Sunteți pe pagina 1din 595

Curs 15: Imunitate microbiana si

imunoparazitologie

Imunitatea microbiana si imunoparazitologie


Imunitatea nespecifica(innascuta)
Imunitatea specifica(adaptativa)
Infectia microbiana
Infectia virala
Infectia parazitara
Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Imunitatea nespecifica(innascuta)
Imunitatea nespecifica se refera la mecanismul de aparare care nu
necesita recunoasterea specifica a antigenului, dar care amplifica
protectia prin mecanism imun specific.
Mecanismul imunitatii innascute presupune fagocitoza, raspunsuri
inflamatorii acute, interferon de tip I si TNF.
Abilitatea noastra de a combate multitudinea de microorganisme
care patrund in organism nostru zilnic depinde atat de mecanismul
specific cat si de cel nespecific. Unele mecanisme nespecificice
permit fie distrugerea microorganismelor, fie impiedica raspandirea
acestora la nivelul portii de intrare.

De exemplu, bacteriile sunt fie distruse la nivelul pielii de ph-ul acid


creat prin eliberarea de acid lacic de catre glandele sudoripare, fie
sunt distruse de secretii mucoase cum ar fi saliva sau lacrimile, care
contin lizozim, o enzima care distruge peretele celular al bacteriilor
gram-pozitive producand moartea acestora.
Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Odata ce microorganismul a patruns in organism, se declanseaza alte mecanisme nespecifice.


Fagocitoza este un proces prin care neutrofilele si macrofagele captureaza microorganismele ce
adera la suprafata lor si apoi le distruge in compartimentele lizozomale intracelulare. In interiorul
celulei, organismul captat este distrus de anioni superoxid, hidrogen peroxid sau de mediul cu ph
scazut din compartimentul lizozomal care contine numeroase enzime ce participa la distrugerea
microorganismului. Unii indivizi sunt vulnerabili la infectiile cronice, cei cu boli granulomatoase
cronice spre exmplu, deoarece celulele lor fagocitare nu pot produce anioni superoxid. In concluzie,
patrunderea microorganismului in corp induce un raspuns inflamator acut impotriva
microrganismului, care presupune producerea de proteine plasmatice ce ajuta la combaterea
infectiei. Aceste proteine plasmatice includ proteina C reactiva si complementul, ambele
contribuind la acoperirea bacteriilor pentru a facilita fagocitoza acestora de catre neutrofile si
macrofage.
Un numar de cytokine contribuie de asemenea la mecanismul nespecific de control al expansiunii
microorganismelor in corp.
Interferonii de tip I (IFNs), IFN-alfa si IFN-beta, sunt produsi de macrofage si respectiv fibroblasti, ca
raspuns la o infectie virala. Interferonii de tip I inhiba replicarea virala, cresc exprimarea MHC de
clasa I si scad exprimarea MHC de clasa II, inclinand astfel raspunsul imun preferential catre
raspunsul mediat celular CD8+ si crescand activitatea NKC (natural killer cell) pentru a distruge
celulele infectate viral. De asemenea, TNF-alfa este produs de macrofagele activate de endotoxine
(componente active ale bacteriilor Gram-negative) pentru a induce aderarea neutrofilelor la
endoteliul vascular. Aceasta aderare a neutrofilelor la endoteliul vascular creste numarul de celule
care adera la locul inflamatiei si astfel, creste sinteza de proteine plasmatice de catre neutrofile
care sunt asociate cu raspunsul inflamator acut. Interleukina-1 (IL-1) este o alta cytokina care
controleaza expansiunea microorganismelor in corp prin abilitatea ei de a induce febra si, intr-un
mod similar cu cel al TNF-alfa, creste sinteza de proteine plasmatice de catre neutrofile si
macrofage asociate cu raspunsul inflamator acut.
Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

IMUNITATE SPECIFICA(ADAPTATIVA)

Imunitatea specifica constituie mecanisme de protectie care presupun recunoasterea specifica a


antigenului. Mecanismul imunitatii specifice include procese implicate in imunitatea mediata umoral si
celular.
Infectia bacteriana

Rolul imunitatii umorale

Cel mai eficient mecanism de a elimina bacteriile extracelulare este prin fagocitoza. Acesta este procesul
prin care o celula fagocitara precum macrofagele, monocitele si neutrofilele capteaza bacteria care adera
la suprafata lor si apoi o distrug in compartimentul lizozomal intracelular. Totusi, un numar de organisme
moarte, precum pneumococii incapsulati, nu adera bine nespecific la celulele fagocitare.

Mecanismele imune specifice trebuie folosite pentru a promova aderarea bacteriilor extracelulare la
celulele fagocitare. Aceste mecanisme presupun producerea de anticorpi IgM si IgG si activarea
complementului.

Peretele celular si capsula majoritatii bacteriilor sunt polizaharide si, astfel, actioneaza ca antigene
independente de celulele T pentru producerea de anticorpi. Acest mecanism particular pentru inducerea
productiei de anticorpi este bun pentru gazda deoarece produce moduri prin care bacteria poate activa
direct celulele B sa produca anticorpi IgM. In plus, este posibila producerea de anticorpi IgG prin acest
mecanism, dar doar atunci cand sunt prezente cytokine derivate din celulele T, precum IL-4 si IFN-alfa.

Aceste citokine sunt produse de celule T ce au fost activate fie prin expunerea la un superantigen sau prin
interactia cu APC reprezentand antigen procesat bacterian in asociere cu MHC de clasa II. Asa cum e
descris, anticorpii IgM si IgG se leaga fie de antigene bacteriene de suprafata sau de toxine secretate
bacterial astfel activand componentele C3 ale complementului. Componenta complement se leaga de
receptorii complement pe celulele fagocitare a promova fagocitoza bacteriilor acoperite cu anticorpi sau
toxina. In plus, anticorpii IgG care se leag atat la antigeni bacteriali de suprafa celular cat i la toxinele
secretate se leag de receptori speciali pe celulele fagocitare care se leag la poriunea Fc a anticorpilor
IgG numita receptori Fcy. Legarea complexului antigen IgG la receptorii Fc promoveaz, de asemenea,
fagocitoza eficient.

Acest mecanism de imunitate specifica se aplic persoanelor care primesc vaccin cu toxina tetanic. n
aceste cazuri, toxina lansata de bacteria tetanosului este legat de IgG care a fost produs mpotriva ei.
Complexul toxina tetanica-IgG se leaga apoi la fagocite prin receptorul Fc i promoveaz distrugerea
toxinei.
Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Rolul imunitatii mediate celular

IFN- joaca un rol critic in protectia impotriva bacteriilor intracelulare. Activarea


macrofagelor de catre IFN- produs de celulele T este faza critica de protectie
impotriva organismelor bacteriene intracelulare. In acest mod, IFN- stimuleaza
multe macrofage catre fagocitoza si distruge microorganismele.

Unele bacterii, inclusiv Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis si


Mycobacterium leprae, sunt captate de fagocite dar sunt, in esenta, rezistente la
degradarea prin enzimele lizozomale din cauza lipsei de fuziune intre veziculele
lizozomale si veziculele in care microorganismele cresc. Ca o consecinta, aceste
organisme supravietuiesc in interiorul celulei si, prin urmare, nu pot fi recunoscute
de orice anticorp ce poate circula in ser . In schimb, mecanismele imune mediate
celular sunt activate pentru a proteja gazda.

Desi aceste microorganisme sunt, in esenta rezistente la enzimele lizozomale din


interiorul macrofagelor, cateva macrofage sunt activate, inducand fuziunea dintre
vezicule lizozomale si vezicule continand microorganismul si permit producerea de
fragmente de peptide, ce se pot asocia eficient cu MHC clasa I si II. Celulele T
implicate in raspunsul imun mediat celular includ celulele T CD8 + si CD4 + ce
devin activate la recunoasterea receptorului celulei T a antigenelor bacteriene
prezentate de macrofage in asociere cu molecule MHC de clasa I si, respectiv II.
Activarea celulei T induce productia de IFN-y, care, la randul sau, duce la activarea
ulterioara a macrofagelor, inclusiv a acelor macrofage ce nu sunt infectate.
Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Mecanisme umorale de imunitate specifica impotriva infectiei bacteriene


Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Acest mecanism pentru dezvoltarea imunitatii impotriva


unui anume organism intracelular explica de ce gazda nu
numai ca este imuna la o provocare ulterioara cu
organismul intracelular original, dar, de asemenea, este
imun la o provocare ulterioara cu alte microorganisme
intracelulare in acelasi timp.
Dupa cum se arata, microorganismul Mycobacterium
tuberculosis original ce produce un tubercul, stimuleaza
expansiunea catorva celule T tuberculoase specifice ce pot
fi prezente in gazda. Prin expunerea ulterioara la tubercul si
la un alt microorganism fara legatura, populatia extinsa de
celule T specific tuberculoase devine activata pentru a
secreta IFN-, care, la randul sau, actioneaza asupra
macrofagelor pentru a activa fagocitoza. Deoarece functiile
macrofagelor
sunt
antigen-nespecifice,
orice
microorganism in mediul unei macrofage activate va fi
eliminat. Prin urmare, specificitatea acestui raspuns imun
consta in activarea clonei extinse de celule T specifice
pentru recunoasterea organismului original.
Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Granuloamele rezulta dintr-o colectie de macrofage


activate, care se acumuleaza intr-o zona datorita stimularii
antigenice cronice ce rezulta din prezenta cronica a
bacteriilor intracelulare foarte rezistente.
Un rezultat clinic al raspunsurilor imune mediate celular
impotriva bacteriilor intracelulare este dezvoltarea
granuloamelor. Prezenta acestor granuloame este
diagnostic pentru infectiile micorobacteriene cronice.
De asemenea, este clar ca subseturi CD4 + pot fi implicate
diferentiat in raspunsuri imune mediate celular impotriva
diferitelor tipuri de lepra. In lepra lepromatoasa, ce se
caracterizeaza printr-o acumulare marcata a unui
microorganism intracelular, productia IL-4 prin celulele T
CD4+ este dominanta. Pe de alta parte, in lepra
tuberculoasa, ce se caracterizeaza prin prezenta catorva
microorganisme intracelulare, productia de IFN-y de catre
celulele T CD4 + este dominanta.
Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Reactii imune specifice ce pot induce mecanisme imune nonspecifice


Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Infectia virala
Rolul imunitatii umorale

Un virus patrunde intr-o celula gazda prin legarea la molecule care sunt in mod normal
manifestate pe suprafata celulei gazda pentru a fi utilizate in functiile celulelor normale.
De exemplu, molecula CD4 pe celulele T este o molecula de suprafata celulara critica, ce
este folosita pentru recunoasterea antigenului prezentat de un APC. Cu toate acestea,
HIV-1 obtine intrarea intr-o celula gazda prin legarea la molecula CD4 exprimata prin
limfocite ajutatoare T.
Prin urmare, este esential ca un mecanism sa existe pentru a neutraliza si distruge
virusul inainte de a se atasa de o celula de suprafata a gazdei. Acest mecanism implica
anticorpi indreptati impotriva virusului. Anticorpii specifici pot fie sa se lege pe partea
virusului ce se leaga de molecula de suprafata celulara a gazdei pentru a impiedica
depunerea acestuia, sau se lege de virus pentru a spori probabilitatea ca virusul sa fie
fagocitat si distrus, sau pot activa complementul ce fie va spori fagocitoza sau lizarea
directa a virusului.
Imunitatea mediata umoral impotriva virusilor este eficienta in primul rand in primele
etape ale unei infectii virale inainte de intrarea virusului in celula gazda. Deoarece
anticorpii nu sunt in masura sa penetreze celulele pentru a se lega de microorganismele
intracelulare, eficacitatea lor este limitata la momentele cand virusul este in afara
celulei, in timpul fie infectiei timpurii sau in timpul eliberarii virale din celula gazda.
De asemenea, este dificil sa se stabileasca o protectie pe termen lung impotriva unui
virus, deoarece structura antigenica de suprafata a virusului se poate schimba pentru a
crea o tulpina virala diferita. Acest lucru este deosebit de important in cazul racelii
obisnuite, ce este cauzata de un rinovirus cu sirotipuri diferite in timpul fiecarei infectii.
Cu toate acestea, IgA secretoare poate oferi o oarecare protectie in locurile de intrare a
rinovirusului, si anume nas si plamani.
Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Rolul imunitatii mediate celular

Cel mai important mecanism celular de protectie impotriva virusurilor este dat de
limfocitele CD8+T. Celulele CD8+T recunosc antigenele virale ce au fost procesati si
asociati cu moleculele MHC de clasa I pentru exprimarea pe suprafata celulei.

Complexul de antigen viral si MHC I pe suprata celulei este recunoscut de receptori


pe celule T CD8+ specifice. Pentru a face diferentiere intre celule T citolitice, celule
T CD8+ au nevoie de ajutorul citokinic al celulelor T CD4+ care sunt activate de
antigenii virali in asociere cu moleculele MHC II la suprafata APC specializate, ca
macrofagele, ce au fagocitat compexul anticorp-virus extracelular captat.

Ajutorul citokinic oferit de celulele T CD4+, ce include citokinele IL-2 si IFN-y, induc
diferentierea si extinderea celulelor T CD8+ specifice virusurilor. Asfel, abilitatea
celulelor T CD8+Tde a liza si distruge celule vitale infectate depinde critic de
actiunea timpurie a citokinelor derivate din celule T CD4+.

