Farmacist resident- Farmacie Generala

Câmpean Diana, an II, ULBS

Dezvoltarea testelor de cedare in vitro din forme farmaceutice

conventionale.
Capitole generale compendiale si monografii specifice.
Prin testul de dizolvare prevăzut în farmacopee se stabileşte cantitatea de substanţă activă
dizolvată dintr-o formă farmaceutică solidă cu administrare orală (comprimat, capsulă
operculată), într-un anumit timp, în monografia individual se prevede: tipul de aparat, mediul de
dizolvare, numărul de rotații pe minut, metoda de dozare a substanţei dizolvate, cantitatea
minimă de substanţă activă (în procente faţă de conținutul declarat), care trebuie să se dizolve în
timpul sau în timpii-test.

Aparatul nr. 1. Este format dintr-un agitator, un vas cilindric cu fundul sferic şi o
baie termostatată. Agitatorul este constituit dintr-o tijă metalică verticală prevăzută la partea
inferioară cu un coşulet de formă cilindrică, cu dimensiunile prevăzute în figură, confectionat din
două părți din oțel inoxidabil: partea superioară format dintr-o placă prevăzută cu un orificiu de 2
mm, sudată de tija agitatorului şi partea inferioară, de formă cilindrică, constituită dintr-o sită
metalică din sârmă din oțel inoxidabil, cu dimensiunea ochiurilor de 420 µm, dacă nu se prevede
altfel. Tija se plasează în centrul vasului, astfel încât distanţa dintre coşuleţ şi fundul vasului să
fie de 25 ± 2 mm. Partea superioară a tijei se cuplează la partea mecanică a aparatului care este
prevăzută cu un regulator de viteză. Mişcarea de rotaţie a agitatorului trebuie să fie uniformă şi
fără oscilații vizibile. Vasul cilindric, cu fundul sferic şi capacitatea nominală de 1 000 ml, este
confectionat din sticlă sau din alt material transparent adecvat şi este prevăzut cu
un capac care prezinta un orificiu central, permițând trecerea agitatorului, precum si cu alte
orificii colaterale care permit introducerea unui termometru şi a dispozitivelor de prelevare a
probei. Baia termostatată, în care se introduce vasul cilindric, trebuie să asigure menţinerea
temperaturii mediului de dizolvare în timpul determinării la 37 ± 0,5°C.
Aparatul nr. 2. Este identic cu aparatul nr. 1, cu excepţia agitatorului folosit,care este constituit
dintr-o tijă verticală prevăzută la partea inferioară cu o paletăcu forma şi dimensiunile prevăzute
în figură. Tija se plasează în centrul vasului,astfel încât partea inferioară a paletei să fie situată la
o distanță de 25 ± 2 mm defundul vasului. Partea superioară a tijei se cuplează la partea
mecanică a aparatului prevazutacu un regulator de viteza. Mişcarea de rotaţie a agitatorului
trebuie să fie uniformă şi fără oscilații vizibile.

Tehnica de lucru. Se introduce în vasul cilindric al aparatului volumul prevăzut din mediul de
dizolvare în prealabil încălzit la 37 ± 0,5°C.În cazul aparatului nr. 1, proba de analizat (1
comprimat sau 1 capsulă operculată, dacă nu se prevede altfel) se introduce în coșulețul uscat, iar
în cazul aparatului nr. 2, proba de analizat se aşază pe fundal vasului cilindric, ca atare, sau prin
intermediul unui dispozitiv, dacă proba prezintă tendinţa de flotare. Se îndepărtează bulele de aer
de la suprafața probei de analizat, se pune în funcţiune aparatul şi se reglează viteza de rotație,
conform prevederilor din monografia respectivă.

