Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
ANAFILAXIA
Anafilaxia este o reacție de hipersensibilitate sistemică, pluriorganică, amenințătoare de viață (întotdeauna
reprezintă urgenţă medicală), caracterizată prin caracterul evolutiv acut al instalării manifestărilor clinice, care
sunt variate ca prezentare clinică şi severitate, ale cărei mecanisme implică eliberarea bruscă de mediatori în
special din mastocite şi bazofile. Anafilaxia alergică, indusa imunologic, este majoritar mediată IgE, dar este
posibilă și anafilaxie nealergică (anterior denumită anafilactoidă, prin mecanisme neimunologice).
Anafilaxia apare în minute până la câteva ore după expunerea la un agent provocator (trigger) şi atinge rapid
maximum de severitate în 3-30 minute. Principalii factori trigger includ alimente, medicamente și veninuri de
insecte himenoptere, iar în procente de până la 20% agentul declanşator nu este identificat.
Anafilaxia se dezvoltă acut, rapid
• debut frecvent cu prurit gingival/faringian, palmo-plantar şi urticarie
- manifestarea iniţială poate fi însă pierderea conştienţei
- pacientul poate avea "senzaţie de moarte iminentă"
- decesul poate surveni în minute
• caracterizată clinic printr-un număr de semne şi simptome
- unice / în combinaţie (izolate la un organ / implicând mai multe sisteme)
- frecvent dominate de bronhospasm sever şi culminand cu hipotensiunea arterială şi şoc
- hipotensiunea arterială şi bronhospasmul sever nu trebuie să fie prezente obligatoriu
pentru ca o reacţie sa fie încadrată ca anafilaxie
2
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
Criterii clinice pentru diagnosticul anafilaxiei
Probabilitatea de anafilaxie este mare dacă unul dintre următoarele trei criterii este prezent:
1. Debut acut* al afecțiunii în minute până la cateva ore
cu afectare cutanată, mucoase sau ambele (prurit gingival/faringian, palmo-plantar, generalizat
flush/eritem, urticarie generalizată, angioedem buze, limbă, uvulă și cel puțin unul dintre:
a. Afectare respiratorie: dispnee, wheezing-bronhospasm, stridor, PEF scăzut, hipoxemie
b. TA scăzută sau simptome asociate disfuncției de organ: hipotonie/colaps, sincopa, incontinență
2. Două sau mai multe dintre următoarele manifestări instalate rapid după expunere la
alergen probabil pentru pacient (min-câteva ore):
a. Afectare cutaneo-mucoasă (ex. urticarie generalizată, prurit-flush, angioedem buze-limbă-uvulă
b. Afectare respiratorie (ex. dispnee, wheezing-bronhospasm, stridor, PEF scăzut, hipoxemie
c. TA scăzută sau simptome asociate disfuncției de organ: hipotonie/colaps, sincopa, incontinență
d. Simptome gastro-intestinale presistente (ex. dureri abdominale colicative, vomă)
3. TA scăzută după expunere la un alergen/trigger cunoscut pentru pacient (minute-câteva ore)
a. sugar și copil: TAS scăzută (specific vârstei) sau scădere peste 30% din TAS
b. adulți: TAS sub 90 mm Hg sau scădere peste 30% din valoarea bazală a persoanei
* debut frecvent la 5-30 min, de obicei până la 2 h
** TAS scăzută: <70 mm Hg 1L-1an; <70 mm Hg +[2xvârsta] 1-10 ani, <90 mm Hg peste 11 ani
Deşi prevalența anafilaxiei nu este mare, fiind deseori subestimată, recunoașterea rapidă a semnelor și
simptomelor ei este crucială, deoarece adrenalina este cel mai important agent farmacoterapeutic, fiind
medicamentul administrat de primă linie, în doza corespunzătoare, prompt la debutul reacției anafilactice.
Administrarea întârziată a adrenalinei este un factor de risc pentru anafilaxie fatală. În plus, situarea pacientului
în poziție verticală este o caracteristică a anafilaxiei fatale la alimente şi venin de insecte. Principalii factori de
declanșare în anafilaxia fatală sunt în cazul medicamentelor: antibiotice beta-lactamice, anestezice generale și
agenţi de radiocontrast; în cazul alimentelor: arahide, nuci, nevertebrate marine comestibile (fructe de mare) și
lapte de vacă (copii), și în cazul veninurilor din insecte himenoptere: albine şi viespi.
Factorii declanşatori ai anafilaxiei pot fi grupaţi după mecanismele fiziopatologice implicate:
Anafilaxie alergică cu mecanism imunologic dependent de IgE specifice
Anafilaxie alergică mediată IgE indusă de alimente
nevertebrate comestibile de tip crustacee: crab, crevete, homar, langustă, rac etc, şi moluşte: midie, stridie, alte
scoici, caracatiță, calmar, melc de grădină etc,
peşti osoși: cod, ton, somon, hering, crap etc,
produse de la mamifere non-primate: lapte de vacă (la copii), carne (sindrom porc-pisică prin alergie la
albumină serică cross-reactivă; anafilaxie tardivă la carne roşie în alergia la alfa-Gal prin muşcături de căpuşe)
ouă păsări domestice: albuş ou găină (copii) etc,
cereale conţin gluten (cu gliadine și glutenine): grâu (alergie la omega-5 gliadina/Tri a 19 cu anafilaxie indusă
de efort dependentă de grâu),
seminţe de leguminoase: arahide, soia, lupin, şi alte vegetale: susan, muștar, țelină etc,
fructe nucifere variate: nuci, alune de pădure, migdale, fistic, anacard/caju etc; alte fructe cu sâmburi sau
seminţe, fructe exotice etc
aditivi alimentari (rareori): agenţi de îngroşare ca gume vegetale, coloranţi alimentari naturali ex. roşu carmin,
aeroalergene prezente în alimente (acarieni de stocaj în făină, polen în produse apicole etc)
3
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
Anafilaxie alergică mediată IgE indusă de venin/saliva de insecte
înţepături de himenoptere (alergene în venin): albine (care lasă acul după înţepătură), viespi (nu lasă acul, pot
înţepa de mai multe ori): viespe comună, europeană, viespe de pădure, bărzăun etc,
muşcături de diptere (alergene în salivă): ploşnite Triatoma, muşte Tabanus, etc
Anafilaxia alergică mediată IgE la lichid seminal (rară, la femei, post-raport sexual neprotejat),
Anafilaxia alergică mediată IgE la latex din produse cu cauciuc natural (atenție sindrom latex-fructe exotice),
Anafilaxia alergică mediată IgE la antiseptice: clorhexidină.
Anafilaxia alergică mediată IgE la medicamente haptene sau cu greutate moleculară mare
antibiotice beta-lactamice de tip peniciline, cefalosporine, etc,
miorelaxante periferice/blocante neuromusculare derivate de colină şi de amoniu cuaternar
(pot produce anafilaxie şi prin activare mastocitară directă nonimunologică),
anestezice locale de tip amidic (foarte rar); analgezice antipiretice pirazolonice etc
extracte alergenice naturale pentru diagnostic şi imunoterapie; unele vaccinuri (rareori, gelatina implicată),
antineoplazice săruri de platină: carboplatin, cisplatin, oxaliplatin, etc
anticorpi monoclonali himerici uman-murin: infliximab, cetuximab (anafilaxie imediată în alergia la alfa-Gal),
alţi anticorpi monoclonali terapeutici, etc; antitoxine sau imunosupresoare din seruri de cal sau iepure, etc.
Anafilaxie cu mecanisme imunologice independente de IgE
dextran (mecanisme: IgG asociate, dar și activarea mastocitară directă şi mediată de complement),
protamina (mecanisme dependente IgG, dar şi IgE, activare mastocitară mediată de complement şi directă),
sulfat de condroitină supersulfatat contaminant al heparinei (generare anafilatoxine C3a şi C5a),
membrane de dializă (rar, anumite tipuri generare de anafilatoxine C3a şi C5a),
fier injectabil (anafilaxie asociată activării complementului de nanoparticulele de fer),
transfuzii de sânge (IgG mediate, cu activarea complementului, rolul IgA la pacienţii cu deficit de IgA).
Anafilaxie cu mecanisme neimunologice/nealergice
analgezice şi anestezice generale opioide (activare mastocitară directă, rareori mecanisme mediate IgE),
anestezice generale nebarbiturice: propofol (mecanisme adiţionale activării mastocitare directe, prin activarea
complementului şi mediate IgE rare, legate posibil de alergene de soia din emulsia lipidică),
anestezice generale barbiturice: tiopental (activare mastocitară directa și complement, rareori mediate IgE),
antibiotice: vancomicina, fluorochinolone (mecanisme mediate IgE puţin probabile) etc,
antineoplazice şi excipienţii lor: polisorbat 80 sau macrogolglicerol ricinoleat/ulei de ricin polietoxilat (în
forme farmaceutice injectabile cu etopozidă, docetaxel, paclitaxel, dar şi în preparate parenterale cu
ciclosporină, fitomenadionă/vitamina K1),
antiinflamatoare nesteroidiene neselective COX care inhibă izoenzima ciclooxigenaza COX-1: derivaţi ai
acidului salicilic având ca reprezentant aspirina; derivaţi ai acidului acetic, de tip diclofenac; derivaţi ai
acidului propionic, de tip ibuprofen, etc.
substanţe diagnostice de contrast (în special cele ionice, cu osmolaritate înaltă; mecanisme: activarea directă a
mastocitelor și bazofilelor cu eliberarea de histamină, activarea sistemelor complementului și de contact, cu
producția de bradikinină, rareori reacții mediate de IgE),
aditivi alimentari (rareori): conservanţi sulfiţi (prin inhalare SO2, deficit sulfit oxidaza, rar mediate IgE).
4
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
Factorii de risc pentru anafilaxie cu creșterea severității şi/sau complicarea tratamentului includ cofactori sau
factori specifici evenimentului și factori legaţi de pacient.
Cofactorii includ factori legaţi de stilul de viață și administrarea concomitentă a unor medicamente: efort fizic,
ingestia de alcool, medicamente care cresc riscul legat de severitate sau complicarea tratamentului:
antiinflamatoare nesteroidiene, mai ales aspirina, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, inhibitori de monoaminooxidază etc.
Factori de risc specifici pentru pacient: vârsta (copil mic: manifestările pot fi nedetectate, adolescenți cu
comportament riscant: în special pentru alergene din arahide și nuci ascunse în alimente, vârstnici: comorbidități
și polimedicaţie), status hormonal (premenstrual, sarcina); stres emoțional, afecţiune virală concomitentă, factori
ocupaţionali (de exemplu, pentru întepături de himenoptere și latex din cauciuc natural).
Condiții preexistente / boli concomitente cu risc sunt: astm (crește riscul de evenimente fatale), boli
cardiovasculare (prezența lor predispune la deces), mastocitoza și / sau triptaza bazală crescută (mastocitoza se
asociază cu manifestări cardiovasculare mai frecvente și mai severe).
5
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
Tratamentul anafilaxiei
Solicitarea promptă a serviciului de urgență/echipei de resuscitare a spitalului
Poziționarea pacientului în decubit dorsal sau în poziție confortabilă, de siguranță,
membre inferioare ridicate (schimbarea bruscă a poziţiei în ortostatism poate fi fatală)
Măsuri esentiale pentru sustinerea vietii (faza initiala a resuscitarii cardiopulmonare)
A = Airway Asigurarea permeabilității căilor aerifere
B = Breathing Asigurarea ventilației
C = Circulation Asigurarea circulației
Tratamentul farmacologic
Adrenalină (epinefrină) - farmacoterapie de primă linie !
Antihistaminic H1 cu instalare rapidă a efectului,
Glucocorticosteroid parenteral (hidrocortizon sau metilprednisolon, doze adecvate),
Antihistaminic H2 parenteral, după caz.
Administrare suplimentară, dacă este necesar, de oxigen 6-8 L/min
Abord venos (canula i.v.) cu fluide administrate i.v., la nevoie se pot administra
1-2 L de soluţie salină 0,9% rapid (5-10 mL/kg in primele 5-10 min la adult şi 10 mL/kg la copil
Inițierea măsurilor de resuscitare cardiorespiratorie, la orice moment, dacă este necesar
Tratamentul farmacologic de primă linie în anafilaxie este adrenalina
adrenalina soluţie 1:1000 (1 mg/mL) administrată i.m. în regiunea anterolaterala mijlocie a coapsei
în muschiul vastus lateralis (calea i.m. este preferata celei s.c. pentru tratamentul inițial al anafilaxiei)
doza 0,01 mg/kgC, maxim 0,5 mg la adult sau 0,3 mg la copil (cu înregistrare moment administrare doză)
repetat la nevoie la 5-15 min., după caz (majoritatea pacienților răspund la 1-2 doze)
Tratamentulul farmacologie cu adrenalină (epinefrină) se face fie prin autoadministrare i.m. imediată de către
pacient cu dispozitiv special de autoadministrare sau i.m. soluție 1:1000 (sau mai rar i.v. 1:10000) de către
personalul medical de urgență sau terapie intensivă, care va avea grija să obțină cât mai rapid și acces i.v.
Dispozitive de autoadministrare a adrenalinei
EpiPen 300 micrograme soluţie injectabilă în stilou preumplut cu adrenalină
pentru auto-administrare intramusculară în regiunea antero-laterală a coapsei, nu în regiunea fesieră,
(conceput pentru a fi injectat prin îmbrăcăminte sau direct prin piele, în poziție de siguranță)
la adulți, adolescenți și copii cu greutate de peste 30 kg: o doză administrată i.m. de îndată ce simptomele de
anafilaxie sunt recunoscute. O injecţie suplimentară poate fi administrată după circa 5-15 min, dacă este necesar
Utilizare Epipen: Se ia auto-injectorul în mână, cu degetul mare mai aproape de capacul de siguranţă, cu cealaltă
mână se scoate capacul de siguranţă; se ține EpiPen la o distanţă de circa 10 cm distanţă de partea exterioară a
coapsei, capătul cu acul protejat va fi îndreptat spre aceasta. Se înfige ferm în partea exterioară a coapsei, astfel
încât EpiPen auto-injector să fie la un unghi drept și se ține ferm în loc 10 sec.