Mecanismul de protectie imuna mediata celular impotriva infectiilor virale este un


exemplu bun cum activari concurente mediate celular de MHC I si MHC II a
celulelor T CD8+ si respectiv CD4+ lucreaza pentru a proteja gazda impotriva
virusurilor.

Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Prezentarea antigenului viral sintetizat endogen pe calea restrictiva MHC de clasa I.

Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Cytokinele permit diferentierea celulelor T CD8+ citolitice in celule efectoare

Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Infectia parazitara
Rolul imunitatii umorale

Parazitii includ helminti, suchas schistisomes si protozoare precum agentul malariei,


Plasmodium. Parazitii sunt organisme infectioase ce isi petrec parte din ciclul vietii in gazda
umana si cealalta parte in gazde intermediare muste, capuse, serpi sau tantari.
De exemplu, malaria este transmisa omului prin muscaturi de tantari, in timp ce schistomiasis
este transmisa prin apa din zonele in care traiesc serpi infectati.
Un mecanism major de aparare impotriva parazitilor este productia de IgE. Productia de IgE
este foarte dependenta de productia de IL-4 prin celule CD4+ Th2. Ca si consecinta a actiunii
IL-4 pe celule B activate de catre parazit, anticorpi IgE specifici parazitului sunt produsi si
opsonizeaza parazitul.
Parazitul opsonizat se leaga apoi la eosinofile prin distributia Fc a IgE pentru a induce
eliberarea proteinelor ce lizeaza parazitul.
Eozinofilele sunt in primul rand implicate in acest tip de protectie pentru ca parazitii par a fi
mai susceptibili la distrugere de catre proteinele toxice eliberate de eozinofile in comparatie
cu proteinele toxice si speciile de oxigen reactiv eliberat de macrofage si neutrofile.
Infectiile parazite persistente duc catre formarea multor complexe parazit-anticorp care nu
numai ca se ataseaza la eozinofile dar si la vasele sanguine si la glomerulul renal.
Ultima atasare produce consecinte daunatoare, ca si dezvoltarea vasculitei si nefritei. Acestea
sunt complicatii majore in cazul bolnavilor de malarie.

Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Rolul imunitatii mediate celular:


Asa cum am descris pentru virusuri, cel mai important mecanism
pentru protectia impotriva parazitilor este limfocitul CD8+. Celula T
CD8+ recunoaste antigenele parazitare produse endogen ce au fost
procesate si asociate cu moleculele MHC clasa 1. Complexul format
de antigenele parazitare si MHC clasa I este recunoscut de celule T
specifice redand receptorului celula T si CD8.
De asemeni, asa cum e descris mai sus, celula T CD4+ implicata in
functiile efective ale celulei T CD8+ prin furnizarea citokinelor
necesare diferentierii si extinderii celulei T CD8+.
Totusi, parazitii sunt microorganisme foarte istete cand e vorba de
invadarea mecanismelor de aparare imune. Doua din cele mai
importante strategii invazive folosite de paraziti includ:
1. Abilitatea parazitilor de a dobandi un strat exterior de
proteine ale gazdei astfel incat aceste proteine, opuse proteinelor din
membrana exterioara a parazitului, nu vor fi recunoscute ca antigene
si astfel nu ataseaza IgE antigen specific.
2. Abilitatea parazitilor de a renunta la membrana de la
suprafata celulei dupa ce anticorpi specifici IgE s-au atasat, pentru a
preveni atasarea IgE mediata a parazitului la eozinofile.
Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Course 16:AUTOIMUNITATEA
TOLERANTA CELULELOR B

Deletia clonala
Anergia clonala
Imunogen vs. tolerogen
Celulele B asociate bolilor autoimune

Mecanisme de incalcare a tolerantei celulelor B

Mimetism molecular
Activarea limfocitelor B policlonale
Activarea celulelor T policlonale
Superantigene
Expunerea antigenelor self ascunse

Cursul 16 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu

16

Toleranta celulelor B

O premiz de baz a rspunsului celulelor B la antigen este ca celula B va secreta anticorpi


mpotriva oricarui element care nu este n mod normal prezent n organism. Aceti anticorpi
vor elimina antigenul nainte de a produce distrugeri la nivelul gazdei.

Celula B recunoate antigene prin receptorul de imunoglobulin care este exprimat pe


suprafaa sa celular.
Receptorul de imunoglobulin este format dintr-o serie de deleii genice i recombinri n
timpul procesului de maturare al celulei B din mduva osoas.
Prin urmare, milioane de regiuni variabile de imunoglobulin diferite sunt produse n timpul
maturrii celulei B. Acest lucru duce la producerea de milioane de celule B care sunt capabile
s recunoasc milioane de diferite antigene, inclusiv acele "antigene" care n mod normal
exist n organism.
Spre deosebire de maturarea de celule T i selecie n timus, nu exista un mecanism bine
caracterizat n mduva osoas de a terge celule B care recunosc moleculele care exist n
mod normal n organism. n cazul n care nu sunt controlate, celulele B ar produce anticorpi
mpotriva tuturor proteinelor din organism.
Aceast situaie ar duce la distrugerea masiv a celulelor, fie prin distrugerea celulelor de
anticorpi / mecanisme de liz celular completarea mediata sau eliminarea de molecule de
proteine critice, cum ar fi albumin seric, prin mecanisme de eliminare dependent de
anticorpi.
Acest lucru nu se ntmpl n mod normal. Prin urmare, exista un mecanism, care face ca
celulele B care nu raspund la antigenele considerate n mod normal "de sine sunt distruse.
Acest mecanism se numete toleran.

Cursul 16 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu

17

Toleranta celulor B este un proces care implic eecul unei celule B, de a


rspunde la un antigen strin sau autoantigen.
Exist dou mecanisme de baz ale toleranei celulelor B.
Un mecanism implic eliminarea celulelor B reactive prin procesul de
tergere clonala. Cellalt mecanism implic procesul de anergie clonal.

DELETIE CLONALA
Acest proces implic eliminarea celulelor B imature dup ce antigenul se
leag de receptorul lor de imunoglobulin.
O celul B care este imatura imediat dupa ce pleaca din mduva osoas
exprim predominant IgM pe suprafaa sa. Acest lucru este n contrast cu o
celula B matur, care exprim att IgM i IgD pe suprafaa sa. Se pare c,
atunci cnd se leag numai la antigenul IgM, un semnal letal este livrat catre
celula B. Acest lucru este n contrast cu semnalul stimulator care este livrat la
celula B, dac antigenul se leag att la IgM i IgD.
Cu toate acestea, acest mecanism de tolerana al celulelor B nu este bine
susinut de datele tiinifice i, prin urmare, probabil nu reprezint mecanismul
major al toleranei celulelor B.
Cursul 16 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu

18

Mecanismul de deletie al celulelor B

Cursul 16 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu

19

ANERGIA CLONALA

Acest proces implic incapacitatea celulelor B mature de a rspunde la


antigen, chiar i dup ce aceasta se leaga de receptorul de imunoglobulin.
IMUNOGEN VS. TOLEROGEN
Dac un antigen induce activarea unei celule B, este numit un imunogen. n cazul
n care un antigen nu activeaz o celul B, este numit tolerogen. Tolerogenii induc
celulelor B anergie clonal.
Celul AB recunoate un antigen prin molecula de imunoglobulin specific legata
de antigen. Ambele imunogene i tolerogene se leag la receptorul de
imunoglobulin. Imunogenele i tolerogenele sunt endocitozate i prelucrate la
peptide antigenice specifice.
Aceste peptide sunt apoi prezentate pe suprafata celulelor B n asociere cu
moleculele MHC clasa II. Imunogenii n asociere cu clasa molecule II vor fi
recunoscute n mod specific de un receptor specific de celule T capabil de a iniia
o interaciune ntre celulele T i celulele B. Aceast interaciune iniial implic
participarea unui numr de molecule de adeziune (LFA-1 / ICAM-l) i molecule costimulatoare (B7-2 / CD28 i CD40 / CD40L). Funcia moleculelor co-stimulatoare
este de a activa celulele B s creasc i s se diferenieze.
Cursul 16 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu

20

IMUNOGEN VS. TOLEROGEN


Tolerogenele sunt peptide care induc o blocare in activarea, creterea, i
dezvoltarea celulelor B n celule secretoare de anticorpi. Prin urmare,
tolerogenii induc celulelor B o stare de anergie clonal. Dezvoltarea unei
stari de anergie clonala a celulelor B poate avea loc pentru un numr de
motive, dar aceasta implic n primul rnd o lips de semnale costimulatoare fiind livrate la celula B n timpul interaciunii cu celule B si T.
De exemplu, ca n cazul unei celule B care nu exprima suficient CD40 pe
suprafaa sa sau nu poate gsi o celul Th capabila a interaciona si oferi
co-stimulare, nedevenind activat, chiar dac are antigenul legat la
receptorul su de imunoglobulin i care a fost supus endocitozei i
prelucrarii la nivel de fragment de peptid pentru a fi prezentata celulei Th.
Daca celula B primeste semnale costimulatoare de la citokinele eliberate de
Th activate ea devine activa imunologic. Dac celula B nu primete
semnalele co-stimulatoare, devine pasiva i astfel, anergica.

Cursul 16 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu

21

Lipsa de semnale co-stimilatoare produce un rspuns tolerogenic ntr-o celul B


Cursul 16 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu

22

CELULELE B ASOCIATE BOLILOR AUTOIMUNE


Aceste boli sunt cauzate fie de depunerea de complexe imune solubile
formate din anticorp i antigen pe pereii vaselor de snge din organism
sau deteriorarea esuturilor organelor prin legarea anticorpului la
moleculele tisulare asociate i urmate de liz celular mediat de
complement.
Dac celula B devine activat dup molecule in mod normal prezente n
corpul de legare, acesta va secreta anticorpi mpotriva acestor "auto"
molecule, cu dezvoltare ulterioar a unei boli autoimune asociate celulelor
B.

MECANISMELE CARE CONDUC LA DISTRUGEREA TOLERANTEI


CELULELOR B
Mimetismul molecular
Activarea limfocitelor B policlonale
Activarea celulelor T policlonale
Expunerea la auto-antigene *ascunse*

Cursul 16 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu

23

MIMETISMUL MOLECULAR
Acest lucru se ntmpl atunci cnd anticorpii produi mpotriva unui
antigen strin numit antigen ncruciat interactioneaza cu "autoantigene".
Unele "auto-antigene pot reactiona ncruciat cu o imunoglobulin
produs de o celul B care aparine unei clone de celule B care au rspuns
iniial la un antigen strin. Aceste celule B reacioneza mpotriva
antigenului strin, producand anticorpi care sunt capabili de a capta
antigen strin, i, de asemenea,de a reactiona ncruciat cu antigene
proprii.

Aceast form de toleran distrusa este numita mimetism molecular.

De exemplu, anticorpii generati mpotriva Streptococcus pot reactiona


ncruciat cu molecule exprimate pe suprafaa celulelor inimii. Rezultatul
fiind deteriorarea celulelor inimii, starea clinic cunoscut sub numele de
febra reumatica.
Cursul 16 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu

24

Mimetism molecular

Cursul 16 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu

25

ACTIVAREA POLICLONALA A CELULELOR B

Acest proces va activa o celul B anergica printr-un mecanism care nu implic activarea specific
a celulei B prin legarea antigenului la receptorul de imunoglobulin, dar implic activarea
nespecific a celulei B prin antigene multivalente nespecifice care conin uniti repetitive
multiple structurale, cum ar fi cele produse de peretele celular bacterian (lipopolizaharide).
Activarea limfocitelor B policlonale nu necesit citokine Th i este, prin urmare, independenta
de celulele Th.
O infecie cu o bacterie, al carei perete celular poate aciona ca un stimulent policlonal va
induce o celul anergica B pentru a extinde clonarea, deoarece celula nu mai necesit costimulare pentru a deveni o celul productoare de anticorpi.
Celula activata policlonal va produce anticorpi mpotriva antigenului propriu pe care il
anergizeaza iniial. Acum c anticorpii sunt produsi mpotriva "auto" antigenului, anticorpul se
va lega la antigenul propriu i va provoca daune.
Deoarece multe celule diferite anergizeaza celula B va fi activata din cauza lipsei de specificitate
de un antigen asociat cu activarea policlonala. Autoanticorpi vor fi produsi mpotriva celulelor
mai multor sisteme diferite, producnd o boal autoimun sistemic, spre deosebire de o boal
autoimun organ-specifica.
De exemplu, lupusul eritematos sistemic poate fi iniial cauzat de o infecie bacterian cu
activarea ulterioar a mai multor celule B, diferite anergic, care devin activate pentru a produce
anticorpi si care recunosc mai multe auto-antigene diferite.
Activarea limfocitelor B policlonale poate induce, de asemenea, expresia moleculelor costimulatoare asupra celulelor B anergice pentru a le permite s interacioneze cu succes cu
celulele Th. n acest mod, celula CD40 stimulat, va activa celulele Th cu care interacioneaz i,
de asemenea interactiunea este mediata si de cytokine.