Se prelevează probe la timpul sau la intervalele de timp prevăzute, de la jumatatea distantei

dintre suprafata mediului de dizolvare şi baza cosuletului sau a paletei şi la cel putin 10 mm de
peretele vasului. Probele prelevate se filtrează, la 37°C, printr-un filtru, astfel ales încât marimea
porilor sa fie de aproximativ 1 um,sa nu reţină substanta activă conținută în soluţie şi să
nu conţină substante exteribile in mediul de dizolvare, care ar putea interfera dozarea. Se
determină concentratia substantei active dizolvate conform prevederilor din
monografia respectivă. În cazul prelevărilor multiple se aduce în vasul cilindric un volum din
mediulde dizolvare folosit, egal cu volumul prelevat.

Testele de dizolvare simulează cedarea in vitrov a substanţei active din comprimat. Întreanii
1951 şi 1957, cercetătorii Edwards şi Nelson precizează importanţa etapei de dizolvare a
aspirinei şi teofilinei în evaluarea biodisponibilităţii comprimatelor. În 1971, medicul
Lindenbaum a observat diferenţe semnificative între concentraţiile plasmatice de digoxin
obţinute după administrarea comprimatelor provenite de la producători diferiţi. În acelaşi
an,Food and Drug Administration (FDA – Agenţia Americană pentru Controlul Medicamentelor
şi Alimentelor) stabileşte necesitatea testării bioechivalenţei preparatelor farmaceutice şi
oficializează în Farmacopeea Americană (USP) aparatul de tip coşuleţ pentru realizarea testului
de dizolvare, iar şapte ani mai târziu, aparatul cu palete. Necesitatea evaluăriicomprimatelor cu
eliberare modificată face posibilă apariţia aparatului cu cilindru rotativ în1991, iar în 1995, a
aparatului de tip celulă cu flux continuu. Testul de cedare a substanţeiactive din comprimat este
oficializat prima dată în FR IX, fiind prevăzut aparatul cu coşuleţ pentru comprimatele cu
acţiune prelungită pe bază de matriţă inertă. Acestea corespundeau prevederilor dacă cedau 20-
40% din substanţa activă după o oră şi 40-80% în următoarele 5ore. FRX oficializează aparatele
cu coşuleţ şi palate pentru efectuarea acestui test farmacotehnic (figura 7), iar parametrii de
funcţionare, precum şi tipul de aparat sunt stabiliteîn cadrul monografiilor individuale ale
comprimatelor.Suplimentar acestor echipamente, Farmacopeea Europeană mai oficializează şi
aparatele cucilindru rotativ şi cu celulă cu flux continuu, iar pentru fiecare tip de aparat sunt
diferenţiatecondiţiile de lucru în funcţie de tipul de comprimat (cu eliberare convenţională,
întârziată sau prelungită.

Rezistenţa mecanică a comprimatelor este evaluată prin mai mulţi parametric farmacotehnici,
precum rezistenţa la rupere, duritatea şi friabilitatea acestora. Primele farmacopei care
oficializează comprimatele precizau că rezistenţa acestor forme farmaceutice trebuia să
fie„bună” şi era verificată prin absenţa sfărâmării comprimatelor la căderea lor
liberă de la înălţimea de 1 m pe o suprafaţă de lemn, ulterior acest test fiind recomandat doar
pentru comprimatele cu diametrul de maximum 15 mm. În FR VIII, dispar precizările
pentru„testul de rezistenţă” al comprimatelor şi se menţionează doar proprietatea comprimatelor
de a avea o „rezistenţă mecanică satisfăcătoare“ pentru manipulare şi transport.
Primul aparat utilizat pentru testarea durităţii comprimatelor şi a rezistenţei lor la rupere a apărut
în 1930. Aparatul Monsanto a fost conceput într-un mod simplist şi a reprezentat prototipul
viitoarelor aparate; acesta măsura presiunea exercitată asupra comprimatului de către un arc în
interiorul unei seringi. Exactitatea determinării a fost îmbunătăţită de Perelmann Brodski cu
ajutorulunui aparat care exprima presiunea exercitată asupra comprimatului prin greutatea
alicelor de plumb adăugate într-un rezervor superior. În 1953, Robert Albrecht patentează
aparatulStrong-Cobb, care exercita presiune pneumatică prin intermediul aerului comprimat,
valoarea acesteia fiind redată pe un manometru. Astăzi se utilizează aparate semiautomate
Erweka,în care presiunea la care este supus comprimatul este exercitată de greutatea acţionată de
un motor.
Există diferite categorii de comprimate destinate administrării orale:
- comprimate neacoperite
- comprimate acoperite
- comprimate gastro-rezistente
- comprimate cu eliberare modificată
- comprimate efervescente
- comprimate solubile
- comprimate dispersabile
- comprimate orodispersabile
- comprimate masticabile
- comprimate pentru cavitatea bucala

