Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
POPA IAI
Corina Cianga
NOIUNI DE
IMUNOLOGIE
Manual pentru studenii Facultii de Medicin Dentar
Refereni tiinifici:
Norina Consuela FORNA Universitatea de Medicin i Farmacie
Gr. T. Popa Iai
Petru CIANGA Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai
Cuvnt nainte
CUPRINS:
Antigenicitate. Imunogenicitate.............................................................................................1
Hematopoieza.......................................................................................................................14
Sistemul imun...16
A.1. Sistemul imun nespecific. Bariere i componente celulare..........................................17
Bariere......................................................................................................................17
Fagocite i fagocitoz...............................................................................................19
Celulele NK. Citotoxicitatea nespecific.................................................................24
Celule NKT..............................................................................................................29
Eozinofile.................................................................................................................30
Bazofile....................................................................................................................31
Mastocite..................................................................................................................32
Celule dendritice.......................................................................................................32
A.2. Sistemul imun nespecific componente moleculare...................................................34
Sistemul complement...............................................................................................34
Proteine de faz acut. Reacia inflamatorie acut...................................................44
Interferonii................................................................................................................51
B. Sistemul imun specific.....................................................................................................53
Imunoglobulinele..................................................................................................................54
Receptorul pentru antigen al limfocitului T (TCR)..............................................................79
Complexul major de histocompatibilitate (MHC)................................................................85
Anatomia sistemului imun....................................................................................................99
Organe limfoide primare..........................................................................................99
Organele limfoide secundare..................................................................................107
Traficul limfocitar..................................................................................................112
Activarea limfocitelor T i B..............................................................................................114
Activarea limfocitului T.........................................................................................114
Proprieti ale limfocitelor T efector......................................................................118
Activarea limfocitului B.........................................................................................122
Rspunsul imun primar i RI secundar...................................................................124
Memoria imunologic............................................................................................130
Sistemul ABO.....................................................................................................................134
Sistemul Rh........................................................................................................................137
Citokine..............................................................................................................................139
Reglarea rspunsului imun.................................................................................................144
Hipersensibiliti (HS)........................................................................................................148
Imunodeficiene (ID)..........................................................................................................161
Imunodeficiene secundare Infecia HIV/SIDA..................................................167
Mecanisme de aprare la nivelul cavitii orale (Petru Cianga, Corina Cianga)...............173
Aspecte clinice i imunologice n parodontite i n caria dentar......................................177
Bibliografie.........................................................................................................................183
Index selectiv
Antigenicitate. Imunogenicitate
Termenul de antigen (antibody generating) a aprut pentru a defini o structur
recunoscut de un organism ca strin (non-self), capabil s declaneze reacii imune
specifice i s reacioneze cu produsele acestor reacii, de exemplu cu anticorpii.
Dei pare n contradicie cu noiunea de non-self, o structur proprie organismului
poate suferi modificri ce fac ca sistemul imun al gazdei s nu o mai recunoasc ca
structur proprie (self). Exemple de structuri self modificate (alterate): celule infectate
viral, celule transformate malign. Aceste structuri vor fi recunoscute ca non-self i prezena
lor va declana rspuns imun i generarea de efectori specifici, cum sunt anticorpii, celule
activate, celule efector, etc.
Reaciile pe care antigenele le pot induce cuprind:
- sinteza de anticorpi ce au capacitatea de a interaciona specific cu antigenele respective;
- activarea monoclonal sau policlonal a limfocitelor;
- instalarea memoriei imunologice;
- n unele situaii, antigenele pot induce un rspuns imun exagerat (reacii de
hipersensibilitate), sau pot anula rspunsul imun, fenomen numit toleran imunologic.
Tolerana imunologic este specific i reprezint absena unui rspuns imun fa de un
anumit antigen.
Plecnd de la observaia c exist structuri incapabile s induc rspunsuri imune,
dar capabile s interacioneze cu anticorpii specifici lor, prin convenie, pentru a defini
abilitatea unei structuri de a induce apariia reaciilor imune, se folosesc doi termeni diferii
din punct de vedere funcional. Acetia sunt:
- imunogenicitatea, definit ca proprietatea unei structuri de a induce dezvoltarea unui
rspuns imun i generarea de efectori (anticorpi, celule activate) i
- antigenicitatea, definit ca abilitatea unui compus de a interaciona cu produii unui
rspuns imun (anticorpii sau celulele activate).
n cele mai multe situaii, antigenele dein ambele proprieti, fiind capabile s
induc generarea de anticorpi specifici lor i s interacioneze cu acetia. In consecin,
orice imunogen este un antigen, dar antigenele nu sunt ntotdeauna imunogene.
numit reactivitate ncruciat. Un alt exemplu de asemenea antigene sunt cele ce aparin
sistemului Rhesus (Rh), grup de proteine ce se exprim pe hematiile speciei de maimue
Maccacus rhesus, la care au fost identificate n 1932 de ctre Diamond i Blackfan, dar i
pe eritrocitele indivizilor din specia uman n proporie de 85%, procentul referindu-se la
populaia caucazian (vezi Sistemul Rh).
2. Dimensiunea molecular. O alt condiie ce trebuie ndeplinit de ctre o structur
pentru a fi imunogenic este legat de o greutate molecular minim. Dei exist multe
excepii, este acceptat regula general conform creia structurile cu greutate molecular
mai mic de 5 kDa sunt non-imunogene, structurile cu greutate cuprins ntre 5 i 40 kDa
sunt slabe sau moderat imunogene, iar structurile cu greutate mai mare de 40 kDa sunt
foarte bune imunogene. Dintre excepii menionm insulina (1,5 kDa) sau glucagonul (3,8
kDa) care sunt foarte bune imunogene, dei au greuti moleculare mici i polimerii, cum
sunt dextranul (polimer de glucoz) sau gelatina (polimer ce conine mai multe tipuri de
aminoacizi cum sunt glicina, prolina, valina), slabe imunogene, dei au greuti moleculare
mari. n general, cu ct o molecul este mai mare, prezint un numr mai mare de epitopi
diferii, aspect ce amplific imunogenicitatea. Macromoleculele, aa cum sunt polimerii, au
un numr crescut de epitopi, dar acetia sunt de cele mai multe ori identici. Aceste
molecule sunt antigene cu epitopi monotoni repetitivi, structuri cu imunogenicitate sczut,
n ciuda greutii moleculare mari.
Exist molecule cu dimensiuni mici, care prin ele nsele nu sunt capabile s induc
declanarea unui rspuns imun, dar care reacioneaz cu anticorpii specifici lor, dac
acetia au fost generai anterior. Aceste molecule au fost denumite haptene (haptein=a
apuca, a prinde) i sunt caracterizate de antigenicitate, nu i de imunogenicitate. Haptenele
pot deveni imunogene n situaia n care in vitro sau in vivo sunt cuplate cu molecule mari,
de obicei de natur proteic (ele nsele bune imunogene), numite molecule purttoare sau
carrieri. La nivelul complexului hapten-carrier, haptena singur sau mpreun cu o
poriune nvecinat din molecula carrier-ului se va comporta ca un epitop (determinant
antigenic), inducnd un rspuns imun specific, deci dobndind proprieti imunogenice.
Haptenele sunt prezente n imunologia experimental, fiind uor de utilizat n
laborator, uor de analizat, descris i sintetizat, uor de manipulat i de cuplat. Utilizarea
lor a permis imunologilor s analizeze i s aprecieze, de exemplu, dimensiunea situsului
lor de combinare cu anticorpul specific i, indirect, dimensiunea paratopului (situsul de
legare a antigenului de la nivelul anticorpilor). De asemenea, ele au facilitat nelegerea
polipeptidic, cum ar fi de exemplu cea de tip alpha-helix sau foaia beta-pliat), structura
teriar (reprezentat de configuraia tridimensional a proteinei, dat de mpachetarea
lanurilor polipeptidice i solidarizarea lor prin puni disulfidice, legturi de hidrogen,
interaciuni hidrofobe, etc) i structura cuaternar, dat de juxtapoziia prilor separate
ale moleculei, dac aceasta este format din dou sau mai multe subuniti proteice (fig. 1).
Fig. 3. Virus gripal (Biochemistry, sixth edition. WH Freeman and Company, 2007)
10
11
12
13
Hematopoieza
Hematopoieza reprezint un proces continuu de generare a eritrocitelor i a
leucocitelor din organism, ce asigur, de-a lungul vieii unui individ, numrul adecvat de
celule. La specia uman, toate celulele hematopoietice provin din celulele stem
hematopoietice (HSCs hematopoietic stem cells). Acest tip de celule pot fi evideniate
n esuturile embrionare, ncepnd cu sptmnile 3-4 de gestaie. In sptmna a-5-a,
HSCs migreaz n ficatul fetal i hematopoieza hepatic va nlocui treptat pe cea
embrionar, proces ce ia sfrit n sptmna a-12-a de gestaie. Odat cu aceast vrst,
HSCs i unii dintre progenitorii lor ncep un proces de migrare din ficat ctre splin i
mduva osoas. Splina fetal produce celule sanguine tranzitoriu, ntre a treia i a aptea
lun de gestaie, n timp ce mduva oaselor lungi, ca tibia i femurul, i asum, progresiv,
rolul de principal situs al hematopoiezei, n a doua jumtate a perioadei de gestaie. La
natere, cel puin virtual, ntreaga hematopoiez se desfoar n mduva oaselor lungi, n
timp ce dup natere, activitatea oaselor lungi se reduce treptat, ajungnd ca la adult, s fie
nlocuit cu hematopoieza ce se desfoar n oasele scurte i late (stern, coaste, vertebre,
oasele pelvisului i cele ale craniului).
In situaiile n care mduva osoas a unui adult este afectat, ficatul i splina
redobndesc abilitatea de a susine hematopoieza, ce-i drept, la un nivel relativ sczut.
Celulele stem hematopoietice reprezint un procent extrem de mic, de numai 0,01%
din totalul celulelor din mduva osoas. Prezint o capacitate extraordinar de proliferare
i de difereniere ca rspuns la cererile organismului. Sunt considerate celule
multipotente, adic se pot diferenia n orice tip de celul hematopoietic (limfocite,
macrofage, celule dendritice, mastocite, eritrocite, etc) i self-regenerative (selfrenewing), adic, au abilitatea ca, n loc s se diferenieze, s genereze alte HSCs.
Diferenierea HSCs se poate realiza pe dou ci principale, conform unui model
propus de Mak i Saunders. Prima dintre ele este calea ce d natere unor progenitori
precoci, numii i progenitori multipoteni (multipotent progenitors MPPs). Cea de-a
doua cale este diferenierea n progenitori orientai ctre generarea de mastocite (mast
cell committed progenitors - MCPs), ce se vor diferenia n mastocite.
La rndul lor, progenitorii multipoteni pot da natere unor precursori cu un
potenial de difereniere mai limitat. Aceti precursori sunt precursorul NK/T, din care,
mai departe, pot lua natere limfocitele T, celulele NK, celulele NKT i celulele dendritice
14
timice, progenitorul comun limfoid, din care vor lua natere limfocitele B i celule
dendritice limfoide i progenitorul comun mieloid, din care se pot forma, mai departe,
granulocitele (neutrofile, eozinofile, bazofile), monocitele, megakariocitele, eritrocitele i
celulele dendritice mieloide.
15
Sistemul imun
Termenul latin immunis, nsemnnd scutit (de taxe, de serviciul militar, etc), a dat
natere cuvntului englezesc immunity (imunitate), care se refer la toate mecanismele
utilizate de un organism pentru a se proteja mpotriva unui numr extrem de mare de
entiti strine din mediul nconjurtor. Aceste entiti, numite antigene, prezint o larg
diversitate; ele pot fi microorganisme i produii lor (virusuri, bacterii, unii parazii),
alimente, substane chimice, medicamente, polenuri, pr de animale, praf, uneori celule
self denaturate (tumori), etc. Fiecare antigen este caracterizat de anumite particulariti n
ceea ce privete calea de ptrundere n organism, maniera de aciune, efectele pe care le
produce n organismul gazd. Mai mult, microorganismele au abilitatea de a-i modifica
unele structuri componente (vezi variaia antigenic), n ncercarea de a se sustrage
mecanismelor de recunoatere ale gazdei i i dezvolt continuu strategii de eludare a
mecanismelor de aprare. n faa tuturor acestor ameninri, numeroase, diferite i n
continu schimbare, vertebratele i-au dezvoltat un sistem extrem de complex i sofisticat
de recunoatere, supraveghere i aprare, care a fost denumit sistem imun (SI) i care
cuprinde totalitatea structurilor tisulare, a celulelor i a moleculelor care acioneaz n
vederea aprrii organismului. Confruntarea dintre cei mai muli patogeni i un organism
sntos nu este urmat de instalarea strii de boal i acest lucru se datoreaz capacitii SI
de a dezvolta rspunsuri imune, aciuni concertate i coordonate ale numeroaselor celule i
molecule ce funcioneaz n reele interconectate i extrem de complexe, potenndu-se i
completndu-se, n vederea recunoaterii, atacrii i distrugerii a tot ce este strin unui
organism. Totui, aceste confruntri pot avea i altfel de consecine i unele infecii
cronice, cum sunt, printre altele, hepatita B, hepatita C, infecia cu HIV (virusul
imunodeficienei umane dobndite), demonstreaz c sistemul imun i rspunsurile imune
pot fi depite n anumite situaii.
Sistemul imun prezint dou componente majore: sistemul imun nnscut sau
nespecific i SI dobndit, adaptativ sau specific. Ambele componente disting structurile
non-self de cele self, dar gradul de specificitate i mecanismele implicate n recunoaterea
entitilor strine sunt complet diferite. Sistemul imun nespecific cuprinde, la rndul lui,
dou componente:
1. o serie de bariere fizice, chimice i moleculare, care acioneaz ntr-o manier complet
nespecific;
16
2. o component celular alctuit din tipuri diferite de celule ce, cu ajutorul unor molecule
membranare (receptori), recunosc un numr limitat de molecule comune unei largi varieti
de patogeni (pattern-uri moleculare). Cu alte cuvinte, aceeai celul a gazdei poate
recunoate un numr mare de patogeni diferii.
O alt caracteristic important a SI nespecific este aceea c, n confruntri repetate
cu acelai antigen, rspunsurile imune nespecifice sunt la fel n ceea ce privete durata,
amplitudinea, eficiena. Altfel spus, componentele aprrii nespecifice nu posed
specificitate de recunoatere i interaciune i nici memorie imunologic, ceea ce le
deosebete fundamental de componentele sistemului imun specific, limfocitele T i B,
caracterizate de aceste trei proprieti. Aceste dou tipuri celulare exprim pe membranele
lor molecule nalt specializate, numite receptori pentru antigen, destinate recunoaterii
unui unic epitop de la nivelul unei structuri non-self. Recunoaterea precis a unui antigen
este urmat (eventual) de activarea limfocitelor ce au recunoscut specific acel particular
antigen i de generarea de efectori ce vor distruge acel antigen. Mai mult, rspunsurile
imune generate la confruntri repetate cu acelai antigen sunt, succesiv, mai rapide i mai
eficiente.
17
18
Fagocite i fagocitoz
Fagocitoza este un proces de internalizare i de distrugere intracelular a
structurilor particulate, cu diametrul mai mare de 0,5m. Este o form de internalizare,
termen general ce definete preluarea de ctre o celul a unui material din mediul
extracelular. Fagocitoza se adreseaz majoritii microorganismelor patogene, presupune
expansiunea membranei celulei efector n jurul antigenului cu formarea unei vacuole
numite fagozom i este realizat de ctre o serie de celule numite fagocite, reprezentate de
microfage (polimorfonucleare neutrofile - PMN) i monocite/macrofage. Aceste celule
sunt capabile i de alte forme de internalizare, aa cum sunt endocitoza mediat de
receptori, proces ce presupune internalizarea structurilor extracelulare dup legarea
acestora de receptori specifici de pe membrana efectorului i pinocitoza, proces de
internalizare a fluidelor din spaiul extracelular.
PMN-urile (fig. 5) provin din celula stem hematopoietic, ca i celelalte elemente
figurate ale sngelui, fac parte din grupul de celule albe sau leucocite, reprezentnd
majoritatea lor (60-70%).
Sunt celule circulante (nu se gsesc n esuturile normale), non-divizibile, cu via
scurt, de aproximativ 2-5 zile (1-2 zile dup ali autori). Sunt capabile s migreze n
esuturi, strbtnd membrana bazal a vaselor sanguine, fenomen activ numit diapedez.
19
Acest eveniment se produce sub influena unor molecule eliberate fie de bacterii, fie de
celulele self din situsul invadat, cu funcie de factori chemotactici.
Fig. 5. PMN (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman and Company, 2000)
20
Fig. 6. Monocit (A) i macrofag (B) (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman and
Company, 2000)
Macrofagele sunt celule cu via lung, triesc ntre 2 i 4 luni. Pot rmne fixe sau
pot patrula constant ntr-un anumit spaiu, ca urmare a expresiei unei serii de receptori
pentru componentele matricii extracelulare i pentru factori chemotactici, care le confer o
mare capacitate de migrare. Citoplasma este bogat n lizozomi care conin numeroase
enzime necesare uciderii i digestiei materialului fagocitat.
21
Fig. 7. Macrofag fagocit i APC (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman and
Company, 2000)
Activarea unui macrofag reprezint un moment esenial n cursul unui rspuns imun
fa de un patogen, pentru c se materializeaz ntr-o sum de evenimente extrem de
importante. Capacitatea de migrare i de fagocitoz se amplific, celula ncepe s
sintetizeze i s secrete o serie de citokine, factori de cretere, factori chemotactici, enzime
hidrolitice, componente ale sistemului complement i ale celui de coagulare, metabolii
toxici ai O2. Aceste evenimente biologice nu au ca efect numai uciderea
microorganismelor, ci i recrutarea altor celule efector n situsul inflamator, activarea
limfocitelor T i dezvoltarea unui rspuns imun specific, asigurarea reparaiilor tisulare
prin recrutarea i stimularea funciilor fibroblastelor. Este evident rolul cheie al
macrofagelor, din moment ce ele fac legtura ntre SI nnscut i cel specific. Intervin n
activarea limfocitelor T i, la rndul lor, sunt stimulate, dar i controlate de citokine
secretate de limfocitele T efector (molecule solubile secretate de celule, care acioneaz
asupra celulelor, prin intermediul unor receptori dedicai. Vezi capitolul Citokine).
22
23
24
Sunt celule ce ucid, intele lor fiind reprezentate de unele celule infectate viral i
unele celule tumorale. Exist autori ce susin intervenia NK n supravegherea
hematopoiezei, prin ndeprtarea celulelor anormale. Abilitatea acestor celule de a distinge
ntre celulele normale i cele alterate de virusuri sau de transformarea malign a
reprezentat mult timp o enigm. Numeroase experimente au evideniat c celulele NK
exprim, fie constitutiv, fie dup stimularea de ctre o serie de citokine (IFN/, IL-2, IL15), o larg serie de molecule, unele funcionnd ca receptori activatori, iar alii ca
inhibitori, iar echilibrul ntre semnalele activatorii i cele inhibitorii este responsabil de
activarea sau nu a celulei i de exercitarea sau nu a funciei sale citotoxice.