Cursul 16 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu

26

Activarea limfocitelor B policlonale va sparge toleranta celule B


Cursul 16 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu

27

ACTIVAREA POLICLONALA A CELULEOR T


Acesta este un proces prin care celulele T devin activate de catre un activator
policlonal, cum ar fi un superantigen.
Celulele T activate se extind prin clonare i asigura contactul celular i semnale
mediate de citokine catre celulele B.

SUPERANTIGENE

Super antigenele sunt molecule derivate din bacterii si alti agenti patogeni care se leag
la clasa II MHC pe celulele prezentatoare de antigen la site-uri care sunt diferite de
"groove" site-uri unde peptide antigenice procesate se leag. Astfel, super antigenele
sunt prezentate la celule T ntr-un mod MHC-nerestricionat i sunt prezentate doar
pentru celulele T care exprim un receptor de celule T care posed un anumit produs de
gena variabil. Astfel, multe celule T sunt activate n mod antigen nespecific i MHCnerestricionat.
Anergia celulelor B se datoreaz parial seleciei de celulele Th n timus care nu
reacioneaz mpotriva proteinelor proprii. Cu toate acestea, unele celule T scapa
seleciei timusului i devin anergizate n periferie. Aceste celule T nu pot fi activate n
mod specific de antigen, dar pot fi activate nespecific prin superantigene. Celulele Th
activate vor exprima un nivel crescut de CD40L, o molecula care este critic pentru
asigurarea unui semnal de activare co-stimulatoar pentru celulele B prin interaciunea
sa cu CD40 de pe celulele B. Activarea celulelorTh va produce, de asemenea, cytokine.
In acest mod, multe celule B diferite anergic pot fi activate n mod nespecific prin
interaciunea CD40 de pe celulele B cu CD40L pe o celul Th activata. Cytokinele
secretate furnizeaza al doilea semnal necesar pentru a conduce celulele B s se extind
prin clonare i diferenierea n celule secretoare de anticorpi.
Cursul 16 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu

28

EXPUNEREA LA AUTO-ANTIGENE ASCUNSE

Acesta este un proces prin care auto-antigene, care nu sunt expuse n mod normal pe exteriorul
celulele sunt expuse i acioneaz ca antigene "strine", deoarece acestea nu au fost vzute de
celulele sistemului imunitar (fie B sau T) i, prin urmare, acioneaz ca imunogene.

Auto-antigene care n mod normal nu se expun la exteriorul celulei pot ndeplini funcia de
antigene "strine" n cazul n care sunt expuse vreodat celulelelor in exterior. Unele celule B i
celule Th nu au intrat in contact cu aceste molecule anterior i le coteaza ca molecule straine.

De exemplu, proteinele pe baz de mielin sunt o component major a celulelor Schwann i a


oligodendrocitelor, dar nu sunt exprimate n mod normal pe suprafaa celular. ntr-o leziune
nervoasa, proteine mielinice pot fi expuse la suprafata celulelor, in exterior si sunt apoi
recunoscute ca "non-self, deoarece acestea nu au fost vzute de ctre sistemul imunitar anterior.

Astfel, non-self "este un termen neltor, deoarece proteina mielina este ntr-adevr o parte din
sine ". Cu toate acestea, este un termen care este adesea folosit pentru a descrie imunogene vs.
neimunogene. Astfel, att celulele B i celulele Th pot fi activate prin expunere la proteine pe baza
de mielina i celulele B se pot diferenia n celule productoare de anticorpi.

Anticorpul produs se poate lega apoi la proteine pe baza de mielina, expuse pe celulele nervoase
lezate, care activeaza o serie de mecanisme de distrugere celular. Ca urmare, nervul lezat nu se
mai poate repara ca sa permita conductanta rapid a impulsului nervos, situatie in care scleroz
multipl se poate dezvolta.
29
Cursul16 Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu

CURSUL 17:TRANSPLANTUL

Fenomenul de rejet in transplant


Compatibilitatea tisulara
Legile transplantului
Antigene de histocompatibilitate
Boala grefa contra gazda
Mediatori ai rejetului
Parametrii care influenteaza succesul
transplantului
Tolerana imunologic
Cursul 17 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

30

Fenomenul de rejet in transplant

Respingerea transplantului este reprezentata de insuficienta functionala a grefei ca


rezultat al interactiunii anticorpilor i celulelor primitorului ndreptate mpotriva celulelor
donatorului. Acest fenomen mediat imunologic se numeste rejet.
Transplantul, n scopul de a nlocui un organ bolnav cu un organ de la un donator
sntos, reprezint o practica a medicinii moderne, iar intelegerea aspectelor
imunologiei de transplant este in continu dezvoltare.

COMPATIBILITATEA TISULARA
Conceptul de compatibilitate tisulara (nevoia ca donatorul si primitorul sa fie compatibili
pentru transplant) este principiul de baza in imunologia transplantului. Intr-o serie de studii care
au implicat transplatul de tumori si mai tarziu de grefe de piele intre soareci, s-a dovedit a fi
evident ca succesul transplantului de tesuturi depinde de similitudinea genetica a donatorului si
primitorului.
Tesuturile transplantate intre animale identice genetic, sunt conoscute sub numele de
transplanturi singeneice sau izogrefe si sunt practic intotdeauna acceptate.
In mod contrar, transplantul realizat intre doi subiecti apartinand aceleiasi specii dar care nu
sunt identici dpdv genetic, poarta numele de transplant alogenic sau alogrefa, care invariabil
sunt supuse respingerii. Transplantul intre un donator si un primitor care apartin unor specii
diferite sunt cunoscute ca transplanturi xenogene sau xenogrefe si sunt respinse foarte
repede si violent.
Transplanturile alogene sau alogrefele poarta antigene alogeneice sau straine de
histocompatibilitate majore si minore ;
Transplanturile singeneice sau izografturile poarta antigene de histocompatibilitate majore
si minore identice genetic sau self.
Cursul 17 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

31

TIPURI DE TRANSPLANT
TRANSPLANT

GREFA

DONATOR/RECEPTOR

Singeneic

Izogrefa

Identic genetic (gemeni identici)

Alogeneic

Alogrefa

Membrii ale aceleiasi specii


neidentici genetic

Xenogeneic

Xenogrefa

Apartine unor specii diferite

Cursul 17 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

32

REGULILE TRANSPLANTULUI

Legilele transplantului sunt dup cum urmeaz:


Transplanturile sunt acceptate ntre membrii apartinand aceleiasi specii genetice (haplotip)
sau animalelor care sunt identice genetic (gemeni identici).
Transplanturile sunt respinse ntre membrii cu haplotip diferit sau animale care sunt
neidentici genetic.
Transplanturile sunt acceptate de haplotipul printesc de tip A sau B la un tip F, reprezentat
de descendentii de tip (AXB), insa transplanturile n direcie invers sunt respinse

Rezultatele transplantului
Cursul 17 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

33

ANTIGENELE DE HISTOCOMPATIBILITATE

n ceea ce privete problema de similaritate genetic ntre donatorul i primitorul de transplant


(histocompatibilitatea), observatii timpurii asupra evoluiei transplantului au condus la
identificarea unui set de gene a crei expresie codominanta provoac reacii de respingere
viguroase n cazul transplanturilor alogene. Acest set de gene a ajuns s fie caracterizate ca
complexul major de histocompatibilitate sau MHC

Este important s realizm c exist multe antigene int n caz de respingere a grefei. MHC
reprezint setul cel mai critic de gene care codific astfel de antigene de suprafa celular; cu
toate acestea, mai multe locusuri genetice sau zone ale MHC au fost cartografiate i definite.
Mai mult dect att, un alt set de gene, care codific antigenele minore de histocompatibilitate,
poate juca un rol foarte important n rezultatul transplantului. Aceste gene au fost mai puin
bine caracterizate, comparativ cu cele codate de MHC i, n general, sunt considerate a juca un
rol mai putin important n evenimentele de rejet ale grefei.

Pentru ca o grefa sa fie acceptata, destinatarul trebuie s aiba gene donatoare identice. De
exemplu, tulpina donator A sau B ntr-un recipient tulpin AXB ar duce la acceptarea grefei,
deoarece att tulpina genelor A i B vor fi mprite de ctre destinatar AXB. n cazul unui tesut
donator din tulpina AXB catre un primitor cu tulpina A sau B, rezultatul ar fi respingerea grefei,
deoarece destinatarul A are gene donator A, dar nu si gene B i destinatarul B are gene donator
B, dar nu si gene A.

Cursul 17 Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

34

BOALA GREFA CONTRA GAZDA

Aceasta boala apare atunci cnd o gref strin imunologic care conine celule T
imunocompetente reacioneaz mpotriva antigenelor MHC ale unei gazde
compromise imunologic.
n general, preocuprile cu privire la rezultatul transplantului evolueaza intr-un
singur sens, i anume potenialul sistemului imunitar de la un destinatar
transplantat sau gazd pentru a respinge un transplant. O inversare interesant de
direcie a rspunsului imun are loc, totui, atunci cnd celulele imunocompetente
(celule splenice) sunt transplantate la o gazd al crui sistem imunitar nu
funcioneaz corect (iradiate) i este, prin urmare, imunosupresat.

Astfel apare un fenomen cunoscut sub numele de boala gref contra gazd, n
cazul n care grefa imunocompetenta conduce un atac imunologic mpotriva
gazdei, uneori cu consecine fatale.

Boala gref contra gazda este, prin urmare, de interes special n cazurile de
transplant de mduv osoas, n cazul n care celulele imunocompetente T n
esutul grefat pot direciona un rspuns de respingere a grefei pe suprafaa
celuleor antigenelor MHC fata de un beneficiar frecvent imunocompromis sau
gazd.
Cursul 17 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

35

BOALA GREFA CONTRA GAZDA


Cursul 17 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

36

MEDIATORI AI REJETULUI

n primul rnd trebuie considerata distrugerea celulelor grefei mediat de anticorpi. Anticorpii
specifici fata de antigenele MHC ale celulelor grefei pot fi stimulati cu ajutorul celulelor T CD4 +
generate ca rspuns fata de moleculele MHC clasa II ale grefei.

n prezena complementului, aceti anticorpi anti grefa sunt capabili s lizeze (distruga) celule
int ale grefei.

In cazul distrugerii grefei mediate celular, pot fi luate in considerare doua scenarii:
- n primul rnd, moleculele MHC clasa II ale grefei straine stimuleaza celulele gazd T-helper pentru
a oferi "ajutor" pentru a gzdui celulele citotoxice T CD8 +, care apoi pot exercita o aciune litic
directa prin recunoaterea moleculelor MHC de clasa I. Alternativ, stimulate celulele T helper ale
gazdei pot fi de ajutor macrofagelor ntr-o manier MHC-independenta pentru a produce
molecule capabile de distrugerea celulelor grefei.
- Respingerea grefei a ajuns s fie considerat ca fiind n mare msur mediat celular, cu limfocitele
T. Acest fapt nu este surprinztor dac se consider din nou i se respect rolul central al celulei
T.
In plus fata de celulele citotoxice T, att mediate de anticorpi i mediate de macrofage,
distrugerea grefei se bazeaza pe ajutorul celulelor T. Distrugerea grefei mediat de anticorpi,
este un fenomen de respingere hiperacut.
n cazul retransplantului, receptorul transplantat anterior este retransplantat din cauza unor
defeciuni primare ale grefei, i prin ntlnirea cu antigenele alogrefei straine, la care gazda a fost
expusa anterior, sistemul imunitar al gazdei genereaz un rspuns de respingere hiperacut.
Acest rspuns este format din anticorpi citotoxici preformati n timpul primei ntlniri a gazdei cu
antigenele grefei.
Cursul 17 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

37

Mediatorii rejetului
Cursul 17 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

38

Tipurile de rejet
REJET

APARITIA SI DURATA
POSTTRANSPLANT

MECANISM

GREFA

Hiperacut

Min. pana la ore

Anticorpi
preformati

Xenogrefa
retransplant

Acut

Zile

Mediat celular

Alogrefa cu
disparitati MHC

Cronic

Luni/Ani

Anticorpi si/sau
mediat celular

Alogrefa cu
disparitate
minima a
antigenelor MHC

Cursul 17 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

39

Parametrii care influenteaza succesul transplantului


Mai muli factori afecteaz rezultatul transplantului de esut, n special
gradul de histocompatibilitate ntre donator i primitor.
Tiparea tisulara/crossmatch-ul este identificarea tipului MHC al
donatorului i receptorului pentru a optimiza similitudina genetic sau
match-ul nainte de transplant.
Este foarte important ca anamneza imunologica sa fie facuta si sa stim
daca receptorul a avut antecedente imunizante inainte de transplant.
Evenimente ca transfuzia, sarcinile, avorturile ca si transplanturile
anterioare reprezinta un pericol pentru transplantul de succes.

De o importan critic pentru succesul transplantului este gradul de prezervare a tesutului


sau organului nainte grefare. Timpul de ischemie, definit ca timpul n care donatorul de
organe a fost privat de aprovizionarea cu snge propriu, afecteaza drastic rezultatul
transplantului i ar trebui s fie redus la minimum. Timpul de ischemie este deosebit de
important pentru buna funcionare a rinichilor, inimii si ficatului, n cazul n care conservarea
de organe este o problem. ntr-adevr, considerente de conservare de organe n caz de
transplanturi de rinichi sunt agravate, in cazul donatorilor de rinichi cadavru, daca timpul de
ischemie i pstrarea organului pe termen lung afecteaz viabilitatea transplantului.