Teste dizolvare comprimate neacoperite

Dizolvarea
Se poate executa un test corespunzător pentru a demostra eliberarea corespunzătoare
a sustanțelor active, de exemplu unul din testele descrise în capitolul general al FRX Test de
dizlovare pentru forme solide.
Când este indicat un test de dizolvare, testul de dezintegrare poate să nu fie necesar.

Dezagregare
Comprimatele neacoperite corespund testului în care apa este utilizată ca mediu. Se adaugă câte
un disc în fiecare tub. Se pornește aparatul și se menține în funcțiune 15 minute, dacă nu se
prevede altfel, și se examinează starea comprimatelor. Dacă nu corespund din cauză că
aderă pe suprafața discurilor, rezultatele nu sunt valide. Se repetă testul folosind alte 6
comprimate, fără a se utiliza discuri.

Teste dizolvare comprimate acoperite

Comprimatele acoperite,cu excepția comprimatelor filmate, trebuie să corepundă
testuluifolosind apa ca mediu. Se adaugă un disc fiecărui tub. Se pornește aparatul și se menține
în funcțiune 60 de minute, dacă nu se prevede altfel, și se examinează starea
comprimatelor. Dacă nici un comprimat nu s-a dezintegrat, se repetă testul pe alte 6
comprimate înlocuind apa cu acid clorhidric 0,1 M. Dacă 1 sau 2 comprimate nu se
dezintegrează, se repetă testul pe alte 12 comprimate. Cerințele testului sunt îndeplinite
dacă cel puțin 16 din cele 18 comprimate testate s-au dezintegrat. Comprimatele
filmate corespund testului de dezagregare descries mai sus cu diferența, că aparatul este
operat pentru 30 de minute, dacă nu se prevede altfel. Când comprimatele acoperite sau
comprimatele filmate nu corespund din cauza aderențeilor la suprafața discurilor, rezultatele
testului nu sunt valide. Se repetă testul pe alte 6 comprimate, fără a utiliza discurile.

Teste dizolvare comprimate solubile.

Comprimatele solubile sunt comprimate neacoperite sau comprimate filmate.
Trebuie să se s o l u b i l i z e z e î n a p ă î n a i n t e a a d m i n i s t r ă r i i . S o l u ț i a o b ț i n u t ă
p o a t e f i u ș o r o p a l e s c e n t ă datorită excipienților adăugați pentru obținerea comprimatelor.
Compurimatele solubile se dezintegrează în 3 minute utilizând ca mediu
a p ă la o temperatură de 15-25˚C.

Exemplul 1.
Elaborarea testului de dizolvarepentru formele farmaceutice solidecu HIPERFORINĂ DE
DIETILAMONIU