Receptorii activatori i inhibitori sunt proteine transmembranare, ale cror domenii
extracelulare sunt responsabile de interaciunea cu liganzii. Pe baza unor caracteristici
moleculare comune, aceste structuri au fost clasificate n cteva clase.
Clasa NCR (Natural Cytotoxicity Receptor) conine numai receptori activatori,
dintre care amintim NKp30, NKp44, NKp46, molecule exprimate exclusiv pe membrana
celulelor NK, responsabile pentru uciderea direct a multor celule infectate viral i celule
tumorale.
Clasele NKG2 (Natural Killer Group 2) i KIR (Killer Immunoglobulin-like
Receptor) includ membri cu ambele caracteristici, fiind fie activatori, fie inhibitori.
Exemple de receptori activatori din clasa NKG2 sunt CD94/NKG2C i NKG2D.
CD94/NKG2C interacioneaz cu molecula non-clasic HLA-E ce prezint n cup peptide
derivate din moleculele clasice HLA-A, HLA-B, HLA-C (vezi capitolul MHC). NKG2D
interacioneaz cu molecule nrudite cu moleculele HLA clas I (ex. MIC), a cror expresie
este indus la nivelul multor celule epiteliale de ocuri termice sau alte tipuri de stress
celular i este intensificat pe membranele celulelor infectate viral sau a celor tumorale,
fcnd din aceste celule inte pentru NK.
Dintre receptorii inhibitori aparinnd clasei NKG2 amintim CD94/NKG2A i
CD94/NKG2B, ce pot interaciona cu complexe formate din peptide derivate din
moleculele HLA I clasice i HLA-E, determinnd un semnal inhibitor ce contrabalanseaz
semnalul activator mediat de interaciunea dintre CD94/NKG2C i HLA-E. O funcie
particular a receptorului CD94/NKG2A se exercit la nivelul NK-urilor uterine materne,
pe care le blocheaz n timpul sarcinii, protejnd trofoblastul i ftul, structuri ce exprim
i antigene de origine patern, non-self pentru sistemul imun matern.
Receptorii KIR sunt, de asemenea, fie activatori, fie inhibitori. Un receptor KIR
activator este KIR2DS1, ce interacioneaz cu molecula clasic HLA-C, inducnd
25
Fig. 8. Citotoxicitatea NK. Modelul missing-self (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH
Freeman and Company, 2000)
26
(majoritatea exprim molecule MHC clas I), semnalul dominant va fi inhibitor, celula NK
nu se activeaz iar inta este salvat.
Frecvent, celulele infectate viral sau cele tumorale i reduc expresia moleculelor
MHC clas I, situaie n care receptorii inhibitori ai NK nu sunt angajai n interaciunea cu
celula int, n numr suficient de mare, astfel nct semnalele inhibitorii sunt mai slabe
dect cele activatorii ce devin dominante. Celula NK este activat, iar celula int este
ucis.
Aciunea de ucidere a intei de ctre celula NK (mecanism asemntor cu cel al
limfocitului T citotoxic CTL vezi efectori T) ncepe cu formarea conjugatului efectorint. Cele dou celule vin n contact prin intermediul mai multor perechi de molecule
membranare complementare ce funcioneaz n sistem receptor ligand. Unele sunt
reprezentate de perechile pe care receptorii activatori i inhibitori le realizeaz cu liganzii
lor, altele, cunoscute sub numele generic de molecule de adeziune (ex. LFA-1 lymphocyte function-associated antigen-1, exprimat pe NK i ligandul su ICAM-1 intercellular adhesion molecule-1, exprimat pe int) au rol esenial n creterea afinitii de
legare i n prelungirea timpului de contact dintre efector i int, iar altele sunt implicate n
mod direct n medierea morii celulei int prin inducerea apoptozei, aa cum este sistemul
membranar Fas/Fas ligand (Fas/FasL).
Imediat dup formarea conjugatului, celula NK i polarizeaz organitele celulare,
inclusiv granulele citoplasmatice, ctre zona de contact cu inta. Urmeaz eliberarea n
spaiul dintre celule a unor molecule coninute n granulele NK, numite perforine sau
citolizine. Acestea se depun pe membrana intei i, n prezena ionilor de calciu,
polimerizeaz, formnd poliperforine, ce vor strbate membrana intei, crend pori,
comparabili cu complexele de atac membranar (MAC), generate prin activarea sistemului
complement (vezi Sistemul complement). Prin porii creai de poliperforine, n interiorul
intei ptrund alte molecule eliberate din granulele NK, granzimele. Acestea activeaz o
cascad enzimatic, cascada caspazelor, ce are ca efect moartea intei prin apoptoz (fig.
9). In urma activrii acestei cascade, n nucleul intei se activeaz o endonucleaz, care va
fragmenta ADN-ul, eveniment ce este urmat de distrugerea nucleului, apoi a ntregii celule,
rezultatul fiind generarea corpilor apoptotici ce vor fi, la rndul lor, ndeprtai, de obicei,
prin fagocitoz.
Retroinseria perforinelor n membrana proprie a efectorului pare s fie mpiedicat
de migrarea mai lent a altor molecule coninute n granulele NK, de exemplu, condroitin-
27
Fig. 9. Mecanismul de citotoxicitate extracelular (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH
Freeman and Company, 2000)
28
Celule NKT
Celulele NKT sunt celule ale lineajului T ce combin caracteristici morfologice i
funcionale ale limfocitelor T i ale celulelor NK. Din punct de vedere morfologic, ele
seamn cu celulele T convenionale. Se gsesc n numr relativ sczut, fiind localizate n
sngele periferic, ficat, organele limfoide secundare, timus i mduva osoas.
Celula NKT exprim pe membran, pe lng unii markeri NK din grupurile NKG2
i KIR, multiple copii ale unui receptor asemntor TCR (T-cell receptor ). Spre
deosebire de diversitatea extraordinar a repertoriului receptorilor TCR exprimai de
limfocitele T (vezi receptorul pentru antigen al limfocitului T), moleculele TCR
exprimate de celulele NKT sunt foarte asemntoare, motiv pentru care, aceti receptori
sunt considerai semi-invariani, ceea ce face ca populaia de celule NKT s recunoasc un
numr relativ redus de antigene diferite. Din punct de vedere al co-receptorilor, celulele
NKT umane pot fi CD4+, CD8+ sau dublu negative (CD4-CD8-).
Antigenele recunoscute de celulele NKT sunt structuri de natur lipidic i
glicolipidic, prezentate n asociere cu moleculele CD1, exprimate pe membrana APCurilor profesioniste sau ne-profesioniste. Din punct de vedere structural, proteinele CD1
29
Eozinofile
Eozinofilele sunt celule din familia granulocitelor, alturi de PMN-uri i bazofile.
Reprezint mai puin de 4% din totalul leucocitelor, cea mai mare parte a lor (99%) fiind
cantonat n esuturile conjunctive. Sunt celule mari, cu nucleu bilobat i citoplasm bogat
n lizozomi, ce conin numeroase enzime. Dintre acestea amintim: MBP (proteina bazic
major), peroxidaza, proteine cationice, fosfataze, esteraze, sulfataze, etc. (fig. 11).
Fig. 11. Eozinofil (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman and Company, 2000)
30
dimensiuni foarte mari (nematode), avnd rol esenial n aprarea anti-parazitar (fig. 12).
Pot media ADCC, ntruct exprim receptori Fc.
Fig. 12. Celule implicate n aprararea anti-parazitar (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed.
WH Freeman and Company, 2000)
Intervin,
de
asemenea,
ntr-o
serie
de
situaii
patologice,
cum
sunt
Bazofile
Bazofilele (fig. 13) reprezint 1% din totalul leucocitelor. Sunt celule circulante i
au, probabil, un rol asemntor mastocitelor, fiind capabile s migreze n situsurile
inflamatorii, unde elibereaz substane ce moduleaz permeabilitatea vascular (vezi
Reacia inflamatorie).
Fig. 13. Bazofil (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman and Company, 2000)
31
Mastocite
Mastocitele sunt celule predominant tisulare, populnd o larg varietate de esuturi,
inclusiv pielea, esuturile conjunctive ale multor organe i epiteliile mucoaselor tracturilor
digestiv, respirator i genito-urinar. Granulaiile lor, mai numeroase dect ale bazofilelor,
conin o serie de factori importani n activarea endoteliului i n iniierea i dezvoltarea
reaciei inflamatorii (vezi Reacia inflamatorie). Totodat intervin, prin coninutul
granulelor lor citoplasmatice, n aprarea anti-parazitar.
Celule dendritice
Celulele dendritice (DCs) reprezint o populaie de celule heterogene, cu o larg
rspndire n organism. Prezint, n general, forme neregulate, cu prelungiri citoplasmatice
lungi, ce seamn cu dendritele unui neuron. Sunt celule extrem de importante, ce
funcioneaz ca celule prezentatoare de antigen, fiind singurele capabile s activeze
limfocitele T naive.
Fig. 14. Celula dendritic APC profesionist (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH
Freeman and Company, 2000)
32
33
34
exist o legtur intern tioester, ntre un reziduu de glutamin i unul de cistein aflate n
vecintate (mai precis, ntre grupul carboxil, -COOH al glutaminei i grupul sulfhidril, -SH
al cisteinei).
Fig. 15. Hidroliza C3 i iniierea cii alternative de activare a sistemului complement - generarea
C3-convertazei cii alternative.
35
componentul C2, fragmentul mare este C2a, iar fragmentul mic, C2b (Vezi Calea clasic
de activare a sistemului complement).
Aciunea factorului D asupra complexului C3iB cliveaz factorul B n dou
fragmente: unul mic, Ba i unul mare Bb, ce rmne legat de C3i. Complexul C3iBb este o
C3 convertaz, o enzim activ asupra componentului C3, pe care l cliveaz n dou
fragmente, C3a i C3b (fig. 15). Datorit faptului c C3 convertaza, C3iBb, se formeaz i
acioneaz n faz fluid, este foarte instabil, fiind rapid degradat de unele componente
ale SC, ce funcioneaz ca proteine de control, Factorul H i Factorul I. n aceast manier,
cantitatea de molecule C3 pe care convertaza le cliveaz este foarte mic. n consecin,
continuu, n organism, n urma acestor procese se produc mici cantiti de C3b. Legtura
tioester din molecula C3 rmne la nivelul fragmentului C3b, molecul instabil i avid
de electroni. Cea mai mare parte a fragmentelor C3b sunt inactivate de ap, altele, pentru a
satisface aviditatea legturii tioester pentru electroni, se vor lega pe membrane celulare, la
nivelul crora se exprim proteine i glucide, molecule ce prezint n structur grupri
electrono-donoare, amino- i, respectiv, HO-. Celulele pe membrana crora se pot depune
fragmentele C3b sunt fie self, fie non-self (ex., bacterii).
Fragmentele C3b legate pe membranele self (fig. 16) sunt rapid inactivate de
acidul sialic, prezent n cantiti crescute la mamifere, eveniment ce are drept consecin
oprirea activrii complementului. Totodat, C3b, instabil n soluie, este rapid complexat
de factorul H. Complexul C3bH este degradat de factorul I, o proteaz ce cliveaz C3b din
complex, iniial, n dou componente, iC3b i C3f, i apoi, mai departe degradeaz iC3b n
36
C3c i C3dg. Astfel, dei C3b este generat continuu, nivelul su este meninut, prin aceste
mecanisme de reglare, la o valoare ce nu determin efecte negative (fig. 16).
Membranele bacteriilor, ale fungilor i anvelopele virale conin cantiti reduse de
acid sialic, astfel c legarea fragmentelor C3b la nivelul lor este urmat de persistena lor n
stare activ i de complexarea lor cu Factorul B, n prezena Mg2+. Factorul B din
complexul C3bB este clivat de Factorul D n dou fragmente, Ba i C3bBb, o enzim
numit C3 convertaza cii alternative care, la rndul ei, cliveaz noi molecule C3 n C3a i
C3b. Spre deosebire de C3iBb, produs n faz fluid i instabil, C3bBb se formeaz pe
membran (fig. 15). Dei perioada sa de njumtire nu este mai lung de 5 minute,
stabilizarea sa se produce prin ataarea unui alt component al SC, properdina (P), astfel
nct, perioada de njumtire crete la 30 de minute. n consecin, enzima va cliva o
mare cantitate de molecule C3 cu formarea unei mari cantiti de fragmente C3b, care,
datorit legturii tioester se vor lega pe membrana bacteriei, la nivelul creia au luat
natere (n 5 minute, mai mult de 2x106 molecule C3b se leag pe membrana antigenic),
unde vor genera noi C3 convertaze, ce vor cliva alte molecule C3, rezultnd noi fragmente
C3b. Unele fragmente C3b se vor lega de moleculele de C3 convertaz, formnd complexe
trimoleculare, C3bBbC3b, numite C5 convertaza cii alternative (fig. 17).
37
Primul component ce intr n reacie este C1, care este, de fapt, un complex
pentamolecular, Ca2+-dependent, format din trei tipuri de molecule: 1 molecul numit
C1q, 2 molecule identice numite C1r i dou molecule identice numite C1s (fig.). C1q
este alctuit la rndul su din 18 lanuri polipeptidice ce se asociaz cte 3 i formeaz 6
brae colagen-like. Aceast organizare confer moleculei aspectul unui buchet de lalele un trunchi comun din care pornesc 6 brae, fiecare terminat printr-un domeniu globular.
Domeniile globulare de la capetele braelor lui C1q reprezint situsurile cu care C1q
interacioneaz cu moleculele de anticorpi (fig. . 1), la nivelul domeniilor constante CH2
sau CH3 (vezi structura imunoglobulinelor). Printre cele 6 brae ale lui C1q, se gsesc cele
dou molecule C1r i cele dou molecule C1s. n stare de repaus, ntre braele lui C1q se
mai gsete o molecul, numit C1-Inh (C1 inhibitor). Pentru ca C1 s se activeze, cel
38
puin dou brae ale lui C1q trebuie s interacioneze cu anticorpii din complexe. n acest
fel, braele sufer o modificare a conformaiei ce permite lui C1-Inh s prseasc
complexul.
Totodat i moleculele C1r sufer modificri conformaionale ce au ca efect
convertirea lor n serin-proteaze active. Ele cliveaz C1s, genernd formele active ale
acestor enzime (fig. 19).
C1s acioneaz mai nti asupra lui C4, pe care l cliveaz n dou fragmente, unul
mic, C4a i unul mare, C4b. Legtura tioester, prezent n structura lor, determin
fragmentele C4b s se depun pe cea mai apropiat membran, adic acolo unde sunt
depuse sau formate complexele antigen-anticorp. C4b depus pe membran interacioneaz
cu C2, cu care formeaz complexul C4bC2. Asupra acestuia acioneaz tot C1s activat,
care cliveaz C2 ntr-un fragment mic, C2b i unul mare, C2a, ce rmne ataat de C4b,
formnd C3 convertaza cii clasice, C4bC2a. Aceasta este o enzim stabil i va cliva
cantiti importante de C3 n C3a i C3b. O singur convertaz genereaz peste 200 de
fragmente C3b. Acestea se depun pe membrana antigenului i unele dintre ele se leag la
C3 convertaz i formeaz un complex trimolecular, C4bC2aC3b, care este C5
convertaza cii clasice. Aceasta cliveaz C5 n C5a i C5b, care se depune pe membran,
leag C6, C7, C8 i mai multe molecule C9, formnd complexul de atac membranar
(MAC) i determinnd liza osmotic a intei (fig. 17).
39
Calea lectinelor a fost evideniat relativ recent i este o alt cale de activare a SC.
Lectinele sunt proteine ce leag carbohidrai de pe membranele bacteriene, iar calea de
activare iniiat de ele implic o serie de componente ale cii clasice, C4 i C2, dei este
independent de anticorpi, la fel ca i calea alternativ. Activarea este iniiat de proteina
ce leag manoza (MBL mannose-binding lectin), structur ce face parte dintr-o familie
de proteine numite colectine, sintetizate n ficat. MBL se leag de reziduurile de manoz de
la
nivelul
glicoproteinelor
glucidelor
exprimate
pe
membranele
anumitor
40
41
Fig. 20. Funciile sistemului complement (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH
Freeman and Company, 2000)
42
Clearance-ul complexelor imune, adic ndeprtarea complexelor antigenanticorp, formate n cursul RI. Acest mecanism este extrem de important, deoarece,
complexele imune se pot depune pe membrane celulare, interacionnd cu receptori Fc sau
cu receptori pentru complement i pot media activarea SC i dezvoltarea de reacii
inflamatorii, asociate cu distrucii tisulare, aa cum se ntmpl n bolile autoimune, unde
capacitatea de clearance este depit.
Dei complexele imune circulante nu au capacitatea de a activa SC, totui ele pot
lega fragmente C3b. Acestea interacioneaz cu CR1 de pe membranele fagocitelor,
mediind internalizarea i degradarea intracelular a acestora. Un alt mecanism de clearance
este cel n care intervin eritrocitele. CR1 se exprim i pe membrana hematiilor, astfel nct
aceste celule pot lega complexe imune nvelite cu C3b (fig. 21). Hematiile nu
internalizeaz complexele, ci le transport n splin i ficat, unde acestea sunt distruse tot
prin fagocitoz.
Fig. 21. Implicarea sistemului complement n clearance-ul complexelor imune (adaptat dup Kuby
Immunology, fourth ed. WH Freeman and Company, 2000)
43
44
La cteva minute dup apariia unei lezri, procesul inflamator ncepe cu activarea
i creterea sintezei unui grup de molecule numite proteine de faz acut (vezi Proteine
de faz acut), care vor induce rspunsuri inflamatorii, localizate i sistemice. Rspunsul
inflamator localizat este generat, n parte, de activarea sistemelor complement, de
coagulare i cel al kininelor. Rspunsul inflamator sistemic include febra, creterea
produciei de celule albe, intensificarea secreiei de hidrocortizon i hormon
adrenocorticotrop (ACTH), amplificarea sintezei de proteine de faz acut (fig. 22).
Efectele sistemice se datoreaz n special unor citokine. Dintre acestea, cele mai
importante par s fie IL-1, IL-6 i TNF-, sintetizate n special de macrofagele din situsul
inflamator. Aceste citokine acioneaz direct la nivelul hepatocitelor (aciune la distan de
surs aciune endocrin), amplificnd sinteza de proteine de faz acut; de asemenea, IL1 acioneaz la nivelul centrului termoreglator hipotalamic, stimulnd termogeneza si
inducnd febra, motiv pentru care este numit factor pirogen endogen. TNF- acioneaz
asupra macrofagelor, ce vor secreta factori de stimulare a coloniilor (M-CSF, G-CSF i
GM-CSF), ce, la rndul lor, vor stimula hematopoieza i creterea temporar a numrului
de leucocite. Aceste citokine induc, de asemenea, modificri la nivelul vascularizaiei din
aria afectat, de obicei, stimulnd expresia unor molecule de adeziune, ce vor facilita
aderarea leucocitelor de celulele endoteliale i diapedeza lor.