Interesant, exist cteva locuri in organism (sistemul nervos central, ale tractului de
reproducere), care sunt considerate relativ "imun privilegiate" n ceea ce privete
vulnerabilitatea lor la un rspuns imun. Aceste zone ale corpului sunt n general, lipsite de
drenaj limfatic i exprima cteva antigene MHC fiind slab imunogene.
Cursul 17 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

40

IMUNOSUPRESIA
Imunosupresia este foarte importanta nu numai in ceea ce priveste
selectia receptorului, dar este si foarte legata de ingrijirea si
managementul pe termen lung al receptorului posttransplant.

Deoarece rejetul grefei este provocat de un rspuns imun din partea


gazdei, este de dorit ca receptorul transplantului sa fie intr-o stare de
imunodepresie.
Imunosupresia receptorului de transplant se ncadreaz n una din cele
dou categorii, fie suprimarea raspunsului imunologic adresat n mod
special spre antigenul donatorului sau nespecific, rezultnd n
imunosupresia generala a receptorului.

Cursul 17 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

41

Tipuri de imunosupresie
ANTIGEN NESPECIFICA

ANTIGEN SPECIFICA

Iradiere limfatica

Anti-anticorpi de grefa

Globuline anti-limfocite

Anti-TCR anticorpi

Medicamente antimetabolice
Azatioprina

Toleranta

Steroizi-prednison
Medicamente
imunosupresoare
Ciclosporina
Tacrolimus
Sirolimus

Supresia IL2R

Cursul 17 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

42

Abordri mai frecvente la distrugerea sistemului imunitar al primitorului transplantului au


inclus utilizarea de globuline anti-limfocite, cum ar fi OKT-3, ndreptat mpotriva componentei
receptorului CD3 a celulei T umane, care servete pentru a inhiba medierea raspunsului
celulelor T.
Medicamente antimetabolii, cum ar fi azatioprina, inhib sinteza nucleotidelor i ca rezultat
suprimarea capacitii proliferative a celulelor diviziune rapida, cum ar fi limfocitele pentru a
participa la un rspuns imun.

Astfel de medicamente sunt frecvent utilizate n combinaie cu steroizi, cum ar fi prednison,


care sunt n mare msur imunosupresoare prin inhibarea funciei limfocitelor, precum i un
medicament numit ciclosporin A sau Tacrolimus (FK506), care inhib n special expresia
celulelor T efectoare de molecule de citokine. Un regim triplu constnd din azatioprin,
prednison, iar ciclosporin A este frecvent utilizat post-transplant pentru a gestiona
transplantul de rinichi si inima.

Astfel de msuri imunosupresoare eficiente, datorit impactului lor asupra sistemului


imunitar larg al gazdei, precum si efectele secundare adverse frecvente, au ridicat problema
de a identifica mijloacele de a suprima raspunsul de respingere a transplantului ntr-un mod
antigen specific. Se sper c astfel de mijloace specifice de imunosupresiede antigen, dei
nc n faz incipient, vor avea un impact mai puin pe sistemul imun al gazdei i vor duce la
mai putine efecte secundare asociate cu utilizarea mai multor medicamente.

O strategie a considerat ca imunosupresia antigen-specifica este de a angaja anticorpi


ndreptai mpotriva antigenelor de gref, cum ar fi alloantigenele MHC, ceea ce duce la o
prelungire a supravieuirii grefei cunoscut ca accesoriu. Mecanismul prin care anticorpii antigref vor promova supravieuirea transplantului este n prezent n curs de investigare. Un alt
antigen specific, nc n faz experimental de studiu, este utilizarea de anti-receptor de
celule T (TCR) anticorpi gazd blocheaza celulele T specifice pentru MHC alogen.
Cursul 17 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

43

Acest tip de terapie presupune o cunoatere detaliat nu


numai din ce aloantigeni MHC sunt exprimate pe fiecare
gref, dar, de asemenea care epitopi antigeni sunt critice
pentru generarea de ajutor a celulelor T n timpul rspunsului
imun.
Terapie cu anticorpi, antigen-specific sau nespecific, din cauza
naturii sale de donator pasiv, necesit de obicei administrarea
cronic. Asociat cu terapia cu anticorpi pe termen lung este
sensibilizarea adversa a individului care primeste aceti
anticorpi, care sunt de obicei ridicate n specii non-umane.
Aceti anticorpi, prin urmare, acioneaz ca alloantigene
datorit secvenelor de izotopi strini i, ca atare, au
potenialul de a provoca rspunsuri anti-anticorpi asupra
destinatarului. n mod evident, o astfel de situaie face ca
terapia cu anticorpi pe termen lung au valoare limitata.
Cursul 17 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

44

n faa acestor dificulti terapeutice, o strategie vizeaz inducerea imunosupresiei


specifice antigenului donator este conceptul de toleran.Tolerana la antigene se
formeaza foarte devreme n via, n timpul dezvoltrii fetale i neonatale. Autotoleranta sau tolerana centrala este n principal determinata de eliminarea clonelor
de celule T potenial auto-reactive in timpul dezvoltarii timusului.. Selecia negativ n
timus este caracterizata prin moartea celulelor programate printr-un proces denumit
deletie clonal.

Tolerana la aloantigenii potentialilor donatori, ridic problema cum se obine


tolerana n transplant a destinatarului adult mult timp. Aspecte legate de modul de a
stabili toleranta periferice (nonthymic) constituie baza a numeroase studii
experimentale n domeniul transplantului i autoimunitate astzi. In curs de
investigare sunt doze de antigen necesare pentru a induce tolerana n funcie de
dozele relative de antigen necesare pentru a realiza aceasta.

Calea de administrare i dozare de antigen, conform observaiilor experimentale


obtinute pana in prezent au indicat c toleranta la antigenele MHC ale donatorului
pot fi stabilite printr-o combinaie de suprimare activa a rspunsului i / sau
incapacitatea de a rspunde la antigeni strini ai destinatarului mediat imun de
celulele T.
Cursul 17 Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

45

Curs 18: Imunopatologie: sistemul imun raspunde gresit

1. Imunopatologie
2. Alergii
3. Boli autoimune
4. Imunodeficienta primara

46

Ambele sisteme, nnscut i adaptive, sunt capabile s-i aminteasc fostii agenti invadatori.
Memoria nnscut a sistemul imunitar este conectata i depinde de receptorii model de recunoatere
care au evoluat pe parcursul a milioane de ani pentru a identifica invadatorii comuni. Aceti receptori
recunosc semnturi, care sunt mprtite de clase de invadatori (toate bacteriile care au LPS, ca i
component perete celular), i s se concentreze pe structuri moleculare care nu sunt uor de
mutate. Toi oamenii au aceeai memorie nnscut. n schimb, celulele B si T ale sistemului
imunitar adaptativ au amintiri "actualizabile", care pot aminti invadatorii individuali cu care ne-am
confruntat n timpul vieii noastre. Fiecare persoan are o memorie de adaptare diferit.

Memoria celulelor T i B persist n organele limfoide secundare n urma unui atac. Celulele T de
memorie centrala reacioneze rapid la un al doilea atac de proliferare i se maturizeaza n celule T
efectoare, care pot cltori la site-ul de invazie i distruge inamicul. ntre atacuri, celulele T de
memorie centrala prolifereaza lent pentru a reface numrul lor.

Celulele centrale B de memorie, de asemenea, sunt produse n timpul unui atac. Dac suntem
invadati din nou de acelasi patogen, celule de memorie centrala B se activeaza rapid, prolifereaza,
iar cele mai multe dintre ele se matureaza n celule B plasmatice - celule care pot produce cantiti
mari de anticorpi patogeni specifici. De asemenea, rmase dup un prim atac, sunt celule cu durat
lung de via care locuiesc in maduva osoasa. Aceste celule produc permanent cantitati moderate
de anticorpi-agent patogen specific, care ne dau o protecie imediat dac suntem atacai din nou.
Acest bazin de celule plasmatice cu durat lung de via este permanent alimentat cu celule de
memorie centrale, care prolifereaz lent ntre invazii.

47

Celulele cu memorie B si T sunt mai n msur s se ocupe de un al doilea atac, deoarece acestea sunt mult mai
numeroase dect nainte de prima invazie, i pentru c ele sunt mai uor activate dect sunt celulele B si T virgine.
Mai mult dect att, celulele B de memorie au receptori care au fost perfecionati de hipermutatii somatice, iar
aceste celule B de obicei schimba clasa pentru a produce tipul de molecul de anticorp care este cel mai potrivit
pentru invadatorul amintit. Ca urmare a acestor upgrade-uri, celulele de memorie B sunt mai eficiente.

Vaccinurile profita de capacitatea celulelor B i T de a-i aminti invadatorii recenti. Prin introducerea sistemului
imunitar la o versiune "sigur" de un microb, o vaccinare pregtete aceste arme adaptabile pentru a rspunde mai
rapid i mai puternic dac un atac real, apare la un moment dat n viitor. Producia de celulele B cu memorie i
celulele Th nu necesit ca o celul prezentatoare de antigen sa fie infectata, astfel nct un vaccin "neinfectioas"
fcut dintr-un virus viu sau chiar o singur protein viral poate fi folosit pentru a produce un vaccin care va provoca
anticorpi de protectie.

Proiectarea unui vaccin care va produce celulele ucigase cu memorie T este mai dificil, pentru c, pn n prezent,
singura modalitate de a face acest lucru n mod eficient este cu un vaccin care poate infecta celulele prezentatoare
de antigen. Cei mai multi imunologi cred c pentru a proteja impotriva HIV-1, un vaccin va avea nevoie pentru a
obtine o memorie puternic CTL. Cu toate acestea, un vaccin SIDA destinat utilizrii de ctre publicul larg trebuie s
nu aib nici o posibilitate de a provoca boala, iar aceasta impune constrngeri severe cu privire la tipurile de
vaccinuri HIV-1 care ar fi sigur de utilizat. Este posibil ca un vaccin virus purttor sau un vaccin ADN-ar putea
produce un criminal de celule T cu memorie robust, dar sigur pentru uz general. Cu toate acestea, aceste abordri
noi nu au dat nc un vaccin util SIDA.

48

IMUNOPATOLOGIE

Pn n prezent, ne-am concentrat asupra binelui pe care sistemul imunitar il face n


protejarea noastra de infecii. Ocazional, cu toate acestea, sistemul imunitar "merge bine" uneori cu consecine devastatoare. n acest curs vom examina patru categorii de boli n care
sistemul imunitar joac un rol important n producerea efectelor daunatoare (patologie) ale
bolii.

n primul rnd, vom discuta exemple de boli n care funcionarea normal a sistemului
imunitar duce la consecine patologice.
Mai departe, ne vom concentra asupra alergiilor - boli care rezulta atunci cnd sistemele care
reglementeaza raspunsul imun nu funcioneaz corespunztor.
Apoi, vom discuta bolile autoimune, care sunt cauzate de o dereglare n mecanismele care in
mod normal asigura toleran de sine. n cele din urm, vom examina mai multe boli care
provin de la imunodeficiene, att genetic cat i dobndite.

49

Stari patologice cauzate de un raspuns imun normal

Din pcate, n cazul bacteriei tuberculozei,


macrofagul muc mai mult dect poate
mesteca, deoarece bacteria TB este
capabila de a modifica suprafaa
fagozomului astfel nct s nu fuzioneze
cu lizozomul.
n cadrul fagozomului, bacteria este in
siguranta si are acces facil la toate
substantele nutritive de care are nevoie sa50

5
1

Lupta dintre macrofage i bacteriile TB rezultata n producia de citokine poate hiperactiva macrofagele
in plamani. Odat hiperactivata, puterea de ucidere crete, astfel nct un macrofag poate face mai bine
cu bacterii TB. Din pcate, unele dintre substanele chimice emise de macrofage hiperactivate provoaca
daune suplimentare esuturilor din plmni.

Macrofagele activate si celulele care le recruteaz uneori ctiga aceast btlie i elimina bacteriile
invadatoare. n alte cazuri, este o lupt pentru o remiz, i o stare de rezultate inflamatia cronica in care
bacteriile sunt inute sub control, dar macrofage continu s fie ucise, iar plmnii continu s fie
afectati de reacia inflamatorie. Deci, ntr-o infecie TB, patologia bolii rezulta din activitatea pe care
macrofagele trebuie sa o faca de a devora invadatori i de a convoca celulele sistemului imunitar
suplimentare pentru a ajuta la lupta.

In fiecare an, aproximativ 250.000 de americani mor de sepsis, o alta boala care este cauzata de
sistemul imunitar incearca sa faca ceea ce trebuie. O caracteristic important a rspunsului imun este
c acesta este de obicei "local". n condiii normale, corpurile noastre trebuie s fie aprate mpotriva a
numeroase atacuri mici care pot veni n orice moment de-a lungul granielor care separ trupurile
noastre de lumea exterioar.
Din acest motiv, sistemul nostru de aprare este configurat pentru a oferi rspunsuri rapide i ferme la
aceste atacuri. Scopul acestei aprari locale puternice este de a supune inamicul repede nainte are o
sansa de a "spa n" i stabili propria baz de operaiuni. Nu poate fi un dezavantaj, ns, la o astfel de
aprare puternic: Dac exist o invazie care nu este local, una care afecteaz ntregul organism,
nsumarea puternica de aprare imuna locala poate pune viaa n pericol. Sepsis este un termen
generic care descrie destul simptomele care pot rezulta dintr-o astfel de infecie sistemic.