In această lucrare s-a studiat dizolvarea hiperforinei de dietilamoniu din

formele farmaceutice model (comprimate şi capsule) în diferite medii farmacopeice şi
non-farmacopeice. S-a depistat solubilitate insuficientă, precum şi instabilitate a
substanţei active în majoritatea mediilor testate. In rezultatul studiului efectuat s-a propus
mediul de dizolvare cu conţinut de 0,5% Triton X-100 în calitate de surfactant şi 0,2%
acid acetic în calitate de stabilizator, precum şi condiţiile efectuării testului, ce asigură
obţinerea rezultatelor veridice şi valorilor satisfăcătoare ale gradului de dizolvare a substanţei
active. Procedeul elaborat poate fi inclus în documentaţia analitico-normativă. Substanţa
farmaceutică “Hiperforină de dietilamoniu” ((lR,5S,7R,8S)-4-hidroxi-8-metil-3,5,7-
tris(3-metilbut-2-enil)-8- (4-metilpent-3-enil)-l-(2-metilpropanoil) biciclo[3.3.1]non-3-en2,9-
dion de dietilamoniu şi omologul apropiat) prezintă un compus farmacologic activ din grupul
floroglucinonilor premiaţi, izolat din părţile aeriene ale sunătoarei (Hypericum perforatum L.).
Tehnologia izolării hiperforinei în formă de sare de dietlamoniu a soluţionat problema
instabilităţii acestui principiu activ, totodată, noua formă chimică este practice insolubilă atât în
apă, cât şi în lipide, fapt ce creează unele dificultăţi la standardizarea substanţei active şi
formelor ei farmaceutice, îndeosebi la evaluarea dizolvării in vitro. Scopul studiului a constat în
elaborarea condiţiilor şi tehnicii de lucru pentru indicele "Dizolvare" ca parte component a
documentaţiei analitico-normative pentru formele farmaceutice solide obţinute pe baza
substanţei active "Hiperforină de dietilamoniu".

Materiale şi metode
Studiul s-a realizat utilizându-se testerul de dizolvare tip “Electrolab TDT-08L”. Dozarea
substanţei active în probele mediului de dizolvare s-a efectuat la cromatograful de lichideAgilent
1260 cu detecţia în UV la 274 nm pe coloana analitică Kromasil 100 C4, 5 pm, 4,6mm x 100 mm
în faza mobilă: acetonitril - soluţie acid acetic 0,5% (85:15) la 1,5ml/min. în calitate de obiect-
model s-au utilizat seriile experimentale de laborator ale comprimatelor şi capsulelor cu
hiperforină de dietilamoniu (câte 50 şi 100 mg) şi substanţele auxiliare: amidonde cartofi, lactoza
anhidră, celuloza microcristalină, laurilsulfat de sodiu, stearat de magneziuşi bioxid de siliciu
coloidal. Substanţa farmaceutică şi standardul de lucru hiperforină dedietilamoniu s-au obţinut
conform procedeelor descrise anterior. Reactivele şi solvenţii cu grad “pentru cromatografie”,
precum şi substanţele auxiliare au fost achiziţionate de la Fluka şi Sigma-Aldrich.