Fig. 22. Rspuns inflamator efecte (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman and
Company, 2000)
45
Fig. 23. Reacie inflamatorie acut efecte locale (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH
Freeman and Company, 2000)
46
47
celulelor
implicate
rspunsul
inflamator
sunt
fagocite.
Fig. 24. Interaciunea PMN - celul endotelial i etapele diapedezei (adaptat dup Kuby
Immunology, fourth ed. WH Freeman and Company, 2000)
48
Fig. 25. Diapedeza limfocitului T (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman and
Company, 2000)
49
50
Interferonii
Sunt molecule solubile sintetizate de celule i care acioneaz asupra celulelor ce
exprim receptori specifici.
Se descriu dou tipuri de interferoni. Tipul I cuprinde dou grupe distincte. Primul
grup, numit interferon- (IFN-), este o familie de aproximativ 20 de polipeptide nrudite
structural, sintetizate n special de leucocite. Cel de-al doilea grup, numit interferon-
(IFN-) cuprinde produsul unei singure gene, sintetizat n special de fibroblati. Recent, la
specia uman, a mai fost descris IFN-. Dei diferite din punct de vedere structural, toate
aceste molecule de interferoni interacioneaz cu acelai receptor.
Multe tipuri celulare posed capacitatea de a sintetiza interferoni de tipul I, ca
rspuns la infecia viral. Eliberai n spaiul extracelular din celula parazitat de virus,
interferonii interacioneaz cu celulele din jurul celei infectate, la nivelul crora activeaz
nite mecanisme ce vor interfera cu replicarea viral, n acest fel, protejnd aceste celule i
fcndu-le non-infectabile. Aceste mecanisme includ:
- sinteza unei enzime (2-5-oligo-adenilat-sintetaza) care, activeaz o ribonucleaz ce va
degrada ARN-ul viral;
- activarea unei protein-kinaze specifice (PKR dsRNA-dependent protein kinase),
capabil s inactiveze sinteza proteic i, n felul acesta, s blocheze replicarea viral.
n plus, interferonii de tipul I stimuleaz potenialul litic al celulelor NK de a ucide
celulele infectate viral, eliminnd, n acest fel, sursele de virioni. Acest potenial
extraordinar al interferonilor este utilizat n clinic. IFN- este folosit ca terapie n
hepatitele C i B.
Pe lng activitatea anti-viral, interferonii de tipul I stimuleaz capacitatea de
prezentare a antigenului de ctre APC-uri, prin amplificarea expresiei moleculelor MHC I
i II i au efect antiproliferativ, motiv pentru care sunt utilizai n terapia unor neoplazii:
leucemia cu celule proase, leucemia mieloid cronic, mielom multiplu, sarcom Kaposi,
limfoame non-Hodgkin, limfomul cutanat cu celule T, etc. IFN- s-a dovedit eficient n
tratamentul
sclerozei
multiple,
boal
neurologic
autoimun,
caracterizat
de
demielinizarea nervilor din SNC, ceea ce are ca efect apariia de disfuncii neurologice ce
pot conduce la dizabiliti severe.
Tipul II de interferon sau tipul imun, este reprezentat de IFN-, sintetizat de
limfocitele T activate, de celulele NK i NKT. Ca funcii, menionm:
51
52
53
limfocite de memorie. Prin acest proces, individul dobndete capacitatea de a ine piept i
de a rezista la atacuri sau expuneri ulterioare la acelai antigen.
Imunoglobulinele
Una dintre funciile majore ale sistemului imun specific este producia unor
proteine solubile, care circul liber i contribuie ntr-o manier specific la imunitate i
protecia fa de structurile non-self. Ele au fost numite anticorpi i fac parte dintr-o clas
de proteine numite globuline, datorit structurii lor globulare.
Primele dovezi asupra faptului c anticorpii se regsesc ntr-o anumit particular
fraciune a serului au aparut n 1939, cnd Tiselius i Kabat au imunizat iepuri cu
Ovalbumina. Serul animalelor a fost mprit n dou i o jumtate a fost supus
electroforezei. Electroforeza proteinelor serului permite separarea acestora n 5 fracii
majore: albumine, 1-, 2-, - i -globuline. Diferenele de migrare ale proteinelor n
cmpul electric sunt datorate sarcinilor electrice distincte, mrimii i greutii moleculare
ale moleculelor, dar i unor caracteristici ale mediului de migrare, cum sunt temperatura i,
mai ales, pH-ul, proteinele fiind substane amfotere, astfel c, n funcie de pH-ul mediului,
se pot comporta ca baze sau acizi, ceea ce se reflect i asupra sarcinii lor electrice. ntr-un
tampon de migrare alcalin, de exemplu, proteinele vor avea caracter acid i o sarcin
electric negativ.
Benzile de migrare de la nivelul gelului au fost colorate, iar scanarea densitometric
a acestora a permis transformarea pattern-ului benzilor n grafice caracteristice, numite
electroforegrame, ceea ce permite cuantificarea fiecrei fracii proteice. Intensitatea
marcrii/grosimea benzii determin dimensiunea vrfului reprezentat n grafic, iar aceasta
reflect concentraia fraciei respective (fig. 26).
Cea de-a doua jumtate din serul animalelor imunizate a fost pus n contact cu
antigenul, ceea ce a condus la formarea unui precipitat. Serul restant a fost supus
electroforezei, constatndu-se scderea exclusiv a fractiei . Concluzia a fost c n aceast
particular fracie se regsesc moleculele specifice pentru antigen, care au fost denumite
imunogobuline, pentru a le distinge de alte proteine care s-ar ncadra n aceeai fracie
electroforetic.
54
Fig. 26. Conversia benzilor obinute prin electroforez n vrfuri caracteristice. A. electroforegram
normal; B. gammopatie monoclonal; C. gammopatie policlonal; D. inflamaie cronic.
55
Fig. 27. BCR receptorul pentru antigen al limfocitului B (adaptat dup Kuby Immunology, fourth
ed. WH Freeman and Company, 2000)
56
Fig. 28. Digestia moleculei de imunoglobulin (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH
Freeman and Company, 2000)
57
Studii de secveniere
Iniial, procesul a fost dificil datorit faptului c nu existau cantiti suficiente de
protein perfect omogen, secvenierea devenind posibil atunci cnd au fost descoperite
mieloamele, malignitai ale plasmocitelor.
n mod normal, plasmocitele reprezint stadiul final de difereniere a efectorilor
generai n cursul unui rspuns imun, provenii din limfocitele B activate iniial de
antigenele specifice. Viaa acestor celule efector este relativ scurt, de ordinul
sptmnilor, iar funcia lor este aceea de a secreta anticorpi.
Spre deosebire de plasmocitul normal, un plasmocit malign este o celul care scap
mecanismelor de control i, ca urmare, se poate divide n continuare, n absena unei
stimulri antigenice. Anticorpii produi de aceste celule maligne sunt, din punct de vedere
structural, identici cu cei normali; sunt denumii ns proteine mielomatoase pentru a se
preciza sursa lor. La un pacient cu mielom, cca. 95% dintre anticorpii serici pot fi
reprezentai de proteina mielomatoas. n cazul multor pacieni, celulele mielomatoase
secret lanuri uoare n exces, care se elimin n urin. Ele au fost denumite proteine
Bence-Jones, dup medicul american care le-a evideniat.
Mielomul poate apare nu doar la om ci i la animale, de ex. la oareci, att n mod
spontan ct i indus prin injectarea de ulei mineral n cavitatea peritoneal. Clonele de
plasmocite maligne care se dezvolt sunt denumite plasmocitoame i sunt denumite MOPC
(mineral oil plasma cells).
Secvenierea lanurilor uoare
Compararea secvenelor de aminoacizi ale diferitelor proteine Bence-Jones (lanuri
uoare), provenite de la diveri pacieni cu mielom a demonstrat c exist diferene
importante ntre ele la nivelul jumtii situate ctre captul N-terminal (primii aproximativ
110 aa). Ca urmare, aceast regiune a fost denumit regiune variabil. n schimb,
poriunea situat ctre captul C-terminal a fost denumit regiune constant, avnd doar
dou tipuri de secvene de baz, ceea ce a condus la identificarea a dou tipuri de lanuri
uoare, numite k i . La om, aproximativ 60% dintre lanurile L sunt de tip k. O anumit
molecul de Ac nu poate conine ambele tipuri, fie ambele sunt de tip k, fie de tip .
Secvenierea lanurilor H
Pentru studiul lanurilor H, proteinele mielomatoase au fost reduse cu
mercaptoetanol i alchilate, iar apoi lanurile grele au fost separate prin filtrare pe gel ntr-o
soluie de denaturare. Cnd au fost comparate secvenele de aminoacizi, a aprut un pattern
58
similar cu cel al lanurilor L, n sensul c, partea N-terminal, format tot din primii
aproximativ 110 aa, prezenta o variaie important a secvenei, motiv pentru care a fost
denumit regiune variabil. Restul lanului prezenta 5 tipuri de secven de baz, ceea ce
a dus la descrierea celor 5 tipuri de regiuni constante ale lanurilor grele, numite , , ,
, . Fiecare din aceste tipuri de lanuri grele definete un izotip.
Izotipul unei molecule de anticorp este determinat de tipul lanului greu i de tipul
lanului uor care intr n componena acelei imunoglobuline, de ex. 2k2. Tipul de lan
greu ce intr n componena unei imunoglobuline determin clasa de imunoglobulin din
care molecula respectiv face parte. Se descriu cinci clase: IgM (lan ), IgG (lan ), IgD
(lan ), IgE (lan ), IgA (lan ). Existena unor diferene minore n secvenele de
aminoacizi ale lanurilor i , clasific aceste lanuri grele n subclase. n specia uman se
descriu dou subclase de lan (1 i 2) i patru subclase de lan (1, 2, 3 i 4).
n stare nativ (structur teriar), cele patru lanuri sunt organizate n domenii
globulare, fiecare dintre acestea coninnd aproximativ 110 aminoacizi i fiind stabilizate
prin legturi disulfidice intra-lanuri. Domeniile globulare sunt de dou feluri, variabile i
constante (fig. 29).
59
Fiecare lan uor este organizat n dou domenii, unul variabil (VL), spre captul
amino-terminal, format din primii 100-110 (108) aminoacizi i unul constant (CL), spre
captul C-terminal, format din cea de-a doua jumtate a moleculei, 100-110 aminoacizi.
Fiecare lan greu este organizat n patru sau cinci (depinde de izotip) domenii, unul variabil
(VH), primii 110 aminoacizi i trei sau patru, constante (CH1, CH2, CH3 CH4), fiecare
domeniu fiind alctuit din cte 110 aminoacizi. Lanurile , i prezint 4 domenii, unul
variabil i trei constante. Lanurile i prezint 5 domenii, unul variabil i patru
constante. La nivelul imunoglobulinelor din clasele IgG, IgA i IgD, ntre domeniile CH1 i
CH2 exist o regiune, bogat n cistein, reziduuri ntre care se constituie un numr variabil
(depinde de izotip) de legturi disulfidice ce solidarizeaz cele dou lanuri grele. Aceast
regiune a fost numit balama (hinge region) i ea asigur celor dou fragmente Fab un
grad de flexibilitate necesar modificrilor conformaionale pe care molecula le sufer
atunci cnd interacioneaz cu antigenul. Regiunea este, de asemenea, deosebit de bogat
n reziduuri de prolin, care confer acestei zone o conformaie polipeptidic extins, ceea
ce face aceast regiune n mod particular sensibil la atacul enzimelor i clivaj proteolitic.
Se explic, n acest fel, de ce papaina i pepsina, utilizate n studiile iniiale asupra
structurii imunoglobulinelor, degradeaz moleculele strict la nivelul acestei regiuni
(papaina scindeaz lanurile grele naintea legturilor disulfidice, spre captul aminoterminal, iar pepsina, napoia lor, spre captul carboxi-terminal (fig. 28). Izotipurile i
nu au o regiune balama, dar prezint un ntreg domeniu constant, suplimentar (CH2), care
pare s prezinte caracteristicile acestei regiuni.
Domeniul imunoglobulinic reprezint subunitatea structural de baz a
imunoglobulinelor, consecina organizrii lanurilor polipeptidice grele i uoare n
structur tridimensional. De fapt, aceast manier de organizare spaial este caracteristic
mai multor tipuri de proteine care, din acest motiv, au fost grupate ntr-o superfamilie,
numit superfamilia imunoglobulinelor (TCR, MHC, CD2, CD4, CD8, LFA-1, KIRs,
etc).
Studiul prin difracie cu raze X a lanurilor imunoglobulinelor cristalizate a artat c
un domeniu este o structur compact, alctuit, ca un sandwich, din 2 foi -pliate antiparalele (structur secundar), dispuse n dou straturi, solidarizate printr-o punte
disulfidic, intra-domeniu i stabilizate prin interaciuni hidrofobe. Foile -pliate sunt
60
reunite la capete prin bucle peptidice cu lungimi variabile, bogate n glicin, aminoacid
responsabil pentru flexibilitatea crescut a acestor structuri (fig. 30).
Acest prototip structural este numit modelul -barrel (butoi). Toate domeniile
imunoglobulinelor prezint aceast structur, cu mici diferene ntre domeniile variabile i
cele constante. Domeniul variabil este mai lung dect cel constant, coninnd n plus o
pereche de foi -pliate i bucla peptidic ce reunete capetele acestor foi suplimentare.
Aceast structur de baz contribuie la realizarea structurii cuaternare a
imunoglobulinelor, permind interaciuni non-covalente ntre domenii, prin intermediul
straturilor -pliate. Interaciunile se realizeaz fie ntre domenii identice (de exemplu,
CH2/CH2, CH3/CH3, CH4/CH4), fie ntre domenii diferite (de exemplu, VL/HL, CL/CH1).
Peptidul de legtur ntre domeniile variabile i cele constante urmtoare este mai
lung dect peptidele ce conecteaz domeniile constante ntre ele. El a fost numit peptid
switch i are rolul de a conferi flexibilitate, permind rotaia domeniilor variabile fa de
cele constante.
61
Fig. 31. IgG1 (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman and Company, 2000)
Fig. 32. Diagrama Wu-Kabat. Regiuni hipervariabile (CDR) i regiuni cadru (FR)
62
Sunt, aadar, cte trei regiuni hipervariabile la nivelul domeniilor variabile ale
lanurilor grele i trei la nivelul domeniilor variabile ale lanurilor uoare. Formarea
paratopului, prin alturarea domeniului variabil al unui lan greu cu domeniul variabil al
unui lan uor, creeaz un spaiu caracterizat de 6 regiuni hipervariabile i aceste regiuni
realizeaz suprafaa complementar antigenului, motiv pentru care, regiunile hipervariabile
mai poart i numele de regiuni determinante ale complementaritii (CDRs). Ele sunt
delimitate de regiuni cu variabilitate mai redus, n numr de 4 pentru fiecare domeniu
variabil, numite regiuni cadru (framework regions FRs vezi Diagrama Wu-Kabat).
CDR-urile corespund buclelor peptidice ce reunesc foile -pliate, n timp ce regiunile
cadru corespund chiar foilor -pliate de la nivelul domeniilor variabile. Diferenele mai
mult sau mai puin subtile n ceea ce privete lungimea i secvena de aminoacizi a CDRurilor, particulare fiecrei molecule de anticorp, asigur marea variabilitate i diversitate a
imunoglobulinelor i, consecutiv, a repertoriului imunologic.
Clasele i subclasele de imunoglobuline i funciile lor biologice
Aa cum am menionat deja, pe baza diferenelor moleculare de la nivelul
fragmentelor Fc ale lanurilor H, care sunt responsabile de diferitele funcii biologice, s-au
descris 5 clase majore (izotipuri) de imunoglobuline, IgG, IgM, IgA, IgD, IgE. Funciile
efector pe care anticorpii le mediaz cuprind:
1. Opsonizarea. Imunoglobulinele interacioneaz cu antigenul prin intermediul
paratopului, n timp ce fragmentul Fc poate interaciona cu structuri proteice exprimate pe
membranele fagocitelor, numite generic receptori Fc (FcRs).
63
64
Fig. 34. Subclase IgG (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman and Company,
2000)
constante
influeneaz
proprietile
anticorpilor,
conferind
diverse
particulariti de aciune celor patru subclase. Astfel, IgG3 este cea mai eficient subclas
n activarea complementului, urmat de IgG1 i IgG2, n timp ce IgG4 nu are deloc aceast
capacitate. IgG2 nu pare capabil s traverseze placenta i are o afinitate extrem de sczut
de a interaciona cu receptorii Fc.
Receptorul Fc neonatal (FcRn) este un alt receptor capabil s interacioneze cu
fragmentele Fc ale IgG. A fost numit neonatal pentru c a fost identificat iniial la nivelul
intestinului obolanilor nou-nscui, unde mediaz transportul IgG din laptele matern n
circulaia puilor. La specia uman, secreia lactat nu conine IgG, dar FcRn a fost
identificat la nivelul trofoblastului, n ultimul trimestru de sarcin, el fiind implicat n
imunizarea pasiv a ftului, prin transportul activ al IgG din circulaia matern n cea
fetal. Studii ulterioare au evideniat prezena FcRn n multe tipuri celulare, din diverse
esuturi i a fost demonstrat intervenia sa n transportul IgG ntre diferite compartimente,
n protecia mpotriva catabolismul intracelular al IgG i, astfel, n meninerea
homeostaziei acestei clase de imunoglobuline.
65
IgM reprezint 5-10% din totalul anticorpilor din ser, cu o concentraie normal de
120-150 mg/dl (1,2-1,5 mg/ml). IgM este exprimat, sub form monomeric, ca receptor
pentru antigen, pe membrana limfocitelor B. Forma circulant se prezint sub form de
polimer (cel mai frecvent pentamer), solidarizarea monomerilor identici de IgM n
molecula de pentamer realizndu-se cu ajutorul unui lan polipeptidic, numit lan J i a
mai multor legturi disulfidice (fig. 35). Anticorpii IgM au afinitate sczut pentru
anticorp, compensat ns de aviditatea respectabil pe care o au pentamerii pentru
antigenele multivalente. Acest aspect este evident n reacia anticorpilor IgM (aglutinine)
cu hematiile purttoare de antigene glucidice din grupul ABO. Hematiile incubate cu
anticorpi se agreg, proces cunoscut sub numele de aglutinare. Acelai nivel de aglutinare
a hematiilor ar necesita de 100-1000 de ori mai multe molecule de IgG.
66
s se gseasc la distane suficient de mici, pentru ca cel puin dou situsuri de legare a
C1q s poat fi accesate de acest component al complementului.