EpiPen 150 micrograme soluţie injectabilă în stilou preumplut cu adrenalină este indicat la
copii cu greutate 15-30 kg: doza uzuală 150 micrograme pentru utilizare i.m., similar ca la adult
6
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
RINITA ALERGICĂ
= afecţiune nazală simptomatică indusă de inflamaţie IgE-mediată a mucoasei nazale datorită expunerii la alergen
Rinita alergică este o problemă globală de sănătate, cu incidenţă şi prevalenţă crescute (10-25% din populaţie)
afectează calitatea vieţii pacienților, performanţele în procesele educaţionale şi productivitatea muncii lor,
coexistă frecvent cu astmul, susţinându-se conceptul de sindrom de rinită alergică şi astm coexistent
majoritatea bolnavilor de astm (70-90%) au simptome concomitente de rinită,
10-49% din pacienţii cu rinită alergică au astm asociat
Rinita alergică poate fi asociată cu conjunctivita şi rinosinuzita
Rinita alergică este un factor de risc pentru dezvoltarea astmului,
tratamentul corect al rinitei alergice controlează optim simptomele nazale,
la pacienţii cu astm bronşic, rinita alergică netratată agravează astmul,
tratamentul optim al rinitei alergice are efecte benefice asupra controlului simptomatologiei astmului coexistent.
Simptomele majore în rinita alergică sunt: prurit nazal, obstrucţie nazală, strănut şi rinoree apoasă. Simptomele
oculare de conjunctivită însoţesc simptomele nazale, mai ales în rinita alergică cu sensibilizare la polenuri. Unii
pacienţi acuză prurit faringian / palatinal şi otic, fatigabilitate, cefalee, anorexie, hiposmie sau anosmie.
Clasificarea actuală a rinitei alergice (conform ghidurilor internaţionale)
• Antihistaminicele H1 orale sedative, de primă generaţie, sunt neselective şi produc sedare, somnolenţă şi alte
efecte deprimante asupra sistemului nervos central, alterează performanţele psihomotorii şi cognitive, în special
9
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
procesul de învăţare şi condusul autovehiculelor. Trebuie menţionat că efectele adverse nu sunt întotdeauna
percepute de pacient şi că efectele deprimante centrale sunt potenţate de alcool, şi medicamente anxiolitice,
hipnotice sau antidepresive. Antihistaminicele H1 orale de primă generaţie nu sunt recomandate la pacienţii cu
rinită alergică deoarece: au selectivitate slabă, pot induce tahifilaxie, au durată scurtă de acţiune, necesitând
aministrarea de mai multe ori pe zi, au efecte adverse sedative şi anticolinergice, au raport risc / beneficiu
nefavorabil. Sedarea nu înseamnă numai somnolenţă, ci şi afectarea vigilenţei şi a funcţiilor cognitive şi
psihomotorii. Antihistaminicele sedative afectează pe lângă starea de vigilenţă, şi parametri ai atenţiei şi
memoriei, iar efectele sedative se menţin şi în ziua următoare, chiar dacă au fost administrate seara la culcare.
• Antihistaminicele H1 nesedative sunt indicate pentru tratamentul optim al rinitei alergice.
Dintre antihistaminicele H1 de a doua generaţie menţionăm: loratadina, desloratadina (metabolit activ al
loratadinei) cetirizina, levocetirizina (enantiomer activ al cetirizinei), fexofenadina (metabolit activ al
terfenadinei), bilastina, rupatadina (antihistaminic H1 cu efect anti-PAF).
Loratadina poate fi eliberată fără prescripţie medicală. În rinita alergică se administrează oral (comprimate
de 10 mg sau sirop cu 1 mg/mL pentru copii) astfel: 10 mg o.d. la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârste între 2-12
ani cu greutate peste 30 kg; 5 mg o.d. la copii cu vârste între 2-12 ani cu greutate sub 30 kg.
Desloratadina se administrează p.o. în rinita alergică astfel: la adulţi şi adolescenţi peste 12 ani în doză de 5
mg o.d., la copii cu vârste între 6-11 ani în doză de 2,5 mg o.d., la copii de 1-5 ani 1,25 mg o.d. Desloratadina se
prezintă sub formă de: comprimate filmate de 5 mg, liofilizat oral 5 mg, comprimate orodispersabile de 2,5 mg şi
5 mg şi soluţie orală 0,5 mg/mL pentru copii.
Cetirizina se poate administra p.o. sub formă de comprimate cu 10 mg sau picături orale din soluţie cu 10
mg/mL, la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani: 10 mg o dată pe zi sub forma a 20 picături sau 1 cp; la
copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani: 5 mg de două ori pe zi sub forma a 10 picături de două ori pe zi; iar la
copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 6 ani: 2,5 mg de două ori pe zi sub forma a 5 picături de două ori pe zi.
Levocetrizina se administrează p.o. la adulţi şi adolescenţi ≥ 12 ani: 5 mg (20 picături orale sau 1 cp) o.d.;
la copii 6 -12 ani: 5 mg (20 picături orale sau 1 cp) o.d.; iar la copii 2-6 ani: 1,25 mg (5 picături orale) b.d.
La adulţi şi copii cu vârsta de 12 ani şi peste, doza recomandată de bilastină este de 20 mg o.d., iar pentru
fexofenadină este de 120 mg o.d. în rinita alergică.
Rupatadina, antihistaminic H1 cu efecte anti-PAF/factor de agregare plachetar, se administrează la adulţi şi
adolescenţi (cu vârsta peste 12 ani) în doză uzuală de 10 mg (un comprimat) o dată pe zi, cu sau fără alimente.
Doza de rupatadină pentru copii cu greutatea egală sau mai mare de 25 kg: 5 mL (5 mg de rupatadină) de soluţie
orală o dată pe zi, cu sau fără alimente. Doza pentru copii cu greutatea egală sau mai mare de 10 kg şi mai mică
de 25 kg: 2,5 mL (2,5 mg de rupatadină) de soluţie orală o dată pe zi, cu sau fără alimente.
Perioada de tratamentul depinde de tipul, durata şi evolutia simptomatologiei.
Antihistaminicele H1 orale nesedative din a doua generaţie sunt eficiente pe simptomele mediate de
histamină încluzând rinoreea apoasă, strănutul, pruritul nazal şi simptomele ocular, au beneficiu terapeutic
instalat rapid (20 minute - 2 ore), au durată lungă de acţiune (până la 24 ore), permiţând administrarea o.d.,
ameliorează semnificativ calitatea vieţii pacienţilor, previn simptomele asociate expunerii ocazionale la alergen,
în cazul tratamentului regulat la pacienţii cu rinită alergică intermitentă şi persistentă, pot fi asociate
corticoterapiei topice intranazale la unii pacienţi cu rinită alergică, în funcţie de severitatea simptomelor.
Antihistaminicele de generaţia a doua nu au efecte adverse anticolinergice. Loratadina, desloratadina,
levocetirizina, bilastina, fexofenadina, rupatadina nu au efecte adverse asupra sistemului nervos central.
Loratadina, desloratadina, cetirizina, levocetirizina, fexofenadina, bilastina, rupatadina nu au efecte adverse
cardiovasculare semnificative clinic.
10
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
Antihistaminice H1 topice intranazale
Azelastina şi levocabastina cu administrare i.n. au instalare rapidă a efectului (sub 15 minute) şi eficacitate
similară antihistaminicelor H1 orale, dar acţiunea este limitată la nivelul mucoasei nazale. Azelastina se poate
administra i.n. cu spray nazal apos cu 140 mcg/puf, în doză de 140 mcg/nară b.d. (560 mcg/zi). Azelastina poate
produce uneori senzaţie de gust amar. Antihistaminicele selective H1 topice oculare (azelastină, levocabastină,
emedastină) administrate sub formă de instilaţii în sacul conjunctival, pot fi folosite în tratamentul conjunctivitei
alergice. Există și preparact comercial cu asociere de azelastină cu fluticazonă propionat, care poate fi administrat
în rinita alergică la adulţi şi adolescenţi (în vârstă de 12 ani şi peste) în doză de o doză în fiecare fosă nazală de
două ori pe zi (o doză din spray nazal eliberează azelastină 137 mcg şi propionat de fluticazonă 50 mcg).
Corticosteroizi topici cu administrare intranazală: reprezintă cea mai eficientă medicaţie disponibilă
actual pentru tratamentul rinitei alergice. Datorită acţiunii lor antiinflamatoare potente reprezintă farmacoterapia
de primă linie în tratamentul rinitei alergice persistente moderat-severe. Se administrează i.n. de obicei cu spray
nazal apos. Pot fi administraţi concomitent cu antihistaminice H1.
• Eficienţa corticosteroizilor i.n. se bazează pe activitatea lor locală cu realizarea unei concentraţii eficiente la
nivelul mucoasei nazale şi risc minim de efecte adverse sistemice. Mecanismul prin care controlează procesul
inflamator alergic implică legarea de receptorul specific intracelular şi modularea expresiei genice, în special prin
interacţiunea cu o serie de factori de transcriere (transrepresie). Este redusă eliberarea mediatorilor
proinflamatori, cum ar fi unele citokine, chemokine, şi infiltratul celular inflamator la nivelul mucoasei nazale, în
special cu celule prezentatoare de antigen, limfocite T şi eozinofile. Astfel corticosteroizii nazali reduc
hiperreactivitatea nazală şi atenuează semnificativ inflamaţia la nivelul mucoasei nazale.
• Efectele terapeutice ale corticosteroizilor i.n. apar în 6-12 ore de la administrare, dar obţinerea eficacităţii
maxime poate necesita până la câteva zile sau săptămâni de tratament.
• Administrarea i.n. regulată este eficientă în ameliorarea rinoreei, a strănutului, a obstrucţiei nazale (în
special) şi mai puţin a pruritului. În plus ameliorează simţul olfactiv, îmbunătăţeşte calitatea vieţii pacienţilor şi
ameliorează performanţele profesionale. Eficienţa corticosteroizilor i.n. este superioară antihistaminicelor H1 sau
cromoglicatului disodic topic. Corticosteroizii intranazali de generaţie nouă (mometazona furoat, fluticazona
furoat) controlează efficient şi simptomele ocular, în special prin atenuarea reflexului nazo-ocular.
• Glucocorticosteroizii de generaţie mai veche care pot fi administraţi topic intranazal sunt beclometazona și
budesonida. Beclometazona dipropionat poate fi administrată i.n. cu spray nasal cu 100 mcg/puf la adulţi şi copii
peste 6 ani în doză de 200 mcg pe nară (2 pufuri) o.d.; la copii se poate considera şi o schemă de administrare
fracţionată, respectiv 100 mcg (1 puf) pe nară b.d. Budesonida se poate administra la adulţi şi copii peste 6 ani cu
spray nazal apos (cu 32 mcg/doză), iniţial 64 mcg o.d. (1 puf pe nară o dată pe zi), dozele maxime fiind la adulţi
şi adolescenţi peste 12 ani de 256 mcg o.d. şi la copii cu vârste cuprinse între 6-12 ani de 128 mcg o.d.
Mometazona furoat, glucocorticosteroid de ultimă generaţie cu afinitate de legare crescută la receptorul
intracitoplasmatic de glucocorticoid are un profil de siguranţă foarte bun la administrarea de lungă durată,
datorită biodisponibilităţii sistemice neglijabilă (sub 0,1%). Forma de prezentare este de spray nazal cu 50 mcg
/doză. Mometazona furoat se administrează i.n. în rinita alergică la adulţi şi copii peste 12 ani: 100 mcg/nară o.d.
(2 pulverizări/nară o dată pe zi, 200 mcg/zi), la adult, doza poate fi crescută la 100 mcg/nară b.d. (400 mcg/zi) în
condiţii de control suboptim sau redusă la 50 mcg/nară o.d. după ce a fost obţinut controlul simptomelor; iar în
rinita alergică la copii 6-11 ani: 50 mcg/nară o.d. (1 pulverizare/nară o dată pe zi, 100 mcg/zi).
Fluticazona furoat este indicată în rinita alergică la adulţi şi adolescenţi >12 ani: doza de iniţiere
recomandată pentru tratamentul simptomelor este de 55 mcg/nară o.d. sau 2 pulverizări/nară o dată pe zi, pentru
beneficiu terapeutic maxim se recomandă administrarea regulată, după un orar fix; doza de întreţinere poate fi
11
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
redusă în condiţiile menţinerii controlului simptomelor la: 27,5 mcg/nară o.d. (55 mcg/zi) sau 1 pulverizare/nară
o dată pe zi. În rinita alergică la copii 6-11 ani, pentru fluticazona furoat doza de iniţiere recomandată pentru
tratamentul simptomelor: 27,5 mcg/nară o.d. (55 mcg/zi) sau 1 pulverizare/nară o dată pe zi, iar doza de
întreţinere poate fi crescută la 55 mcg/nară o.d. (110 mcg/zi) sau 2 pulverizări/nară o dată pe zi, dar după
obţinerea unui control adecvat al simptomelor se recomandă reducerea dozei la 27,5 mcg/nară o.d. (55 mcg/zi)
sau 1 pulverizare/nară o dată pe zi.
• Corticosteroizii topici nazali sunt bine toleraţi, efectele adverse sunt ocazionale şi uşoare ca severitate.
Preparatele cu corticosteroizi de generaţie nouă, cum ar fi fluticazona furoat şi mometazona furoat pot fi utilizate
în tratamentul de lungă durată, fără să inducă atrofia mucoasei nazale. Aceste preparate moderne cu
corticosteroizi nazali nu au efect semnificativ asupra funcţiei axului hormonal hipotalamo-hipofizo-
corticosuprarenalian la doze terapeutice. Dozele terapeutice de fluticazonă, mometazonă şi budesonid nu
afectează creşterea copiilor cu rinită alergică. La aceştia este de luat însă în consideraţie administrarea
concomitentă a corticoizilor inhalatori.
Corticosteroizi sistemici: Curele scurte de corticoterapie orală pot fi utile pentru simptomele severe,
refractare la tratamentele uzuale, dar fără a fi repetate la intervale mai mici de trei luni.Injecţiile i.m. cu suspensii
depot de corticosteroizi trebuie evitate, putând induce inclusiv atrofie tisulară la locul administrării.
Administrarea locală de preparate cortizonice retard sub formă injectabilă în cornetele nazale nu este
recomandată, deoarece au fost raportate efecte adverse severe, inclusiv orbire.
Stabilizatorii membranei mastocitare: Inhibitorii degranulării mastocitare sau antidegranulantele
mastocitare acţionează ca agenţi stabilizatori ai mai multor tipuri de celule, în principal a mastocitelor.
Cromonele (cromoglicatul sodic, nedocromilul sodic) au efecte antialergice şi antiinflamatoare nesteroidiene.