Rezultate şi discuţii
Dizolvarea formelor farmaceutice model s-a studiat în mai multe medii farmacopeice şi non-
farmacopeice, unele din care conţin componenţi, ce posedă absorbanţă optică în UV şi
potîmpiedica dozării substanţei active prin spectrofotometrie. Din aceste considerente ne-am
refuzat de metoda spectrofotometrică, tradiţional aplicată la analiza probelor în testul
dedizolvare, în favoarea cromatografiei de lichide (HPLC), care este mult mai selectivă. În
studiul dat s-a utilizat metoda, elaborată anterior pentru dozarea substanţei
farmaceuticeHiperforină de dietilamoniu, cu modificări neesenţiale în procedeele de preparare a
probelor şi soluţiei standard. Din cauza solubilităţii foarte reduse, substanţa active a arătat valori
insuficiente ale gradului de dizolvare în majoritatea mediilor testate, inclusiv cele cu adausuri de
surfactanţi şi alcool. O altă dificultate prezintă instabilitatea hiperforinei în mediile apoase, care
este cauzată de interacţiunea cu oxigenul atmosferic şi poate altera semnificativ rezultatele
testului. Astfel, a apărut sarcina de a selecta un mediu optim şi condiţiile efectuării testului, care
să asigure obţinerea rezultatelor veridice şi valorilor satisfăcătoare ale gradului de dizolvare a
substanţei active. Eficienţa dizolvării substanţelor lipofile în mediile cu conţinut de surfactanţi
depinde în mod direct de solubilitatea acestor substanţe în interiorul micelelor formate în soluţie
si de mecanismulinteracţiunii dintre moleculele substanţei dizolvate şi a surfactantului. Astfel,
pentru dizolvarea unei substanţe ionice lipofile, cum ar fi hiperforina de dietilamoniu, mediul
internal micelelor trebuie să fie destul de polar. Din şirul de variante testate, am obţinut rezultate
bune utilizând în calitate de surfactant Triton X-100 – o substanţa tensioactivă neionogenă de
natura aromatică, recomandată de FDA pentru testul de dizolvare a unor substanţe lipofile,
concentraţia optimă fiind în jur de 0,5%. Acidul acetic (al 2-lea component) s-a adăugat pentru
crearea mediului slab acid şi prevenirea oxidării hiperforinei cu oxigenul atmosferic. Adăugarea
alcoolului în mediile cu Triton X-100 are efect negativ asupra gradului dedizolvare, probabil din
cauza destabilizării micelelor.

Pentru selectarea timpului optim de efectuare a testului sa evaluat cinetica dizolvării

ambelor forme farmaceutice model (comprimate şi capsule), curbele căreia sunt prezentate pe
fig. 1.Stabilitatea hiperforinei în mediu de dizolvare cu Triton X-100 şi acid acetic la
temperaturacamerei a fost testată timp de 24 ore, în care concentraţia hiperforinei şi
adhiperforinei inmediul de dizolvare nu s-
a modificat semnificativ. Prin urmare, se propune următoareatehnică de lucru pentru testul de
dizolvare a formelor farmaceutice solide cu hiperforină dedietilamoniu.
Analiza se efectuează conform prevederilor Farmacopeei Europene (Ph. Eur., 2.9.3.),utilizând
aparatul II de dizolvare (cu palete). Mediul de dizolvare - soluţie Triton X-100 0,5%şi acid acetic
0,2%; volumul mediului - 500 ml.

Concluzii
Din cauza solubilităţii reduse a hiperforinei de dietilamoniu, majoritatea mediilor farmacopeice
sunt inaplicabile pentru testul de dizolvare a formelor farmaceutice cu aceastăsubstanţă activă.
Utilizarea pentru doza 50 mg şi 900 ml pentru doza 100 mg; temperatura -37±0,5°C; viteza de
rotaţie a paletelor - 100 rpm; durata dizolvării - 30 min în cazulcomprimatelor sau 45 min în
cazul capsulelor, timp în care trebuie să se dizolve cel puţin75% din doza nominală, substanţei
tensioactive neionogene Triton X-100 a permis de aelabora compoziţia mediului şi tehnica de
lucru pentru testul de dizolvare a formelor farmaceutice solide cu hiperforină de dietilamoniu.
Testul elaborate poate fi inclus în documentaţia analitico-normativă.