52

Sepsisul este de obicei cauzat de bacterii care intra in fluxul sanguin, atunci cnd barierele fizice care sunt
prima noastr linie de aprare sunt nclcate. Pentru ca sepsisul s apar la un individ sntos, trebuie s fie
introdus un numr mare de bacterii. Aceasta se poate ntmpla, de exemplu, ca rezultat al evadarii bacteriene dintrun abces sau alt infecie anterior localizate.

La pacienii cu un sistem imunitar suprimat (n timpul chimioterapie pentru cancer), sunt necesare cantiti mult mai
mici de bacterii.

Dei ambele bacterii: Gram-negative i Gram-pozitive pot provoca septicemie, vinovaii clasici sunt bacteriile Gramnegative, cum ar fi E. coli, care au lipopolizaharide (LPS) ca o component a peretelui celulelor lor i care de
asemenea, pun aceste molecule n jurul lor. LPS este un semnal de pericol puternic, care poate activa macrofagele
i celulele NK. Aceste dou celule apoi s coopereze ntr-o bucl de feedback pozitiv, care sporete activarea lor.

n condiii normale, funcia acestui feedback pozitiv este de a amplifica rspunsul imun, astfel nct sistemul innascut
sa poata rspunde rapid i puternic la o infecie localizat. Cu toate acestea, ntr-o infectie corp-intreg", n care
bacteriile transportate de snge intra esuturi pretutindeni, acest rspuns amplificat poate iei din mn. TNF secretat
de macrofage activate poate cauza vaselor de sange pentru a deveni "permeabil", astfel nct fluidul s fie
eliminat din vasele n esuturile nconjurtoare.

n cazuri extreme, scderea volumului de snge din cauza scurgerilor la nivel de sistem poate provoca o scdere a
tensiunii arteriale, care duce la oc (oc septic) i insuficien cardiac. Deci, sepsis i oc septic poate duce cnd
feedback-ul determina o reactie exagerata la o infecie la nivel de sistem.

53

Bolile cauzate de defecte n reglarea imuna a alergiilor

Aproximativ un sfert din populatia SUA


sufera de alergii la antigeni de mediu
comun (alergeni), care fie sunt inhalati fie
ingerati. Febra fanului si astmul sunt cele
dou boli alergice mai frecvente ale
tractului respirator. Febra fanului este
cauzata de proteine care sunt derivate din
sporii de mucegai sau de polen de plante.
Acesti alergeni sunt prezenti n aerul
exterior, de obicei, n anumite perioade ale
anului. n schimb, alergenii care cauzeaza
54

Am discutat interaciunea anticorpilor IgE cu celule albe din sange numite mastocite. Deoarece
degranularea mastocitelor este un eveniment central in multe reactii alergice, s recapitulam: Cnd
indivizii atopici prima data sunt expusi la un alergen (polen) se produc cantitati mari de anticorpi IgE, care
recunosc alergenul.
Mastocitele au receptori pe suprafaa lor, care se pot lega la regiunea Fc a anticorpilor IgE, astfel nct,
dup expunerea iniial, mastocitele vor avea un numr mare de aceste molecule IgE alergen-specifice
ataate la suprafaa lor. Alergenii sunt proteine mici, cu o structur repetitiv de care muli anticorpi IgE se
pot lega aproape mpreun. Deci pe o expunere ulterioara, un alergen poate lega moleculele IgE de pe
suprafaa celulelor, trgnd receptorii Fc mpreun.

Aceast grupare de receptorii Fc indreapta mastocitele la "degranulate" - pentru a elibera granulele lor,
care n mod normal sunt stocate n siguran n interiorul celulelor mastocitare, n esuturile n care i au
reedina. Granulele celulelor mastocitare conin histamin i alte substane chimice puternice i enzime
care pot provoca simptomele cu care indivizii atopici sunt familiarizati. Interesant, dei anticorpii IgE
triesc doar aproximativ o zi n snge, odat ce acestea sunt ataate la celulele mastocitare, ele au
un timp de njumtire de mai multe sptmni.

Acest lucru nseamn c celulele mastocitare pot sta pregatite" i gata s degranuleze pentru o perioad
ndelungat dup expunerea la un alergen.

55

56

Reaciile alergice au, n general, dou faze: imediata i ntrziata. Reacia imediat la un alergen este
opera mastocitelor, care sunt staionate n esuturi i bazofile, alte celule albe ale sangelui coninnd
granule, care pot fi recrutate din snge prin semnalele date afara de celulele mastocitare care au
rspuns la un alergen . Ca mastocite, bazofilele au receptori pentru anticorpi IgE i reticulare a acestor
receptori poate duce la degranularea bazofilelor.

Dei celulele mastocitare i bazofilele sunt responsabile pentru reacia imediat la un alergen, o a treia
celul, coninnd granule albe, eozinofilele, sunt juctorul proeminent n reacii alergice cronice (n
astm). Inainte de un "atac" al unui alergen, exist relativ puine eozinofile prezente n esuturi sau care
circula in sange. Cu toate acestea, odat ce o reacie alergic a nceput, celulele T helper secret
citokine cum ar fi IL-5, care poate recruta mai multe eozinofile din mduva osoas. Aceste eozinofile pot
apoi aduga "greutatea" lor la reacia alergic. Deoarece eozinofile trebuie s fie mobilizate din
mduva, contribuia lor este ntrziat fa de cea a celulelor bazofile, care pot rspunde aproape
imediat.

Desigur, mastocitele, bazofilele i eozinofilele nu au fost inventate de Mama Natura doar pentru a
deranja persoanele alergice. Aceste celule, cu capacitatea lor de a degranula la comanda", asigura o
aprare mpotriva paraziilor (viermi), care sunt prea mari pentru a fi fagocitate de ctre fagocite
profesionale. ntr-un sens, anticorpi IgE acioneaz ca un "sistem de orientare" pentru aceste celule,
care vizeaz armele inamicului.

De exemplu, prin descrcarile lor chimice distructive direct pe piele (tegument) al unui parazit la care
anticorpi IgE s-au legat, eozinofilele pot distruge aceste creaturi masive.

57

58

Ceea ce face aceasta aprare att de


elegant este c, n rspuns la o infecie
parazitar, anticorpi IgE-parazit specific
sunt mastocite, bazofile, eozinofile i sunt
narmai - dar nu se ntmpl nimic dac
aceste celule armate nu vin n contact cu
un parazit care poate grupeaz receptori
IgE. Prin urmare, nu este prezenta
degranularea necontrolate cu rezultate n
tot corpul. Mai degrab, sistemului de
ghidare IgE permite aceste celule de la
59

60

La rndul lor, celulele B care au suferit schimbare de clas sunt influenate de a trece la producia de IgA, IgG
sau IgE, n funcie de citokinele secretate de celulele T helper n centrele germinale n care are loc schimbarea
clasei.
De exemplu, un centru de germinale care este populat cu celule Th1, de obicei, va produce celule B, care fac
anticorpi IgG, deoarece celulele Th1 secret IFN-, care antreneaz comutatorul clasa IgG. In contrast, celulele
B tind s se schimbe pentru producia de IgE n cazul n care clasa-comutator n centre germinale care conin
celulele Th2, care secret IL-4 i IL-5.

Deci, decizia de a produce anticorpi IgE fie IgG sau ca rspuns la un alergen va depinde n mare msur de tipul
de celule T helper prezente n organul limfoid secundar care se ntmpl pentru a intercepta alergeni. ntradevr, celulele T helper de la persoanele alergice arata o prejudecata mult mai puternic fa de tipul Th2 decat
celulele de la oameni non-atopici.

Deci, persoanele atopice produc anticorpi IgE, deoarece celulele lor de alergeni specifice Th tind s fie de tip
Th2. Dar cum ajung n acest fel? Rspunsul la aceast ntrebare nu este, dar muli imunologii cred c o
prejudecat fa de Th1 sau celule de tip Th2 poate fi stabilit mai devreme in copilarie, iar n unele cazuri, chiar
nainte de natere. Iat cum acest lucru este considerat s funcioneze.
Un fetus motenete aproximativ jumtate materialul genetic de la mama si jumatate de la tata ei. Ca urmare,
fatul este de fapt un "transplant", care exprim mai multe antigene paterne la care sistemul imunitar al mamei nu
este tolerant.

Deoarece placenta este interfaa ntre mam i ft, trebuie luate msuri pentru a evita celulele materne CTL i
NK care ataca placenta deoarece exprim antigene paterne. Subsetul Th1 de celule helper secreta TNF, care
ajut la activarea celulelor NK i IL-2, care face ca celulele NK i CTL sa prolifereze.
Deci, ar fi avantajos pentru supravieuirea ftului la recunoasterea celulele Th materne departe de profilul de
citokine Th1. ntr-adevr, celulele placentei produc cantiti relativ mari de IL-4 i IL-10 citokine care influeneaz
celulele T helper materne pentru a deveni celule Th2.
Cu toate acestea, aceleai citokine placentare, de asemenea, au o influen puternic asupra celulelor T helper
fetale. Ca urmare, majoritatea oamenilor se nasc cu celule T helper, care sunt puternic influenate spre a face
citokine Th2.

61

Evident, acest lucru nu dureaz o via ntreag i n cele din urm cei mai muli oameni ajung cu o
populaie mai echilibrat a celulelor Th1 i Th2. Un eveniment care, probabil, ajut la stabilirea acestui
echilibru este infecie la o vrst fraged cu microbi (virusuri sau bacterii), care n mod normal obine un
rspuns Th1. ntr-adevr, este suspectat c infeciile microbiene precoce pot fi, de asemenea, importante
in "reprogramarea" raspunsul imunitar, astfel nct apare un rspuns Th1 la rezultate alergenilor.

Imunologii spun c, dac o infecie microbian puternica "deviaz" rspunsul imun al unui copil
mic spre un tip Th1, n acelai timp copilul ntlnete un alergen (s zicem, o protein de la
acarianul de praf), rspunsul Th la acest alergen va fi, de asemenea, deviat spre tipul Th1.

Odat ce aceast abatere au loc mecanisme de feedback cu tendina de a bloca rspunsul Th1, iar
celulele T de memorie vor fi generate de faptul c isi aduc aminte nu numai alergenul, dar, de asemenea,
rspunsul lor Th1 la acesta. Odat ce un numr mare de celule de memorie prtinitoare este construit,
este dificil de a inversa aceast balanta, deci expunerea timpurie a bolilor infecioase poate fi critica
pentru stabilirea unui raspuns normal la alergeni de mediu.

Ideea c infeciile microbiene anticipate ar putea fi important n polarizarea sistemul nostru imunitar spre
producerea de celule T helper Th1 ca raspuns la alergeni de mediu este numita "ipoteza igienei". ntradevr, n rile occidentale, n cazul n care mbuntirea igienei personale a dus la o scdere a infeciilor
copilarie, incidenta alergiilor la alergeni de mediu a crescut dramatic.

De asemenea, n concordan cu ideea ca expunerea precoce la anumiti microbi protejeaza impotriva


alergiilor este observaia de a fi nscut ntr-o familie mare sau intr pe ngrijire de zi la o vrst fraged
pare s confere o anumit protecie mpotriva dezvoltarii astmului.

62

De asemenea, a fost propus ca celulele T de reglementare pot ajuta inclinand sistemul imunitar departe de
producerea de anticorpi IgE ca rspuns la alergeni de mediu. Celulele T helper din esuturi pot fi induse pentru a
deveni celule T de reglementare atunci cnd sunt stimulate n mod repetat. Prin urmare, se poate argumenta c,
dac o persoan este expus n mod obinuit la alergeni de mediu, unele dintre celulele sale T CD4 + poate fi
indus pentru a deveni celula T de reglementare, care ar putea suprima rspunsul imun la acesti alergeni.

ntr-adevr, celulele T reglatoare inductibile produc IL-10 i TGF - citokine care sunt cunoscute pentru producia
de anticorpi departe de IgE i spre IgG sau IgA. Mai mult dect att, la persoanele care nu sunt atopice, celulele T
de reglementare reprezint majoritatea celulelor T CD4 +, care sunt specifice pentru alergeni comuni de mediu.
Dei ipoteza c inducerea de celule T de reglementare-alergen specific ne-ar putea proteja de reacii alergice are
un anumit sens, aceasta nu explic cu uurin creterea incidenei alergiilor n rile cu igiena modern.

Ereditatea

n plus fa de factorii de mediu (expunere devreme pentru boli infecioase sau alergeni de mediu), ereditatea
joaca clar un rol in sensibilitate la alergii. Imunologii au observat c persoanele care sunt alergice la anumiti
alergeni sunt mai susceptibile de a fi motenit anumite gene MHC clasa II dect sunt oameni neatopici, sugernd
c aceste molecule MHC pot fi deosebit de eficiente la prezentarea de alergeni.

In plus, unele persoane atopice produc forme mutante ale receptorului IgE. Se presupune c aceti receptori
mutanti trimit un semnal neobinuit de puternic, avnd ca rezultat secreia de niveluri anormal de ridicate de IL-4
prin celulele mastocitare, favoriznd producerea de anticorpi IgE.