Eficacitatea cromonelor i.n. în rinita alergică este inferioară antihistaminicelor H1 sau a corticosteroizilor topici,
iar durata de acţiune este mai scurtă. Complianţa la tratament este net redusă, în special pentru cromoglicatul
sodic, datorită administrării de mai multe ori pe zi.
Decongestionante nazale
• Decongestionantele intranazale sunt foarte eficiente în tratarea obstrucţiei nazale, debutul acţiunii este mai
rapid, eficacitatea este mai mare, iar efectele adverse sunt mai reduse, comparativ cu cele administrate oral.
Administrarea prelungită (peste 10 zile) a alfa-agoniştilor induce tahifilaxie, congestie nazală rebound şi rinită
medicamentoasă, ceea ce limitează durata tratamentului de obicei la 5-7 zile.
Anticolinergice topice
• Eficienţa clinică a agenţilor anticolinergici cu administrare locală intranazală constă doar în ameliorarea
rapidă a rinoreei apoase anterioare din rinita persistent. Bromura de ipratropium se poate administra i.n.
Antileucotriene
• Antileucotrienele administrate oral, cum ar fi montelukast, au efecte benefice în rinita alergică, la bolnavii
cu rinită alergică sezonieră, rinită şi astm bronşic coexistent, în special indus de aspirină.
Montelukast se prezintă sub mai multe forme farmaceutice: comprimate filmate de 10 mg pentru adulţi şi
adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste, comprimate masticabile de 5 mg pentru copii şi adolescenţi cu vârstă
cuprinsă între 6 şi 14 ani, comprimate masticabile de 4 mg pentru copii cu vârstă cuprinsă între 2 şi 5 ani, granule
de 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani. Doza zilnică de montelukast se administrează p.o. o
dată pe zi seara la culcare şi este de 1 comprimat de 10 mg o.n. la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi
peste, 1 comprimat masticabil de 5 mg o.n. la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani, 1 comprimat masticabil de
4 mg o.n. la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani,1 plic cu granule a 4 mg o.n. la copii cu vârste 6 luni-5 ani.
Prescurtări farmacologice: p.o. = per os (oral); i.n. = intranazal; mcg = micrograme, p.r.n. = la nevoie;
o.d. = o dată pe zi; b.d. = de două ori pe zi; t.d.s = de trei ori pe zi; q.d.s. = de patru ori pe zi;
12
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
13
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
CONJUNCTIVITA ALERGICĂ
cea mai frecventă alergie oculară
Conjunctivita alergică intermitentă (CAI)
= afecţiune oculară conjunctivală bilaterală frecventă, mediată IgE
la indivizi sensibilizaţi, datorată în special alergenelor sezoniere
Diagnosticul este pus în principal pe anamneză, care relevă simptome caracteristice intermitente
– prurit ocular
– lăcrimare
– eritem
• Semnele clinice sunt relativ discrete
– hiperemie conjunctivală
– edem al suprafeţei conjunctivale palpebrale
• Se asociază frecvent cu rinita alergică
Conjunctivita alergica persistentă (CAP)
• Anamnestic
– simptome asemănătoare CAI, dar persistente, perene
– expunerea continuă la alergene perene (uneori cu fluctuaţii)
• acarieni din praful de casă
• mucegaiuri
• alergene animale
• gândaci de bucătărie
• alergene ocupaţionale
– prezente cel puţin un an
– pruritul este prezent
– AHC sau APP de afecţiuni atopice
• Manifestări clinice conjunctivale
– hiperemie şi edem
Diagnosticul in vivo si in vitro al alergiilor oculare
• teste cutanate alergologice prick (pentru investigarea alergiei IgE-mediate, doar de către specialist)
• dozarea IgE specifice şi totale serice şi în lacrimi
• teste de provocare conjunctivală cu allergen (doar de către specialist)
• dozarea histaminei, triptazei, citokine, leucotriene in lacrimi
• examenul citologic al lacrimilor, raclatului conjunctival, amprentelor conjunctivale
16
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
ASTMUL ALERGIC
Astmul este o problemă majoră de sănătate, fiind una din cele mai frecvente afecţiuni cronice la nivel
mondial, cu prevalenţă în creştere în multe ţări, în special la copii, cauză de absenteism şcolar/loc muncă și
costuri de asistenţă medicală mari. Astmul afectează 1-18% din populațiile diferitelor țări, la nivel mondial fiind
300 milioane de astmatici. Documentele internaționale GINA (Global Initiative for Asthma) oferă recomandări
pentru diagnosticul și tratamentul corect al astmului.
Astmul este o afecțiune heterogenă de obicei caracterizată prin inflamaţia cronică a căilor aerifere
definită prin simptome respiratorii în istoricul personal: cum ar fi wheezing (respirație șuierătoare), dispnee,
senzaţie de constrictie toracică şi/sau tuse, care pot fi variabile în timp și ca intensitate, împreună cu obstrucția
căilor aerifere expiratorie, variabilă în timp și ca intensitate (GINA, 2014). Descrierea astmului conform GINA
2014 este ca o afecțiune respiratorie cronică frecventă, cu prevalență variabilă la nivel mondial, asociată uzual cu
inflamaţie cronică bronşică și hiperreactivitate a căilor aerifere la stimuli direcți sau indirecți, caracterizată prin
simptome respiratorii variabile: wheezing, dispnee, constricție toracică și/sau tuse, uneori exacerbări care pot fi
amenințătoare de viață, și obstrucția expiratorie variabilă a căilor aerifere. Variabilitatea este în timp și ca
intensitate, cu remisie spontană sau medicamentoasă, uneori simptomele pot fi absente săptămâni sau luni.
Fenotipurile de astm după WAO și GINA 2014 sunt: astm alergic, astm nealergic, astm cu obezitate,
astm cu debut tardiv, astm cu obstrucție fixă. Astmul alergic are mecanisme imunologice de iniţiere a
inflamaţiei bronșice. Debut este frecvent în copilărie, 80% dintre cazurile de astm la copil, și peste >50% din
cazuri la adult fiind astm alergic. Astmul alergic este asociat cu istoric personal și/sau familial de boli
alergice/atopice: eczemă, rinită alergică, alergii alimentare sau medicamentoase, inflamația alergică eozinofilică a
căilor aerifere (eozinofilie în spută) este caracteristică și prezintă responsivitate uzual la corticosteroizi inhalatori.
17
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
Inflamaţia alergică din astm este un tip special de inflamaţie caracterizată prin productie de IgE şi
eozinofilie tisulară. Sensibilizarea alergică rezultă din formarea de IgE specifice ca răspuns la aeroalergene din
acarieni din praful de casă, polenuri, fungi etc. După procesarea şi prezentarea alergenelor de către celulele
prezentatoare de antigen la nivelul căilor aerifere (în principal celule dendritice), limfocitele T joacă un rol
central de orchestrare în inflamaţia alergică.
Caracteristica inflamatorie primară în astm constă în acumularea de limfocite Th CD4 + tip Th2 şi
eozinofile în mucoasa căilor aerifere. Diferenţierea limfocitelor Th2 se produce prin căi intracelulare care includ
factorii de transcriere STAT-6, GATA-3 sub influenţa unor celule dendritice şi IL-4. Profilul citokinic specific
limfocitelor Th2, prin care orchestrează inflamaţia alergică, include în special IL-4, IL-13, IL-5 şi IL-9. IL-4 este
un factor major pentru reglarea producţiei de IgE de către limfocitele B, necesar şi pentru diferenţierea optimă
Th2. Citokinele reglatoare de switch izotipic IgE al limfocitelor B sunt IL-4 şi IL-13. În timp ce IL-4 pare a avea
rol crucial în procesul primar de sensibilizare la alergen, IL-13 poate fi mai important în expunerea ulterioară la
aeroalergen. IgE joacă un rol central în patogenia astmului alergic. Formarea IgE este amplificată semnificativ de
interacţiunea cu două molecule costimulatoare: CD40 de pe limfocite B şi ligand CD40 exprimat pe celulele Th2.
IgE alergen-specifice se leagă la receptorii de înaltă afinitate pentru IgE (Fc-epsilon-RI) de pe mastocite şi
bazofile, dar şi pe cei de joasă afinitate (Fc-epsilon-RII / CD23) de pe limfocitele B, monocite, macrofage şi
celule dendritice. O etapă cheie este activarea IgE-dependentă a mastocitelor şi bazofilelor. Prin degranularea
mastocitelor tisulare se eliberează mediatori performaţi din granule şi mediatori lipidici generati de novo.
Eozinofilele au un important rol proinflamator prin eliberarea proteinelor citotoxice din granule. IL-5 are
roluri importante în diferenţierea, proliferarea, activarea şi prelungirea supravieţuirii eozinofilelor, fiind un factor
cheie pentru eozinofilie, iar IL-9 are acţiuni multiple asupra mastocitelor, eozinofilelor şi celulelor epiteliale.
Citokinele implicate în patogenia astmului sunt multiple. Implicarea celulelor epiteliale în răspunsul
imunitar de tip 2 este importantă, cu secreția de IL-25, IL-33 și limfopoietina stromală timică, TSLP. Activarea
epitelială și eliberarea de citokine de tipul TSLP, IL-25, IL-31, IL-33, duce la activarea celulelor limfoide
înnăscute de tip 2 (ILC2). IL-4 din mastocite și ILC2 amplifică răspunsul de tip Th2. Indus de TSLP, OX40L
(CD252) de pe celule dendritice produce răspuns imunitar Th2. IL-4 și IL-13 duc la activarea limfocitelor B și
producția locală IgE. Citokina IL-5 produsă de celulele Th2 și ILC2 induce activare și chemotactism eozinofilic.
IL-4 și IL-13 activează endoteliul pentru migrarea tisulară a eozinofilelor, bazofilelor și celulelor Th2. Citokinele
de activare endotelială nespecifică, IL-1 şi TNF, induc expresia moleculelor de adeziune la nivel endotelial:
ICAM-1, VCAM-1 şi selectina E. Citokinele de activare selectivă endotelială precum IL-4 şi IL-13 stimulează
expresia doar a VCAM-1, cu rol în migrarea leucocitară şi recrutarea la locul inflamaţiei, având ca ligand VLA-4
din superfamilia integrinelor. Citokinele activatoare a funcţiilor eozinofilelor sunt IL-3, IL-5 şi GM-CSF.
Chemokinele sunt citokine cu activitate chemotactică pentru eozinofile, limfocite etc. În patogenia astmului au
fost implicate atât chemokine din subfamilia CXC, de tipul IL-8, cât şi chemokine din subfamilia CC, cum ar fi
RANTES, MIP-1, MCP-1, MCP-3 şi eotaxina. Histamina este un mediator preformat din granulele mastocitare
care are un rol fiziopatologic aparte în astm, receptorii histaminergici H1 fiind implicaţi în bronhospasm şi
edemul mucoasei, şi, alături de receptorii H2, în secreţia de mucus. O serie de proteine granulare, markeri solubili
importanţi ai celulelor inflamatorii, au fie origine eozinofilică: proteina cationică eozinofilică (ECP), peroxidaza
eozinofilică (EPO), proteina eozinofilică X sau neurotoxina derivată din eozinofile (EPX/EDN), fie mastocitară
(triptaza). ECP este un marker specific al implicării eozinofilelor în procesul inflamator bronşic. Corelaţia
nivelurilor ECP cu activitatea bolii şi eficienţa terapiei profilactice este mai semnificativă decât corelaţia acestor
aspecte cu numărul eozinofilelor circulante. ECP reflectă populaţia de eozinofile activate şi gradul lor de activare.
Mediatorii generati de novo care pot induce bronhoconstricţie sunt fie mediatori lipidici produşi pe calea
lipoxigenazei, cum ar fi cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4), pe calea ciclooxigenazei (PGD2, TxA2) sau
18
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
pe calea acetiltransferazei (factorul activator plachetar, PAF). Cisteinil-leucotrienele sunt mediatori importanţi în
răspunsurile alergice precoce şi tardive, induc hipersecreţie de mucus, creşterea permeabilităţii vasculare cu
edem, contracţia potentă şi prelungită a fibrelor musculare netede bronşice (de 1000 de ori mai potentă decât
histamina), chemotactism eozinofilic, creşterea supravieţuirii şi stimularea degranulării eozinofilelor, precum şi
în fenomenele de remodelare. Cisteinil-leucotrienele au un rol aparte şi în patogenia astmului nealergic cu
hipersensibilitate la aspirină, în care pot fi implicate înlăturarea inhibiţiei 5-lipooxigenazei dependente de PGE2
(“frâna” PGE2), supraexpresia LTC4 sintetazei în mastocite, expresia crescută a receptorilor Cys-LT1R.
Factorii de risc pentru apariţia astmului care ţin de individ sunt: predispoziţia genetică, hiperreactivitatea
căilor aerifere, atopia, rinita alergică, o serie de factori ce ţin de sex sau rasă/grupuri etnice. Genele candidate
pentru astm şi atopie, depistate prin studii de linkage, sunt: genele IL4, IL5, IL13, ADRB2, CD14 (locus 5q31-
33), HLAD, TNFA (locus 6p21.1-p23), FCER1B, STAT6, NFYB, IFNG, SCF, LTA4H (locus 12q13-q24) etc,
iar cele depistate prin clonare poziţională sunt: ADAM33 (20p13), AAA1 şi GPRA (7p15-p14).
Factorii de mediu care influenţează susceptibilitatea la apariţia astmului la indivizii predispuşi sunt:
expunerea la aeroalergene, agenţii sensibilizanţi ocupaţionali, infecţiile respiratorii virale şi bacteriene, poluarea
de exterior şi interior, inclusiv fumatul, şi o serie de factori ce ţin de dietă sau statutul socio-economic.
Principalii factorii care precipită exacerbările astmului şi/sau cauzează persistenţa simptomelor sunt
expunerea la aeroalergene de interior si exterior şi infecţiile respiratorii virale (virus sinciţial respirator,
rinovirusuri, virusuri gripale şi paragripale). Alţi factori care exacerbează astmul sunt reprezentaţi de poluanţii
gazoşi de exterior (gaze de eşapament etc), de interior sau iritanţii respiratori (fumatul activ şi pasiv, fumul de
lemn, substanţe cosmetice sau insecticide pulverizate din spray-uri, compuşi organici volatili din vopsele şi
uleiuri etc), efortul fizic şi hiperventilaţia, emoţiile extreme (hiperventilaţie, plâns, ţipăt, râs zgomotos),
schimbările meteorologice (aer rece, uscat, furtuni cu descărcări electrice), dioxidul de sulf, sulfiţii, salicilaţii şi
unii coloranţi azoici ca aditivi alimentari, unele medicamente (beta-blocantele, inclusiv cardioselective sau topice
oculare, uneori antiinflamatoarele nesteroidiene etc), refluxul gastroesofagian, uneori menstruaţia şi sarcina.