Exemplul 2
Studiul cedării metoprololului din forme orale. Eliberarea din forme cu cedare
prelungită
S-a realizat un studiu a carui scop era realizarea unor forme farmaceutice cu cedare prelungită pe
bază de metoprolol inclus în medii hidrofile de metocel sau carbopol (10%, 20% şi 30% polimer
hidrofil) şi testarea cineticii eliberării metoprololului din aceste formulări în două etape distincte:
60 de minuteîn acid clorhidric 0.1 N (simulând mediul gastric), şi 4 ore în soluţie tampon fosfat
pH 6.8(simulând mediul intestinal).
Din datele obţinute s-a observat faptul că pentru formulările conţinând metocel viteza
cedării metoprololului este mult inferioară decât cea a formulărilor conţinând carbopol. Este
binecunoscut faptul că cinetica eliberării substanţei medicamentoase din matriţele hidrofile este
controlată de difuziune, atât timp cât polimerul hidratat rămâne intact. S-a găsit astfel o relaţie
liniară între cantitatea de substanţă medicamentoasă liberată şi rădăcina pătrată a timpului,care
arată că ecuaţiile lui Higuchi, valabile pentru explicarea eliberării din matriţe insolubile, pot fi
aplicate şi în cazul matriţelor hidrofile.Realizarea de forme farmaceutice cu cedare prelungită
reprezintă o căutare continuă în cercetarea farmaceutică, datorită unor avantaje pe care le
oferă aceste forme, cum ar fi: eliminarea fluctuaţiilor nivelurilor medicamentoase plasmatice, cu
importanţă deosebită în cazul administrării medicamentelor care au un domeniu îngust al
concentraţiilor terapeutice; exemple declase medicamentoase care se încadrează:
anticonvulsivante, cardiotonice, antibiotice, antiaritmiceetc.; ▪ viteză de cedare cunoscută pe o
perioadă lungă de timp; ▪ prelungirea duratei de acţiune a dozei administrate, în cazul
substanţelor cu timp de înjumătăţirescurt; ▪ îmbunătăţirea complianţei bolnavilor cu regimul de
dozare al medicamentului; ▪ reducerea efectelor adverse, atât la nivel local, cât şi systemic .
 Pe de altă parte, cercetările în această direcţie sunt destul de anevoioase pentru că formele
proiectate trebuie controlate cu mult mai amănunţit, în vederea evidenţierii posibilităţilor de
evitare a dezavantajelor sistemelor farmaceutice cu acţiune prelungită, cum ar fi:
- pericolul supradozării, în cazul în care doza este mai mare decât în formele
farmaceuticeconvenţionale;
- prelungirea unui efect toxic accidental sau a unui efect secundar nedorit;
- reproductibilitatea acţiunii, datorată golirilor repetate ale conţinutului gastric
- eficacitatea scăzută sau inexistentă, în cazul în care medicamentul nu se absoarbe prin
mucoasaintestinală;
- dificultate în ajustarea posologiei pentru anumite cazuri de farmacocinetici interindividuale;
- inflexibilitatea în regimul de dozare;▪ costul mai ridicat decât pentru formele convenţionale.

Testul de dizolvare
Testul de dizolvare a fost împărţit în două etape distincte: o primă etapă a constituit-o
testarea cedării substanţei active, după menţinere timp de 60 min. în HCl 0.1 N (simulând mediul
gastric), iar cea de-a doua etapă a constituit-o menţinere a respectivelor comprimate timp de încă
patru ore în soluţietampon fosfat pH 6.8 (simulând mediul intestinal) şi evaluarea profilului
cedării metoprololului dincomprimate în acest interval de timp.
Au fost formulate şase produse diferite, conţinând câte 100 mg de metoprolol tartrat. Trei
dintre formulări conţineau diverse concentraţii de carbopol, iar celelalte trei conţineau diverse
concentraţiide metocel pentru a asigura cedarea prelungită a substanţei active.
Analiza cantitativă a metoprololului eliberat s-a realizat prin determinarea
spectrofotometrică aabsorbanţei probelor la lungimea de undă corespunzătoare absorbţiei
maxime a metoprololului care,în mediu gastric simulat, a fost la 275 nm.

Rezultate si discutii.
Cedarea din formulări pe bază de metocel
S-a observat, în primul rând, că avem o variabilitate destul de mare „intra-formulare”, adică între
comprimatele din aceeaşi formulare şi aceeaşi şarjă experimentală. Ţinând cont că reglementările
învigoare impun o limitare în ceea ce priveşte variabilitatea intervale de variaţie de peste 20%,
care se văd cu ochiul liber în toate cele trei formulări în unele din puncte, sunt un semn de
instabilitate şi impredictibilitate a cineticii de eliberare. De remarcat şi faptul că această
instabilitate se referă esenţial la porţiunea de curbe corespunzătoare dizolvării în mediu neutru,
cea din mediu acid (primaoră) fiind cu mult mai redusă.