Mutaiile au fost chiar detectate n (promotor) zona IL-4 a unor indivizi atopici, iar aceste mutaii ar putea crete
cantitatea de IL-4 produs. Din pcate, gene care confer sensibilitate la alergii au fost dificil de identificat pentru
c difer de la individ la individ.

63

Cea mai bun sinteza actual a acestor informaii este c baza imunologica pentru alergii este un defect al reglrii imune n
care celulele T helper-alergen specifice sunt puternic polarizate spre un profil de citokine Th2, care au ca rezultat producerea
de anticorpi IgE alergen-specifice. Genele unei persoane pot sa o fac mai mult sau mai puin sensibila la alergii i expunerea
la factorii de mediu, cum ar fi infeciile microbiene pot influena persoanele sensibile a deveni atopice.

Tratamentul alergiilor

Tratamentul cu steroizi glucocorticoizi poate reduce simptomele alergice prin blocarea produciei de citokine de ctre
celulele T helper. Ca urmare, mai putine celule B sunt activate (pentru c nu primesc ajutorul de care au nevoie), iar numrul
total de anticorpi efectuate se reduce. Steroizii, cu toate acestea, nu sunt specifici pentru alergii, i tratament cu steroizi scade
numrul de celule B activate de toate tipurile. Prin urmare, lund steroizi glucocorticoizi pentru perioade lungi poate duce la
sensibilitate crescuta la boli infecioase.

Recent, imunologii au produs anticorpi (Omalizumab), care poate nelege regiunea Fc a anticorpilor IgE i bloca legarea
acestor anticorpi la celulele mastocitare. n studiile umane, aceti anticorpi de blocare au usurat simptomele alergice si au
scazut severitatea atacurilor de astm. Acest tratament a fost acum aprobat pentru utilizare in Statele Unite, i, dei pare s fie
sigur i eficient, este destul de scump.

Pn n prezent, numai o abordare, "imunoterapie specific", a avut succes n tratarea alergiilor. Acest tratament implica
injectarea de doze treptat crescnd de extracte brute de alergeni pn o doz de ntreinere este determinat.

Apoi, dup mai muli ani de injecii regulate, unii pacieni devin toleranti la alergen (sau alergeni). Intr-un fel, aceste injecii
ncurajaza celulele B-alergen specific pentru a comuta clasa lor de anticorpi IgE la una din celelalte clase de anticorpi. ntradevr, n timpul imunoterapiei specifice, raportul de IgG la IgE anticorpi specifici pentru alergen fiind administrat poate crete
de zece la 100 de ori. Din pcate, mecanismul prin care aceast abatere imunitara este realizata nu este bine neles, cu toate
c cele mai recente recomandari sunt c injeciile repetate cu extracte de alergeni pot genera celule T reglatoare inductibile
care produc citokine care suprima producerea de anticorpi IgE.

64

Boli autoimmune

Mai degrab dect consumul mare de "energie pe un sistem foarte simplu de manevrat n care fiecare celula B i
T este atent verificata de toleran de sine, Mama Natura a evoluat un sistem in mai multe straturi, n care fiecare
strat include mecanisme care ar trebui s elimina cele mai multe celule auto-reactive, cu straturi mai mici de
capturare care aluneca prin inducerea toleranei n straturile de mai sus.

Rezultatele boli autoimune, atunci cnd o defalcare n mecanismele menite s pstreze toleran de sine
este suficient de severa pentru a provoca o stare patologic. Aproximativ 5% din americani sufera de o forma
de boli autoimune. Din pcate, pentru c exist att de mult mister din jurul inducereii toleranei, exist, de
asemenea nelegere limitat a cauzelor care stau la baza autoimunitatii.
Unele cazuri de autoimunitate rezulta din detectrea genetica. De exemplu, bolile autoimune sunt cele mai multe
boli cronice care implica stimularea limfocitelor autoreactive repetate. La persoanele normale, aceasta este
controlat de moartea celular indus de activare n care celulele T stimulate cronic sunt eliminate atunci cnd
proteinele Fas sunt legate pe suprafaa lor.

Oamenii cu defecte genetice, fie Fas sau proteinele ligandului Fas lipsete acest strat de protecie toleran, iar
celulele lor T refuza sa moara, atunci cnd cronic stimulate de antigene de sine. Bolile rezultate, sindromul
limfoproliferativ autoimun i sindromul Canale-Smith, au ca consecinele acestor patologii umflarea masiv a
ganglionilor limfatici, producerea de anticorpi care recunosc antigene de sine, precum i acumularea unui numr
mare de celule T n organele limfoide secundare.

Dei unele boli autoimune sunt cauza unor defecte genetice, majoritatea bolilor autoimune apar atunci cnd
straturile de mecanisme care induc toleran nu reuesc s elimine celulele autoreactive la indivizii
normali genetic. De fapt, ai putea argumenta c potenialul de boala autoimuna este preul pe care trebuie s-l
plteasc pentru a avea receptori ai celulelor B i T, care sunt att de diverse nct acestea s poat recunoate,
n esen, orice invadator.

65

Cele mai recente indicatii pentru ca autoimunitatea s apar, cel puin trei condiii trebuiesc ndeplinite.
* n primul rnd, o persoan trebuie s exprime molecule MHC care prezint n mod eficient o peptid derivat din
auto-antigenul int. Acest lucru nseamn c moleculele MHC pot juca un rol major n determinarea susceptibilitii
la boli autoimune. De exemplu, doar aproximativ 0,2% din populatia SUA sufera de diabet juvenil, dar pentru
caucazienii americani care mostenesc doua tipuri particulare de gene clasa II MHC, probabilitatea de a contracta
aceast boal autoimun este crescuta de aproximativ douzeci de ori.
* A doua cerin pentru autoimunitate este ca persoana afectata trebuie s produc celule T i, n unele cazuri,
celule B care au receptori care recunosc un auto-antigen. Deoarece TCR-uri i BCR sunt realizate printr-o strategie
mix-and-meci, repertoriul de receptori care unul exprim individual va fi diferit de cea a fiecrui alt individ, i va
modifica n timp ce limfocitele mor i sunt nlocuite. Chiar i coleciile de TCR-uri i BCK exprimate de gemeni
identici vor fi diferite.

Prin urmare, este n mare msur din ntmplare c o persoan va produce limfocite ale cror receptori recunosc
un anumit auto-antigen.

De asemenea, trebuie s existe factori de mediu care duc la distrugerea mecanismelor de toleran, care sunt
concepute pentru a elimina limfocite autoreactive. De ani de zile, medicii au observat c bolile autoimune urmeaza
frecvent infeciile bacteriene sau virale, precum i imunologii cred ca atacul microbian poate fi unul dintre factoriicheie de mediu care declanseaza boala autoimuna. Acum clar, o infectie virala sau bacteriana nu poate fi toata
povestea, pentru c pentru majoritatea oamenilor, aceste infectii nu conduc la autoimunitate. Cu toate acestea, n
combinaie cu o predispoziie genetic (tip de molecule MHC motenit) i limfocitele cu receptori potenial autoreactive, o infecie microbian poate fi "ultima pictur" care duce la boli autoimune.

66

Mimetism molecular

Ipoteza favorit a Imunologilor de a explica de ce infeciile pot duce la o defalcare n sine a toleranei se numete
"mimetism molecular.
Limfocitele au BCR sau TCR-uri care recunosc antigenul lor nrudit. Se pare, ns, c acest lucru nu este aproape
niciodat un singur antigen. Aa cum o molecul MHC poate prezenta un numr mare de peptide care au aceleai
caracteristici generale (lungimea, legarea motiv), un TCR sau un BCR poate recunoate ("reacioneaz incrucisat"
cu) mai multe antigene diferite. n general, un TCR sau BCR va avea o afinitate mare pentru una sau cteva dintre
aceste antigene nrudite, precum i afiniti relativ mici pentru celelalte.

n timpul unei invazii microbiene, limfocite ale cror receptori recunosc antigenii microbieni vor fi activati.
Ipoteza mimetismului molecular susine c, uneori, aceti receptori recunosc, de asemenea, un autoantigen, iar dac o fac, declanseaza o reacie autoimun la care antigenul poate duce.

Se presupune c, nainte de infecia microbian, aceste limfocite potenial auto-reactive nu au fost activate fie din
cauza ca afinitatea receptorilor lor pentru antigen a fost prea mica pentru a declana activarea, sau pentru c
tiparele de trafic restrnse de limfocite virgine nu le-a adus n contact cu antigenul n condiii care s permit
activarea.
Cu toate acestea, odat activat ca raspuns la un antigenul microbian - reacie ncruciat, aceste limfocite
autoreactive pot face pagube reale. De exemplu, se crede c bolile de inima reumatice, care sunt o complicaie
posibil de o infecie streptococic, rezult atunci cnd receptorii de pe celulele T helper care recunosc antigenele
streptococice reacioneaz ncruciat cu o protein care este prezenta pe esuturile valvei mitrale a inimii. Aceste
celule Th par a conduce la un rspuns inflamator care poate afecta grav inima.

67

Modele animale de boli autoimune umane au fost foarte utile pentru nelegerea implicarii
sistemului imunitar, unde auto-antigenii sunt inte ale reaciei imune, iar antigenele
microbiene ar putea fi implicate n mimic molecular care pot declana boala.

De obicei, aceste modele implic animale care au fost crescute pentru a fi deosebit de
sensibile la boli autoimune sau animalele a cror gene au fost modificate pentru a le face
sensibile.

S-a observat de la modele animale i la oameni este c TCR-uri recunosc antigenii care
desfoar, de obicei, poate reaciona ncruciat cu mai multe antigene de mediu.

Prin urmare, dei infeciile virale sau bacteriene pot furniza declanator de mediu pentru
anumite boli autoimune, pare puin probabil ca un singur microb este responsabil pentru
orice boal autoimun.

68

Inflamatia si bolile autoimmune

Dei mimetism molecular poate fi responsabil pentru activarea limfocitelor care anterior fuseser ignorante
de auto-antigene, la urma urmei, atunci cand celulele T autoreactive care au fost activate de o mimica
microbian ajung la tesuturi, ele sunt ntr-o situaie precar. Pentru a evita moartea apoptotica de
"neglijare", acestea trebuie s fie restimulate continuu, iar n cazul n care se confrunt antigenele se
desfoar ntr-un mediu care nu prevede co-stimulare adecvata, ele vor fi inhibate sau terse.

Dup cum v amintii, sistemul innascuta ofera, de obicei, "permisiune" pentru sistemul de adaptare pentru
a funciona. O parte din aceast permisiune implic activarea celulelor prezentatoare de antigen prin
citokine inflamatorii, cum ar fi IFN- i TNF care sunt secretate de celulele sistemului nnscut.

Odata activat, APC (macrofage) exprima MHC i moleculele co-stimulatoare necesare pentru a restimula
celulele T care au intrat n esuturi s se lupte. Ce nseamn acest lucru este c atunci cnd limfocitele se
aventureze afar, n esuturi s se alture unui rzboi care sistemul innascut este deja in lupt, restimularea
nu este o problem.

Cu toate acestea, pentru o celul T care recunoate un auto-antigen pe care sistemul innascut nu le vede
la fel de periculoase, esuturile pot fi un loc foarte neprimitor, deoarece un limfocit autoreactiv de obicei, nu
va primi co-stimularea necesara pentru supravieuirea sa.

69

Linia de jos este c aceasta nu este suficient pentru un microb pentru a activa celulele T autoreactive de mimetism.
De asemenea, trebuie s existe o reacie inflamatorie n aceleai esuturi care exprim autoantigenul. n caz contrar,
este puin probabil ca limfocitele autoreactive ar iei din snge n aceste esuturi, iar dac au fcut-o, c vor
supravieui. Aceast cerin de inflamaie probabil explic de ce infecii bacteriene (strep gt) numai rareori duc la boli
autoimune (boli de inima reumatismale).

Astfel, scenariul care favoriza iniierea bolii autoimune este acesta: Un individ susceptibil genetic este atacat de un
microb care activeaza celulele T ale cror receptori doar se ntmpl s reacioneze ncruciat cu un autoantigen. n
acelai timp, o reacie inflamatorie are loc n esuturile n care antigenul este exprimat. Aceasta inflamatie poate fi
cauzat fie de microb imitarea n sine, sau de o alta infecie fr legtur sau traumatisme. Ca rezultat al acestei
reacii inflamatorii, APC-uri sunt activate, care pot restimula celulele T autoreactive. n plus, citokine generate de
rspunsul inflamator poate regla MHC clasa I exprimate pe celule normale n esuturi, ceea ce face aceste celule
obiective mai bune pentru distrugere de auto-reactive CTL.

Exemple de boli autoimune

Bolile autoimune, de obicei, sunt mprite n dou grupe: boli de organe specifice i multisistemice.
Diabetul zaharat insulino-dependent este un exemplu al unei boli autoimune organ-specifice. n aceast boal,
obiectivele de atac autoimune sunt producatoare de insulina "celulele B" ale pancreasului. Dei anticorpii produi de
celulele B autoreactive pot participa la inflamatia cronica care contribuie la patologia acestei boli, se crede c n
prezent atacul iniial pe celulele B este mediat de CTL.

n mod evident, exist factori genetici care ajuta la determinarea susceptibilitatii la diabet, deoarece probabilitatea ca
ambii gemeni identici vor avea de suferit de aceasta boala autoimuna este de aproximativ 50% n cazul n care unul
dintre ei are. De exemplu, unele persoane au o versiune a genei pentru CTLA-4, care este asociat cu un risc crescut
de diabet zaharat tip 1. La pacienii cu aceast variant ARNface mai CTLA-4 i probabil sunt mai puin capabile s
limiteze activitatea celulelor T autoreactive care recunosc antigene celulare B.