Relaţia dintre rinita alergică şi astm sau alte afecţiuni inflamatoare ale căilor aerifere este deosebit de
importantă deoarece: aeroaleregenele implicate în rinita alergică şi astm sunt comune; majoritatea bolnavilor de
astm au simptome concomitente de rinită; mare parte din pacienţii cu rinită alergică au astm asociat (mai mare vs
populaţia generală); rinita alergică coexistă frecvent cu astmul, susţinându-se conceptul de “boală unică a căilor
aerifere” (sindrom de rinită alergică şi astm coexistent), rinita alergică poate fi asociată cu conjunctivita alergică,
rinosinuzită şi otită medie; anumite forme de rinită alergică se pot asocia cu alergie alimentară; rinita alergică este
un factor de risc pentru dezvoltarea astmului, tratamentul corect al rinitei alergice controlează optim simptomele
nazale, la pacienţii cu astm, rinita alergică netratată agravează astmul, tratamentul optim al rinitei alergice are
efecte benefice asupra controlului simptomatologiei astmului coexistent.
Diagnosticul alergologic la pacienţii cu simptome de astm include anamneza alergologică şi teste
alergologice in vivo şi/sau in vitro. Stabilirea cu acurateţe a diagnosticului de astm este esenţială, realizându-se pe
baza istoricului, examenului obiectiv şi evaluării spirometrice. Deoarece există o asociere strânsă între astm şi
alte boli atopice, în special eczema atopică şi rinita alergică, prezenţa acestora creşte probabilitatea diagnosticului
de astm alergic la pacienţii cu simptome respiratorii.
Evaluarea statusului alergic prin teste cutanate alergologice şi/sau teste serologice pentru IgE alergen-
specifice ajută la identificarea unor factori de risc care cauzează simptome astmatice, fiind utilă pentru stabilirea
în anumite situaţii a unor măsuri profilactice (pentru reducerea expunerii la aeroalergene) şi eventual pentru
imunoterapia specifică cu extracte alergenice standardizate asociate farmacoterapiei la pacienţi atent selecţionaţi.
19
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
Terminologia alergologică va respecta ghidurile internaţionale actuale şi clasificarea etiopatogenică
conform recomandărilor Organizaţiei Mondiale de Alergie care definesc astmul alergic ca termen ce descrie
astmul cu mecanisme imunologice de iniţiere a inflamaţiei căilor aerifere. Dacă există dovada mecanismelor
mediate IgE se recomandă termenul de astm IgE-mediat. Acesta se asociază adesea cu antecedente
pesonale/heredocolaterale de boli atopice. Termenii de "astm extrinsec" sau "exogen" nu mai trebuie utilizaţi
pentru astmul alergic. Anticorpii de tip IgE pot iniţia atât reacţie astmatică precoce, cât şi tardivă. Mecanismele
alergice au importanţă în aproximativ 80% din cazurile de astm la copil şi circa 40-50% din cazurile la adult.
Astmul nealergic nu are mecanisme de iniţiere a inflamaţiei foarte bine definite, dar modificările
inflamatorii sunt similare cu cele din astmul alergic. Această formă de astm se poate asocia cu polipoza nazală şi
hipersensibilitatea la aspirină sau alte antiinflamatoare nesteroidiene neselective COX. Termenii de "astm
intrinsec" sau "endogen" nu trebuie utilizaţi pentru astmul nealergic.
Sindromul rinită alergică şi astm coexistent este un termen nou propus pentru definirea unei boli unice a
căilor aerifere. Atopia, predispoziţia personală şi/sau familială de a produce cantităţi anormal crescute de
anticorpi IgE ca răspuns la doze obişnuite de alergene şi de a dezvolta simptome tipice de astm, rinoconjunctivită
sau eczemă atopică, este factorul predispozant cel mai important în apariţia astmului alergic. Termenul de
“atopie” nu este superpozabil peste cel de alergie şi nu trebuie utilizat fără demonstrarea sensibilizării mediate
IgE. Asocierea dintre astm şi atopie este bine stabilită, iar genele care predispun la atopie şi hiperreactivitate
bronşică sunt factori care influenţează dezvoltarea şi expresia astmului.
Anamneza alergologică detaliată referitoare la factorii care precipită exacerbările astmului şi/sau
cauzează persistenţa simptomelor, răspunsul la unii factori de mediu şi eventual la tratamente anterioare, precum
şi datele oferite de antecedentele personale şi/sau familiale de afecţiuni atopice reprezintă o etapă esenţială în
diagnosticul alergologic în astm. Istoricul familial de atopie este un factor de risc bine definit pentru astm. Cea
mai puternică asociere este cu atopia mamei, care reprezintă un factor de risc pentru debutul astmului şi
persistenţa wheezing-ului recurent în copilărie. Istoricul personal de boli atopice, cum ar fi eczema/dermatita
atopică şi rinita alergică, precum şi testele alergologice pozitive pentru atopie la pacienţii cu wheezing la vârsta
copilăriei cresc probabilitatea astmului. Anamneza alergologică trebuie să evalueze factorii care precipită
exacerbările astmului şi/sau cauzează persistenţa simptomelor, în special expunerea la aeroalergene şi infecţiile
respiratorii virale.
Aeroalergenele sunt alergene aeropurtate şi inhalate (pneumoalergene) importante în etiopatogenia
astmului. Expunerea la anumite aeroalergene a pacienţilor astmatici sensibilizaţi induce simptome de astm şi
precipită exacerbările astmului. Trebuie menţionat şi faptul că bronhospasmul poate fi manifestare importantă în
anafilaxia alergică şi nealergică. Mai mult, astmul este factor de risc pentru reacţii anafilactice fatale la alimente.
Evaluarea alergologică pentru sensibilizarea la aeroalergene este importantă la toţi pacienţii tineri cu
astm. La adulţi, trebuie evaluat în special rolul potenţial al aeroalergenelor de interior. Anamneza este utilă şi
pentru evaluarea sensibilizării la alergene sezoniere.
Dintre aeroalergenele de interior, cele mai importante sunt alergenele acarienilor din praful de casă,
artropode din praful de casă de dimensiuni mici, invizibile cu ochiul liber. Expunerea crescută la aeroalergenele
acarienilor din praful de casă la persoanele sensibilizate este asociată cu agravarea simptomelor astmului şi
deteriorarea funcţiei pulmonare. Alte alergene de interior sunt cele provenite de la animale mamifere de
companie, de tipul pisicilor sau câinilor, care sunt factori potenţi ce produc simptome astmatice. În zonele urbane
pot fi implicate şi alergene provenite de insecte, precum gândacii de bucătărie. Dintre fungii care predomină în
interiorul locuinţelor pot fi amintiţi cei din genurile Aspergillus şi Penicillium spp.
Fungii care predomină în exterior, din genul Cladosporium sau Alternaria, tind să prezinte variaţii
sezoniere sau în anumite condiţii meteorologice. Aeroalergenele de exterior cele mai importante sunt polenurile.
20
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
În ţara noastră, sezonul polenului de arbori sau arbuşti timpurii din familia Betulaceae, de tipul mesteacănului,
arinului sau alunului, este primăvara devreme. Sezonul polenurilor de graminee (familia Poaceae), este
desfăşurat de la sfârşitul primăverii până la mijlocul verii. Sezonul polenic al buruienilor din familia Asteraceae,
din genul Artemisia sau Ambrosia, durează de vara târziu până toamna. Sensibilizarea la polenuri de graminee
sau buruieni este asociată cu astm sezonier, iar expunerea la fungi este asociată cu creşterea spitalizărilor şi
mortalităţii datorate astmului. Importanţa sensibilizării mediate IgE la alergene în etiopatogenia astmului poate
scade cu avansarea în vârstă. Trebuie subliniat faptul că determinarea sensibilizării la aeroalergene poate fi
orientată de istoricul bolii, dar nu este posibilă doar prin anamneză, oricât ar fi de detaliată.
Agenţii ocupaţionali în astmul cu debut la adult vor fi apreciaţi, după caz, prin evaluare de specialitate de
medicina muncii, aceştia fiind reprezentaţi fie de alergene sau haptene, fie de agenţi cu mecanism neimunologic,
cum ar fi diverse substanţe organice sau chimice anorganice.
Anamneza trebuie să depisteze şi alţi factori care exacerbează astmul reprezentaţi de poluanţii gazoşi de
exterior şi interior, efortul fizic şi hiperventilaţia, emoţiile extreme, schimbările meteorologice, dioxidul de sulf şi
sulfiţii, salicilaţii şi unii coloranţi azoici ca aditivi alimentari, unele medicamente, cum ar fi beta-blocantele
(inclusiv cardioselective sau topice oculare), antiinflamatoarele nesteroidiene, în special cele neselective COX
etc. Aceste aspecte anamnestice sunt importante deoarece adulţii cu astm persistent şi polipoză nazală, cu istoric
de hipersensibilitate la aspirină sau alte antiinflamatoare nesteroidiene au risc crescut de exacerbări severe, chiar
fatale, în cazul utilizării unor astfel de medicamente.
Evaluarea alergologică in vivo prin testare cutanată cu extracte alergenice şi/sau in vitro prin
determinarea IgE specifice prin metode de imunoanaliză este utilă pentru identificarea sensibilizării alergice,
factor de risc major pentru apariţia astmului, persistenţa şi severitatea acestuia. La pacienţii astmatici, detectarea
sensibilizării IgE la aeroalergene poate fi indicată ca bază a educaţiei legate de rolul alergenelor în măsurile
profilactice şi pentru imunoterapia alergenică.
Testarea cutanată alergologică se realizează doar de către medici specialişti alergologi, în condiţii de
control optim clinico-funcţional al astmului. Testarea alergologică prick la aeroalergene este metoda de primă
linie în detectarea hipersensibilităţii mediate IgE la alergene inhalatorii. Testarea prick pozitivă indică prezenţa
IgE alergen-specifice şi nu sensibilizarea clinică, de aceea necesită obligatoriu corelarea cu anamneza
alergologică. Acest tip de testare se realizează cu extracte standardizate şi permite un diagnostic etiologic corect
necesar recomandării unor măsuri de profilaxie a expunerii la aeroalergene, evaluării riscurilor de reacţii la alte
aeroalergene sau alergene alimentare cu reactivitate încrucişată (acarieni cu moluşte şi crustacee, polen arbori
Betulaceae cu alune de pădure şi fructe ale unor plante Rosaceae, polen Artemisia vulgaris cu unele plante
Apiaceae etc) şi pentru indicaţia de imunoterapie specifică cu vaccinuri alergenice standardizate.
Metoda testării prick și extractele naturale de aeroalergene pentru testarea cutanată prick în conformitate
cu standardul european au fost detaliate anterior la capitolul de rinită alergică.
Explorarea alergologică in vitro include dozarea imunoglobulinelor E (IgE) alergen-specifice şi a IgE
totale în ser, prin metode de imunoanaliză cu extracte alergenice naturale sau molecule alergenice. Metodele
imunologice de investigare a unor markeri inflamatori solubili sau citologici din sânge, spută indusă, fluid de
lavaj bronhoalveolar şi evaluările imunohistochimice ale biopsiilor bronşice pot fi utile.
Determinarea IgE totale se poate realiza prin metode imunocromatografice rapide sau cantitative cum ar
fi radioimunoanaliza, metode imunoenzimatice şi nefelometria. Valorile crescute ale IgE totale serice se întâlnesc
în bolile alergice respiratorii, dar şi în alte afecţiuni sau condiţii, şi de aceea nu au semnificaţie diagnostică pentru
atopie. Nivelurile IgE totale serice sunt utile în cazul tratamentului cu omalizumab, anticorp monoclonal care
poate fi indicat la pacienţii cu astm alergic persistent sever, pentru stabilirea dozei şi frecvenţei administrării.
21
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
Determinarea IgE alergen-specifice este alternativa testării cutanate alergologice la pacienţii la care
testele cutanate prick sunt negative sau echivoce, dar la care există suspiciune clinică pentru sensibilizare
alergică, la pacienţii la care testarea cutanată nu poate fi efectuată din lipsa extractelor alergenice standardizate
disponibile, precum şi la pacienţii care se află în tratamente ce nu pot fi întrerupte cu medicamente care inhibă
testele cutanate (antihistaminice H1, unele antidepresive) sau în situaţiile menţionate în care este contraindicată
testarea prick. Există metode de imunoanaliză de determinarea a IgE specifice față de extracte alergenice naturale
și/sau molecule alergenice de tip singleplex (în fază solidă sau lichidă) și multiplex.
Astmul cu hipersensibilitate nealergică la aspirină (acid acetilsalicilic) şi alte antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS) neselective COX este constatat mai ales la vârste peste 30-40 ani, mai frecvent la femei,
mai rar la copii. La 10-20% din adulţii cu astm bronsic, aspirina si alte AINS produc exacerbări ale astmului şi
rinosinuzitei. Sindroml Widal sau triada Samter clasică cuprinde: rinită/rinosinuzită cu/fără polipoză nazală,
astm, hipersensibilitate nealergică la AINS clasice. 50% din pacienţii cu astm cu hipersensibilitate la aspirină
prezintă forme persistent severe şi 30% forme moderate. Hipersensibilitatea la AINS clasice se menţine toată
viaţa.
Evaluarea unor biomarkeri utilizați pentru fenotiparea astmului pot fi deja utilizați în clinică: IgE
specifice serice față de componente alergenice moleculare pentru evaluarea de precizie a sensibilizării mediate
IgE, eozinofilia sanguină, eozinofilele în spută, proteina cationică eozinofilică (ECP) serică, fracțiunea
monoxidului de azot (NO) în aer expirat. Alți biomarkeri serici, cum ar fi periostina serică, au potențial în viitor.
Tratamentul astmului se realizează în cadrul unui program de asistenta medicală care cuprinde: educaţia
pacienţilor pentru dezvoltarea relaţiei de parteneriat în asistenta astmului, evaluarea şi monitorizarea severităţii
astmului cu raportarea simptomelor şi măsurarea funcţiei pulmononare, profilaxia expunerii la factori de risc,
stabilirea planurilor de medicaţie pentru tratamentul cronic, de lungă durată, stabilirea planurilor pentru asistenţa
exacerbărilor şi asigurarea monitorizării regulate.