IgM se sintetizeaz predominant n rspunsul imun primar, fiind prima clas de
imunoglobuline pe care o produce un plasmocit difereniat din limfocitul B activat specific
de ctre antigen. Spre deosebire de IgM i IgD, celelalte trei clase de imunoglobuline sunt
generate n urma fenomenului de switch de clas, ce apare trziu n cursul rspunsului
imun primar sau, n unele situaii, abia n cursul rspunsului imun secundar. Detecia unor
nivele plasmatice crescute de IgM la un adult indic expunerea recent a individului la un
nou antigen. De asemenea, IgM este prima clas de imunoglobuline produs de nounscut, pe msur ce acesta ncepe s vin n contact cu antigene i, n consecin, s
dezvolte rspunsuri imune primare.
Datorit formei polimerizate sub care circul, IgM are o dimensiune mare i
difuzeaz greu n esuturi (se gsete n cantiti extrem de sczute n fluidele din spaiile
intercelulare). Totui, datorit lanului J din componena polimerilor, IgM poate
interaciona cu receptori exprimai la nivelul epiteliilor (poli-IgR), astfel nct, n secreiile
tracturilor respirator, digestiv, urogenital, etc., exist nivele sczute de IgM, clasa
dominant fiind IgA. De asemenea, dac permeabilitatea vascular crete n ariile
inflamatorii, IgM poate iei din torentul circulator i se poate acumula la nivelul acestor
situsuri.
IgA este prezent sub dou forme: seric i secretorie.
IgA seric reprezint 15-20% (unii autori consider intervalul normal 10-15%) din
totalul anticorpilor serici, prezint o concentraie normal de aproximativ 200 mg/dl (2
mg/ml) i este reprezentat de dou subclase, IgA1 i IgA2. La specia uman, peste 80%
din IgA seric exist n form monomeric, restul se prezint ca polimeri, n special dimeri
(dar i trimeri i tetrameri), formai prin solidarizarea unui numr variabil de molecule
identice de IgA cu ajutorul lanului polipeptidic J. IgA monomer poate funciona ca
opsonin, neutrofilele exprimnd pe membranele lor receptori pentru fragmentul Fc
(FcR).
IgA secretorie este imunoglobulina ce predomin n secreii (saliv, lacrimi,
colostru i lapte, secreii bronice, intestinale, genitourinare) fiind responsabil de protecia
mucoaselor. IgA secretorie este un dimer, la care se ataeaz un alt polipeptid, numit
componenta secretorie, cu rol de a proteja imunoglobulina de aciunea proteazelor din
secreii (fig. 36).
67
68
69
70
chiar luni (forma fixat pe membrane prin intermediul FcRI. Interaciunea IgE, fixate pe
celule prin intermediul FcRI, cu antigenele specifice determin activarea acestor celule i
declaneaz degranularea lor i eliberarea de substane biologic active ce mediaz reaciile
de hipersensibilitate de tip I (alergii) (vezi Hipersensibilitile).
Variaia imunoglobulinelor (fig. 39). Fiind glicoproteine, imunoglobulinele ndeplinesc
condiiile de a fi bune imunogene, iar administrarea lor unui individ din alt specie va
induce declaarea unui rspuns imun, manifestat prin secreie de anticorpi. Sistemul imun
al individului imunizat identific la nivelul moleculelor de imunoglobuline utilizate ca
antigene o serie de epitopi diferii care pot fi grupai n trei categorii: izotipici, allotipici i
idiotipici.
Variaia izotipic. Determinanii izotipici sunt localizai la nivelul domeniilor
constante i, mpreun, definesc, la specia uman, cele 5 tipuri diferite de lan greu (, , ,
, ) i cele dou tipuri diferite de lan uor (k i ). Toi indivizii speciei umane prezint
aceste tipuri de lanuri i, n consecin, cele cinci clase majore de imunoglobuline i
subclasele IgG i IgA.
71
72
73
Lanul uor k este codat de gene situate, la om, pe CRS 2. Analiza genetic a
evideniat c ntr-o celul stem (germ-line), la distan i separate de introni exist 40 de
segmente Vk diferite, fiecare putnd coda pentru primii 95 de aminoacizi dintr-un domeniu
74
variabil, 5 segmente Jk diferite, fiecare putnd coda aminoacizii 96-108 i o singur gen
Ck, ce codeaz restul moleculei.
n cursul diferenierii unui limfocit B, n stadiul pre-B al ontogeniei (vezi
Ontogenia limfocitului B), un segment genic Vk este ales aleatoriu i unit cu unul dintre
segmentele genice Jk. Procesul este, cel mai probabil, random i presupune prezena unor
secvene de recunoatere (secvene intronice numite RSS Recomination Signal Sequence
secvene semnal de recombinare). ntregul ADN dintre cele dou segmente alese este
ndoit, tiat i, ulterior, degradat. Din ADN-ul rearanjat (ce conine asocierea VkJk) se va
construi un transcript ARN primar, care, mai departe va suferi tieri ale tuturor secvenelor
intronice i exonice situate ntre gena VkJk i gena Ck. Recombinarea VJC are ca efect
formarea unui ARN matur ce va putea fi translat ntr-un lan uor de tip k (fig. 41).
Genele necesare codrii lanului uor sunt situate, la om, pe CRS 22. Exist n
germ-line aproximativ 40 de segmente V, 4 segmente funcionale J (sunt descrise i
pseudogene), fiecare fiind asociat cu cte o gen C distinct. Mecanismele de
recombinare sunt asemntoare celor ce intervin n codarea lanului k.
Evenimentele genetice necesare sintezei lanului greu al unei Ig. Lanul greu al unei
imunoglobuline este organizat n 4 sau 5 domenii, unul variabil (VH) i restul constante
(CH1, CH2, CH3 CH4). Genele pentru lanul greu sunt situate pe CRS 14 uman,
organizarea i recombinarea lor fiind diferite de cele ale genelor pentru lanul uor. Astfel,
domeniul variabil este codat de o unitate genic alctuit prin recombinarea a trei segmente
genice diferite, V (variable), D (diversity) i J (joining), n timp ce toate domeniile
constante ale lanului respectiv sunt codate de o singur gen, C (constant). n germ-lineul uman, exist 51 de gene VH, 27 de segmente genice DH, 6 segmente genice JH i
multiple gene ce pot coda domeniile constante, fiecare destinat unei clase sau subclase de
imunoglobulin. Genele C, flancate de introni, sunt situate n ordinea: C, C, C3, C1,
C1, C2, C4, C, C2.
n genomul fiecrui limfocit B aflat n cursul diferenierii, n stadiul pro-B precoce
(vezi Ontogenia limfocitului B), la ntmplare, un segment genic DH este unit cu un
segment JH, apoi unitatea DHJH este recombinat cu un segment VH. Unitatea VDJ este
transcris i unit cu primele dou gene constante, C i C. Acest transcript primar este,
apoi, supus unui proces de matisare alternativ (alternative splicing), care const n
formarea a dou molecule diferite de ARN matur, una (VDJC) ce, prin translaie, va da
natere unui lan greu de tip (fig. 42) i alta ce codeaz lanul greu de tip (VDJC). Un
limfocit B devenit matur va exprima ambele tipuri de lan greu, care se vor asocia cu lanul
75
uor i vor forma dou molecule de Ig diferite din punct de vedere al clasei (IgM i IgD),
dar cu aceeai specificitate antigenic (aceeai combinaie VDJ).
Dei, n celulele stem, exist multiple gene ce pot fi utilizate pentru codarea
lanurilor grele i uoare ale imunoglobulinelor, celulele ce se angajeaz pe lineajul B
folosesc, n realitate, cte un singur set de segmente genice, unul pentru lanul greu (VDJ)
i unul pentru unul din cele dou lanuri uoare (VkJk sau VJ). Acest lucru are ca
76
77
Fig. 43. Succesiunea genelor care codeaz regiunea constant a lanurilor grele de pe cromozomul
14 uman
78
79
Poriunile transmembranare ale celor dou lanuri conin reziduuri bazice (arginin,
lizin),
ncrcate
pozitiv,
necesare
interaciunii
cu
moleculele
CD3.
Cozile
intracitoplasmatice ale celor dou lanuri sunt scurte, ceea ce mpiedic transmiterea n
interiorul celulei a semnalelor ce iau natere n urma interaciunii TCR cu complexul
Ag/MHC. n consecin, pe membrana limfocitelor T, moleculele TCR sunt asociate stabil
cu un complex de molecule invariabile, numit CD3.
Genele i generarea diversitii TCR. TCR este o molecul responsabil de
recunoaterea specific a complexului peptid antigenic/MHC (complex Ag/MHC).
Diversitatea imens, necesar pentru recunoaterea antigenelor de ctre limfocitele T este
asigurat de aceleai mecanisme ce funcioneaz i n cazul imunoglobulinelor (cu cteva
excepii). Exonii ce codeaz lanurile TCR sunt formai prin recombinri somatice aleatorii
a mai multor gene. Lanurile (i ) sunt codate de asocierea a 4 segmente genice (VDJC)
iar lanurile (i ) sunt codate de asocierea a 3 segmente genice (VJC). La acest
80
mecanism de recombinare la ntmplare a mai multor gene se mai adaug i altele, la fel de
importante, care cresc i mai mult diversitatea acestor receptori, repertoriul imunologic
fiind comparabil cu cel al imunoglobulinelor 1015-1018 .
Spre deosebire de imunoglobuline, care prezint mai multe izotipuri de lan greu i
uor, receptorul pentru antigen al limfocitelor T nu prezint izotipuri, n consecin,
fenomenul de switch (comutare) de clas nu caracterizeaza aceste limfocite, iar poriunile
constante ale TCR nu mediaz funcii biologice, ca n cazul imunoglobulinelor. De altfel,
acest lucru este explicabil prin faptul c TCR nu e niciodat secretat i nu exist ca
molecul solubil.
Complexul CD3 (fig. 45). Acesta este alctuit din 6 lanuri, numite generic , , 2,
2, (sau , sau ) (lanurile i din alctuirea complexului CD3 nu sunt aceleai cu
cele din care este alctuit TCR). Lanurile , i prezint fiecare n regiunea
extracelular cte un domeniu globular asemntor imunoglobulinelor (sunt membri ai
superfamiliei imunoglobulinelor), cu o legtur disulfidic intradomeniu.
81
Fig. 46. Molecule co-receptor pentru TCR - CD4 (A) i CD8 (B)
82
imunoglobulinelor),
regiune
transmembranar
coad
83
CD8+), ceea ce a dus la speculaii privind faptul c aceste limfocite nu sunt MHCrestrictate i c au capacitatea de a recunoate Ag direct, neprocesat i neprezentat n
asociere cu proteinele MHC. Mai mult, numeroase studii au evideniat c acest tip de
receptor poate recunoate i antigene de alt natur dect cea proteic. Variabilitatea
redus a TCR se explic prin faptul c fiind cantonate i, oarecum, "sechestrate" n zone
bine definite ale organismului, aceste limfocite vin n contact cu un numr limitat i relativ
constant de patogeni, trebuind s recunoasc cteva pattern-uri comune ale acestora. n
infecii, numrul acestor celule crete foarte mult, ele, probabil, reprezentnd o prim linie
de recunoatere i de aciune fa de patogeni, fiind capabile s sintetizeze citokine sau
avnd posibilitatea s ucid prin citotoxicitate extracelular.
84
85
86
Antigenele MHC clas II. Moleculele MHC clas II sunt exprimate mai ales pe
membrana celulelor ce pot funciona ca celule prezentatoare de antigen (APC):
monocite, macrofage, limfocite B, celule dendritice, celule endoteliale activate, dar i pe
membrana limfocitelor T umane activate (marker de activare T).
Structur (fig. 48). Molecula este alctuit din asocierea necovalent a dou
lanuri polipeptidice, numite i (este tot un heterodimer). Lanul are o greutate
molecular de 34 kDa, este ancorat n membrana celular, prezentnd trei regiuni:
1. o regiune extracelular, organizat n dou domenii numite 1 situat spre captul Nterminal, variabil i 2, constant; domeniul 2 prezint punte disulfidic intradomeniu i
este organizat asemntor domeniilor globulare ale imunoglobulinelor (este membru al
superfamiliei imunoglobulinelor);
2. o regiune transmembranar;
3. o coad citoplasmatic.
87
2. o regiune transmembranar;
3. o coad citoplasmatic.
Structura cristalografic a moleculelor MHC. In 1987, moleculele MHC I cristalizate
au fost analizate prin difracie cu raze X de ctre Pamela Bjorkman i colaboratorii si.
Rezultatele analizei au artat c numai 2-microglobulina i domeniul 3 au o structur
globular, asemntoare domeniilor imunoglobulinelor. Domeniile 1 i 2, situate spre
captul N-terminal al lanului , se dispun n aa fel nct, formeaz mpreun o cavitate
(cup), creia i se pot descrie un planeu format din 8 foi -pliate, antiparalele i 2 margini,
alctuite din 2 -helix-uri (fig. 49). Fiecare din cele dou domenii formeaz cte o
jumtate de planeu i o margine. Cupa MHC I reprezint situsul n care se asociaz
peptidele antigenice n vederea prezentrii lor limfocitelor T. Ea este nchis la capete i
poate lega peptide de 8-10 aminoacizi.
88
Fiecare din primele dou subregiuni conine cel puin dou gene, una ce codeaz
lanul i una ce codeaz lanul , n timp ce subregiunea DR este particular. Ea conine
o gen pentru lanul i mai multe gene adiionale pentru lanul , ai cror produi se pot
combina cu lanul , rezultnd diferite molecule MHC II de tip DR. Au fost identificai
pn acum 9 loci, numii de la DRB1 la DRB9. DRB1 este cel mai polimorfic, prezentnd
peste 354 de alele la nivelul populaiei. Numai genele DRB1, DRB3, DRB4 i DRB5 sunt
funcionale, DRB9 este un fragment genic, iar genele DRB2, 6, 7 i 8 sunt pseudogene.
Toi indivizii umani par s prezinte n genomul lor DRB1 i DRB9, n timp ce celelalte
gene pot fi prezente sau nu. n ceea ce privete genele DRB3, 4 i 5, o observaie
interesant este aceea c prezena uneia dintre ele exclude prezena celorlalte dou.
Datorit acestei variaii structurale i funcionale, unii indivizi exprim lanuri codate de
dou gene diferite din subregiunea DR a fiecrui cromosom: un lan codat de gena DRB1
i, dac posed una din genele DRB3, 4 sau 5, lanul codat de aceasta. De aceea, o celul
poate exprima simultan dou molecule MHC II codate n aceast subregiune, de exemplu
HLA-DRA/DRB1 i HLA-DRA/DRB5.
Genele subregiunilor DP, DQ i DR codeaz aa numitele molecule MHC clasice.
Suplimentar, n aceast regiune mai exist subregiuni, cum sunt HLA-DM, HLA-DN,
HLA-DO, cunoscute ca gene non-clasice i care codeaz molecule ce intervin n reglarea
89
expresiei i funciei moleculelor MHC II clasice. Tot n regiunea MHC II se gsesc genele
TAP1 i TAP2 ce codeaz proteine din structura transportorului de peptide antigenice i
genele LMP2 i LMP7 ce codeaz proteine din structura proteazomului (vezi procesarea i
prezentarea antigenelor n Generarea liganzilor pentru limfocitele T).
Regiunea genic MHC III cuprinde gene pentru unele componente ale sistemului
complement (Factor B, C4, C2), gene pentru 21-hidroxilazele A i B, gene pentru citokine,
cum sunt TNF- i TNF-, gene ce codeaz proteine de oc termic (fig. 51).
Regiunea genic MHC I cuprinde mai multe gene, din care mai importante sunt
HLA-B, HLA-C i HLA-A (n ordinea de citire 5-3 a ADN), numite clasice. Fiecare
codeaz lanul (gena pentru 2-microglobulin este situat pe CRS 15 uman). Se descriu
i alte gene, numite HLA-E, HLA-F, HLA-G, HLA-H (HFE), HLA-J i HLA-X. Acestea
sunt fie pseudogene, fie gene ce codeaz aa numitele molecule MHC non-clasice (fig.
52).
90
91
expresie prezint mici diferene structurale, dar ndeplinesc aceeai funcie. Sistemul HLA
posed un numr extrem de mare de alele diferite, pentru aproape fiecare dintre locii
descrii, fiind cel mai polimorfic sistem de gene din genomul vertebratelor. De exemplu,
pentru locusul HLA-A au fost identificate peste 1800 de alele, pentru locusul HLA-B
peste 2500 alele, iar pentru locusul HLA-C peste 1300 de alele. Toate variantele alelice
sunt dominante, astfel nct, la un individ heterozigot pentru un anumit locus, cele dou
alele se exprim co-dominant (spre deosebire de imunoglobuline i TCR, unde
funcioneaz excluzia alelic). Alte mecanisme cresc i mai mult variabilitatea MHC
(mutaii punctiforme, recombinri genice, conversii genice, etc). Rezultatul tuturor acestor
mecanisme l reprezint numrul enorm de combinaii posibile (>1010) de molecule pe care
le pot exprima diferii indivizi, ceea ce face s nu existe dou persoane identice, cu
excepia gemenilor monozigoi. De aceea, moleculele MHC funcioneaz ca un real buletin
molecular de identitate i reprezint cea mai important barier n efectuarea unui
transplant ntre membrii diferii ai aceleiai specii (allotransplant) sau ntre membrii unor
specii diferite (xenotransplant).
Genele din sistemul HLA sunt strns nlnuite (linkate) i transmise n bloc de la prini la
copii. Haplotipul MHC reprezint setul de alele prezente pe un cromozom 6. Copiii
motenesc de la prini cte un haplotip (unul matern i unul patern), fiind astfel
semiidentici cu fiecare dintre ei. n fratrie, exist probabilitatea teoretic ca fraii i surorile
s fie semiidentici (50%), identici (25%) sau diferii (25%).
Funciile MHC
I. Dei au fost identificate iniial datorit implicrii lor n respingerea grefelor (fa de ele
iau natere rspunsurile limfocitelor T i B ce duc la rejet), funcia primordial a
moleculelor MHC este aceea de a prezenta antigenele limfocitelor T n vederea
activrii acestora.
92
Fig. 53. Complexul Ag/MHC I este prezentat unui limfocit T CD8+, complexul Ag/MHC II este
prezentat unui limfocit T CD4+ (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman and
Company, 2000)
93
94
95
Fig. 56. Generarea liganzilor pentru limfocitele T CD4+ (antigen exogen/MHC II)
96
n drumul lor spre suprafaa celulei, veziculele ce conin complexele MHC II/CLIP
fuzioneaz cu veziculele ce conin peptidele generate prin procesarea antigenului exogen.
O molecul MHC II non-clasic, numit HLA-DM este responsabil de preluarea CLIP din
cupa MHC II clasic, lasnd-o liber pentru unul din peptidele antigenice generate n urma
procesrii materialului endocitat. Noul complex, format din peptid antigenic/MHC II este
exprimat pe membrana celulei i va fi recunoscut de un limfocit T CD4+ (fig. 56).
n celulele normale, neinfectate, moleculele MHC II leag peptide derivate din
proteine self. Moleculele care nu reuesc s lege peptide sunt rapid degradate n
compartimentul endozomal i, la rndul lor, pot fi preluate i prezentate de alte molecule
MHC II.