70

Pn n prezent, nu au aprut candidai puternici pentru factorii de mediu care ar putea declana atacul iniial pe
celulele B. Cu toate acestea, multi imunologi cred c, atunci cand celulele T de reglementare naturale, care ar
trebui s ajute s pstreze CTL autoreactive sub control, nu funcioneaz n mod corespunztor. Din pcate,
rmne s fie descoperit exact modul in care aceste celule T de reglementare realiza acest lucru.

n diabetul zaharat, distrugerea celulelor producatoare de insulina din pancreas ncepe, de obicei, cu luni sau
chiar ani nainte de primele simptome ale diabetului, astfel nct aceast boal este uneori menionat ca un
"uciga tcut". ntr-adevr, n momentul simptomele, mai mult de 90% din celule B ale unui pacient, de obicei, au
fost distruse.

Din fericire, anticorpi care se leag la celulele B sunt produsi foarte devreme in boala. Ca rezultat, rudele
pacientilor cu diabet zaharat pot fi testate pentru a determina dac acestea ar putea fi n primele stadii ale
diabetului. Acest lucru este important, deoarece n cazul n care un copil are un frate care a dezvoltat diabet
devreme n via, iar n cazul n care sistemul imunitar al copilului produce anticorpi care recunosc proteinele
celulelor B, probabilitatea ca el va dezvolta diabet n urmtorii cinci ani este de aproape 100%.

Miastenia gravis este o boal autoimun care rezult atunci cnd anticorpii autoreactive se leag la receptorul
pentru un neurotransmitator important, acetilcolina. Cnd mesajul care este n mod normal purtat de acetilcolina
de la nerv la muchi nu este primit, apare slbiciune muscular i poate duce la paralizie. Imunologii au observat
c o regiune a uneia dintre proteinele virusului polio este similar ca secven de aminoacizi cu o parte din
proteina receptor de acetilcolin, astfel nct este posibil ca o infecie polio ar putea furniza limfocite care ar putea
activa receptorii in reacii ncruciate cu receptorii de acetilcolin.

71

Scleroza multipl este o boal inflamatorie a sistemului nervos central, care este considerat a fi iniiat de celule autoreactive T.
n scleroza multipl, inflamaia cronic distruge teaca de mielina care este necesara pentru celulele nervoase din creier pentru a
transmite semnale electrice eficient, provocnd defecte n intrri senzoriale i paralizie. Macrofagele recrutae de citokine
secretate de celulele T sunt gandite sa joace un rol important in producerea inflamaiei.

La nceput a existat o ntrebare cu privire la modul in care celulele T ar putea ajunge in creier pentru a iniia aceast boal, dar
n cele din urm s-a descoperit c celulele T activate (dar nu celule T virgine) pot traversa bariera hemato-encefalic.
Presupusa tinta, aceste celule T, este o component major a tecii de mielin: protein bazic a mielinei. Celulele T izolate de
la pacienii cu scleroz multipl poate recunoate o peptid derivat de la proteina bazic a mielinei, precum peptide derivate
din proteine codificate de virusul herpes simplex i virus Epstein-Barr (virusul care provoaca mononucleoza).

Deci, un scenariu posibil este c atunci cnd indivizii susceptibili genetic sunt infectate cu virusul herpes sau virusul EpsteinBarr, acestea produc celulele T care recunosc proteinele din aceste virusuri. Unele dintre aceste celule T activate pot avea
receptori care reacioneaz ncruciat cu proteina de baz a mielinei, iar odat ce aceste celule T traverseaz bariera hematoencefalic, acestea pot conduce atacul asupra teci de mielina, provocnd simptome ale sclerozei multiple.

Desigur, foarte puini oameni care au Epstein-Barr sau infecii cu herpes au scleroz multipl. ntr-adevr, aa cum este valabil
pentru cele mai multe boli autoimune, scleroza multipla are o puternica componenta genetica: Este de zece ori mai probabil ca
gemenii identici vor mprti aceast boal dect este pentru gemeni non-identici. n plus, este de aproximativ douzeci de ori
mai probabil ca gemeni non-identici cu scleroz multipl vor avea boala decat este pentru o persoan din populaia general.

72

Exist anumite grupuri "rezistente"


(hispanici, asiatici, nativ american), care
au rate relativ sczute de scleroz
multipl, probabil din cauza bagajului
genetice special. Cu toate acestea,
singura gena care a fost demonstrat
concludent pentru a conferi o sensibilitate
crescut la scleroza multipla este o
anumit gena clasa II MHC.
Artrita reumatoid este o boal sistemic
autoimun care este caracterizat prin
inflamaie cronic a articulaiilor. Unul
dintre obiectivele acestei presupuse
reacie autoimune este o anumit protein 73

In cele din urma, Lupus eritematos este o boal sistemic autoimun care afecteaz aproximativ 250.000 de
oameni din Statele Unite, aproximativ 90% dintre acetia fiind femei.

Aceast boal poate avea mai multe manifestri, printre care o erupie roie pe frunte i obraji (da "lup rou"
aspectul pentru care a fost numit boala), inflamarea plmnilor, artrita, leziuni renale, cderea prului, paralizie si
convulsii.
Lupusul este cauzat de o defeciune a tolerantei n celulele B i T care are ca rezultat producerea unei game
diverse de anticorpi IgG care recunosc o gama larga de auto-antigene, inclusiv ADN, complexele ADN-proteine, i
complexele ARN-proteine. Acesti autoanticorpi pot forma complexe antigen-anticorp n organism, care conine
"filtre" (rinichi, articulatii, i creierul), provocnd inflamaie cronic.

Gemenii non-identici au o probabilitate de 2% sa faca lupus dac unul dintre gemeni are boala. Cu gemeni
identici, aceast probabilitate crete de zece ori. Acest lucru indic o puternic component genetic a bolii, i au
fost identificate gene MHC i non-MHC, fiecare pare s creasc uor probabilitatea ca o persoan va contracta
lupus.
Chiar daca nu au infecii microbiene associate cu iniierea acestei boli autoimune, soareci cu lipsa de gene
funcionale pentru Fas sau Fas ligand prezint simptome asemntoare lupusului.

Acest lucru a dus imunologii sa speculeze ca lupusul poate implica un defect n moarte celular indus de
activare, n care limfocitele c ar trebui s moar din cauza stimularii cronice.

74

Imunodeficienta primara

Boala grav poate fi determinata cnd sistemul nostru imunitar nu funcioneaz la putere maxim. Unele dintre
aceste imunodeficiente sunt cauzate de defecte genetice care dezactiveaz pri ale reelei imune. Altele sunt
"achiziionate", ca o consecin a malnutriiei, imunosupresie deliberate (n timpul transplantului de organe sau
chimioterapie pentru cancer) sau boal (SIDA).

Defecte genetice care conduc la imunodeficienta

Un defect genetic, n care o singur gen


a suferit mutatii, poate duce la slbiciunea
sistemului imunitar.
De exemplu, persoanele care se nasc cu
CD40 sau CD40L proteine nefunctionale,
sunt n imposibilitatea de a lega o
dependent cu raspuns cu anticorpii75

Defecte genetice pot scoate din joc celulele


T i B. Acest grup de boli este numit
Sindromul
Imunodeficienei
Combinate
Severe (SCIDS) - n cazul n care eticheta
"combinat" indic faptul c nici celulele T si
nici B nu functioneaza corect a fost aceast
boal care l-a forat pe David Vetter,
celebrul "bubble boy" s triasc timp de
doisprezece ani ntr-un balon de plastic.
Dei un numr de mutaii diferite poate duce
la SCIDS, mutaia mai bine studiata
provoaca un defect ntr-o protein care
iniiaz despicare genei necesare pentru 76a

SIDA

Dei imunodeficienele genetice sunt relativ rare, milioane de oameni sufer de imunodeficiene care sunt
dobandite. Un grup mare de oameni cu imunodeficien dobndit atunci cnd au fost infectati cu virusul HIV, un
virus care infecteaza in prezent peste aizeci de milioane de oameni din intreaga lume, cu peste cinci milioane de
noi infectii care apar in fiecare an.

Simptomul SIDA, care a alertat iniial medicii care au avut de tratat o boal care a avut imunodeficiena ca tema a
incideni ridicate a infeciilor (pneumonia cu Pneumocystis carinii) sau tipuri de cancer (sarcom Kaposi), care, de
obicei, au fost observate numai la persoanele cu imunosupresie. n curnd, virusul care a provocat aceast
imunodeficientei a fost izolat i a numit numrul virusul imunodeficienei umane (HIV-1).
O infecie HIV-1 ncepe ca mult alte infecii virale. Virusurile din inoculul iniial intra in celulele umane, i foloseste
biosinteza acestor celule de a face mult mai multe copii ale sale. Virusuri fcute recent, apoi izbucnesc din fiecare
celul, i merg spre a infecta alte celule.

Astfel, n primele stadii de infecie, virusul se multiplica relativ necontrolat n timp ce sistemul innascut d cea mai
buna lovitura, iar sistemul adaptiv se mobilizeaz.
Dup o sptmn, sistemul adaptiv ncepe a lovi i celule B-virus specifice, celulele T helper, precum i CTL sunt
activate, prolifereaz i ncep s-si fac treaba. Prin urmare, n aceast faza "acut" a unei infectii virale, exist o
cretere dramatic a numrului de virusuri n organism ( "ncrctura viral"), virusul se multiplica in celulele
infectate.
Aceasta este urmat de o scdere semnificativ a ncrcturii virale ca CTL-virus specific.

77

78

Cu multe virusuri (variola), rezultatul final al fazei acute a unei


infecii virale este "sterilizarea": Toate virusurile invadatoare sunt
distruse, iar memoria celulelor B i T sunt produse pentru a proteja
mpotriva unei infecii ulterioare de acelai virus.

In contrast, un plina floarein plina expansiune infecia HIV-1


conduce ntotdeauna la o faz "cronic", care poate dura zece
sau mai muli ani. n timpul acestei faze, are loc o lupt acerb
ntre sistemul imunitar i virusul SIDA - o lupt in care virusul
ctig ntotdeauna.

n timpul fazei cronice de infecie, incarcatura virala scdea la


niveluri mici n comparaie cu cele ajunse la apogeul fazei acute,
dar numrul de CTL-virus specific i celulele Th rmne ridicat un semn ca sistemul imunitar nc ncearc din greu s nvinga
virusul.

79

80

Cu toate acestea, faza cronic progreseaz, numrul total de celule Th scade uor, pentru c aceste celule sunt
distruse ca urmare a infeciei virale. n cele din urm nu exist suficiente celule Th stnga pentru a oferi ajutorul
necesar de-virus specific CTL. Cnd se ntmpl acest lucru, numrul acestor CTL, de asemenea, ncepe s
scad, iar cresterea incarcaturii virale - pentru c sunt prea puine CTL la stnga pentru a face fa celulelor recent
infectate.
n cele din urm, aprarea imuneste depasita, iar starea profund care rezult din imunosupresie las pacientul
deschis la infectii necontrolate de ageni patogeni care n mod normal nu ar fi cea mai mica problema pentru o
persoana cu un sistem imunitar intact. Din pcate, aceste infectii oportuniste "" poate fi letal pentru un pacient
SIDA al carui sistem imunitar a fost distrus.
De ce este HIV-1 capabil s nving un sistem imunitar, care este atat de succes in protejarea fata de noi ageni
patogeni? Exist dou pri la acest rspuns. Prima are de a face cu natura virusului in sine.
Toate virusurile sunt de fapt piese de informatii genetice (fie ADN sau ARN), cu un strat de protecie. Pentru virusul
SIDA, aceste informaii genetice sunt sub form de ARN, care, dup ce virusul intra in celula sa int, este copiat
de o enzim viral numit revers transcriptaza care face o parte de "copie" ADN (ADNc). n continuare, ADN-ul
celulelor este tiat de o alta enzima purtat de virus, i ADNc viral este inserat n spaiul din ADN-ul celular. Acum
vine partea urt.
Odat ce ADN-ul viral a fost introdus n ADN-ul unei celule, se poate sta acolo, i n timp ce virusul este n aceast
stare "latent", celula infectat nu poate fi detectat de ctre CTL. Ceva mai trziu, n rspuns la semnalele care nu
sunt pe deplin nelese, virusul latent poate "reactiva", si mai multe copii ale virusului pot fi produse, iar aceste
virusuri noi btute pot infecta apoi alte celule.

81

Deci capacitatea de a stabili o infecie latent care nu poate fi detectata prin CTL este o proprietate a
virusului HIV-1, care face o astfel de problem. Dar devine mai ru. Enzima revers transcriptaza folosita
pentru a copia ARN HIV-1 da foarte multe erori: Se face cam o (mutaie) de fiecare dat se copie o
bucat de ARN viral.
Acest lucru nseamn c aproape fiecare virus nou produs ntr-o celul infectat este o versiune mutanta
a virusului care a infectat iniial acea celul. Iar problema, desigur, este c unele dintre aceste mutatii pot
permite virusilor nou creati sa se sustraga sistemului imunitar.