Astmul nu poate fi vindecat, dar poate fi tratat eficient
Când astmul este bine controlat, pacienții pot
evita simptomele supărătoare diure și nocturne
necesar redus/absent de medicație reliever
avea vieți active fizic și productive
avea funcție pulmonară normală/aproape normală
evita exacerbările/atacurile severe ale astmului
Niveluri de control curent al astmului conform recomandărilor GINA:
22
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
Factori de risc pentru exacerbări și pentru deces legat de astm sunt: antecedente personale de exacerbare
ameninţătoare viață ce a necesitat intubaţie / ventilație mecanică, antecedente personale de ≥1 exacerbare severă
în ultimele 12 luni cu tratament în UPU / spitalizare, corticoterapie sistemică în curs/recent întreruptă;
anafilaxie/alergie alimentară confirmată, simptome astmatice necontrolate; utilizare excesivă BA-DSA (>flacon
200 doze/lună), VEMS (FEV1) scăzut, în special < 60% prezis, expunere la fum de țigară, la aeroalergenele la
care există sensibilizare, corticosteroid inadecvat: neprescris / neutilizat curent, tehnică inhalatorie incorectă,
complianță deficitară la planul terapeutic /probleme psihologice și socioeconomice majore, inexistența unui plan
terapeutic antiastmatic scrism comorbidități: rinosinuzită, obezitate, sarcină, eozinofilie sanguină/spută.
Factorii de risc pentru obstrucția fixă a fluxului de aer sunt: lipsa tratamentului cu corticosteroid inhalator;
expuneri fum țigară, chimice toxice, ocupaționale, VEMS (FEV1) inițial scăzut, hipersecreție cronică de mucus,
eozinofilie sanguină/spută.
Factori de risc pentru efecte adverse medicamentoase sunt: pentru efecte sistemice - cure frecvente
corticosteroid oral, tratament prelungit corticosteroizi inhalatori potenți și/sau doze mari, și pentru efecte adverse
locale: corticosteroizi inhalatori potenți și/sau doze mari, tehnică inhalatorie deficitară.
Ciclul de management al astmului bazat pe control (GINA, 2017)
Profilaxia expunerii la factori de risc este importantă în tratamentul astmului. Măsurile profilactice
specifice de reducere a expunerii la aeroalergene din acarieni, mucegaiuri, insecte, epitelii animale, polenuri, sunt
importante la astmaticii alergici. Evitarea iritanţilor respiratori nespecifici, a fumatului activ şi pasiv, evitarea
expunerii la emisii poluante, identificarea eventualilor agenţi ocupaţionali şi evitarea infecţiilor virale au rol
important în astm. Evitarea medicamentelor beta-blocante, inclusiv cardioselective, topic oculare sau în
combinaţii este importantă la toţi astmaticii, iar evitarea antiinflamatoarelor nesteroidiene clasice (unii tolerează
inhibitorii selectivi COX2), a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, în anumite situaţii.
Farmacoterapia antiastmatică este esenţială în planul terapeutic la astmatici. Alegerea schemei
terapeutice este ghidată de: forma de severitate a astmului, tratamentul curent al pacientului, proprietăţile
farmacologice şi disponibilitatea diferitelor forme de tratament antiastmatic, consideraţii farmacoeconomice.
Medicaţia controller reprezintă medicaţia profilactică, preventivă, de întreţinere, cu administrare zilnică,
de lungă durată, pentru obţinerea şi menţinerea controlului astmului persistent. Agenţii antiinflamatori sunt:
glucocorticosteroizii inhalatori sau sistemici, antileucotrienele orale şi stabilizatorii membranei mastiocitare
(cromone) inhalatorii. Bronhodilatatoarele cu durată lungă de acţiune includ: beta2-agoniştii inhalatori cu durată
lungă de acţiune, beta2-agoniştii orali cu durată lungă de acţiune şi metilxantinele orale cu durată lungă de
acţiune. Un loc aparte îl ocupă imunoterapia cu vaccinuri alergenice şi cea cu anticorpi monoclonali anti-IgE.
Medicaţia reliever reprezintă medicaţia bronhodilatatoare, simptomatică cu acţiune rapidă, cu
administrare la nevoie (p.r.n.) este reprezentată de beta2-agoniştii inhalatori cu instalare rapidă a efectului.
23
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
Planul terapeutic individual cuprinde pe lîngă planul de profilaxie secundară nefarmacologică, planul
farmacoterapeutic de lungă durată şi planul farmacologic pentru tratamentul exacerbărilor.
Dispozitivele de administrare inhalatorie a medicamentelor antiastmatice sunt:
• flacoanele presurizate dozatoare (pMDI, aerosolii presurizaţi dozaţi), activate manual sau respirator,
• utilizate cu sau fără spacer (camera de expansiune),
• Soft Mist inhalator (SMI) Respimat cu aerosol fin cu viteză mai lentă decât pMDI,
• dispozitivele cu pulbere uscată (DPI) cu doze multiple
în folii cu alveole (Diskus) sau în rezervor (Turbuhaler, Twisthaler),
• nebulizatoarele pneumatice (soluții bronhodilatatoare și suspensii corticoizi), ultrasonice (soluții).
Beta2-agoniştii selectivi inhalatori sunt bronhodilatatorele cele mai utilizate în tratamentul astmului.
Receptorii beta2-adrenergici pulmonari, abundenţi la nivelul fibrelor musculare netede bronşice, sunt abordaţi
extracelular de către beta2-agonişti cu durată scurtă de acţiune. Ipoteza exositusului, situs din interiorul
receptorului, cu funcţie de legare adiţională a catenei laterale lungi a moleculei de salmeterol, fixând-o ca într-o
de balama, explică durata lungă de acţiune a acestuia. Ipoteza microcineticii prin difuziune explică instalarea
rapidă a efectului formoterolului administrat inhalator şi durata sa lungă de acţiune.
Beta2-agoniştii cu durată scurtă de acţiune (4-6 ore), cum ar fi salbutamolul, fenoterolul, terbutalina, au
instalare rapidă a efectului bronhodilatator (câteva minute). Beta2-agoniştii cu durată lungă de acţiune (12 ore)
sunt salmeterolul xinafoat, cu instalare lentă (15 minute) a efectului bronhodilatator şi formoterol fumarat, cu
instalare rapidă (câteva minute) a efectului bronhodilatator.
Beta2-agoniştii inhalatori cu durată scurtă de acţiune şi instalare rapidă a efectului, administraţi
inhalator au o instalare e efectului mai rapidă decât formele orale, fiind şi mai eficiente comparativ cu acestea.
Au efecte bronhodilatatoare optime ca medicaţie simptomatică la nevoie în planul terapeutic de lungă durată al
astmului. Necesarul adiţional crescut pentru o astfel de medicaţie indică un control deficitar al bolii. Beta2-
adrenomimeticele cu durată scurtă de acţiune sunt eficiente şi în profilaxia astmului de efort şi tratamentul
exacerbărilor astmului la domiciliu. În exacerbările severe intraspitaliceşti ale astmului se preferă administrarea
inhalatorie prin nebulizare.
Salbutamolul sulfat poate fi administrat inhalator cu flacon presurizat, 100-200 μg p.r.n. (la nevoie).
Profilactic cu 15-30 min pre-efort se administrează inhalator 200 μg. Salbutamolul poate fi nebulizat cu
dispozitive pneumatice sau ultrasonice ca soluţie pentru nebulizare, în doză de 2,5-5 mg repetat la nevoie la 20 de
minute în exacerbările severe ale astmului tratate intraspitalicesc.
Beta2-agoniştii inhalatori cu durată lungă de acţiune (cu instalare lentă a efectului: salmeterol xinafoat
sau cu instalare rapidă a efectului: formoterol fumat), au efecte clinico-funcţionale favorabile în tratamentul de
lungă durată al astmului persistent moderat şi sever, în asociere cu corticosteroizii inhalatori. Durata lungă de
acţiune a beta2-agoniştilor inhalatori de acest tip îi face eficienţi în controlul simptomatic în situaţii specifice,
cum ar fi astmul nocturn şi astmul indus de efort. Ei se administrează în astm în combinații fixe cu
corticosteroizi.
Efectele adverse ale beta2-agoniştilor inhalatori sunt reprezentate de tremor, efecte cardiovasculare şi
metabolice. Tremorul muscular fin al extremităţilor este cel mai frecvent efect advers, mai ales la vârstnici. Este
dependent de doză şi minimalizat odată cu apariţia toleranţei. Efectele cardiovasculare sunt puţin importante la
administrare inhalatorie, în doze terapeutice. Efectul tahicardizant al beta2-agoniştilor selectivi la doze mari se
datorează efectului indirect de vasodilataţie arteriolară, cu creşterea reflexă a frecvenţei cardiace şi mărirea
debitului cardiac prin reducerea postsarcinii. Potenţialul aritmogen este crescut prin hipopotasemie şi hipoxie.
Efectele metabolice cum ar fi hipopotasemia şi hiperglicemia, pot apare la administrarea prin nebulizare.
24
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
Anticolinergicele sau muscarincolinoliticele (bromura de ipratropiu, tiotropiu) inhalatorii sunt agenţi
bronhodilatatori parasimpatolitici care blochează receptorii muscarinici bronşici M1 şi M3, un efect important
avându-l asupra receptorilor M3 de la nivelul bronşiilor mari. În astm bromura de ipratropiu poate fi adminstrată
uneori inhalator cu flacon presurizat în doze de 40 μg ca medicație reliever alternativă. Prin nebulizare se poate
administra 500 μg în exacerbările moderate-severe. În doze terapeutice au rareori efecte adverse anticolinergice
sistemice minime şi efecte neglijabile asupra vâscozităţii sputei. Pot produce uscăciunea gurii şi gust amar
tranzitor. Precauţiile sunt reprezentate de glaucom și adenom de prostată.
Tiotropiu administrat cu dispozitiv inhalator Respimat Soft Mist Inhaler este recent indicat ca tratament
anticolinergic de întreținere bronhodilatator adăugat (add-on) la pacienții adulți cu astm care sunt tratați cu
asociere de corticosteroid inhalator în doze mari și beta2-agonisti cu durată lungă de acțiune, care au prezentat
una sau mai severe exacerbări în anul precedent.
Metilxantinele şi alţi derivaţi xantinici, denumite şi bronhodilatatoare musculotrope, sunt: teofilina (1,3
dimetilxantina), combinaţiile care eliberează in vivo teofilina (teofilina-etilendiamina sau aminofilina) şi derivaţii
xantinici modificaţi (bamifilina, diprofilina, enprofilina etc). Metilxantinele induc bronhodilataţie (de intensitate
mai mică decât cea beta2-agoniştii), stimularea centrului respirator bulbar, creşterea forţei de contracţie şi
scăderea sensibilităţii la oboseală a diafragmului, creşterea clearance-ului mucociliar şi slab efect antiinflamator.
Mecanismul de acţiune implică inhibarea fosfodiesterazelor-3 şi -4 şi blocarea receptorilor pentru adenozină.
Concentraţiile plasmatice terapeutice optime pentru teofilină sunt de 10-15 mg/L, maxim 20 mg/L (55,5-
83,3 mol/L, maxim 111 mol/L). În situaţia administrării orale ca preparate retard, doza iniţială la adulţi este de
10 mg/kg/zi ajungându-se până la 13 mg/kg/zi (5-6 mg/kg la 12 ore, în două prize dimineaţa şi seara). La
administrarea intravenoasă a aminofilinei doza iniţială la bolnavii ce nu au primit anterior metilxantine este de 6-
7 mg/kg i.v. foarte lent (20-30 min.), apoi se poate administra în perfuzie 0,4 mg/kg/h. Monitorizarea
teofilinemiei este necesară deoarece concentraţiile terapeutice optime (la care efectele adverse sunt minore sau
acceptabile) şi cele la care apar efecte adverse importante sunt apropiate, interacţiunile medicamentoase ale
derivaţilor xantinici sunt multiple, iar absorbţia şi metabolismul lor este influenţat de numeroşi factori.
Efecte adverse neuropsihice sunt nervozitate, anxietate, agitaţie, insomnie, tremurături, cefalee, confuzie,
psihoză, hipertermie, convulsii, cele digestive sunt greţuri, vărsături, ulceraţii esofagiene, reflux gastroesofagian,
dureri abdominale, iar cele cardiovasculare sunt palpitaţii, tahicardie sinusală şi alte tulburări de ritm, de la
tahicardii supraventriculare şi extrasistole ventriculare, până la aritmii ventriculare severe. Administrarea i.v.
rapidă poate determina hipotensiune arterială, aritmii severe sau moarte subită. Efectele adverse metabolice sunt
hipopotasemia, hipofosfatemia, hiponatremia, hiperuricemia, şi au fost raportate şi reacţii de hipersensibilitate.
Contraindicaţiile şi precauţiile la administrarea metilxantinelor sunt multiple.
Corticosteroizii inhalatori sau glucocorticosteroizii administraţi inhalator reprezintă cea mai potentă
medicaţie antiinflamatorie topică disponibilă, având o eficienţă deosebită în toate treptele de severitate ale
formelor persistente de astm. Pot fi clasificaţi în corticoizi halogenaţi (cloruraţi: beclometazonă dipropionat sau
fluoruraţi: flunisolidă, fluticazonă propionat, fluticazonă furoat, triamcinolon acetonid) şi corticoizi nehalogenaţi:
budesonidă, ciclesonidă. Mecanismele complexe de acţiune explică acţiunea antiinflamatorie atât la nivel
molecular, cât şi asupra funcţiilor şi/sau supravieţuirii unor celule implicate în inflamaţia căilor aerifere.
Corticosteroizii administraţi inhalator se fixează pe receptori intracelulari specifici pentru glucocorticoizi, iar
acţiunile asupra transcrierii genice sunt mecanismul principal de acţiune. Efectul asupra transcrierii genice poate
consta fie într-o creştere a acesteia (pentru proteinele antiinflamatoare), fie într-o reducere (pentru citokinele
proinflamatoare, în special unele interleukine şi chemokine, pentru enzime şi receptori pentru mediatori
inflamatori şi pentru unele molecule de adeziune). Transactivarea poate explica majoritatea efectelor adverse, iar
25
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
mecanismele multiple de transrepresie acţionând concertat sunt implicate în inhibarea expresiei a numeroase
proteine proinflamatoare, explicând majoritatea efectelor antiinflamatoare.
