ANALIZA

MEDICAMENTULUI
NOTE DE curs (1) Conf. dr. Cristina Adela Iuga
02-03.10.2017
 Analiza Medicamentului
2

 Categorie:
 Disciplină de specialitate
 Anul V Farmacie
 Semestrul I
 Structură:
 3 ore curs, 3 ore lucrări practice/săptamână
 Număr credite:
 7
 Limba de predare/suport curs:
 Limba română/franceza/engleza
 www.farma.umfcluj.ro
 Contact:
 analiza.medicamentului@gmail.com
 Modalităţi de examinare
3

 Examenele sunt stabilite in cursul zilelor lucratoare ale săptamânii

 Examenul teoretic
 Acceptarea studentului la examenul teoretic este condiţionată de promovarea
prealabilă a examenului practic.
 Examenul teoretic este tip grilă (chestionar cu întrebări concepute din materialul
predat la curs şi din bibliografia recomandată.
 Nota la examenul teoretic reprezintă 75% din nota finală

 Mod calcul nota finala

 Un student cu o notă la examenul teoretic sau practic situată în intervalul 4.50 –
4.99 poate fi considerat promovat la disciplina Analiza Medicamentului doar
dacă nota finală obţinută este de minimum 5.00.
 Nota finală se calculeaza cu 2 zecimale si se rotunjeste in sus (de la 50 zecimi)
respectiv in jos (sub 50 zecimi);
 Obiective
4

Curs Lucrări practice

 Studierea şi înţelegerea reglementarilor  Imbunătăţirea manualităţii şi capacităţii de

(ghiduri, prevederi ale farmacopeilor, utilizare practică a unei metode analitice
pentru evaluari calitative şi cantitative;
recomandări, reguli de bună practică etc.) care
asigură calitatea medicamentului;

 Studierea metodologiei de analiză aplicabile  Studierea şi înţelegerea principiilor şi a

pentru verificarea calităţii medicamentului reacţiilor chimice care au loc atunci cand se
realizează practic o tehnica de lucru;
industrial şi/sau galenic;

 Selectarea argumentată a celei/celor mai

potrivite metode analitice pentru verificarea  Realizarea unui buletin de analiză şi
interpretarea corectă a rezultatelor obţinute.
calităţii medicamentului dependent de scopul
urmarit (evaluare calitativă sau cantitativă)
 Programa analitică
5

 Organizarea sistemului de asigurare a  Aplicatii ale volumetriei în mediu apos şi

calităţii medicamentului in Romania. neapos în analiza medicamentului.
 Aplicaţii ale cromatografiei in fază  Aplicatii ale nitritometriei, iodometriei, si
gazoasă GC în analiza medicamentului argentometriei. Dozarea apei prin
metoda Karl – Fisher.
 Aplicaţii ale cromatografia de lichide de
înaltă performanţă HPLC în analiza  Aplicaţii ale metodelor
medicamentului complexonometrice in analiza
medicamentului
 Aplicaţii ale metodelor CSS si HPTLC în  Metode de extracţie în analiza
analiza medicamentului farmaceutică.
 Aplicaţii ale metodelor electroforetice în  Constante fizice, fizico-chimice şi chimice
analiza medicamentului utilizate în analiza medicamentului..
 Aplicaţii ale spectrofotometriei UV-VIS,  Aplicaţii ale metodelor termice în analiza
de fluorescenţa si IR in analiza medicamentului.
medicamentului  Evaluarea stabilitatii materiilor prime si a
 Aplicaţii ale spectrometriei de masă formelor farmaceutice
(MS) în analiza medicamentului.  Validarea metodelor analitice si
bioanalitice
6 Asigurarea calităţii medicamentului în România
 Organizarea sistemului de asigurare a
calităţii medicamentului. Istoric.
7