Dei sistemul MHC prezint o variabilitate enorm, totui interaciunea dintre
moleculele MHC i peptide nu este strict specific, aa cum este cea dintre imunoglobuline
sau TCR i antigen. Aceeai molecul MHC poate lega un set de peptide diferite, iar
variantele alelice ale aceleiai molecule pot lega un numr extrem de mare (uneori peste
2000) de peptide diferite. Ca urmare a acestui fapt, un numr enorm de peptide antigenice
poate fi prezentat simultan pe suprafaa unei celule i, n felul acesta, poate fi activat un
numr corespunztor de limfocite T diferite. n aceast manier, abilitatea de a prezenta
sau nu un anumit antigen se repercuteaz asupra rspunsului imun fa de acel antigen i,
n felul acesta, se poate explica de ce capacitatea de aprare fa de acelai patogen poate
diferi, chiar n mare msur, de la individ la individ. Rezultat al evoluiei i al presiunii
continue a mediului, polimorfismul caracteristic MHC crete ansa unei prezentri
eficiente pentru un particular antigen i, implicit, a unui rspuns imun eficient fa de acel
antigen. La nivelul speciei, polimorfismul nseamn c un larg spectru de alele MHC este
mprtiat n ntreaga populaie, ceea ce face ca mcar o fraciune din ea s fie capabil s
rspund eficient fa de un anumit patogen i s supravieuiasc (se asigur n primul rnd
supravieuirea speciei i nu a individului). n acest fel, orice mutaie sau modificare, mai
mult sau mai puin important, care ar putea aprea n diveri patogeni, cu cea mai mare
probabilitate, va fi recunoscut i prezentat eficient de anumite seturi de alele ale unor
indivizi ai speciei.
II. Moleculele MHC reprezint inte pentru rspunsul imun. Cele mai multe proteine
ale unei specii, fiind monomorfice (practic, sunt identice la toi indivizii speciei
respective), pot fi transferate ntre indivizii acelei specii, fr apariia unui rspuns imun,
ele fiind percepute ca "self" de primitori. Marea variabilitate a sistemului MHC a fcut ca
97
fiecare individ, prin setul particular de alele MHC pe care l exprim, s fie unic (cu
excepia gemenilor monozigoi), astfel nct, moleculele MHC au devenit principalele inte
moleculare fa de care se dezvolt rspunsurile imune ce conduc la rejet, n cazul
transplanturilor allo- i xenogeneice.
III. Moleculele MHC sunt implicate n fenomenul de reacie gref contra gazd (GVH
graft versus host). Acest tip de reacie apare la introducerea de celule imunocompetente
(limfocite, APC-uri) ntr-un recipient (primitor) histoincompatibil incapabil s le rejeteze
(ex. un recipient imunodeficient). n aceast situaie, celulele transplantate (limfocitele
coninute n gref) pot dezvolta rspunsuri fa de structuri ale gazdei.
MHC i predispoziia pentru diverse afeciuni. n ultimii ani, a devenit evident c
expresia unei anumite alele MHC (sau set de alele) poate reprezenta cel mai important
factor (dar nu singurul) ce se asociaz cu rezistena sau, din contr, cu susceptibilitatea la
diveri ageni infecioi (de exemplu, virusul hepatitei B, virusul T-limfotropic uman,
agenii etiologici ai malariei, leprei, tuberculozei, etc). A devenit, de asemenea, evident c
indivizii cu anumite alele prezint un risc crescut de a dezvolta anumite boli autoimune sau
inflamatorii. Unul dintre cele mai elocvente exemple n acest sens este cel al spondilitei
anchilozante, afeciune inflamatorie a articulaiilor, inclusiv a celor intervertebrale, care se
asociaz n aproximativ 90% din cazuri cu prezena alelei HLA-B27. Un numr relativ mic
de purttori ai acestei alele dezvolt, ns, boala, ceea ce demonstreaz intervenia i a altor
factori. Alte asocieri cunoscute sunt ntre diabetul zaharat de tip I (insulino-dependent) i
alelele HLA-DR3, DR4 sau DQ8. De exemplu, alela DQ8 este de cel puin 8 ori mai
frecvent la indivizii ce dezvolt aceast boal autoimun, comparativ cu populaia
sntoas.
98
99
Fig. 57. Structura unui lobul timic (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman and
Company, 2000)
100
se gsesc n schimb corpusculii Hassal formai, cel mai probabil, din aglomerarea
celulelor epiteliale degenerate.
Celulele progenitoare limfoide ptrund n timus la nivelul sinusului subcapsular. La
scurt timp dup ce au sosit n timus aceti progenitori prolifereaz i genereaz timocitele,
precursori T ce exprim o serie de molecule caracteristice progenitorilor limfoizi, cum este
CD34, molecul de adeziune, receptori pentru factorii chemotactici eliberai de timus i
care intervin n traficul orientat al acestor celule ctre micromediul timic i molecule
implicate n proliferarea celular, cum este c-kit sau CD117. Cel puin pe membran, n
acest stadiu, nu sunt exprimate nici una dintre moleculele caracteristice limfocitelor T.
Celulele au fost denumite dublu negative (DN), deoarece nu exprim nici una dintre
moleculele co-receptor, CD4 sau CD8 (fig. 58). Prin intermediul interaciunii dintre c-kit
de pe membrana timocitelor i SCF (Stem Cell Factor), secretat de celulele epiteliale
timice corticale, timocitele primesc semnale de supravieuire eseniale, n absena crora
mor. Celulele ncep s sintetizeze i s exprime pe membran lanuri ale complexului CD3,
iar sub influena IL-7 i SCF, ncep s prolifereze rapid. Apoi i pierd expresia c-kit, se
opresc din proliferare i rmn n cortexul superficial, unde, ntr-o etap ulterioar, ncep
s-i rearanjeze genele n vederea sintezei lanurilor TCR pentru lanurile , i . 5-10%
dintre timocite ajung la rearanjri productive (care pot fi transcrise) ale genelor TCR i ,
astfel nct ele vor exprima TCR de tip 1. Nu exprim CD4 i foarte puine vor fi CD8+.
Unele clone par s fie supuse proceselor de selecie, dar nu se cunosc detaliile, apoi sunt
exportate n periferie, unde se vor cantona, n special, n piele i la nivelul epiteliilor
respirator, digestiv i uro-genital.
Timocitele care nu reuesc s ajung la rearanjri productive vor muri prin
apoptoz; cele care ajung la rearanjari productive (aproximativ 10%) vor ncepe s
sintetizeze aceste lanuri, pe care le exprim pe membran, asociate cu nite lanuri
surogat (lanuri pre-T) formnd, mpreun cu complexul CD3, receptorul pre-T (preTCR). Dezvoltarea ulterioar a timocitelor depinde n mod esenial de recepionarea unui
semnal prin intermediul acestui pre-TCR, care le permite, ntr-o prim instan, s
prolifereze. Apoi, proliferarea este stopat i vor ncepe rearanjrile genice pentru lanurile
. Rearanjrile neproductive conduc la moartea prin apoptoz a celulelor. Dac timocitele
reuesc s sintetizeze lanul , acesta va fi asociat cu lanul , dislocuind progresiv lanul
pT, ceea ce va conduce la formarea unui TCR complet i corect alctuit, deci funcional.
Totodat, celulele devin dublu pozitive (DP), deoarece ncep s exprime nivele sczute de
CD4 i CD8, expresia acestor molecule amplificndu-se constant. Timocitele DP
101
102
aviditate prea mare pentru MHC. Doar acele timocite DP care recunosc i leag cu o for
moderat moleculele MHC I sau II vor fi selectate pozitiv, adic supravieuiesc.
Procesul de selecie pozitiv asigur restricia MHC, adic, capacitatea TCR de a
recunoate i interaciona doar cu molecule MHC self. Cel de-al doilea proces este selecia
negativ i const n uciderea prin apoptoz a tuturor timocitelor care, prin TCR,
interacioneaz cu peptide self, asociate moleculelor MHC I sau II. Prin acest proces sunt
deletate clonele de timocite care recunosc structuri self, ceea ce asigur protecia
structurilor organismului mpotriva unui atac autoimun, cu alte cuvinte, este asigurat
tolerana central la self.
Nu se cunoate n totalitate mecanismul prin care o gam uria de peptide din
ntregul organism ajung ntr-un organ destul de izolat ca timusul, care nu are circulaie
limfatic. Foarte probabil, ele sunt transportate n timus de ctre celulele prezentatoare de
antigen de la nivelul jonciunii cortico-medulare i al medularei. Alte structuri, cum sunt
citokeratinele i mielina sunt exprimate la nivelul celulelor care formeaz stroma
organului. n plus, la nivelul medularei, a fost identificat un grup de celule epiteliale care
pot exprima, tranzitoriu, molecule specifice unor diverse esuturi.
Selecia pozitiv reprezint totodat i un moment crucial de evoluie a timocitelor,
n sensul c acestea se vor diferenia n celule simplu pozitive (SP). Maniera exact n care
se realizeaz inhibarea expresiei unuia dintre co-receptorii CD4 sau CD8 nu este cunoscut
i exist mai multe modele care ncearc s explice acest fenomen. Unii autori susin c
procesul de pierdere a moleculelor CD4 sau CD8 n cursul seleciei este unul aleatoriu.
Modelul numit instructiv susine c dac, de exemplu, TCR-ul leag un peptid prezentat
de o molecul MHC I, este angajat i co-receptorul CD8, care transmite un semnal
responsabil pentru inhibarea expresiei CD4, i limfocitul devine CD8+. Dac limfocitul T
interacioneaz cu un peptid asociat MHC II, atunci CD4 este implicat n interaciune,
expresia sa va fi meninut, n timp ce expresia CD8 va fi inhibat i limfocitul devine
CD4+.
Timocitele SP sunt reinute cteva zile n medular, unde primesc un semnal ce
induce o nou proliferare. Totodat, celulele ajung la deplina maturitate i vor fi exportate
n periferie ca limfocite T mature, MHC-restrictate i self-tolerante. Ele sunt limfocite
naive i se afl n stadiul Go al ciclului celular. Din timus vor pleca valuri succesive de
limfocite T, ntr-un ritm care este mult mai alert la vrste tinere, procesul meninndu-se
ns i la vrsta adult, cnd, la nivelul timusului pot fi identificate n continuare timocite
aflate n toate stadiile de dezvoltare.
103
Limfocitele B iau natere din celula stem hematopoietic i fiecare etap din
ontogenia acestor celule se desfoar sub influena semnalelor pe care precursorii le
primesc din micromediul medular i n special de la celula stromal (fig. 59). Lineajul B
cuprinde mai multe stadii de dezvoltare (pro-B precoce, pro-B tardiv, pre-B, B imatur, B
104
105
alturi de IgM, stadiu numit B matur. IgM i IgD de pe membrana unei celule B au
aceeai specificitate antigenic, adic recunosc i interacioneaz cu acelai antigen.
Ca i n cazul limfocitelor T care pot fi mprite n dou populaii caracterizate de
expresia TCR 1 i, respectiv, TCR 2, limfocitele B pot fi de asemenea mprite n dou
populaii. Cele mai multe aparin populaiei numite B-2 i sunt majoritare (cele la care neam referit pn acum), dar au fost descrise i limfocitele B-1, o populaie nu foarte
numeroas de limfocite B, dar care prezint o serie de particulariti.
Apar n ontogenie n timpul vieii fetale, naintea limfocitelor B-2 i exprim o
molecul, CD5, marker uzual pentru lineajul T.
Receptorii pentru antigen ai acestui tip de limfocite B sunt n special de tip IgM
(puin sau deloc IgD) i prezint polispecificitate, putnd interaciona cu afiniti sczute
cu multe antigene diferite, avnd preferin n special pentru antigene self, antigene
comune bacteriene, imunoglobuline. Comparativ cu limfocitele B-2, celulele B-1 par s fie
mai frecvent implicate n rspunsurile fa de antigene de natur glucidic, iar receptorii lor
sufer n foarte mic msur fenomenele de comutare de clas sau maturaie de afinitate.
Aceste celule au fost identificate n ganglionii limfatici i splin n numr extrem de
redus, dar predomin n cavitile peritoneal i pleural.
Multe din cazurile de leucemie limfocitar cronic B i au originea n limfocitele
B-1.
Odat ce i-au completat maturarea, ambele tipuri celulare, limfocitele T i
limfocitele B ptrund n circulaia sanguin, de unde vor migra n organele limfoide
secundare.
106
107
acest fel, sistemul limfatic reprezint un mecanism eficient de colectare a antigenelor, iar
ganglionii limfatici, situai pe traseul vaselor limfatice, scaneaz limfa pentru
identificarea antigenelor. Ganglionul limfatic este nconjurat de o capsul fibroas i este
organizat ntr-o arie cortical, spre exterior, i o arie medular. La rndul su, cortexul
este divizat ntr-o regiune numit cortexul superficial i una numit cortexul profund sau
paracortex (fig. 61).
Cortexul superficial, mai este numit zona B-dependent i conine majoritatea
limfocitelor B, organizate n foliculi limfatici, dar i alte tipuri celulare, dintre care
amintim celulele foliculare dendritice (FDC), cu rol n activarea celulelor B i selecia
acelora cu receptori de mare afinitate. n cursul dezvoltrii rspunsului imun, unii foliculi
prezint o zon central n care au loc proliferri intense ale limfocitelor B, numit centru
germinal. Aceti foliculi se numesc secundari, spre deosebire de foliculii fr centru
germinal, numii primari. Foliculii primari conin n special limfocite B mature naive
(limfocite B mature, dar care nu au venit niciodat n contact cu antigenul pentru care
exprim receptor), nestimulate antigenic. Centrii germinali se formeaz n urma stimulrii
antigenice a limfocitelor B i sunt zone de proliferare celular intens, de selecie a
plasmocitelor ce secret anticorpi de mare afinitate i de generare a limfocitelor B de
memorie.
108
Fig. 62. PALS (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman and Company, 2000)
109
Fig. 63. Celul M (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman and Company, 2000)
Plcile Peyer sunt cele mai bine organizate, limfocitele B formeaz foliculi, iar
limfocitele T ocup ariile dintre acestea. Colectarea antigenelor de la nivelul epiteliului
intestinal este realizat de nite celule epiteliale specializate, numite celule M (fig. 63).
110
Fig. 64. SALT (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman and Company, 2000)
111
Traficul limfocitar
Dup maturarea n organele limfoide primare, limfocitele T i B migreaz n
periferie ca limfocite naive. Cele mai multe dintre limfocitele B naive i limfocitele B
efector (plasmocite) rmn, de obicei, cantonate n organele limfoide secundare sau n
mduva hematopoietic. Avnd n vedere c plasmocitele secret anticorpi care acioneaz
la distan, nu este necesar migrarea lor n situsurile inflamatorii.
n schimb, limfocitele T, att cele naive, ct i limfocitele T efector i T-urile de
memorie circul continuu i intens n absena inflamaiei, spre deosebire de celelalte
leucocite care pot extravaza i pot migra n situsurile inflamatorii. Recircularea
limfocitelor, fenomen numit trafic limfocitar, presupune migrarea continu a limfocitelor
ntre snge, limf i organele limfoide secundare. Acest fenomen reprezint o strategie care
faciliteaz ntlnirea dintre limfocite i antigenele pentru care acestea exprim receptori
specifici. n felul acesta se asigur prezena limfocitului potrivit, la locul potrivit, n
momentul potrivit pentru a ntlni antigenul potrivit.
Limfocitele T pot intra n organele i esuturile limfoide secundare fie din circulaia
limfatic prin vasele limfatice aferente, fie direct din circulaia sanguin, pe la nivelul unor
venule postcapilare tapetate cu un endoteliu cuboidal, motiv pentru care se numesc venule
cu endoteliu nalt (HEV high endothelial venules) (excepie face splina, care nu are nici
circulaie limfatic, nici HEV-uri i unde, limfocitele ptrund prin artera splenic). Aceste
celule endoteliale prezint o serie de caracteristici particulare, de exemplu, exprim
constitutiv nivele crescute de molecule de adeziune ce faciliteaz extravazarea limfocitelor
(extravazare nseamn ieirea celulelor din torentul circulator i ptrunderea lor n
esuturi).
Multe dintre limfocitele care ptrund ntr-un ganglion nu se ntlnesc cu antigenul
specific i vor prsi ganglionul prin vasul limfatic eferent. Din circulaia limfatic,
limfocitele T ajung n cea sanguin prin ductul toracic, dup care sunt recirculate n alte
organe i esuturi limfoide secundare. Rata extrem de crescut de migrare face ca, n
medie, un limfocit s traverseze cel puin o dat pe zi fiecare ganglion din organism.
Limfocitele care ntlnesc antigenul specific vor interaciona cu acesta i se vor
activa (vezi Activarea limfocitelor). Anticorpii generai de plasmocitele ce se difereniaz
din limfocitele B activate difuzeaz prin medulara ganglionului i ies din ganglion via
112
113
Activarea limfocitelor T i B
Interaciunea antigenelor cu receptorii antigen-specifici de pe membranele
limfocitelor T i B iniiaz o cascad de evenimente care vor duce la proliferare celular,
expansiune clonal i diferenierea celulelor n efectori i limfocite de memorie.
Consecinele activrii limfocitelor T sau B sunt complet diferite, din punct de vedere al
funciei efectorilor. n cazul limfocitelor B, efectorii sunt reprezentai de plasmocite, celule
responsabile de secreia anticorpilor. Efectorii T CD4+ sunt surse majore de citokine,
substane solubile cu efecte variate asupra diverselor tipuri celulare, n timp ce majoritatea
efectorilor T CD8+ sunt celule citotoxice, funcia lor fiind aceea de a ucide inte celulare.
Activarea limfocitului T
Este iniiat de interaciunea dintre complexul TCR/CD3 de pe membrana
limfocitului T i peptidul provenit din procesarea antigenului, prezentat n asociere cu o
molecul MHC self exprimat pe membrana celulei partener (APC n cazul unui Ly T
CD4+ i celula int n cazul unui limfocit T CD8+). Aceast interaciune i semnalele de
activare ce iau natere implic i alte variate molecule exprimate pe membranele celor
dou celule, numite molecule accesorii. Unele dintre ele faciliteaz un contact mai bun
ntre limfocite i celulele partener, amplificnd afinitatea de legare (de ex. molecule de
adeziune cum sunt perechea LFA-1ICAM-1). Altele intervin n activarea kinazelor
asociate secvenelor ITAM de la nivelul lanurilor CD3 (ex. CD45), altele funcioneaz ca
i co-receptori, intervenind att n recunoaterea moleculelor MHC, ct i n transducerea
semnalului de activare (CD4 i CD8).