Corticosteroizii inhalatori se administrează regulat, zilnic, în planul terapeutic de lungă durată al astmului
persistent. Dozele sunt alese în funcţie de treapta de severitate. La copii se preferă doze mai mici comparativ cu
cele pentru adult. În timp, strategia terapeutică va urmări reducerea dozelor cortiocoidului inhalator la dozele
minime necesare menţinerii controlului bolii.
Pentru beclometazona dipropionat, dozele inhalatorii terapeutice în astm sunt de 200-2000 μg pe zi,
administrate cu flacon presurizat dozator, fracţionat în 2-4 prize.
Budesonida se poate administra în tratamentul astmului ca pulbere uscată inhalată din Turbuhaler, în doze
de 200-1600 μg pe zi (administrate de două ori pe zi). Dozele zilnice de 200-800 μg pot fi adminstrate şi o.d.
Mometazona furoat se poate administra în tratamentul astmului ca pulbere uscată inhalată din Twisthaler
la adulţi şi adolescenţi în vârstă ≥ 12 ani în doze de 200-800 mcg pe zi (doze mici o.d. sau doze mari b.d.).
Ciclesonida se poate administra inhalator cu flacon presurizat în doze uzuale de 80-160 mcg o.d.
Fluticazona propionat poate fi administrată inhalator cu flacon presurizat sau dispozitiv cu pulbere uscată
tip Diskus, în doză zilnică de 100-2000 μg pe zi (administrare b.d.). Fluticazona propionat va fi administrată
inhalator cu flacon presurizat preferabil via spacer Volumatic (pentru adulţi) sau Babyhaler (pentru copii).
Budesonidul şi fluticazona pot fi administraţi şi prin nebulizare pneumatică în anumite situaţii.
Combinații fixe de corticosteroid inhalator cu beta2-agoniştii inhalatori cu durată lungă de acţiune sunt:
Turbuhaler cu budesonidă 80 mcg şi fumarat de formoterol 4,5 micrograme/doză
Turbuhaler cu budesonidă 160 mcg şi fumarat de formoterol 4,5 micrograme/doză
Turbuhaler cu budesonidă 320 mcg şi fumarat de formoterol 9 micrograme/doză
Diskus cu fluticazonă propionat 100 mcg și salmeterol xinafoat 50 mcg/doză
Diskus cu fluticazonă propionat 250 mcg și salmeterol xinafoat 50 mcg/doză
Diskus cu fluticazonă propionat 500 mcg și salmeterol xinafoat 50 mcg/doză
Ellipta cu fluticazonă furoat 92 mcg și vilanterol 22 mcg/doză
Ellipta cu fluticazonă furoat 184 mcg și vilanterol 22 mcg/doză
Efecte adverse sistemice potenţiale ale corticosteroizilor inhalatori la doze mari, mai ales cei potenți,
perioade prelungite de timp, sunt reprezentate în special de riscul de efecte supresive asupra axului hipotalamo-
hipofizo-corticosuprarenalian, asupra metabolismului osos şi creşterii copiilor. Corticosteroizii inhalatori au un
risc mult mai mic de a produce efecte sistemice, comparativ cu dozele de steroizi orali necesare pentru
producerea aceluiaşi efect antiastmatic. Deci efectele adverse sistemice ale corticosteroizilor inhalatori sunt puţin
importante şi doar foarte rar semnificative clinic.
Dintre efectele adverse locale, candidoza orofaringiană manifestă clinic a fost raportată mai frecvent.
Incidenţa acesteia este mai redusă când corticosteroizii inhalatori sunt administraţi din flaconul presurizat via
spacer şi când bolnavul îşi clăteşte cu apă cavitatea bucală şi efectuează gargară faringiană imediat după inhalare.
Disfonia este un efect advers datorat miopatiei steroidiene reversibile a musculaturii laringiene, raportat la
bolnavii trataţi cu corticosteroizi inhalatori din flacoane presurizate.
Cromonele administrate inhalator sunt inhibitori ai degranulării mastocitare cu acţiune antiinflamatoare
de tip nesteroidian sunt bine tolerate, cu efecte adverse minime, dar puţin utilizate actual, complianţa redusă.
Antileucotrienele sau medicamentele modificatoare de leucotriene, pot fi administrate ca medicaţie
antiastmatică, dar şi ca tratament în rinita alergică. Sunt fie antagonişti ai receptorilor de leucotriene
(montelukast, zafirlukast, pranlukast), fie inhibitori ai sintezei leucotrienelor (zileuton). Antagoniştii selectivi ai
receptorilor de leucotriene inhibă potent şi specific receptorii CysLT1 ai cisteinil-leucotrienelor (LTC4, LTD4,
LTE4), mediatori potent bronhoconstrictori şi cu acţiuni proinflamatoare la nivelul mucoasei bronşice şi nazale.
26
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
Antileucotrienele au efecte bronhoprotective, cu inhibarea bronhoconstricţiei imediate şi tardive, protecţie
împotriva bronhospasmului indus de numeroşi triggeri ai astmului, dar nu trebuie utilizaţi ca bronhodilatatoare
simptomatice pentru tratamentul exacerbărilor acute ale astmului. Au în plus şi multiple efecte antiinflamatoare,
reducând în primul rând inflamaţia eozinofilică la nivelul mucoasei respiratorii. Antileucotrienele sunt indicate în
tratamentul de lungă durată al astmului persistent, şi au indicaţii speciale pentru pacienţii cu astm cu
hipersensibilitate la aspirină, pentru prevenirea bronhoconstricţiei induse de efort şi la pacienţii cu astm şi rinită
alergică asociată. Montelukast sodic se administrează oral o.n. la adulţi, în doză de 10 mg o dată pe zi; la copii 6-
14 ani, 5 mg o dată pe zi; iar copii 2-5 ani, 4 mg o dată pe zi. Dozele la adulţi de zafirlukast sunt de 20 mg b.d.,
iar de zileuton de 600 mg de 4 ori pe zi. Montelukastul este bine tolerat, iar zileutonul şi zafirlukastul pot
determina creşterea transaminazelor serice.
Imunoterapia alergenică are indicaţie în astmul alergic ușor și moderat şi în sindromul rinită alergică cu astm
coexistent. Acest tip de tratament este prescris şi monitorizat doar de către medicul specialist în alergologie şi
imunologie clinică. Imunoterapia specifică sublinguală este menționată de GINA 2017.
Tratamentul adițional (add-on) poate fi indicat cu anticorpi monoclonali anti-IL-5 (mepolizumab s.c.,
reslizumab i.v.) în astmul sever eozinofilic sau cu anticorpi monoclonali anti-IgE (omalizumab s.c.) în astmul
alergic moderat-sever. Doza şi frecvenţa administrării adecvate de omalizumab sunt stabilite în funcţie de
cantitatea iniţială de IgE (UI/mL), determinată înainte de începerea tratamentului şi greutatea corporală (kg).
27
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
URTICARIA
Urticaria este o afecțiune caracterizată prin apariția de leziuni urticariene, angioedem sau ambele. Urticaria
trebuie diferențiată de alte condiții medicale, în care urticaria, angioedemul sau ambele pot apărea ca simptom,
cum ar fi testarea cutanată alergologică prick, anafilaxia, angioedemul ereditar și unele sindroame
autoinflamatoare.
Leziunea urticariană are trei caracteristici tipice: papula centrală de dimensiuni variabile, cu eritem
periferic reflex aproape invariabil; asociată cu prurit cutanat, uneori cu senzaţie de arsură; cu evoluție tranzitorie,
se remite clinic de obicei în 1-24 ore, uneori chiar mai repede, fără leziuni reziduale. Leziunea urticariană este
produsă histologic prin vasodilataţie (venule postcapilare, vase limfatice) în dermul superficial (eritem) şi fluid
extravazat (edem al dermului superficial şi mijlociu). Dacă leziunile urticariene persistă în acelaşi loc > 24 h
trebuie luate în considerare vasculita urticariană, urticarie tardivă la presiune etc.
Epidemiologie
Prevalenţă crescută a urticariei acute (12-25% din populaţie), mai rar cea cronică (0,1-3%), dar aceasta poate
persista ani. Peste 40% din cazurile de urticarie cronică reprezintă forme autoimmune sau autoreactive.
29
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
Algoritm de diagnostic în urticarie
Diagnosticul urticariei
anamneza detaliată
analiza simptomelor si a leziunilor urticariene
localizare/distribuţie
debut/frecvenţă/durata leziunilor, variaţie diurnă
prurit/senzaţie de durere sau arsură, angioedem asociat etc
impact asupra calităţii vieţii
analiza cauze potenţiale (declanşatoare) şi factori de agravare
corelaţia cu alimente, agenţi fizici, efort fizic, stres,
utilizarea de medicamente (AINS, injecţii, imunizări, hormoni, laxative
supozitoare, trat topice oculare etc, remedii alternative,
condiţii de viaţă şi muncă, apariţia legată de weekend, vacanţe, călătorii străinătate
eventual răspunsul la tratamente aplicate
antecedente heredocolaterale legate de urticarie, atopie
antecedente personale patologice: alte boli alergice, infecţii, atenţie cele parazitare,
afecţiuni interne, afecţiuni psihiatrice, psihosomatice, afecţiuni gastro-intestinale,
intervenţii / implante chirurgicale
examen obiectiv complet si minutios
distribuţie, morfologie, configuraţie leziuni; afecţiuni asociate etc.
explorari paraclinice (în funcţie de date obţinute anterior şi de caz)
HLG, VSH, glicemie, transaminaze serice, uree serică, creatininemie, Rx
ex. sumar urină, ex. coproparazitologic, ex. faringian, uroculturi
Ag HBs, Ac anti-HCV, serologii pentru unii paraziţi, porfirine plasmatice
o explorări imunoalergologice (în funcţie de caz)
teste cutanate alergologice prick şi la agenţi fizici
testare cutanată i.d. la aer autolog
ATPO, ANA, C4, C1-INH etc
biopsie cutanată (de obicei nu este necesară; da, în cazul suspiciunii vasculitei urticariene)
30
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
Boli autoimune variate (în paranteză autoanticorpi) pot fi comorbidități ale urticariei cronice cu diverse rate:
≥1% diabet zaharat insulinodependent tip 1 (anti-celule insulare: anti-glutamat decarboxilaza GAD65,
anti-antigen insular tip tirozinfosfataza IA-2, anti-transportor de zinc ZnT8, anti-insulină),
artrită reumatoidă (FR, anti-CCP/peptide citrulinate ciclic, anti-PAD4/peptidil arginin deimidaza 4),
boala celiacă (IgA și IgG anti-transglutaminaza tisulară, anti-endomisium, anti-gliadina deamidată),
≥2% boala Graves (antireceptor pentru TSH/ tirotropină),
≥3% vitiligo (anti-antigene de diferențiere melanocitară, inclusiv anti-TYRP1/ proteina 1 legată de tirozinază),
≥5% anemia pernicioasă (anti-FI/factor intrinsec, anti- celule parietale gastrice),
tiroidita autoimună Hashimoto (anti-Tg/tiroglobulină, anti-TPO/tiroidperoxidaza)
Asocierea relativ frecventă a urticariei cronice cu anti-TPO, anti-Tg și tiroidita autoimună poate fi explicată prin
factori imunogenetici comuni, iar asociere cu infecție cu Helicobacter pylori prin mimetism molecular cu cros-
reactivitate a epitopilor.
Prevalența urticariei cronice și a vasculitei urticariene în lupusul eritematos sistemic (LES) la adulți variază între
0-20%. Criteriile imunologice pentru LES sunt: anticorpi antinucleari/ANA, anti-ADNdc, anti-Sm,
antifosfolipidici, test antiglobulinic/Coombs direct, complement redus (C3, C4 sau CH50).
Planul terapeutic la pacienţii cu urticarie acută sau cronică şi / sau angioedem este individualizat, iar asistenţa
medicală a acestora necesită realizarea unei bune relaţii de parteneriat cu medicul de familie şi cel specialist.
Tratamentul urticariei acute se iniţiază rapid, în cazurile care implică anafilaxie, chiar înaintea evaluării
diagnostice complete. În reacţiile sistemice ameninţătoare de viaţă sau angioedemul cu localizare de gravitate se
administreză adrenalina, 0,3 ml soluţie 1:1000 i.m., cu precauţiile corespunzătoare legate de patologia asociată, în
special cardiovasculară, iar ca tratament adjuvant, un antihistaminic H1 cu instalare rapiă a efectului. şi un
corticosteroid sistemic, de tipul hidrocortizonului sodiu succinat 100-300 mg i.v. lent.
Evitarea factorilor declanşatori ai urticariei acute şi angioedemului (factori trigger alimentari, medicamentoşi,
fizici, latex, înţepături de himenoptere etc) este o măsură profilactică benefică.
Tratamentul antihistaminic este baza farmacoterapiei urticariei acute. Datorită efectelor adverse, în special
sedative, ale antihistaminicelor H1 din prima generaţie, se recopmandă antihistaminice H1 orale nesedative, de a
doua generaţie, cu instalare rapidă a efectului, potente, de tipul loratadinei, desloratadinei, cetirizinei,
levocetirizinei sau fexofenadinei. Antihistaminicele H2 pot fi uneori asociate schemei terapeutice. Curele scurte
de corticosteroid oral pot fi folosite în anumite situaţii severe şi pot scurta durata evoluţiei.
31
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
Tratamentul urticariei conice cu sau fără angioedem este adesea o provocare pentru medicul practician, fiind
necesară stabilirea celei mai bune şi mai simple scheme terapeutice care să asigure controlul optim al
manifestărilor clinice şi ameliorarea calităţii vieţii bolnavilor.
Educaţia pacientului cu urticarie cronică trebuie să includă individualizat o serie de aspecte:
reducerea sau eliminarea factorilor agravanţi nespecifici (aspirina şi alte antiinflamatoare nesteroidiene,
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, efortul fizic, căldura, stresul emoţional, alcoolul, unii aditivi
alimentari etc),
reevaluarea factorilor consideraţi trigger de către bolnav (alimente, stres),
explicarea faptului că etiologia poate rămâne uneori nedepistată,
prezentarea cursului natural al bolii şi al caracterului imprevizibil al evoluţiei,
educaţia farmacoterapeutică legată de
tratamentul pe termen lung, necesitatea acestuia,
explicarea riscurilor legate de efectele secundare ale terapiei,
dar şi a profilului avantajos de siguranţă a noilor antihistaminice H1 nesedative,
caracterul simptomatic al tratamentul antihistaminic,
disponibilitatea şi folosirea corectă a trusei de urgenţă de către pacienţii cu risc de angioedem sever.