 1929 - Institutul Farmaceutic, cu atributii administrative si organizatorice in domeniul sanatatii

publice.
 1956 - Institutul pentru Controlul de Stat al Medicamentului si Cercetari Farmaceutice
(ICSMCF), cu atributii in domeniul metodologiei de control si al verificarii medicamentelor si de
sprijinire a retelei farmaceutice.
 1999 - Agentia Nationala a Medicamentului (ANM) - Ordonanta Guvernului României nr.
125/1998, de la 1 ianuarie 1999 s-a infiintat Agentia Nationala a Medicamentului (ANM),
institutie publica, in subordinea Ministerului Sanatatii, prin reorganizarea ICSMCF “Petre
Ionescu – Stoian”, care s-a desfiintat.
 2000 - includerea in structura ANM a Centrului pentru Controlul de Stat al Produselor
Biologice de Uz Uman prin Ordinul Ministrului Sanatatii nr. 802/1999 si
 2010- Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale (ANMDM) este o
institutie publica aflata in subordinea Ministerului Sanatatii, infiintata prin OUG nr.72 din 30
iunie 2010 privind reorganizarea unor institutii din domeniul sanitar, precum si pentru
modificarea unor acte normative din domeniul sanatatii, ca urmare a comasarii prin fuziune a
Agentiei Nationale a Medicamentului si a Oficiului Tehnic de Dispozitive Medicale.
 Organizarea si functionarea ANMDM au fost aprobate prin HG nr.734 din 21 iulie 2010.
 Misiunea Agentiei Nationale a Medicamentului şi
a Dispozitivelor Medicale(ANMDM)
8

 De a contribui la protejarea şi promovarea sanatatii publice prin:

 evaluarea la cel mai inalt nivel de competenta stiintifica a documentatiei de
autorizare in vederea punerii pe piata a unor medicamente de uz uman de
buna calitate, sigure si eficace;
 supravegherea sigurantei medicamentelor de uz uman aflate in circuitul
terapeutic prin activitatea de inspectie si farmacovigilenta;
 asigurarea accesului profesionistilor din domeniul sanatatii, industria
farmaceutica, al pacientilor si publicului larg la informatii utile si corecte privind
medicamentele de uz uman autorizate de punere pe piata in Romania;
 mentinerea unui nivel ridicat al performantelor si securitatii dispozitivelor
medicale aflate in utilizare in retelele sanitare din intraga tara, indiferent de
natura proprietatii asupra acestora;
 Misiunea Agentiei Nationale a Medicamentului şi
a Dispozitivelor Medicale(ANMDM)
9

 De a contribui la protejarea şi promovarea sanatatii publice prin:

 evaluarea cu maxima exigenta a unitatilor tehnico-medicale prestatoare de

servicii in domeniul dispozitivelor medicale, pentru ca serviciile de protezare de
orice fel si cele de reparare-intretinere a dispozitivelor medicale sa se
desfasoare la nivelul de calitate si competenta optim;

 elaborarea de proceduri tehnice specifice in domeniul dispozitivelor medicale;

 asigurarea eficacitatii si eficientei administrative a institutiei si a transparentei

practicilor si procedurilor utilizate
 Agenţia Naţională a Medicamentului şi
Dispozitive Medicale
10

 Atribuţii legale
 autorizarea de punere pe piaţă medicamentele de uz uman;

 aprobarea variaţiilor la autorizaţia de punere pe piaţă pentru

medicamentele de uz uman;

 Asigură inspecţia pentru buna practică de:

 Fabricaţie ; Distribuţie; Studiul clinic; Laborator; Laborator analitic; Farmacovigilenţă.

 autorizarea studiilor clinice care se efectuează cu medicamente

de uz uman

 activitatea de farmacovigilenţă pentru medicamente de uz uman

 Agenţia Naţională a Medicamentului şi
Dispozitive Medicale
11

 Atribuţii legale
 aprobarea materialelor publicitare pentru medicamentele
de uz uman

 stabilirea modului de eliberare a medicamentelor de uz

uman (cu/fără prescripţie medicală)

 elaborarea şi editarea anuală a Nomenclatorului

medicamentelor de uz uman
http://193.169.156.200/app/nom1/anm_list.asp

 elaborarea Farmacopeei Române

 Agenţia Naţională a Medicamentului şi
Dispozitive Medicale
12

 ANMDM nu este producător, importator sau distribuitor

de medicamente de uz uman

 ANMDM nu are atribuţii legale în următoarele domenii:

 compensarea medicamentelor de uz uman
 programele naţionale de sanatate
 stabilirea preţurilor la medicamentele de uz uman eliberate pe
bază de prescripţie medicală
 organizarea licitaţiilor naţionale pentru achiziţionarea de
medicamente de uz uman şi materiale sanitare
 autorizarea de infiintare a farmaciilor
 cosmetice
 suplimente alimentare
 Farmacopeea
13

 Prevederile din Farmacopeea Română ediţia aX-a şi suplimentele 2000, 2001,

2004, 2006.