Cedarea din formulări pe bază de Carbopol.

Curbele de dizolvare din câte patru comprimate din fiecare din cele trei formulări pe
bază decarbopol sunt redate în Figura 3, a–c. Se observă că „intravariabilitatea” mare a profilelor
în mediuneutru apare chiar mai evidentă decât la formulările pe bază de metocel. Viteza de
dizolvare este maimare în mediu acid, dar diferenţa între viteza în mediu acid şi cea în mediu
neutru este mai mică,astfel încât avem o trecere lină de la un domeniu la celălalt. O deosebire
semnificativă faţă deformulările pe bază de metocel este aceea că efectul de „retardare” depinde
de concentraţia de carbopol. La o examinare sumară se poate observa că cele trei curbe sunt net
diferite, ele respectândierarhia concentraţiilor de retardant: cu cât acesta este mai mare, cu atât
viteza şi gradul de cedarescad.

Comparaţii metocel–carbopol
Se observă faptul că pentru formulările conţinând metocel, viteza cedării metoprololului
este mult inferioară decât cea a formulărilor conţinând carbopol. Un aspect demn de semnalat îl
constituie faptul că pentru primele trei produse proporţia diferită de metocel nu conduce la
modificări semnificative ale vitezei de cedare a substanţei active din produsul medicamentos, în
timp ce în cazul celorlalte trei formulări cantitatea de carbopol conţinută determină modificări
dramatice ale cedării. Astfel, formularea P4, care conţine 30% carbopol,cedează în 5 ore
aproximativ 65% din substanţa activă, comportându-se asemănător produselor P1– P3. În
schimb, viteza cedării metoprololului creşte semnificativ cu scăderea cantităţii de carbopol(P5 –
91%, P6 – 97%) .

Concluzii
Atât mtocelul, cât şi carbopolul, asigură o retardare a metoprololului, prelungind timpul de
dizolvare de la 30 min. pentru produsele neretardate la intervale mai mari de 5 ore. La
concentraţii similare, metocelul este mai eficient decât carbopol. Metocelul trebuie folosit în
concentraţii maimici de 10%, iar carbopolul în concentraţii mai mari de 30%. Efectul celor doi
retardanţi este mult mai puternic în mediu neutru. Un test de dizolvare discriminator trebuie să
include în mod obligatoriu şi un mediu de cedare acid şi un mediu neutru, cedarea iniţială în
mediu acid şi ceaulterioară în mediu neutru apropiind testul de dizolvare mult mai mult de
condiţiile fiziologice, fiindmai „biorelevant”.
BIBILIOGRAFIE
1. Casian L, Casian A. Obţinerea sării dietilamoniu de hiperforină din herba de
sunătoare(Hypericum perforatum L.). Intellectus. 2013, nr. 2, p. 95-97.2. Casian I.,
Casian A., Valica V. Standardizarea substanţei farmaceutice hiperforină
dedietilamoniu. Bul. Academiei de Ştiinţe a Moldovei. Ştiinţe Medicale.
1(46) 2015, p. 451-4 5 5 . 3 . F o t a k i N . , B r o w n W . , K o c h l i n g J . , C h o k s h i
H . , M i a o H . , T a n g K . , a n d G r a y V . Rationale for Selection of Dissolution
Media: Three Case Studies. Dissolution Technologies.August 2013.4. FDA-
Recommended Dissolution Methods. Dissolution Methods.5.Farmacopeea Romana
editia a X-a6.
2. www.anmdm.ro
3. . FR X
4. Dezvoltarea comprimatelor, ca formă farmaceutică, de la comprimata la compressi –
notaII (medichub.ro).
5. https://www.researchgate.net/publication/312038847