Interaciunea dintre TCR/CD3 i Ag/MHC reprezint semnalul principal de
activare, dar el nu este suficient pentru activarea completa a limfocitului T naiv. Este
necesar un semnal co-stimulator, care nu depinde de antigen i este generat n urma
interaciunii dintre molecula CD28, exprimat pe membranele limfocitelor T naive i
activate i moleculele din familia B7 (fig. 65). Au fost descrise dou molecule nrudite,
B7-1 i B7-2. Ele sunt exprimate constitutiv pe membrana celulelor dendritice i se
exprim pe membranele macrofagelor activate i a limfocitelor B activate, motiv pentru
care aceste trei tipuri celulare sunt considerate APC-uri profesioniste. Semnalul costimulator intervine n stimularea secreiei de IL-2 i n proliferarea limfocitului T activat,
114
sinergiznd efectul interaciunii dintre TCR/CD3 i Ag/MHC, iar absena lui induce
anergie.
Semnalizarea prin CD28 este controlat de aciunea unui reglator negativ, molecula
CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte Associated molecule 4), prezent, dup activare, pe
ambele subpopulaii de limfocite T, Th i Tc. CTLA-4 se exprim relativ trziu pe
membran, dup 2-3 zile de la iniierea activrii limfocitului T i intr n competiie cu
molecula CD28 pentru legarea moleculelor B-7. ntruct are o afinitate mai mare, CTLA-4
are abilitatea de a dislocui CD28 din complexele cu B-7 i de a bloca semnalizarea
intracelular necesar meninerii strii de activare. Acest aspect este extrem de important
pentru controlul activrii limfocitelor T odat ce antigenul este ndeprtat i rspunsul
imun nu mai este necesar.
Fig. 65. Semnalele necesare activrii limfocitului T naiv i controlul prin CTLA-4
115
genei pentru lanul al receptorului pentru IL-2 (sunt gene care se activeaz precoce),
evenimente urmate de sinteza de IL-2 i de expresia pe membrana limfocitului a unui
receptor pentru IL-2 de mare afinitate, format din trei lanuri polipeptidice numite , i
(fig. 66).
Fig. 67. Activarea limfocitulul T este urmat de expansiune clonal i de generarea celulelor
efector i a limfocitelor de memorie (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman and
Company, 2000)
116
Limfocitul activat se va divide de 2-3 ori pe zi, timp de 4-5 zile, fenomen numit
expansiune clonal i va genera o clon numeroas de celule, care se vor diferenia n
celule efector, cea mai mare parte, i celule cu memorie (fig. 67).
n felul acesta se asigur un numr suficient de mare de limfocite specifice
antigenului care a declanat rspunsul imun. Celulele efector i exercit funciile. Dac
limfocitul activat este Ly T CD4+, efectorii generai se numesc helper, funcia lor major
fiind de a secreta citokine. Aceste celule au fost denumite Th0. n funcie de citokinele din
micromediul n care au fost generate, dar i de ali factori, celulele Th0 se vor diferenia
mai departe n efectori de mai multe tipuri (vezi efectorii Th1, Th2). Dac limfocitul T
activat este Ly T CD8+, efectorii se numesc citotoxici i au ca funcie major uciderea
Ag-specific a intelor celulare. O parte dintre celulele T expansionate clonal n urma
stimulrii antigenice se difereniaz n limfocite T de memorie, care par s aiba
capacitatea de a supravieui un timp ndelungat i care, la contactele ulterioare cu acelai
antigen, vor iniia rspunsuri secundare. Procesul diferenierii celulelor dintr-o clon n
efectori sau celule de memorie este dependent att de activarea indus de antigen, ct i de
ali factori, cum sunt citokinele i semnalele induse de moleculele accesorii. Populaia de
celule T de memorie este suficient de numeroas; sunt celule resting (Go) al cror trafic
limfocitar este diferit de cel al celulelor naive i par s fie mai uor i mai rapid de activat,
n sensul c nu mai au nevoie de semnalul co-stimulator, mediat de moleculele CD28/B7.
Unele limfocite T recunosc antigene de alt natur dect proteic, (ex. lipide,
glicolipide), dar aceste antigene nu sunt prezentate n asociere cu moleculele MHC clasice,
ci cu alte structuri membranare, de exemplu molecula CD1.
n general, activarea limfocitelor T este specific i depinde de specificitatea TCR
(activare monoclonal). Exist, ns, structuri capabile s stimuleze clone multiple de
limfocite T (activare policlonal), independent de specificitatea TCR. Aceste structuri se
numesc mitogeni sau activatori policlonali.
Unii mitogeni sunt lectine, structuri de origine vegetal (ex. fitohemaglutinina
PHA sau concanavalina A ConA), care activeaz limfocitele T independent de TCR;
altele, numite superantigene, sunt structuri de natur bacteriena (SAg exogene) sau viral
(SAg endogene), care interacioneaz cu toate limfocitele T CD4+ ce exprim TCR cu o
anumit particular secven V.
Acest tip de antigene nu sunt procesate i prezentate clasic n cupa MHC, ci se
leag pe suprafaa exterioar a moleculelor MHC II i a domeniului V al TCR (fig. 68),
117
118
Fig. 69. Efectori T helper i pattern-ul lor de secreie (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed.
WH Freeman and Company, 2000)
119
120
Fig. 70. Mecanisme de ucidere extracelular (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH
Freeman and Company, 2000)
121
Activarea limfocitului B
Dup exportarea lor din mduva hematogen, Ly B mature i naive populeaz
organele i esuturile limfoide secundare, unde pot avea ansa s ntlneasc antigenul
pentru care exprim receptori specifici. n absena activrii Ag-specifice, viaa Ly B naive
n periferie este scurt, ele murind prin apoptoz dup cteva sptmni.
Activarea Ag-specific a unui Ly B naiv necesit trei semnale de activare. Primul este
generat n urma interaciunii dintre receptorii pentru antigen i Ag. Majoritatea antigenelor
sunt multivalente i angajeaz mai multe molecule BCR (B cell receptor), legndu-le
ncruciat (fig. 71).
122
123
124
Fig. 74. Diapedeza limfocitelor (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman and
Company, 2000)
125
APC-uri Ly T CD4+ naive, care se vor activa, vor expansiona clonal i vor genera efectori,
numii Ly Th. n paralel, Ly B naive migreaz din cortexul superficial (zona Bdependent) n paracortex (marginea folicului primar) unde interacioneaz specific cu Ag,
l internalizeaz, l proceseaz i-l expun pe membran ca peptide antigenice asociate cu
molecule MHC II. Complexele Ag/MHC II sunt recunoscute de Ly Th generate deja, iar
formarea conjugatului T-B ofer Limfocitelor B semnalele necesare proliferrii
(interaciunea CD40L-CD40, citokine). Astfel, n aceste mici zone de proliferare din
paracortex se va diferenia un prim val de plasmocite, numite plasmocite cu via scurt,
care vor migra n medular i care vor secreta IgM. Anticorpii secretai ajung n circulaie
i vor interaciona cu antigenul formnd complexe Ag-Ac.
Dup cteva zile de la aceast rund de proliferare, se crede c un numr redus de
Ly B activate i cteva Ly Th migreaz n zona B-dependent, la nivelul foliculilor
primari. Celulele foliculare dendritice (FDC) de la acest nivel, nu exprim molecule MHC
II i nici nu prezint antigene limfocitelor T CD4+, n schimb, au prelungiri citoplasmatice
extrem de lungi la nivelul crora exprim receptori Fc i receptori pentru unele
componente ale complementului, prin intermediul crora leag complexe Ag-Ac, formate
din primii anticorpi secretai n zona T-dependent sau antigene opsonizate cu factori ai
complementului.
Reinerea acestor complexe pe prelungirile citoplasmatice ale FDC-urilor poate
dura foarte mult, uneori chiar luni de zile. De la nivelul acestor celule se elibereaz mici
particule formate din membrana acoperit de complexe antigen-anticorp, numite icozomi,
care vor fi legate de Ly B cu BCR specific i endocitate. Antigenele din icozomi, procesate
i expuse ca peptide n cupe MHC II vor fi recunoscute de Ly Th specifice n urma
formrii conjugatului T-B, ceea ce are drept rezultat activarea i proliferarea ambelor
celule din conjugat.
Aceast a doua rund de proliferare are loc n zona B-dependent, este responsabil
de formarea centrilor germinali (apar dup 7-10 zile de la expunerea iniial la antigen),
ceea ce transform foliculii primari n foliculi secundari i necesit interaciunea dintre
moleculele CD40 (Ly B) i CD40L (Ly T). Totodat, aceast interaciune, la care se
adaug i citokinele secretate de Ly T are ca efect comutarea de clas a Igs (switch de
clas), fenomen ce reprezint schimbarea izotipului imunoglobulinelor de la IgM la IgG
sau/i IgA sau/i IgE. Celulele B proliferante se numesc centroblaste, au dimensiuni
crescute, nu exprim imunoglobuline pe membran, iar zona unde sunt generate se
numete zona ntunecat (dark zone) (fig. 75). Dup ce se opresc din proliferare, celulele
126
Fig. 75. Evenimente n centrul germinal (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman
and Company, 2000)
127
128
afinitate, switch de clas i nici memorie imunologic, fenomene care necesit semnale de
la limfocitele T helper. Exemplu de Ag TI-1 este lipopolizaharidul bacterian (LPS),
constituent al multor perei bacterieni.
Antigenele T-independente de tipul 2 (Ag TI-2) prezint epitopi multipli, identici
i repetitivi i au capacitatea de a lega ncruciat (cross-linking) mai multe molecule BCR
de pe membrana limfocitului B, activndu-l (fig. 76). Exemplu de Ag TI-2: polizaharidele
din structura pereilor bacterieni (polizaharidul pneumococic), flagelina (Salmonella).
Rspunsul imun la antigene T-independente const n special n secreia de IgM i nu este
urmat de instalarea memoriei imunologice.
129
Memoria imunologic
Reprezint capacitatea sistemului imun specific de a rspunde mai rapid i mai
eficient (optimizat) fa de antigene cu care a mai venit n contact. Acest lucru reflect
preexistena unei populaii de limfocite antigen-specifice, expansionat clonal. Persistena
memoriei imunologice timp ndelungat dup o infecie nu poate fi cauzat ntotdeauna de
expunerea repetat la agentul patogen. Exist doua explicaii (ipoteze) pentru persistena
memoriei imunologice:
1. Limfocitele induse de expunerea original la patogen au o via ndelungat i
persist ntr-o stare de repaus pn la urmtorul contact cu antigenul.
2. Limfocitele activate de expunerea original la antigen sunt re-stimulate repetitiv,
chiar n absena unor noi ntlniri cu antigenul. Acest lucru ar fi posibil prin persistena n
fiecare individ a unor mici cantiti de patogen, insuficiente pentru rspndirea infeciei,
dar suficiente pentru stimularea celulelor. n urma acestor stimulri, celulele vor exprima o
serie de molecule anti-apoptotice, necesare supravieuirii.
n cazul limfocitelor B, celulele cu memorie antigen-specifice difer de cele naive,
att cantitativ, ct i calitativ (tabelul 1).
Tabel 1. Prezentarea comparativ a unor proprieti ale limfocitelor B naive i ale celor de
memorie
Proprieti/markeri membranari
Ly B naive
Ly B de memorie
imunoglobuline
IgM, IgD
expresie sczut
expresie crescut
durata de via
afinitatea BCR
relativ sczut
crescut
molecule de adeziune
ICAM-1 sczut
ICAM-1 crescut
130
131
antigen, crete marcant dup imunizare, persistnd la un nivel semnificativ pentru tot restul
vieii individului.
Diferenele dintre rspunsurile imune T primar i secundar pot fi evideniate prin
fenomenul de rejet al grefei (fig. 78).
Grefele de piele ntre animale allogeneice sunt acceptate iniial, dar apoi sunt
rejetate la 11-15 zile de la grefare, interval necesar pentru activarea limfocitelor T i
generarea de efectori specifici. n cazul n care, unui animal care a primit anterior o
allogref pe care a rejetat-o, i se face o nou gref provenit de la acelai donor, cea de-a
doua gref va fi rejetat mult mai rapid (6-8 zile).
De asemenea, au fost identificate i o serie de molecule membranare a cror
expresie poate face distincia ntre limfocitele T naive i cele de memorie. De exemplu,
limfocitele T exprim molecula CD45, implicat n activare, dar izoforma exprimat
depinde de statusul celulei. Astfel, celulele naive exprim izoforma CD45RA, molecul cu
greutate molecular mare, care nu se asociaz TCR, dar care intervine n semnalizarea
necesar activrii celulei, n timp ce limfocitele T de memorie exprim izoforma
CD45RO, cu o greutate molecular mai mic, ce se exprim asociat TCR-ului i
faciliteaz activarea mai rapid a celulei.
O serie de molecule ce funcioneaz ca receptori homing caracterizeaz preferenial
o anumit categorie de limfocite T, ceea ce explic de ce exist diferene ntre modalitile
n care fac trafic limfocitar limfocitele T naive, fa de cele de memorie. Limfocitele naive
sunt localizate la nivelul organelor limfoide secundare i recircul continuu la acest nivel,
n timp ce limfocitele de memorie sunt localizate i recircul, n special, n esuturile
132
133
Grup O
Grup A
Grup B
Grup AB
niciunul
A i B
anti-A
i
anti-B
anti-B
anti-A
134
135
Fig. 79. Antigenele A i B se genereaz prin adugarea la oligozaharidul stem (substana H) a unei
N-acetil galactozamine i, respectiv, a unei galactozamine
Genotip
Fenotip
AA sau AO
BB sau BO
AB
AB
OO
136
137
138
Citokine
n cursul dezvoltrii unui rspuns imun, se stabilesc multiple i complexe conexiuni
intercelulare, datorit necesitii celulelor de a comunica unele cu altele. Aceste
comunicri se pot realiza prin interaciuni directe ntre celule, mediate de molecule
membranare ce interacioneaza n sistem receptor-ligand, sau pot fi mediate de o serie de
molecule solubile ce funcioneaz ca mesageri inter-celulari. Aceste molecule solubile,
numite citokine, sunt peptide sau glicoproteine cu greuti moleculare reduse, avnd
structuri i funcii extrem de diverse.
Au fost descrise, pn n prezent, peste 100 de citokine. Ele sunt secretate, n
special, dar nu exclusiv, de leucocite i intervin ntr-o serie de procese extrem de diverse,
cum sunt iniierea, dezvoltarea, reglarea i inhibarea rspunsurilor imune nespecifice i
specifice, medierea reaciei inflamatorii i repararea tisular, hematopoieza, etc,
intervenind direct sau indirect n stimularea sau inhibarea generrii i diferenierii celulare,
activrilor celulare, generrii de efectori sau exercitrii funciilor acestora. Aceast reglare
este posibil datorit semnalelor intracelulare diferite, pe care citokinele le iniiaz n urma
interaciunii cu receptorii corespunztori, semnale care, n ultim instan, influeneaz
expresia unor variate gene n celulele int.
Fig. 80. Aciuni ale citokinelor (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman and
Company, 2000)
139
140
141
142
- timpul lor de njumtire foarte scurt (pentru unele citokine, de ordinul minutelor), ce
necesit o administrare extrem de frecvent sau chiar continu;
- riscul real ca aceste molecule s exercite i efecte neateptate sau s induc efecte
secundare nedorite. De exemplu, utilizarea IL-2 recombinant poate induce efecte
secundare ca febr, frisoane, diaree sau efecte mult mai severe ca anemie, trombocitopenie,
oc, insuficien respiratorie i chiar com.
n ciuda acestor dificulti, se depun n continuare eforturi pentru obinerea de
produi ct mai eficieni i cu ct mai puine efecte secundare, cu aplicaii n domeniul
neoplaziilor, al transplantului de organ, al bolilor infecioase i n alergii.
143
144
145
146
Exist o serie de dovezi legate de existena unei populaii minore de limfocite Treg
induse (iTreg); ele provin din populaia Th0 ce interacioneaz cu celule dendritice mature
n prezena unor concentraii locale mari de citokine supresoare, aa cum este, TGF- i par
s-i exercite efectele asupra limfocitelor T efector prin intermediul secreiei de TGF-.
Ambele subseturi Treg exprim un factor de transcripie numit Foxp3, ce pare
esenial att pentru dezvoltarea, ct i pentru funcionarea lor. De asemenea, ambele tipuri
de celule exprim molecula CTLA-4, ce intervine n limitarea activrii limfocitelor T
convenionale. CTLA-4 competiioneaz cu molecula CD28 pentru legarea membrilor
familiei B-7, blocnd, n acest fel, recepionarea semnalului 2 de activare.
Th3 i Tr1 reprezint alte subseturi de T-uri reglatoare care pot supresa limfocitele T
activate ntr-o manier nespecific, n special prin intermediul citokinelor imunosupresive,
TGF- i IL-10.
Limfocite T CD8+ reglatoare. Dei muli imunologi susin existena unor subpopulaii de
limfocite T CD8+ reglatoare, ele s-au dovedit dificil de definit. Unele dintre aceste celule
par s induc blocarea proliferrii limfocitelor T naive sau efector, prin intermediul IL-10,
altele par, mai degrab, s acioneze asupra celulelor prezentatoare de antigen, cum sunt
celulele dendritice imature care nu vor induce activarea limfocitelor T CD4+ cu care
interacioneaz, ci anergie sau vor stimula diferenierea acestor celule n celule reglatoare
de tip Th3 sau Tr1.
147
Hipersensibiliti (HS)
Reaciile de hipersensibilitate reprezint rspunsuri imune exagerate sau
inadecvate, care se nsoesc de inflamaie asociat frecvent cu leziuni locale sau sistemice
ale esuturilor self. Coombs i Gell au clasificat reaciile de hipersensibilitate n funcie de
mecanismul lor patogenic n 4 tipuri:
Hipersensibilitatea (HS) de tip I (imediat sau anafilactic);
Hipersensibilitatea (HS) de tip II (hipersensibilitate citotoxic mediat de
anticorpi);
Hipersensibilitatea (HS) de tip III (mediat de complexe imune);
Hipersensibilitatea (HS) de tip IV (de tip ntrziat, mediat celular) (fig. 82).
Hipersensibilitate tip I
(imediat/anafilactic)
Hipersensibilitate tip II
(citotoxic mediat de
anticorpi)
Hipersensibilitate tip
IV (mediat celular)
Fig. 82. Cele patru tipuri de HS (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman and
Company, 2000)
Primele trei tipuri sunt mediate de anticorpi, HS de tip IV este mediat de celule
(limfocite T i macrofage). Reaciile sunt declanate de antigene variate, care difer de la
individ la individ i nu se manifest la primul contact cu antigenul, ci apar la contacte
ulterioare cu acelai antigen. Primul contact induce sensibilizarea organismului,
manifestat prin dezvoltarea unui RI primar activarea limfocitelor T i B specifice,
generarea de efectori anticorpi specifici, limfocite T efector - i generarea de limfocite T
i B de memorie specifice. Contactul ulterior cu acel particular antigen induce rspuns
imun secundar i reprezint faza efector a reaciei de hipersensibilitate, ce se manifest
clinic.