 HCA nr. 20/2002 - privind constituirea Comisiei de Coordonare a Farmacopeei

Române

 România a aderat la Convenţia privind elaborarea Farmacopeei Europene, din

cadrul Consiliului Europei şi a devenit membru cu drepturi depline începând din
24.09.2003

 Prin aderarea României la Conventie standardele de calitate ale Farmacopeei

Europene au devenit obligatorii pentru toate medicamentele de uz uman si
veterinar fabricate în România, cât si pentru cele din import

 Farmacopeea Europeana editia a 8.7-a http://online6.edqm.eu/ep807/

 Reguli de bună practică de laborator (RBPL)
14
(Good Laboratory Practice Standards - GLP)
 Elaborarea de procedurilor standard de operare (Standard
Operating Procedure – SOP)
 Elaborarea protocoalelor specifice pentru laboratorul analitic
 Recepţia, conservarea, transferul, păstrarea standardelor si
probelor supuse analizei
 Caracterizarea substanţelor etalon, a substanţelor chimice de
referinţa şi păstrarea evidenţei acestora
 Raportarea rezultatelor
 Reguli de bună practică de laborator
(RBPL)
15

 Introduse prin HG nr. 63/24.01.2002 privind aprobarea Principiilor de bună practică de

laborator, precum şi inspecţia şi verificarea respectării acestora în cazul testărilor efectuate
asupra substanţelor chimice.
 Modificată ulterior prin:
 HG nr. 266/2006
 HG nr. 448/2007
 Definiţie
 RBPL reprezintă un set complet de reglementări privind organizarea, procedurile şi
condiţiile în care studiile de laborator sunt planificate, efectuate, monitorizate, înregistrate
şi raportate.
 Sunt parte componentă a sistemului de asigurare a calitaţii (QA) produselor farmaceutice
în industria farmaceutică
 Scop
 RBPL sunt concepute pentru a promova şi asigura calitatea datelor experimentale
obţinute în urma studiilor de laborator.
 Proceduri standard de operare (SOP)
16

 Reprezintă o componentă esenţială a programului de asigurare a complianţei

laboratorului analitic cu RBPL
 Definiţie
 RBPL prevăd “Un laborator trebuie să aibă proceduri standard de operare adecvate,
elaborate sub formă scrisă pentru fiecare dintre elementele implicate într-un studiu, astfel
incât prin respectarea lor să fie asigurată calitatea şi integritatea datelor generate în
acel studiu”
 Un SOP trebuie:
 Să existe în laborator sub formă scrisă şi tipărită
 Să fie aprobat de managementul laboratorului
 Să fie aplicat în practică de către întregul personal
 Scop
 Să furnizeze toate elementele necesare pentru realizarea practică a operaţiilor de rutină,
astfel incât aceastea să poată fi efectuate în mod identic către un analist experimentat
sau unul începător
 Să minimizeze introducerea erorilor sistematice într-un studiu prin oferirea garanţiei că
întregul personal utilizează aceaşi procedură de lucru în acelaşi scop
 Proceduri standard de operare (SOP)
17

 Beneficii
 Reprezintă o bază pentru asigurarea uniformităţii, compatibilităţii şi transferabilităţii
informaţiilor colectate
 Poate fi utilizat ca şi material de studiu şi ghidare ăn cazul personalului nou angajat
 Elimină elaborarea zilnică de documentaţie repetitivă şi descrie acţiunile sau evenimentele
care afectează integritatea studiului
 Furnizează informaţii privind modul de realizare al unui studiu
 Poate fi inclus ca parte componentă a raportului de studiu
 Limitări
 Poate genera “blocarea” personalului într-o procedură ce va fi dificil de modificat ulterior
 Necesită alocarea unui timp destul de lung pentru a fi scris, adus la zi şi distribuit în
laborator
 Unele proceduri de lucru nu pot fi standardizate
 Pentru a minimiza impactul acestor limitari, un SOP trebuie să conţină informaţii
concrete privind procedurile de modificare şi aprobare a modificărilor acestuia
 Proceduri standard de operare (SOP)
18

 Când se consideră necesară scrierea unui SOP?