Profiaxia etiologică este rareori posibilă, dar importantă, dacă s-au incriminat etiologic stimuli fizici, anumite
alimente, aditivi alimentari, medicamente etc.
La pacienţii cu urticarie la rece se recomandă evitarea consumului de alimente şi băuturi reci, imersia sau băile
în apă rece; la cei cu urticarie solară, îmbrăcăminte protectoare şi preparate topice fotoprotectoare
corespunzătoare; la cei cu urticarie dermografică şi la presiune, evitarea vestimentaţiei strânse pe corp, duşurile
cu presiune, purtatul de genţi/bagaje grele de umăr. Pacienţii cu urticarie cronică cu sau fără angioedem ascoait
pot să aibă necesară evicția de aspirina/antiinflamatoare nesteroidiene neselective COX, codeina, inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei.
Rolul dietelor de excludere în urticaria cronică este controversat. Principiile alcătuirii dietei restrictive pentru
urticaria cronică constau în principal din excluderea alimentelor semnificativ conţinătoare şi / sau eliberatoare de
histamină şi / sau alţi mediatori vasoactivi, excluderea anumitor aditivi alimentari, de tipul unor coloranţi, în
special sintetici azoici, antioxidanţi, conservanţi, în special benzoaţi, salicilaţi.
Recomandarile ghidului EAACI/GA2LEN/EDF în urticaria cronică
33
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
ANGIOEDEMUL
Angioedemul (termeni anteriori: edem angioneurotic, edem Quincke) reprezintă tumefacţie datorată
edemului localizat în dermul profund, hipoderm şi tesutul submucos. Comparativ cu leziunea urticariană,
angioedemul este rapid instalat, nedepresibil, fără eritem circumscris, cu evoluție tranzitorie putând persista mai
mult, până la 72 de ore, este frecvent mai degrabă dureros sau cu senzaţie de arsură, decât pruriginos, localizat în
general la extremităţi, cap, gât, faţă (perioral, periorbitar), genital și mai rar la nivel intestinal.
Angioedemul mediat histaminergic este asociat cu urticaria într-o poporție de până la 50% dintre cazuri.
ANGIOEDEMUL FĂRĂ URTICARIE
I. AE nonhistaminergic fără urticarie
AE ereditar (AEE)
• AEE prin deficit C1-INH: cantitativ (AEE tip 1), calitativ (AEE tip 2)
AE dobandit (AED)
• AED indus medicamentos (cel mai frecvent AE indus de IECA, sartani, AINS neselective COX)
• AED prin deficit dobândit/neereditar de C1-INH (în context paraneoplazic şi autoimun)
• AE nonhistaminergic idiopatic
II. AE histaminergic şi alte forme de AE fără urticarie
• AED la expunere ocupaţionala la latex, AED la alimente, înţepături de insecte/muşcături de artropode,
• AED la factori fizici (AE la frig, AE tardiv la presiune, AE la vibraţii)
• AE histaminergic idiopatic
ANGIOEDEMUL ASOCIAT TRATAMENTULUI CU
INHIBITORI AI ENZIMEI DE CONVERSIE A ANGIOTENSINEI (IECA)
IECA = inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei: captopril, enalapril, perindopril, ramipril etc
mecanism AE asociat IECA: creşterea nivelurilor de bradikinină, neimunologice (C4, C1-INH normale)
Enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II) este responsabilă de degradarea bradikininei;
prin intermediul receptorilor bradikininergici 2, bradikinina afectează permeabilitatea vasculară și
stimulează eliberarea substanței P, care determină de asemenea vasodilatație și extravazare fluidă tisulară
AE asociat IECA este angioedem bradikinergic, de aceea nu este responsiv eficient la tratamentul clasic
cu adrenalină, antihistaminic H1, glucocorticosteroid sistemic
AE indus de IECA = efect de clasă, nu este reacţie alergică!!!,
incidenţa de 0,1- 2%, dar este frecvent subapreciat,
apariția AE poate fi în zile, săptămâni, luni, chiar ani de la iniţierea tratamentului cu IECA
și uneori episoadele de AE pot persista mai multe săptămâni după întrerupere
AE rapid evolutiv: cel mai frecvent limba, mucoasa orofaringiana, uvula, regiunea periorală si
periorbitara (buze, facial), uneori extremităţi, organe genital, localizarea viscerală intestinală este posibilă,
obstrucţia căi respiratorii poate fi amenintatoare de viaţă, poate duce la intubare / traheotomie sau la deces
evolutie imprevizibilă, testele de provocare cu IECA nu sunt etice,
pacientii cu antecedente personale de AE de orice etiologie, şi in special la IECA,
nu trebuie trataţi cu IECA chiar dacă episoadele nu au fost severe !!!
toleranţa anterioară la un IECA nu exclude riscul de AE la un alt IECA sau la un sartan (BRA)
Angioedemul asociat blocanților receptorilor angiotensinei II (BRA: losartan, olmesartan, valsartan etc)
nu apare prin inhibarea degradarii bradikininei, în patogenie fiind implicate regularea în sens pozitiv a
receptorilor AT2, prin creșterea nivelului de angiotensină II, cu creșterea nivelurilor de bradikinină tisulară.
34
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
Dermatita de contact alergică (DCA) este afecţiune cutanată inflamatorie produsă prin reacție de
hipersensibilitate de tip întârziat, mediată prin limfocite T și provocată de contactul tegumentului cu alergene de
contact la persoanele care au fost sensibilizate anterior la aceeași substanță prin expunere anterioară.
Dermatita este un termen de acoperire a spectrului afecțiunilor dermatologice și alergologice caracterizate prin
inflamație cutanată locală. Termenul de dermatită este considerat sinonim cu cel de eczemă.
Spre deosebire de dermatita de contact alergică în care reacția inflamatorie cutanată este mediată prin mecanisme
imunologice, în dermatita de contact nealergică, iritativă sau toxică, predomină mecanismele nonimunologice ca
urmare a expunerii cutanate la agenți caustici, acizi, solvenți sau detergenți.
Dermatita de contact alergică apare prin expunere la haptene de contact, mecanismul imunologic fiind mediat în
special de limfocite Th1. Mai rar, dermatita de contact alergică poate fi și sistemică, atunci când expunerea este
pe cale orală. Forme speciale de DCA sunt dermatita de contact fotoalergică și dermatita de contact ocupațională
la proteine animale și din făină de cereale, în condiții de leziuni tegumentare.
Epidemiologia relevă faptul că dermatita de contact este o problemă importantă de sănătate
reprezintă până la 10% din motivele solicitării de consultații dermatologice
constituie majoritatea bolilor cutanate profesionale în țările industrializate
Europa: se estimează că până la 15-20% din populație prezintă sensibilizare de contact la cel puțin un alergen
prevalența DCA este estimată în unele țări la aproximativ 7%
Cele mai frecvente sunt alergiile la nichel, parfumuri și biocide. Reacții alergice la crom și p-fenilendiamină
apar frecvent la cei cu expunere profesională. Femeile au o prevalență mai mare a DCA.
Noțiuni de etiopatogenie
Există aproximativ 4000 de substanțe care pot cauza dermatită de contact alergică, mai mult de 575 haptene
putând fi utilizate pentru testarea cutanată alergologică patch pentru hipersensibilitatea de contact din DCA și
grupate în mai multe serii, cea mai importată fiind seria de referință europeană, care detectează majoritatea
alergiilor de contact relevante. Alergenele de contact sunt majoritar haptene clasice care reprezintă substanțe
chimice reactive cu greutate moleculară mică care pot penetra stratul cornos al pielii și care se leagă de molecule
proteice purtătoare în piele, dar pot fi și haptene neclasice. Unele molecule pot acționa ca prehaptene (activare
nemetabolică, de exemplu prin autooxidare neenzimatică) și/sau prohaptene (bioactivare enzimatică cutanată).
Faza aferentă a hipersensibilității mediate celular de limfocitele T hapten-specifice, este o etapă inițială
asimptomatică, de inducere a sensibilizării, care durează de obicei mai multe zile sau săptămâni. Faza eferentă
este etapa reacției cutanate inflamatorii care apare la 48-72 de ore după reexpunerea la haptena sensibilizantă,
prin recrutarea celulelor T efectoare și acțiuni citotoxice.
Dermatita de contact este caracterizată prin inflamaţia epidermului şi a dermului superficial.
Dermatita acută prezintă edem intercelular epidermic (intekeratinocitar) sau spongioză, în unele cazuri
progresând la formarea de microvezicule intraepidermice multiloculare, infiltrat celular în epiderm şi derm
papilar superficial, cu predominanţa limfocitelor T activate. Dermatita cronică prezintă grade variate de
hiperkeratoză, parakeratoză, acantoză şi infiltrat celular predominat mononuclear .
Tablou clinic
Dermatita de contact se caracterizează prin eritem, edem, prurit, vezicule, în formele acute,
iar în formele cronice, descuamare, cruste, lichenificare.
Localizarea şi caracteristicile morfologice ale leziunilor sunt determinate de sursa şi tipul alergenului de contact.
37
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
Caracteristicile dermatitei de contact alergice
• susceptibiliate: anumite persoane cu predispoziţie genetică,
• agenţi etiologici: haptene cu greutate moleculară mică; concentraţie redusă de alergen,
• mecanism: reacţie de hipersensibilitate întârziată,
• debut leziune: la interval de timp (12-48 ore) postexpunere,
• expunere anterioară: este obligatorie,
• legătura cu expunerea: nu apar leziuni la prima expunere,
• zone afectate: locul contactului, dar şi la nivelul ariilor înconjurătoare şi la distanţă,
Alergenul de contact poate fi purtat cu degetele pe zone genitale sau oculare
• puţin probabilă dacă zona cutanată în contact cu alergenul este neafectată.
38
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
Seria de referință europeană de haptene/alergene de contact pentru testare cutanată alergologică patch
Metale nepreţioase de tranziţie din aliaje
sulfat de nichel hexahidrat [NiSO4 x 6 H2O] 5% pet
clorura de cobalt hexahidrată [CoCl2 x 6 H2O] 1% pet
dicromat de potasiu [K2Cr2O7] 0,5 % pet
Aditivi din cauciuc natural sau sintetic
Acceleratori de vulcanizare
mercaptobenzotiazol* [MBT] 2% pet
mercapto mix (tiazoli mix) 2% pet
[MBT, MBT disulfură, morfolinil-MBT,
ciclohexil-benzotiazil sulfenamida]
tiurami mix 1% pet
[tetrametil-tiuram monosulfură și disulfură,
tetraetil- și dipentametilen-tiuram disulfură]
Antidegradanţi antioxidanţi
N-izopropil-N-fenil-p-fenilendiamina [IPPD] 0,1% pet
Rășini sintetice și naturale
Rășini expoxidice și formaldehidice
rășină epoxidică pe bază de diglicidil eter de bisfenol A 1% pet
rășină p-tert-butilfenol formaldehidică [PTBP] 1% pet
Rășini naturale de arbori
colofoniu (răşină de conifere) 20% pet
balsam de Peru (răşină de Myroxylon pereirae) 25% pet
Parfumuri de origine naturală şi sintetică
parfumuri mix I 8% pet
[compuși fenilpropanoizi: alcool cinamic, cinamal, amil-cinamal,
eugenol, izoeugenol ; terpenoizi: geraniol, hidroxicitronelal;
fenolici: extract de mușchi de stajar Evernia prunastri]
parfumuri mix II 14% pet
[compuși fenilpropanoizi: hexil-cinamal, cumarină;
terpenoizi: citronelol, citral, farnesol; sintetici:
hidroxi-metilpentil-ciclohexencarboxaldehida]
hidroxi-izohexil 3-ciclohexen carboxaldehida (Lyral) 5% pet
Ingrediente din vopsele de păr şi coloranţi textili
Precursori intermediari primari din vopsele de păr oxidative
p-fenilendiamina [PPD] 1% pet
Compuşi de tip azoic şi antrachinonic coloranţi textili
coloranți textili mix 6,6% pet
[azoici: roșu de dispersie 1/17, galben de dispersie 3,
oranj de dispersie 1/3, albastru de dispersie 106/124;
antrachinonic: albastru de dispersie 35]
39
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
40
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
Tratament DCA
Măsuri profilactice pentru evitarea expunerii la alergene şi factori iritanţi
-stabilirea listei alergenelor de contact* de evitat
şi a altor substanţe înrudite chimic cu reactivitate încrucişată / cross-reactivitate,
-măsuri pentru evitarea surselor alergenice şi substituirea acestora cu alternative sigure, după caz,
-măsuri pentru evitarea factorilor iritanţi, după caz,
inclusiv măsuri de protecţie mecanică/vestimentaţie, măsuri de igienă personală,
*atenţie, există denumiri multiple pentru multe alergene de contact.
Detectarea unor metale alergenice precum nichelul și cobaltul în obiecte/materiale cu care pacientul intră în
contact poate fi utilă pentru măsurile de profilaxie a expunerii (test cu soluție amoniacală de dimetilglioximă
pentru detectarea nichelului și test cu sarea R-nitrozo pentru detectarea cobaltului).
Tratament topic cutanat
- în forme acute localizate, uşoare, când factorul a fost înlăturat sau în forme cronice localizate
Comprese umede cu ser fiziologic sau alţi agenţi, după caz,
Corticosteroizi topici cutanaţi (dermatocorticoizi) sunt de baza în tratamentul dermatitei de contact alergice.
-mai potenţi în forme acute sau, după caz, în forme cronice (cure scurte),
-mai puţin potenţi în forme cronice.
După vehicul:
-gelurile se preferă în forme acute cu veziculaţie,
-unguentele sunt mai eficiente în formele cronice lichenificate,
-cremele sunt mai frecvent utilizate când unguentele nu sunt tolerate din motive estetice.
Notă: Preparatele potente cu dermatocorticoizi nu trebuie utilizate la nivelul feţei.
Exemple de corticosteroizi topici cutanaţi (dermatocorticoizi) clasificaţi după potenţă
Clasa de potenţă Concentraţia Tip de medicaţie topică după vehicul
Clasa IV (foarte potenţi)
• clobetazol propionat 0,05% unguent, cremă, loţiune
Clasa III (potenţă mare)
• fluticazona propionat 0,005%; 0,05% unguent (0,005%), cremă (0,05%)
• metilprednisolon aceponat 0,1% unguent, cremă, emulsie cutanată
• mometazona furoat 0,1% unguent, cremă, loţiune
Clasa II (potenţă moderată)
• alclometazona dipropionat 0,05% unguent, cremă
• flumetazona pivalat 0,02% unguent
• hidrocortizon butirat 0,1% cremă/lipocremă, emulsie cutanată, loţiune
Clasa I (potenţă slabă)
• hidrocortizon acetat 1% unguent
Tratament sistemic
- în forme acute localizate severe şi cele generalizate, forme rezistente la tratament topic
corticosteroid sistemic (cură scurtă 3-14 zile), după caz.