148
149
Fig. 83. Legarea ncruciat a IgE fixate pe membrana mastocitului de ctre alergen induce
activarea celulei (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman and Company, 2000)
nou
sintetizai
din
acidul
arahidonic
(prostaglandine,
leukotriene,
150
151
152
153
Fig. 84. Boala hemolitic a noului nscut (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH
Freeman and Company, 2000)
Fig. 85. Miastenia gravis (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman and Company,
2000)
154
Fig. 86. Boala Graves (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman and Company,
2000)
155
Fig. 87. HS tip III (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman and Company, 2000)
156
defecte ale receptorilor pentru C3b (CR1) de pe membranele eritrocitelor, care reprezint
cel mai important sistem de ndeprtare (clearance) a CI din circulaie;
157
Fig. 88. Dermatita de contact (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman and
Company, 2000)
Activarea acestora duce la secreie de citokine, dintre care IFN- induce expresia
ICAM-1 i MHC II la nivelul keratinocitelor i al celulelor endoteliale din capilarele
dermice. Keratinocitele se activeaz i elibereaz citokine pro-inflamatorii (IL-1, IL-6,
GM-CSF) care duc la recrutarea local de noi celule T CD4+ i macrofage. Enzimele litice
158
eliberate din macrofage induc distrucii tisulare, ceea ce explic reacia eczematoas local
(eritem, pustule).
2. Intradermoreacia la tuberculin (reacia Mantoux).
Testarea intradermic cu tuberculin (antigen derivat din Mycobacterium
tuberculosis) a unui individ sensibilizat (care posed celule T de memorie, generate la un
contact anterior cu antigenul) determin activarea Ly TDTH. Acestea secret citokine proinflamatorii (ex. TNF- i TNF-) care, la rndul lor, vor induce activarea endoteliului i
stimularea expresiei unor molecule de adeziune, implicate n recrutarea de leucocite, n
principal monocite, la sediul reaciei. Infiltratul inflamator este dominat de macrofage care
sunt principalele celule efector. La 48-72 de ore, reacia atinge un maximum i se
manifest prin eritem i edem la locul administrrii antigenului.
3. Hipersensibilitatea granulomatoas. Reprezint cea mai important forma
clinic de HS IV.
Exist o varietate de patogeni intracelulari care nu pot fi distrui n fagolizozomii
celulelor
care
i-au
fagocitat.
Exemple:
bacterii
(Mycobacterium
tuberculosis,
159
Rolul protectiv al acestui tip de reacie este demonstrat la pacienii cu SIDA, la care
distrugerea limfocitelor T CD4+ de ctre virus are ca efect imposibilitatea dezvoltrii unui
rspuns de acest tip. Ca urmare, aceti pacieni dezvolt infecii extrem de periculoase cu
patogeni intracelulari, ce ntr-un individ normal (cu capacitate de a dezvolta rspuns de tip
ntrziat) nu sunt capabili s induc stare de boal.
160
Imunodeficiene (ID)
Imunodeficienele apar atunci cnd una sau mai multe din componentele sistemului
imun sunt absente sau funcioneaz deficitar. ID se clasific n:
Fig. 90. Imunodeficiente primare (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman and
Company, 2000)
161
ID primare:
A. defecte ale SI specific:
1. defecte ale limfocitelor B. Exemple:
Agamaglobulinemia X-linkat (nlnuit) sau agamaglobulinemia congenital
Bruton. Afeciunea se caracterizeaz prin incapacitatea copiilor de sex masculin de a
produce imunoglobuline (exist n ser cantiti extrem de mici de IgG, dar celelalte clase
sunt absente). n primele 6-9 luni de via, copiii sunt protejai de anticorpii materni: IgG,
ce ptrund transplacentar n circulaia ftului i IgA, transmise prin colostru i lapte, dup
natere, dar apoi apar infecii recurente. Defectul intereseaz o tirozin-kinaz, Btk
(Brutons tyrosine kinase), responsabil, pe de o parte, de maturarea celulelor pre-B, dar,
pe de alt parte, i de semnalizarea intracelular i de activarea celulelor B mature. La
aceti pacieni, exist foarte puine celule B mature n snge i n organele limfoide
secundare. Maturarea i funciile limfocitelor T nu sunt afectate.
Deficiene ale unor clase de Ig. Deficiena selectiv de IgA este cea mai frecvent
ID ereditar (1:700 de indivizi la rasa alb). Manifestrile clinice sunt variate. Unii pacieni
sunt perfect normali, alii prezint ocazional infecii respiratorii i diaree. Defectul l
reprezint un blocaj n diferenierea limfocitelor B cu receptori de tip IgA n plasmocite.
Se descriu deficiene ale unor subclase de IgG: IgG2 i IgG4. Si aceste deficiene se
datoreaz unor defecte de difereniere final a limfocitelor n plasmocite.
Sindromul hiper-IgM X-linkat se caracterizeaz prin deficien de IgG, IgA, IgE
i prin niveluri extrem de crescute (frecvent de 10 ori nivelul normal) de IgM. Pacienii
prezint n periferie i n organele limfoide secundare numeroase plasmocite ce secret
IgM i, frecvent, prezint, de asemenea, autoanticorpi cu specificiti pentru molecule
162
163
datoreaz unor defecte n dezvoltarea lineajului limfoid i pot afecta fie numai limfocitele
T, fie ambele tipuri de limfocite, T i B.
Clinic, SCID se caracterizeaz printr-un numr redus de limfocite circulante i prin
dificulti de dezvoltare a rspunsurilor imune mediate de limfocitele T. Timusul nu se
dezvolt, nu este populat cu celule precursoare ale LyT i nu va funciona ca organ limfoid
primar, iar puinele limfocite T circulante nu pot prolifera ca rspuns la antigene. SCID se
asociaz cu infecii recurente severe, frecvent fatale, n primii ani de via. Defectele B nu
sunt evidente n primele luni de via, nou-nscuii fiind protejai de anticorpii materni.
Pacienii dezvolt leziuni la nivelul pielii i a mucoaselor, diaree cronic, pneumonii,
frecvent determinate de oportuniti. Viaa unui asemenea pacient poate fi prelungit numai
prin meninerea sa n condiii deosebite de sterilitate.
Studiile privind cauzele SCID au evideniat mai multe defecte diferite. Un defect
mai frecvent este cel reprezentat de mutaii ce se produc la nivelul genei ce codeaz lanul
c ( comun) ce intr n alctuirea mai multor receptori pentru citokine: IL-2, IL-4, IL-7,
IL-9, IL-15.
Un alt defect intereseaz gena ce codeaz o enzim, numit ADA (adenozin
deaminaza), ce este implicat n catabolismul purinelor (catalizeaz conversia adenozinei
n inozin). Enzima este extrem de activ n special la nivelul limfocitelor i deficiena sa
duce la acumularea de produi toxici pentru celule.
Jak-3 kinaza, o enzim implicat n semnalizarea iniiat de interaciunea IL-2/IL2R n limfocitul T, poate fi afectat de mutaii la nivelul genei codante i reprezint o
cauz de SCID.
Alte defecte cunoscute ce conduc la instalarea SCID sau a simptomelor SCID-like
intereseaz:
- molecula ZAP-70, implicat n semnalizarea necesar activrii celulelor T;
- enzima numit PNP (purine nucleoside phosphorylase);
- enzimele RAG-1 sau RAG-2 (recombination-activating proteins), implicate n rearanjarea
genelor necesare generrii receptorilor pentru antigen ai limfocitelor T i B;
- transcrierea genelor ce codeaz moleculele MHC clas II;
- moleculele TAP, vitale pentru prezentarea antigenelor asociate MHC I.
Ataxia-telangiectazia, cunoscut i sub numele de Sindromul Louis-Bar este o
afeciune ereditar rar, neurodegenerativ, extrem de sever, ce se caracterizeaz prin
ataxie progresiv (dificulti n meninerea echilibrului i micri necoordonate),
164
165
166
167
proteine, cum sunt Vif, Vpr, Vpu i Nef. Capsida HIV este compus din copii multiple ale
unei alte proteine structurale, numit p24.
Fig. 91. Structura HIV (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman and Company,
2000)
168
169
170
171
Fig. 93. Tinte pentru terapia anti-HIV (adaptat dup Kuby Immunology, fourth ed. WH Freeman
and Company, 2000)
172
173
inhibarea
aderrii
unor
microorganisme
(Actinobacillus
174
175
176
177
178
c aceast bacterie este agentul etiologic. Aproximativ 75% dintre pacieni prezint
anormaliti n chemotaxia PMN-urilor.
C). P. rapid progresiv. Debuteaz frecvent n jurul vrstei de 20 de ani, dei s-au
descris i cazuri cu debut n perioada pubertate-35 de ani. Progresia bolii poate fi extrem de
rapid, distrucia osului alveolar producndu-se n 2-3 luni i interesnd 30-40% din acesta.
n timpul perioadei de progresie, gingia prezint semne de inflamaie acut, exudat n
pungile parodontale i se poate asocia cu semne generale: stare de ru, scdere ponderal,
inapeten. Dup episoade de progresie, boala poate deveni inaparent. Porphyromonas
gingivalis pare s fie implicat n aceast form de parodontit i muli pacieni prezint
deficiene n chemotaxia PMN i a monocitelor.
3. Parodontita asociat unor boli sistemice
Multe afeciuni sistemice par s predispun indivizii la diverse forme de
parodontite. Printre ele amintim: diabetul zaharat insulino-dependent, forme variate de
neutropenie, imunodeficiene primare i secundare (infecia HIV).
4. Parodontita ulcero-necrotic
Este o form rar de parodontit, precedat de gingivit acut ulcero-necrotic.
5. Parodontita refractar
Se descrie un procent mic de pacieni ale cror parodontite nu rspund la terapie.
Aspecte imunologice n parodontite
Studiile imunologice efectuate pn n prezent au evideniat o serie de mecanisme
implicate n patogenia i n evoluia parodontitelor.
Cei mai muli dintre pacienii cu parodontite juvenile i rapid progresive monteaz
n prezena plcii bacteriene un rspuns imun umoral, manifestat prin secreie de IgG, n
special IgG2, o subclas considerat relativ ineficient n opsonizare i n potenarea
fagocitozei bacteriilor de ctre PMN. Acest rspuns imun ineficient ar putea fi explicat de
apariia unui dezechilibru n balana Th1/Th2, n favoarea rspunsului mediat de efectori
de tip Th2, care, prin citokinele pe care le secret (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13), inhib
imunitatea celular, favoriznd-o pe cea umoral, ineficient fa de bacteriile gramnegative implicate n etiologia parodontitelor.
Unii autori au evideniat capacitatea unor bacterii anaerobe de a induce apoptoza n
efectorii SI, mecanism prin care aceste microorganisme se sustrag RI.
Pare evident, n acest moment, asocierea aproape specific a anaerobilor gramnegativi cu infeciile orale cronice. Profilul citokinic, mai degrab inhibitor, indus de
179
Caria dentar
Este una dintre cele mai frecvente afeciuni, interesnd aproape 95% din populaia
uman din rile dezvoltate. Poate fi definit ca o distrucie localizat a esutului dintelui
indus
de
bacterii.
Dizolvarea
cristalelor
de
hidroxiapatit
precede
pierderea
componentelor organice ale smalului i ale dentinei. Demineralizarea pare s fie cauzat
de acizii ce rezult din fermentaia bacterian a carbohidrailor din alimentaie. Suprafaa
dintelui este afectat diferit: sunt mai frecvent afectate ariile ce nu pot fi curate eficient
cum sunt fisurile i spaiile dintre dini. Leziunea cauzat de carie este ireversibil.
Ageni etiologici. n populaia uman, asocierea cea mai important a cariei este cu
streptococii orali (ex. Streptococcus mutans), dar i diferii lactobacili sau specii de
Actinomyces par s fie implicai n etiologia cariei.
Mecanisme de aprare anti-carie. Cavitatea bucal reprezint unul dintre sediile
cele mai ncrcate cu bacterii, iar reaciile de aprare i de control ale gazdei cuprind
ntreaga activitate antimicrobian nespecific i specific.
Lactoferina, lizozimul, peroxidaza salivar, diferite glicoproteine cu rol aglutinant
(aglutinine), leucotaxina salivar sunt prezente n cantiti constante n saliv, asigurnd
mijloacele aprrii nespecifice. Unii din aceti factori, chiar dac nu au memorie
imunologic i nu sunt subiectul stimulrii specifice pot aciona mpreun cu
imunoglobulinele salivare, susinndu-se reciproc n activitatea antimicrobian.
Aprarea antibacterian specific este asigurat de activitatea sistemului imun
oral reprezentat n cea mai mare parte de anticorpii salivari provenii din esutul limfoid
asociat mucoaselor, reprezentai de imunoglobulina A secretorie (IgA-s) i de anticorpii
serici prezeni n lichidul crevicular, provenii prin transudare din ser (IgM, IgG i IgA).
Majoritatea studiilor au demonstrat c patogenicitatea bacteriilor cariogene (S.
mutans, S. sobrinus) este controlat de anticorpii salivari, ntre care IgA este izotipul
180
major. La nivelul coletului, pe lng saliv exist lichidul sau fluidul crevicular care
conine IgG, IgA, IgM i componente ale sistemului complement care provin din circulaie
i a cror concentraie crete n cazul unei inflamaii gingivale sau parodontale. IgAsecretorie (IgA-s) se prezint numai sub form dimeric, ca produs al plasmocitelor din
glandele salivare.
Sistemul imun oral are un rol bine definit n asigurarea rezistenei gazdei la carie,
pacienii cu o aprare specific deficitar sau chiar absent, reprezentnd un grup cu risc
cariogen major. Chiar dac maladia carioas este de natur infecioas, este dificil de
stabilit cu exactitate rolul factorilor antibacterieni n aprarea gazdei, deoarece intervin i o
serie de ali parametri, cum sunt compoziia polimicrobian i metabolismul diferit al plcii
bacteriene n funcie de vrst, capacitatea tampon a mediului salivar, tipul i frecvena
aportului de zahr, proprietile fizico-chimice ale suprafeei dure dentare.
Rezultatele a numeroase studii susin faptul c protecia imun anti-cariogen, prin
anularea sau blocarea factorilor de virulen, are drept consecin inhibarea colonizrii
suprafeelor dentare cu microorganisme cariogene. Formarea plcii bacteriene reprezint
un fenomen ordonat, cu o strict etapizare, ce depinde n mare msura de capacitatea
componentelor ei odontopatogene de a adera pe suprafeele existente la acest nivel.
Adeziunea microbian la pelicula dobndit (succesiunea primar) i la coloniile
bacteriene organizate anterior (succesiunea secundar) se gsete sub controlul unor factori
i a unor mecanisme independente sau dependente de glucoz.
Streptococii mutans ader pe diferite substraturi biologice cu ajutorul unor structuri
de suprafa celular, cum sunt adezinele. n serotipul C al Streptococului mutans, au fost
identificate i purificate 2 proteine de la nivelul peretelui bacterian. Cel mai mare dintre
aceste antigene, a putut fi separat n 2 componente antigenice i a fost denumit AgI/II (B
sau PL). Cel mai mic a fost denumit 3 sau A. IgA-s, prin interaciunea cu antigenele
membranare bacteriene, blocheaz capacitatea acestora de a adera la placa bacterian,
inhibnd, n acest fel, una din etapele cheie n apariia cariei dentare. De asemenea, s-a
demonstrat c interaciunea IgA-s cu molecule exprimate pe membrana patogenilor induce
modificri importante n proprietile fizico-chimice ale microorganismelor. De exemplu,
creterea hidrofiliei bacteriene amplific posibilitatea ca celulele bacteriene s aglutineze
sau s formeze conglomerate sub aciunea mucusului salivar, agregate care sunt mult mai
rapid eliminate din cavitatea bucal.
n ceea ce privete faza acumulrii microorganismelor n placa bacterian,
dependena de glucoz i zaharoz i activitatea lor metabolic, n special producerea de
181
acid, menionm c IgA salivar s-a dovedit activ i eficient n inhibarea funciilor unor
enzime, cum este glicozil-transferaza, prin blocarea poriunii catalitice sau a aceleia care
leag glucanii. Anticorpii pot, de asemenea, provoca modificri conformaionale la nivelul
enzimelor, ceea ce duce, n final, la scderea sintezei de glucan. Reducerea cantitativ a
acestui produs - substratul odonto-patogen al plcii bacteriene - va inhiba activitatea
cariogen bacterian.
Formarea unei plci bacteriene groase i impermeabile cu coninut bogat n
glucan - favorizeaz adeziunea cu predilecie a S. mutans prin fenomenul de succesiune
secundar. Aceast afinitate specific pentru substratul glucanic se explic prin sinteza de
ctre acest tip de microorganism a unei proteine ce leag glucanii (GBP glucan-binding
protein). Anticorpii salivari anti-GBP s-au dovedit eficieni n a asigura, suplimentar, un
mediu carioprotectiv.
n ceea ce privete mecanismele protective exercitate de anticorpii serici, s-a
demonstrat c IgG pot funciona ca opsonine, facilitnd fagocitoza bacterian. De
asemenea, complexele imune formate cu participarea IgG pot activa sistemul complement,
ceea ce duce la liza intelor celulare i la medierea unei reacii inflamatorii eficiente. Se
presupune c acest mecanism se manifest n special n zonele cervicale ale dinilor, acolo
unde suprafeele dentare sunt scldate de fluidul crevicular, n care anticorpii serici sunt
prezeni n cantiti semnificative.
Recent, n canaliculele dentinare au fost puse n eviden IgG serice ce provin din
capilarele pulpare. Teoretic, producerea IgG sau a altor anticorpi serici specifici fa de
unii factori de virulen bacterieni (AgI/II, GTF) pot constitui o barier n calea invaziei
bacteriene n canaliculele dentinare, modulnd rezistena esuturilor gazdei la atacul
cariogen.
Anticorpii serici exercit multiple aciuni protective care pot fi sintetizate astfel:
- inhib aderena bacterian prin:
- blocarea moleculelor de adeziune;
- aglutinarea bacteriilor;
- inhib funcionarea enzimele bacteriene;
- mediaz bacterioliza;
- opsonizeaz bacterii;
- intervin n inducerea inflamaiei la nivelul esuturilor gingivale.
182
Bibliografie:
Ahlfors E, Jonsson R, Czerkinsky C. Experimental T cell-mediated inflammatory
reactions in the murine oral mucosa. II. Immunohistochemical characterization of resident
and infiltrating cells. Clin Exp Immunol 1996; 104(2): 297-305.
Baron AC, Gansky SA, Ryder MI, Featherstone JD. Cysteine protease inhibitory activity
and levels of salivary cystatins in whole saliva of periodontally diseased patients. J
Periodontal Res 1999; 34(8): 437-444.
Berg Jeremy M., John L. Tymoczko, Lubert Stryer. Biochemistry, sixth edition. WH
Freeman and Company, 2007.