 Dacă există date (informaţii) rezultate în urma unor măsurători, calcule,
observaţii înregistrate şi proceduri
 Dacă este necesară asigurarea calităţii şi integrităţii acestora
 Dacă există activităţi care au impact asupra rezultatelor unui studiu

 Ce este un SOP?
 O procedură standardizată de rutină
 Necesară a fi concepută pentru metode şi proceduri care au/pot avea impact
asupra datelor generate în cursul unui studiu

 Poate fi o procedură generală sau o procedură specifică pentru un anumit

studiu

 SOP-urile sunt incluse în protocoale specifice pentru laborator

18
 Concluzii
19

 Institutia responsabila cu verificarea respectarii reglementarilor privind

calitatea medicamentelor autorizate si/sau fabricate in Romania este
Agentia Nationala a Medicamentului (ANMDM)

 In vederea verificarii in mod unitar a calităţii medicamentelor sunt necesare

standarde de calitate specifice laboratorului analitic: Farmacopeea
Europeană, Farmacopeea Americana, Specificaţie Tehnică de calitate

 Regulile de buna practica de laborator (RBPL) asigură aplicarea unitară a

metodologiei de analiză, a utilizării echipamentelor şi trasabilitatea
rezultatelor obţinute prin implementarea procedurilor standard de operare
(SOP)
20 Elemente specifice analizei medicamentului

 Modalitate de analiză versus forma farmaceutică

 Prelevarea probelor pentru analiza
 Structura unei Specificaţii Tehnice de Calitate
 Structura unui Buletin de Analiză
 Modalitate de analiză versus forma
farmaceutică
21

 Soluţii de uz extern (m/m; conc. %)

 Soluţii de uz intern (m/m; conc. %)
 Soluţii extractive apoase
 Soluţii hidro-alcoolice
 Emulsii
 Suspensii
 Siropuri
 Soluţii injectabile şi perfuzabile (m/V; conc. %, g, mg, g/mL)
 Unguente (m/m; conc. %)
 Supozitoare (m/m; conc. mg sau g/unitate)
 Comprimate, capsule, drajeuri (m/m; conc. mg sau g/unitate)
 Specificaţia Tehnică
22

1. Generalitaţi
 Denumire, concentraţie, calea administrare
 Grupa terapeutică conform clasificarii ATC
 Compoziţia: denumire materie primă, cantitate mg/unitate terapeutică, condiţii
de calitate
2. Condiţii tehnice
 Proprietăţi fizico-chimice: caracteristici, condiţii de admisibilitate
 Descriere: aspect, diametrul (pentru comprimate), culoare, miros, gust
 Dezagregare
 Uniformitatea masei: masa medie, masa individuală
 Dizolvare
 Identificare
 Impuritaţi/produşi degradare
 Conţinut în substanţă activă
 Specificaţia Tehnică
23

3. Reguli pentru verificarea calităţii

 Normativele de calitate
 Marimea unei serii în kg (L), echivalenţa în unităţi
terapeutice

4. Metode de analiză
 Descrierea metodelor de verificare pentru: aspect, culoare, miros, gust, uniformitatea
masei (masa medie şi masa individuală), dezagregare.
 Descrierea metodei/lor de identificare
 Descrierea metodei/lor de control al impurităţilor
 Descrierea metodei de dizolvare
 Descrierea metodei de dozare a substanţei/substanţelor active
 Specificaţia Tehnică
24

5. Ambalare, marcare, depozitare, transport, documente

 Ambalaj primar
 Ambalaj exterior
 Ambalaj secundar
 Ambalaj colectiv

6. Garanţii
 Termen de valabilitate al produsului este de xxx ani dacă
se respecta prevederile de la pct. 5
 Buletin de analiză (BA)
25

Antetul instituţiei emitente a BA

Nr.____/anul eliberării

 Produsul analizat .....

