanţe care pot

1.7. Reacţii adverse de tip

Intoleranţa este un gen de

care poate caracteriza un

- sau dobândită etc.

1.7.1. Intoleranţa congenitală

Acest tip de intoleranţă

care se datorează unei anomalii

Când există un teren

sau mai multor etape

din Asia Mică, de exemplu:

- persoane la care acetilarea

ineficace la persoane din

alte medicamente din această

poate să apară hepatita

- metabolizatori rapizi etc.

intensitate crescută chiar la

Incidenţa indivizilor având