Biesbrock AR, Reddy MS, Levine MJ. Interaction of a salivary mucin-secretory
immunoglobulin A complex with mucosal pathogens Infect Immun 1991; 59(10): 34923497.
Bobek LA, Levine MJ. Cystatins - inhibitors of cysteine proteinases. Crit Rev Oral Biol
Med 1992; 3(4): 307-332.
Carasevici Eugen, Ingrid Dumitriu, Corina Cianga, Petru Cianga, Florin Zugun-Eloae.
Imunologie Curs pentru studenii anului II Medicin. Iai: UMF Gr.T.Popa, 1999.
Challacombe SJ, Shirlaw PJ. Immunology of Diseases of the Oral Cavity. In: Mestecky
J, Lamm ME, Strober W, Bienenstock J, McGhee JR, Mayer L, editors. Mucossal
Immunology 3rd ed. London: Elsevier Academic Press 2005: 1517-1546.
Chapel Helen, Mansel Haeney, Siraj Misbach, Neil Snowden. Essentials of Clinical
Immunology, 5th Edition. Blackwell Publishing Ltd, 2006.
Chertov O, Michiel DF, Xu L, Wang JM, Tani K, Murphy WJ, Longo DL, Taub DD,
Oppenheim JJ. Identification of defensin-1, defensin-2, and CAP37/azurocidin as T-cell
chemoattractant proteins released from interleukin-8-stimulated neutrophils. J Biol Chem
1996; 271(6): 2935-2940.
Coico Richard, Geoffrey Sunshine. Immunology. A short Course, 6th Edition. John Wiley
& Sons Inc, 2009.
Cone RA. Mucus. In: Mestecky J, Lamm ME, Strober W, Bienenstock J, McGhee JR,
Mayer L, editors. Mucossal Immunology 3rd ed. London: Elsevier Academic Press 2005:
49-72.
Eriksson K, Ahlfors E, George-Chandy A, Kaiserlian D, Czerkinsky C. Antigen
presentation in the murine oral epithelium. Immunology 1996; 88(1): 147-152.
183
Farquhar C, VanCott TC, Mbori-Ngacha DA, Horani L, Bosire RK, Kreiss JK,
Richardson BA, John-Stewart GC. Salivary secretory leukocyte protease inhibitor is
associated with reduced transmission of human immunodeficiency virus type 1 through
breast milk. J Infect Dis 2002; 186(8): 1173-1176.
Goldsby Richard A, Kindt Thomas J, Osborne Barbara A. Kuby Immunology, 5th
Edition. WH Freeman and Company, 2002.
Goldsby Richard A, Kindt Thomas J, Osborne Barbara A. Kuby Immunology, 4th
Edition. WH Freeman and Company, 2000.
Golub Edward S. Immunology: a synthesis. Sinauer Associates, Inc.,1987.
Janeway Charles A, Travers Paul, Walport Mark, Capra J. Donald. Immunobiology, 6th
Edition: Elsevier Science Ltd/Garland Publishing, 2004.
Lehrer RI, Bevins CL, Ganz T. Defensins and Other Antimicrobial Peptides and Proteins.
In: Mestecky J, Lamm ME, Strober W, Bienenstock J, McGhee JR, Mayer L, editors.
Mucossal Immunology 3rd ed. London: Elsevier Academic Press 2005: 95-110.
Liu L, Roberts AA, Ganz T. By IL-1 signaling, monocyte-derived cells dramatically
enhance the epidermal antimicrobial response to lipopolysaccharide. J Immunol 2003;
170(1): 575-580.
MacKay BJ, Denepitiya L, Iacono VJ, Krost SB, Pollock JJ. Growth-inhibitory and
bactericidal effects of human parotid salivary histidine-rich polypeptides on Streptococcus
mutans. Infect Immun 1984; 44(3): 695-701.
Mak Tak W, Saunders Mary E. Primer to the Immune Response. Elsevier Inc, 2011.
Mak Tak W, Saunders Mary E. The Immune Response. Basic and Clinical Principles.
Elsevier Inc, 2006.
McKay MS, Olson E, Hesla MA, Panyutich A, Ganz T, Perkins S, Rossomando EF.
Immunomagnetic recovery of human neutrophil defensins from the human gingival
crevice. Oral Microbiol Immunol 1999; 14(3): 190-193.
Murakami Y, Amano A, Takagaki M, Shizukuishi S, Tsunemitsu A, Aimoto S.
Purification and characterization from human parotid secretion of a peptide which inhibits
hemagglutination of Bacteroides gingivalis 381. FEMS Microbiol Lett 1990; 60(3): 275279.
Murakami Y, Nagata H, Amano A, Takagaki M, Shizukuishi S, Tsunemitsu A, Aimoto
S. Inhibitory effects of human salivary histatins and lysozyme on coaggregation between
Porphyromonas gingivalis and Streptococcus mitis. Infect Immun 1991; 59(9): 3284-3286.
184
Nair PN, Schroeder HE. Duct-associated lymphoid tissue (DALT) of minor salivary
glands and mucosal immunity. Immunology 1986; 57(2): 171-180.
Paul William E. Fundamental Immunology, 5th Edition. Lippincott Williams & Wilkins,
2003.
Roitt Ivan, Brostoff Jonathan, Male David. Immunology 3rd Edition. Mosby-Year Book
Europe Limited, 1993.
Roitt Ivan. Essential Immunology, 7th Edition. Blackwell Scientific Publication, 1991.
Shugars DC, Sauls DL, Weinberg JB. Secretory leukocyte protease inhibitor blocks
infectivity of primary monocytes and mononuclear cells with both monocytotropic and
lymphocytotropic strains of human immunodeficiency virus type I. Oral Dis 1997; 3 Suppl
1: S70-S72.
Shugars DC, Wahl SM. The role of the oral environment in HIV-1 transmission. J Am
Dent Assoc 1998; 129(7): 851-858.
Soukka T, Tenovuo J, Rundegren J. Agglutination of Streptococcus mutans serotype C
cells but inhibition of Porphyromonas gingivalis autoaggregation by human lactoferrin.
Arch Oral Biol 1993; 38(3): 227-232.
Territo MC, Ganz T, Selsted ME, Lehrer R. Monocyte-chemotactic activity of defensins
from human neutrophils. J Clin Invest 1989; 84(6): 2017-2020.
Van Wetering S, Mannesse-Lazeroms SP, Van Sterkenburg MA, Daha MR, Dijkman JH,
Hiemstra PS. Effect of defensins on interleukin-8 synthesis in airway epithelial cells. Am J
Physiol 1997; 272(5 Pt1): L888-L896.
Yang D, Chen Q, Chertov O, Oppenheim JJ. Human neutrophil defensins selectively
chemoattract naive T and immature dendritic cells. J Leukoc Biol 2000; 68(1): 9-14.
185
Index selectiv
A
ABO, 6, 13, 71, 147, 148, 151, 167
Actinobacillus actinomycetemcomitans, 190, 194
ADCC, 27, 30, 33, 69, 167
Adjuvanii, 12
adresine, 122
afinitate, 69, 70, 71, 75, 76, 116, 124, 125, 136, 140, 143, 156, 163, 184, 199
Ag TI-1, 140
Ag TI-2, 141
Agamaglobulinemia X-linkat, 177
alergene, 163, 165, 166
anafilatoxine, 48, 68, 171
anemia hemolitic autoimun, 3
anergia, 158
anergie, 12, 124, 161
angioedem ereditar, 181
anomalia DiGeorge, 106
anticorpi, 1, 2, 5, 6, 8, 13, 14, 21, 30, 37, 42, 43, 54, 57, 58, 59, 60, 62, 68, 69, 71, 76, 77, 78, 83, 111, 116, 121, 128, 129,
135, 136, 138, 140, 142, 143, 147, 148, 151, 152, 156, 160, 162, 163, 167, 168, 169, 172, 190, 192, 196, 199
antigen, 1, 2, 7, 8, 10, 12, 13, 17, 18, 23, 26, 28, 31, 32, 34, 37, 41, 43, 46, 54, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 68, 70, 71, 72, 75,
78, 83, 85, 87, 93, 97, 99, 100, 101, 103, 104, 110, 112, 113, 123, 125, 126, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 140, 142,
143, 144, 145, 148, 151, 152, 156, 158, 159, 160, 161, 162, 171, 173, 174, 180, 181, 192
antigene allogeneice, 3
antigene autologe, 3
antigene singeneice, 3
antigene T-dependente, 134, 135, 151, 178
antigene T-independente, 140, 141, 148
antigene xenogeneice, 3
Antigenele heterofile, 4
apoptoza, 131, 180, 197
ARC, 187
Astmul bronic, 165
Ataxia-telangiectazia, 180
atopie, 163
B
B7-1, 124
B7-2, 124
bacterii comensale, 19
Bacteroides forsythus, 194
Bazofil, 34
BCR, 59, 60, 85, 112, 133, 134, 136, 138, 141, 142
boala Basedow-Graves, 3
Boala Chagas, 156
boala Chediak-Higashi, 181
boala granulomatoas cronic, 181
Boala Graves, 169, 170
Boala hemolitic a nou-nscutului, 151, 168
Boala serului, 171
boli autoimune, 2, 20, 105, 130, 167, 170
bursa lui Fabricius, 111
C
C1, 42, 44, 181
C2, 39, 43, 44, 91, 96, 180, 181
C3, 38, 39, 40, 41, 43, 44, 45, 180
C5, 40, 41, 43, 44, 180
cardiolipin, 13
carrieri, 5, 6, 172, 173
186
D
DAF, 45, 181, 183
defensinele, 190, 191
deleia, 112, 158, 178
dermatita de contact, 172
determinant antigenic, 5, 8
Diagrama Wu-Kabat, 67
diapedeza, 49, 52, 181
diapedez, 21, 51
drift antigenic, 10
E
Eozinofil, 32
epitopi, 4, 5, 7, 8, 10, 13, 14, 60, 76, 77, 141, 148
eritrocite, 15, 118, 178
E-selectina, 53
187
excluzie alelic, 83
expansiune clonal, 32, 123, 126, 142
F
factori chemotactici, 21, 23, 24, 48, 50, 68, 106, 134, 164, 191
factorul B, 38, 39
Fagocitoza, 20, 56
fagocitoz, 20, 22, 23, 24, 29, 47, 53, 55, 131, 152, 172, 181
fagozom, 20, 24
Fas, 29, 97, 131
FasL, 29, 131
FcRn, 70
FDC, 116, 118, 138, 139
foliculi limfatici, 116, 118
Foxp3, 161
fragmentul Fc, 21, 27, 54, 62, 68, 70
G
ganglionii limfatici, 114, 115, 116, 119, 122, 193
gingivit, 194, 196
GM-CSF, 49, 128, 155, 157, 173
gp120, 183, 184, 186
gp160, 183
granulom, 174, 175
granzime, 26, 97, 131
H
haplotip, 98
haptene, 4, 5, 172
hemaglutinina, 9
hematopoieza, 15, 49, 153
hemoglobinuria paroxistic nocturn, 181
HEV, 117, 118, 121, 122, 137
hipersensibilitate imediat, 76
hipersensibilitate ntrziat, 25
Hipersensibilitatea granulomatoas, 174
histamina, 50, 51, 52, 164
Histatinele, 190
HIV, 9, 11, 17, 89, 176, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 190, 191, 196, 203
HLA, 26, 27, 91, 95, 96, 97, 98, 103, 105
HLA-G, 27, 96, 97
HRP, 181
HS de tip I, 165
HS de tip II, 167
HS III, 170, 171
HS IV, 172, 174
I
ICAM-1, 29, 51, 53, 123, 142, 173, 183
icozomi, 138
idiotop, 77
IFN-, 56
IFN-, 56
IFN-, 31, 32, 56, 128, 129, 135
IgA, 63, 64, 68, 69, 72, 73, 74, 76, 83, 136, 138, 142, 143, 144, 163, 177, 178, 190, 192, 195, 198, 199
Ig-alpha/Ig-beta, 59
IgA-secretorie, 192, 198
IgD, 63, 64, 68, 72, 74, 81, 113, 133, 142, 143, 178
IgE, 63, 68, 75, 76, 83, 129, 130, 136, 138, 142, 143, 144, 163, 164, 178
IgG, 27, 30, 63, 64, 68, 69, 70, 71, 76, 83, 128, 129, 136, 138, 142, 143, 144, 151, 152, 159, 160, 163, 167, 168, 170, 177,
178, 190, 192, 196, 198, 199
188
IgM, 63, 68, 70, 71, 72, 74, 75, 81, 112, 113, 129, 133, 136, 138, 141, 142, 143, 144, 148, 151, 159, 163, 167, 170, 178,
192, 198
IL-1, 31, 48, 49, 52, 155, 156, 171, 173, 202
IL-10, 32, 129, 130, 135, 161, 197
IL-12, 129, 130, 155
IL-13, 75, 129, 163, 197
IL-17, 130
IL-2, 26, 32, 124, 125, 128, 129, 135, 155, 156, 157, 161, 179
IL-3, 31, 51, 128, 155
IL-4, 32, 51, 75, 129, 130, 135, 155, 163, 166, 179, 197
IL-6, 31, 48, 49, 51, 52, 130, 155, 156, 173
IL-8, 21, 52, 53, 191
Imunodeficiente, 176
imunodeficiene congenitale, 11
imunogen, 2, 10
imunoglobuline, 59, 63, 67, 68, 69, 70, 72, 74, 75, 76, 77, 79, 81, 82, 83, 87, 98, 104, 112, 113, 133, 138, 139, 142, 143,
177, 178, 180, 192
ITAM, 88, 123, 133
izotip, 63, 64, 83, 152, 163
K
keratinocite, 189, 192
KIR, 26, 27, 31
L
Lactoferina, 190, 197
LAD, 181, 195
lanul Ii, 102, 103
leucocite, 20, 48, 49, 52, 55, 121, 122, 153, 167, 174
leukotriene, 51, 165
LFA-1, 21, 28, 53, 65, 123, 183
limfocit B, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 112
limfocite, 12, 15, 26, 31, 54, 55, 57, 59, 60, 75, 83, 85, 87, 88, 90, 93, 104, 105, 106, 107, 111, 113, 115, 116, 117, 118,
119, 121, 122, 123, 124, 126, 127, 128, 131, 136, 142, 145, 151, 152, 156, 160, 161, 162, 176, 178, 179, 187, 191,
193, 194, 195
limfocite naive, 111
limfocite T citotoxice, 88
limfocite T helper, 88
limfocite T, 90
limfocitele B-1, 113, 114
limfocitele T, 10, 12, 16, 18, 24, 31, 34, 35, 56, 85, 87, 89, 91, 96, 99, 100, 101, 102, 103, 107, 114, 117, 118, 119, 121,
127, 134, 141, 144, 145, 156, 159, 160, 161, 179, 184, 187, 193
Lizozimul, 190
lizozomi, 21, 23, 25, 32, 33, 182
LPS, 5, 45, 141
lupus eritematos sistemic, 3, 6, 170
Ly TDTH, 173, 174, 175
M
Macaccus rhesus, 11
macrofage, 15, 20, 22, 30, 37, 51, 53, 93, 107, 117, 118, 119, 137, 140, 145, 162, 172, 174, 191, 193, 194
macrofage cu corpi tingibili, 140
macrofagele santinel, 107
mduva osoas, 15, 31, 52, 106, 111, 112, 140, 144
MALT, 26, 115, 118, 140, 186, 189
mastocite, 15, 76, 164, 167, 193
maturaie de afinitate, 114, 140, 141, 143, 144
MBL, 43, 50
memorie, 18, 26, 58, 74, 75, 116, 119, 121, 122, 123, 126, 135, 136, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 151, 152, 159, 162,
168, 173, 174, 178, 197
MHC, 10, 27, 28, 31, 35, 56, 65, 85, 86, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 110,
111, 119, 123, 127, 129, 131, 134, 137, 138, 156, 158, 159, 173, 180
Miastenia gravis, 3, 169
mimetism antigenic, 14
189
N
neuraminidaza, 9
NKT, 16, 31, 32, 56, 130
O
opsonine, 36, 44, 46, 47, 50, 54, 68, 75, 129, 167, 199
opsonizare, 68, 196
Organele limfoide, 106
P
PAF, 50, 51, 165
PALS, 117
PAMPs, 35, 36
paracortex, 116, 134, 137
paratopul, 66, 77, 86
Parodontitele, 194
perforine, 26, 29, 97, 131
Peroxidaza salivar, 190
piele, 18, 85, 108, 115, 144, 163, 166, 172, 173, 181
placa bacterian, 199
plcile Peyer, 118
plmnul fermierului, 170, 171
plasmocite, 59, 60, 62, 74, 76, 117, 118, 121, 123, 135, 136, 137, 140, 151, 163, 177, 178, 193, 194
PMN, 20, 21, 22, 23, 30, 32, 52, 53, 54, 172, 195, 196
poli-IgR, 72, 74
polimorfismul MHC, 98
polimorfonucleare neutrofile, 20
Porphyromonas gingivalis, 194, 196, 203
procesarea antigenului, 8, 10, 100, 102, 103, 123
prostaglandine, 51, 165
proteazom, 101
provirus, 185
PRRs, 35, 36
P-selectina, 51, 53
R
rspuns imun, 1, 2, 3, 4, 8, 11, 12, 14, 23, 35, 54, 57, 62, 75, 76, 99, 104, 115, 130, 144, 152, 153, 158, 162, 164, 196
rspunsul imun, 1, 5, 69, 72, 75, 91, 104, 124, 126, 137, 145, 152, 158, 174
reacia Mantoux, 174
reacie gref contra gazd, 105
reacii autoimune, 2, 14
reactivitate ncruciat, 4, 5, 13, 148
rearanjare genic, 79
receptori homing, 122, 145
receptorul pre-T, 108
repertoriul imunologic, 12, 57, 78, 87
restricia MHC, 110
Rhogam, 152, 168
RI primar, 135, 136, 143, 144, 162, 168, 173
RI secundar, 135, 136, 143, 168
S
SALT, 19, 115, 119, 120, 140
SCID, 179
secvene semnal de recombinare, 81
selecia negativ, 110
selecia pozitiv, 110
190
T
TAP-1, 101
TAP-2, 101
TCR, 31, 65, 78, 83, 85, 86, 87, 88, 89, 98, 99, 104, 108, 110, 113, 123, 127, 131, 144, 156
TGF-, 55, 135, 161
Th1, 97, 126, 128, 129, 130, 172, 187, 196
Th2, 75, 126, 128, 130, 163, 196
Th3, 161
Timusul, 106, 107, 179
tiroidita Hashimoto, 3
TNF, 31, 48, 49, 51, 52, 91, 96, 128, 129, 154, 155, 156, 166, 171, 174
toleran imunologic, 1, 11, 159
toleran la self, 2
Tr1, 161
trafic limfocitar, 117, 121, 127, 145, 163
Treg, 160, 161
tromboxani, 51, 165
V
Variaia allotipic, 77
Variaia antigenic, 8
Variaia idiotipic, 77
Variaia izotipic, 76
VCAM-1, 51, 54
2-microglobulina, 32, 97
191