 Ambalajul primar
 Seria/lotul de fabricaţie

 Data expirării

 Analiza efectuată conform ....

 Specificaţiei tehnice de calitate a producatorului
 Farmacopeei – Române, Europene, USP
 Buletin de analiză (BA)
26

 Prevederi/rezultate
 Descriere: aspect, diametrul (pentru comprimate), culoare, miros, gust
 Dezagregare
 Uniformitatea masei: masa medie, masa individuală
 Dizolvare
 Identificare
 Impuritaţi/produşi degradare
 Conţinut în substanţa activă
 Concluzii
 Probele analizate sunt ……………....., condiţionate în …………….....,
care corespund/nu corespund din punct de vedere fizico-chimic
prevederilor ……........
 Metode cromatografice aplicate în analiza
27
medicamentului
 Principii generale in cromatografie
 Clasificarea metodelor cromatografice
 Obiective
28

 Metode cromatografice aplicate în analiza medicamentului

 Principii generale in cromatografie
 Clasificarea metodelor cromatografice
 Cromatografia de gaze GC
 Principii ale GC
 Aplicaţii în analiza medicamentului
 Cromatografia de lichide de înaltă performanţă
 Principii ale HPLC
 Aplicaţii în analiza medicamentului
 Cromatografia planară
 Principii ale CSS/HPTLC
 Aplicaţii în analiza medicamentului
Principii generale in cromatografie

 Istoric:
 1906-M. Tvet-Separarea
pigmenţilor foliari:
 Extract de frunze în eter
de petrol
 Coloană de carbonat de
calciu precipitat
 Spălarea coloanei cu
solvent
 Separarea pigmenţilor
clorofilieni, a xantofilelor
şi a carotenoidelor Separarea pigmenţilor foliari
 Principii generale in cromatografie
30

 Trecerea unui amestec de substanţe dizolvate în

 "faza mobilă" de-a lungul unei
 "faze staţionare“
 care separă substanţele din amestec
 permite izolarea acestora
Principii generale in cromatografie

 Cromatografia preparativa
 separarea componentelor unui amestec în vederea utilizării
lor ulterioare

Principiul cromatografiei preparative

Principii generale in cromatografie

 Cromatografia analitica
 măsoară cantitatea relativă în care se găseşte fiecare
component într-un amestec

Principiul cromatografiei analitice

 Clasificarea metodelor cromatografice
33

Faza mobilă Gaz Lichid

Forma suportului Coloană Coloană Suprafaţă plană
cromatografic
Deschisă Închisă Deschisă Închisă Hârtie Strat subţire
tubulară tubulară

Faza staţionară Lichid Solid Solid Lichid Solid

Metoda Cromatografia Cromatografia Cromatografia Cromatografia Cromatografia

gaz- lichid gaz- solid de lichide pe pe hârtie pe strat subţire
coloană
(CG, CGL) (CG, CGS) (CH) (CSS, HPTLC)
(CL, CLIP, HPLC)

Procesul Repartiţie Adsorbţie, Adsorbţie, Repartiţie Adsorbţie,

cromatografic Excluziune Schimb ionic Repartiţie,
moleculară, Afinitate, Schimb ionic
Excluziune
moleculară
 Bibliografie
34

1. Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale,

http://www.anm.ro
2. World Health Organization - WHO Technical Report Series, No. 95,
2010; WHO good practices for pharmaceutical quality control
laboratories.
http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS957/GPCL_TR
S957_Annex1.pdf
3. World Health Organization - Handbook: good laboratory practice (GLP):
quality practices for regulated non-clinical research and development -
2nd ed. (2001); http://www.who.int/tdr/publications/documents/glp-
handbook.pdf.
4. Dominique Pradeau – L’analyse pratique du medicament, Editions
Medicales Internationales, 1992
5. Farmacopea Europeana ediatia 8.7-a online,
http://online6.edqm.eu/ep807/