41
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
DERMATITA ATOPICĂ
Dermatita atopică (DA) sau eczema atopică
= afecţiune cutanată inflamatorie necontagioasă
• intens pruriginoasă
• caracterizată prin leziuni eczematoase cu distribuţie şi morfologie specifică
• cu evoluţie cronică, fluctuantă, cu exacerbări şi remisiuni,
• asociată frecvent cu atopia.
Epidemiologie
-afecţiune dermatologică frecventă în ţările industrializate, prevalenţa poate varia până la 20%,
-apare mai frecvent la copii, mai ales la cei cu antecedente de atopie,
-debutul este în 60% din cazuri în primul an de viaţă, şi aproape în 90% din cazuri până la vârsta de 5 ani
Etiopatogenie
Etiopatogenia DA este multifactorială și implică interacţiunea complexă dintre variaţi factori genetici și de
mediu, cu implicarea unor multipli factori imunologici, cu alterărări ale răspunsurilor mediate celular și IgE
asociate și deficiențe ale funcţiei barierei cutanate, colonizarea microbiană şi alţi factori de mediu, alergene sau
iritanţi. Studiile genetice la gemeni cu DA relevă că factorii ereditari au rol în 75-80% dintre cazuri, iar factorii
de mediu reprezintă aproximativ 20% din susceptibilitatea individuală de a dezvolta boala. Copiii cu dermatită
atopică au risc crescut de a dezvolta rinoconjunctivită alergică şi astm alergic. Genele susceptibile sunt multiple,
fiind implicate gene ale susceptibilităţii pentru atopie de pe cromozomul 5 şi 11, dar şi gene filagrinei de pe
cromozomul 1, etc. Deficiențele filagrinei la nivelul stratului cornos al epidermului și alterarea ceramidelor din
complexul lipidic al acestuia sunt implicate semnificativ în etiopatogenia DA.
Leziunile inflamatoare acute din DA prezintă infiltrate cu limfocite T activate, celulele prezentatoare de antigen
(Langerhans, dendritice) prezintă IgE asociate şi este prezentă degranularea mastocitară; în leziunile cronice apar
fenomene de remodelare, macrofagele domină infiltratul celular, iar eozinofilele şi limfocitele contribuie la
răspunsul inflamator cronic. În dermatita atopică sunt prezente anomalii non-imunologice structurale şi
funcţionale ale pielii cu uscăciune excesivă şi prag diminuat pentru prurit, cu pierdere transepidermica de apă
crescută, hidratare scăzută a suprafeţei pielii cu reducerea ceramidei în strat cornos.
Citokinele limfocitelor Th2 sunt implicate în mecanismele cele mai importante pentru sinteza IgE, inflamația din
leziunile acute și cronice din dermatita atopică, precum și în producerea pruritului cutanat. IL-4 și IL-13 sunt
citokine de tip Th2 cu rol cheie în patogenia DA. Creșterea expresiei mai multor citokine implicate în patogenia
DA, inclusiv cele de tip Th2, dar și IL-12, IL-17 și IL-23, este asociată și activității crescute a fosfodiesterazei 4,
enzimă predominantă de degradare a AMPc intracelular în celulele inflamatoare. Mecanismele complexe de
inducere a pruritului cutanat implică pe lângă subunitatea IL-4Ralfa, receptorii IL-31, NK1, PAR2, H4 etc.
42
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
Manifestări clinice şi criteriile de diagnostic pentru dermatita atopică
Criterii clinice esenţiale (obligatorii pentru diagnostic)
• prurit cutanat
• eczemă (acută, subacută, cronică)
• cu morfologie tipică şi caracteristici de distribuţie dependente de vârstă
• afectare facială, gât şi suprafeţe de extensie, la sugar şi copil
• leziuni flexurale actuale sau anterioare, la orice grupă de vârstă
• respectarea regiunilor axilare şi zonei scutecelor
• cu evoluţie cronică sau recidivantă
Criterii importante (susţin suplimentar dg.)
• debut precoce, la vârstă mică
• atopie
• antecedente personale şi /sau heredocolaterale (rude grad I) de boli atopice
(astm şi rinoconjunctivită alergică, dermatită atopică)
• sensibilizare IgE-mediată (demonstrată prin teste cutanate alergologice prick, IgE serice)
xeroză cutanată (tegumente uscate, stigmat de atopie)
Caracteristici clinice asociate sau criterii adiţionale (sugestive, dar nespecifice, circumstanţiale)
• legate de răspunsuri vasculare atipice: dermografism alb, eritem/paloare facială,
• legate de eczemă (subclinică): pytiriasis alba, cheilită, eczemă mamelonară,
• legate de xeroză: ihtioză, keratosis pilaris, accentuare perifoliculară, hiperlineritate palmară,
• legate de modificări oftalmologice: blefaroconjunctivită atopică, cataractă subscapsulară anterioară
• alte modificări regionale: pliuri infraorbitare Dennie-Morgan, semn Hertoghe, fisuri periauriculare etc
Pruritul este prezent întotdeauna, intens, agravat de transpiraţie şi nocturn, afectând calitatea somnului, și induce
leziuni de grataj care agravează eczema (ciclu prurit-grataj).
Leziunile eczematoase pot fi
acute: leziuni papulo-eritematoase pruriginoase, veziculoase, exsudative,
subacute: similar cu cele acute, dar cu scuame şi cruste
cronice: papule îngroşate, lichenificare.
Localizările leziunilor eczematoase diferă în funcţie de vârstă. Dermatita atopică infantilă (sub 2 ani): leziuni
predominante la nivel facial şi scalp (suprafeţe convexe: obraji, frunte, bărbie, lob ureche, retroauricular) la
copilul cu mobilitate redusă, leziuni pe suprafeţele de extensie şi laterale ale membrelor, pe gât şi trunchi, la
copilul care se târăşte. Dermatita atopică juvenilă (a copilului peste 2 ani până la pubertate): leziuni flexurale, la
nivelul fosei antecubitale, a fosei poplitee, la nivelul articulaţiei pumnului şi gleznei, a gâtului. Dermatita atopică
a adultului (după pubertate): leziunile pot fi limitate le nivelul mâinii şi piciorului.
Diagnosticul diferenţial (pot exista asocieri cu DA) se face în principal cu dermatita de contact alergică sau
iritativă, dermatoze cu fotosensibilitate, dermatita seboreică, miliaria rubra și scabie. Pot fi avute în vedere și alte
afecțiuni precum psoriazis, limfom cutanat cu celule T, precum și o serie de imunodeficienţe congenitale.
Imunodeficiențele primare asociate cu eczemă cu debut precoce, severă, cu infecții recurente, eozinofilie și
valori crescute ale IgE serice includ imunodeficiențe combinate, cu caracteristici sindromice sau prin dereglare
imună, precum sindrom Omenn (mutații RAG, transmitere autozomal recesivă, celule B în mare parte absente
limfadenopatie, eritrodermie difuză, exudativă, hepatosplenomegalie, diaree cronică), sindrom Wiskott-Aldrich
(mutații WAS, transmitere X-linkată, eczemă, microtrombocitopenie congenitală), sindrom Netherton (mutații
SPINK5, transmitere autozomal recesivă, eritrodermie ihtioziformă sau ihtioza liniară circumflexă, tricorexie
invaginata cu aspect microscopic al părului de bambus), sindrom IPEX (mutații FOXP3, transmitere X-linkată,
absența limfocite T reglatoare, enteropatie autoimună acută cu diaree severă, diabet zaharat tip 1 uneori asociat
cu tiroidită autoimună, anemia hemolitică și trombocitopenia posibile) și sindroamele hiper-IgE.
Sindroamele hiper-IgE sunt imunodeficiențe primare asociate cu valori crescute ale IgE, eczeme și infecții
recurente cutanate și pulmonare.
Sindromul hiper-IgE autozomal dominant, denumit sindromul Job-Buckley, se datorează mutațiilor genei
factorului de transcriere STAT3, cu reducere marcată a limfocitelor Th17 și creșterea expresiei factorului BAFF
de activare a celulelor B cu valori foarte crescute ale IgE totale serice și eozinofilie. Manifestările clinice includ
eczema cronică precoce cu abcese cutanate stafilococice, uneori fără fenomene inflamatorii locale (abcese”reci”),
44
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
candidoză cutaneomucoasă cronică, pneumonii recurente în special stafilococice, cu formare de pneumatocele,
dismorfism facial distinctiv (punte nazală lată, bosa frontală, facies leonin) cu anomalii osteorticulare
(osteoporoză cu fracturi la traumatisme minore, retenția dentiției primare, scolioză, articulații hiperextensibile) și
risc crescut de limfom. Alte sindrome hiper-IgE, cu transmitere autozomal recesivă, sunt deficiența proteinei de
semnalizare DOCK8 și deficiența fosfoglicomutazei PGM3.
• Exacerbarea reprezintă agravarea leziunilor cutanate în mai puţin de două săptămâni sub tratament continuu.
• Remisiunea reprezintă perioada fără agravarea leziunilor cutanate cel puţin 8 săptămâni după tratamentul
antiinflamator (neincluzând măsurile permanente de evitare a alergenelor / iritanţilor şi emolientele).
45
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
Tratament farmacologic pentru controlul pruritului şi al inflamaţiei cutanate
Schema terapeutică optimă pentru un pacient se stabileşte în funcţie de aspectul clinic al leziunilor, vârsta
pacientului, patologia asociată, hipersensibilităţile individuale, conditii de viaţă. Antihistaminicele H1 nu trebuie
administrate decât ca tratament pentru pacienţii cu urticarie, dermografism, rinoconjunctivită alergică asociate.
Emolientele trebuie recomandate ca terapie de primă linie în DA. Emolientele sunt disponibile sub formă de
loțiuni, creme și unguente. Loțiunile și cremele pot fi iritante dacă conțin conservanți sau parfumuri. Dacă DA nu
este controlată doar cu emoliente, atunci poate fi recomandat corticosteroid local.
46
Suport Curs Conf. dr. Florin-Dan Popescu, Disciplina Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti
Acest suport de curs este destinat pregătirii studenților, nu este permisă distribuirea/încărcarea online pe niciun site !
Bibliografie selectivă
1. Allergy, by ST Holgate, LM Lichtenstein, MK Church, Mosby, 2006.
2. Manual of Allergy and Immunology: Diagnosis and Therapy, 4th edition, by DC Adelman, TB Casale, J
Corren (Eds.), Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 2002.
3. Middleton's Allergy: Principles and Practice: Expert Consult: Online and Print, 2-Volume Set, by N. Franklin
Adkinson Jr, WW. Busse, BS Bochner, ST Holgate, By Middleton E, Mosby, 2008.
4. Oxford Handbook of Clinical Immunology and Allergy. Second Edition. Spickett G ed. Oxford University
Press, 2006.
5. Patterson's Allergic Diseases (Allergic Diseases: Diagnosis & Management), by LC Grammer, PA
Greenberger, Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 2009.
6. Manualul Merck de Diagnostic şi Terapie, ediţia a XVIII-a, Editura ALL, 2010.
7. Managementul astmului, îndrumător pentru implementarea “ghidului de management al astmului” în
cabinetul medicului de familie, Editura Infomedica, 2009.
8. Allergy. European Journal of Allergy and Clinical Immunology, http://eaaci.net/journals.html
9. ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) Documents & Resources. www.whiar.org
10. EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology) Resources. www.eaaci.net
11. GINA (Global Initiative for Asthma) Guidelines & Resources. www.ginasthma.com
12. Jurnalul Societăţii Române de Alergologie şi Imunologie Clinică (SRAIC), 2005-2016, www.sraic.eu
13. Bousquet J, Heinzerling L, et al. Practical guide to skin prick tests in allergy to
aeroallergens. Allergy 2012; 67: 18-24.
14. Kolkhir P, Borzova E, Grattan C, Asero R, Pogorelov D, Maurer M. Autoimmune comorbidity in chronic
spontaneous urticaria: A systematic review. Autoimmun Rev. 2017; 16(12):1196-1208
15. Mayorga C, Celik G, Rouzaire P, Whitaker P, Bonadonna P, Rodrigues-Cernadas J, et al; In vitro tests for
Drug Allergy Task Force of EAACI Drug Interest Group. In vitro tests for drug hypersensitivity reactions: an
ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper. Allergy. 2016; 71(8):1103-34.
16. Moldovan D, Popescu FD. Rinita alergică - diagnostic şi tratament, Editura Prisma, 2003.
17. Moldovan D, Popescu FD. Urticaria - o provocare de diagnostic şi tratament, Editura Prisma, 2003.
18. Passali D, Bellusi LM, Kern EB, Sarafoleanu C, Popescu FD. Rhinosinusal inflammation and infections:
modern thinking and current treatment. Editura Academiei Romane. 2013, 1-201.
19. Popescu FD, Tamiian M, Albert K. Multilingual approach to the panel of Aeroallergens suggested for skin
prick testing in European Union patients. Romanian Journal of Rhinology, 2014; 4(14): 93-98
20. Popescu FD, Vieru M, Popescu F. Standardizarea preparatelor alergenice pentru imunoterapia sublinguală în
alergia la polen de graminee. Journal of the Romanian Society of Allergy and Clinical Immunology, 2014;
11(3): 86-91.
21. Popescu FD. Antihistaminicele în alergologie, Editura Universitară "Carol Davila", 2003.
22. Popescu FD. Cross-reactivity between aeroallergens and food allergens. World J Methodol. 2015;5(2): 31-50.
23. Popescu FD. Explorarea funcţională a aparatului respirator, Testarea cutanată în alergiile respiratorii, Astmul.
Capitole În: Pneumologie, Dincă EM (ed.), Editura Sitech, 2006.
24. Popescu FD. Molecular biomarkers for grass pollen immunotherapy. World J Methodol. 2014;4(1):26-45.
25. Popescu FD. Principii de dietă la pacienţii cu alergie alimentară şi alte tipuri de hipersensibilităţi, In: Principii
de nutriţie în practica medicală, Dincă ME (ed.), Editura Sitech, 2007.
26. WAO (World Allergy Organization) Education in Allergy, www.worldallergy.org
27. www.haenet.ro
47