De exemplu, virusul poate evolua astfel nct o peptid viral care anterior a fost vizata de un CTL nu mai
pot fi recunoscuta, sau nu mai poate fi prezentata de ctre molecula MHC ctre CTL care a fost instruit
s se concentreze asupra.

Cnd apar astfel de mutatii, la care CTL va fi inutil indreptat mpotriva celulelor infectate cu virusul mutant,
i noi CTL care recunosc o alta peptid viral vor trebui s fie activate.

ntre timp, virusul care a scpat de supravegherea de ctre CTL-ul nvechit se reproduce ca un nebun, i
de fiecare dat cnd infecteaza o noua celul, aceasta sufera o mutatie din nou. n consecin, rata de
mutatie a virusului SIDA este att de mare nct s poat sta n mod eficient cu un pas inaintea CTL sau
anticorpilor mpotriva acestuia.

Astfel, dou dintre proprietile HIV-1, care il fac mortal sunt capacitatea sa de a stabili o infectie latenta
nedetectabila, si rata ridicat de mutaie. Dar asta e doar jumtate din poveste. O alt parte are de a face
cu celulele HIV-1 infectate. Acest virus vizeaz n mod specific celule ale sistemului imunitar cum sunt:
celulele T helper, macrofagele i celule dendritice.

82

Proteina de care se leaga virusul HIV-1 atunci cand infecteaza o celula este CD4,numita si proteina co-receptor
gsita n numr mare pe suprafaa celulelor Th. Aceast protein de asemenea este exprimata pe celule precum
cele macrofage i dendritice, dei au mai puine molecule CD4 pe suprafaa lor. Prin atacarea acestor celule,
virusul SIDA, fie perturba functia lor, ucide celulele, sau le face obiective pentru uciderea prin CTL care le
recunosc ca fiind infectate cu virus. Deci, chiar celulele care sunt necesare pentru a activa CTL i s le ofere
ajutor sunt deteriorate sau distruse de virus

Chiar mai insidios, HIV-1 poate transforma sistemul imunitar mpotriva ei nsi prin utilizarea proceselor esentiale
pentru functia imunitara s se rspndeasc i sa menina infecia viral.

De exemplu, HIV-1 se poate ataa la suprafaa celulelor dendritice si pot fi transportate de ctre aceste celule din
esuturi, unde exist un numar relativ mic de celule CD4 +, in ganglionii limfatici, unde sunt amplasate un numr
imens de celule T CD4 +. Nu numai c exist o mulime de celule CD4 + n cazul in care ajung uor n ganglionii
limfatici, multe dintre aceste celule prolifereaza, ceea ce le face candidatii principali de infectare ei putand deveni
ulterior fabrici de HIV-1.

Virusii SIDA care au fost opsonizati fie prin anticorpi, fie prin completare raman n ganglionii limfatici din celulele
foliculare dendritice. Acest ecran este destinat s ajute activarea celulele B. Cu toate acestea, celulele T CD4 +
trec, de asemenea, prin aceste pduri de celule foliculare dendritice, i cum o fac, ele pot fi infectate de virusi
SIDA care sunt ataati la celula dendritica.

Deoarece particulele virale de obicei rmn n continuare atasate la celulele foliculare dendritice de luni de zile,
ganglionii limfatici devin de fapt rezervoare de HIV-1. ntr-adevr, HIV-1 profit de traficul normal al celulelor
sistemului imunitar prin ganglionilor limfatici, i apoi aceste zone de intalnire" n propriul teren de joaca.

Pe scurt, consecinele patologice ale unei infecii HIV-1 sunt rezultatul "capacitatii virusului pentru a distruge ncet
sistemul imunitar al pacientului, ceea ce duce la o stare de imunosupresie profund care n cele din urm duce la
moarte. Virusul este capabil s fac acest lucru, deoarece se poate stabili o infecie latent "stealth", deoarece
are o rat ridicat de mutaie, i pentru c infecteaz preferenial i dezactiveaz celulele sistemului imunitar, care
in mod normal ar apara impotriva.

83

Curs 19
Imunodeficiene secundare

84

Imunodeficiene secundare

Dobndite sau secundare, imunodeficienele sunt considerabil mai frecvente dect imunodeficienele primare. Dei cea mai cunoscut
cauz de imunodeficien secundar este de HIV / SIDA, alte cauze sunt importante la muli pacieni.
Malnutriia este principala cauza de imunodeficien secundar sau dobndit. Este bine tiut faptul c deficienta nutritional , n special
deficitul de proteine, este puternic asociat cu deficiena rspunsului imun, inclusiv cu diminuarea functiei fagocitelor, a produciei de
citokine i a secreiei de anticorpi. Aceasta este n cea mai mare parte reversibil dup mbuntirea aportului nutriional.
mbtrnirea: mbtrnirea este asociat cu deficiena sistemului imunitar. Paradoxal, s-a observat c mbtrnirea implic o diminuare a
reactivitii imune la antigenele exogene, dar si o cretere concomitent a reactivitii autoimune. Acesta din urm are loc n ciuda
reducerii numrului i activitii limfocitelor observate pe msur ce pacientul avanseaz n vrst. Componentele rspunsului imun
nnscut, de asemenea, se deterioreaz cu vrsta, reflexul de tuse poate deveni mai puin eficient n protejarea cilor respiratorii inferioare
fa de agenii patogeni inhalai.
Infecia: Boala, mai ales dac este sever i prelungit poate duce la insuficiena sistemului imunitar la un individ anterior sntos.
Infeciile specifice care produc unele imunodeficiene includ mononucleoza infecioas, rujeola i varicela. Imunodeficiena datarot
rujeolei, de exemplu, este tranzitorie i se datoreaz aciunii virusurilor asupra CPA.
Tulburrile hematologice pot diminua producerea celulelor sanguine normale. De exemplu, leucemia implic proliferarea nerestricionat
a leucocitelor imature nefuncionale care concureaz cu celulele normale i determin disfuncia medular. Aceasta reduce producia
normal de leucocite i determin creterea considerabil a sensibilitii la infecii.
Alte maligniti care implic mduva osoas i esuturile limfoide secundare, cum ar fi mielomul i limfomul, vor determina, de
asemenea, imunodeficiene dobndite.
Medicamentele: imunodeficiena dobndit iatrogen poate rezulta din utilizarea anumitor medicamente terapeutice. De exemplu,
medicamentele imunosupresoare, cum ar fi prednisolon, tacrolimus, ciclosporin, sirolimus sunt frecvent utilizate dup transplantul de
organe i n tratamentul diferitelor boli inflamatorii i autoimune. O astfel de terapie este asociat cu o inciden crescut a infeciilor
oportuniste. n plus, multe medicamente chimioterapice folosite n tratamentul cancerului sunt mielosupresoare potente, ceea ce nseamn
c reduc producerea de celule de ctre maduva osoas. Din nou, acest lucru duce la o sensibilitate sporit la infecii.

85

Imunodeficiene secundare i alte sindroame de aprare ale gazdei

Clasificarea
imunodeficienelor secundare
Multe stri de boal au fost asociate cu disfuncia imunitar de diferite grade de severitate i importan.

Infecii virale
HIV, CMV, EBV, rubella, enterovirui (echoviruses, Coxsackievirus), rujeola, gripa
Infecii acute bacteriene: septicemie
Infecii cronice bacteriene i parazitare: tuberculoza, leishmanioza.

Malignitate
Tumori cu celule plasmatice: mielom, plasmocitom Macroglobulinemia Waldenstrom, Amiloidoza
Limfom / leucemie: boala Hodgkin, limfom non-Hodgkin, leucemie limfocitar cronic, alte leucemii cronice i acute.
Vrstele extreme: prematuritate, vrstnic
Terapie transfuzional: snge integral; factori de coagulare
Nutriie: foame, anorexie, deficit de fier
Boal renal cronic : uremie, dializ, sindrom nefrotic.
Boli gastro-intestinale: enteropatiilecu pierdere de proteine; secundare bolilor cardiace.
Boal metabolic: diabet zaharat, bolile depozitelor de glicogen, mannosidoza.
Toxinele: igri, alcool, alte substane chimice.
Splenectomia: n legtur cu alte boli (limfom, boala celiac, siclemia); chirurgie cardiac traumatic (timectomia).
Alte tulburri de aprare ale gazdei: diskinezie ciliar, fibroza chistic, sindromul unghiilor galbene, sindromul young,
deficitul de Alpha-1-anti-tripsin , arsuri, distrofie miotonic.

86

Virusurile imunodeficenei umane tip 1 i 2

HIV-1 i HIV-2 sunt retrovirusuri, responsabile de sindromul imunodeficienei dobndite (SIDA).


Pentru informaii mai detaliate cu privire la aspectele clinice a se vedea Oxford Handbook of genito-urinar Medicina 2e.
Caracteristici imunologice
Virusul intr n celule prin interaciunea dintre gp120 de nveli cu CD4 i un receptor pentru chemokine, fie CXCR4, fie
CCR5.
Acesta infecteaz i alte celulele B CD4(macrofage, celule dendritice) i alte celulele B care exprim proteine de suprafa
CD4-like (celule neuronale).
Virusurile cu tropism pentru macrofage utilizeaz CCR5 i infecteaz slab celulele T; Virusurile cu tropism pentru celulele T
utilizeaz CXCR4 pentru intrare i formarea sinciiilor.
Rezistena la infecia viral este asociat cu polimorfismul receptorilor pentru chemokine.
A fost descris intrarea izolat a unui virus in celulele T prin intermediul lui CD8
Asimilarea virusului de ctre celulele fagocitare poate fi stimulat de anticorpi i complement. HIV activeaz complementul.
O replicarea viral important poate avea loc n ganglionii limfatici. Iniial dup infecie viremia este controlat de celulele T
citotoxice CD8 + (creterea numrului de celule). Faza asimptomatic se caracterizeaz prin activitate citotoxic puternic,
dar replicarea viral este nc detectabil intermitent. HIV nu este un adevrat virus latent. Reactivitatea anticorpilor fa de
proteinele virale majore apare dup o faz de laten de pn la 3 luni i persist n faza asimptomatic, dar scade n stadiul
avansat al bolii.
Disfuncia marcat a celulelor B cu acumularea imunoglobulinelor policlonale i apariia mai multor autoanticorpi.
n seroconversia bolii exist o scdere dramatic a celulelor T CD4 + i o cretere a deficitului de celule T CD8 + .
Deficitul de celule T CD4 + ar putea s scad pn la un nivel la care infecii oportuniste pot aprea n acest stadiu timpuriu
(indicator de prognostic slab.) Nivelurile , de obicei, revin n limite inferioare ale normalului. Exist, apoi, o scdere lent al
numrului absolut de celule T CD4 + care se produce n timp (ani) dup infecie.

87

Virusurile imunodeficenei umane tip 1 i 2

Trecerea la faza simptomatic se caracterizeaz printr-o scdere rapid a celulelor T CD4 +, pierderea activitii citotoxice i
trecerea de la un tip viral cu cretere lent, la tulpini non-sinciizante cu creterea rapid i apoi la tulpini sinciizante (evoluia
cvasispeciilor prin lipsa de fidelitate i sub presiunea seleciei imunologic). Aceasta este nsoit de apariia infeciilor
oportuniste.
Activarea celulelor T mrete replicarea viral i distrugerea celulelor T CD4 + .
Prin urmare infeciile oportuniste sporesc auto-distrugerea sistemului imun. Pe termen lung absena progresiei i rspunsul
favorabil la terapia antiretroviral foarte activ (HAART) demonstreaz rspunsuri bune proliferative ale proteinelor gag.
Progresia a fost asociat cu trecerea de la Th1 la Th2.
HIV infecteaz preferenial celulele CD45RO + dar depleia celulelor T afecteaz n principal celulele T naive CD45RA +
CD62L +.
Depleia celulelor T este cauzat de apoptoza crescut, producie alterat (efecte HIV asupra timusului) i distrugerea ambelor
tipuri de celulele infectate i neinfectate.
Replicarea HIV este suprimat de liganzii naturali pentru receptorul de chemokine CCR5 RANTES. MIP-1 i MIP-1 care sunt
secretate de celulele T CD8 +.
SDF-1 este ligandul natural al lui CXCR4. Nivelurile ridicate de producie au fost asociate cu rezistena la infecii.

88

Diagnostic i monitorizare

Diagnosticul depinde de detectarea anticorpilor antivirali antigen viral, nu pe markeri imunologici. Testele de screening pentru anticorpi anti-HIV
sunt urmate de teste bazate pe PCR. Consimmntul informat trebuie obinut.
Monitorizarea mai exact a bolii este acum disponibil prin intermediul determinrii viremiei prin PCR cantitativ (ncrctura viral).
Markeri de pe suprafata limfocitelor (celule CD4 (numrare)) nu trebuie s fie utilizai ca o modalitate de a testa HIV fr consimmntul pacientului.
Numrul de celule T CD4 + va fi redus i celulele T CD8 + mrit n cele mai multe infecii virale acute i la pacienii grav bolnavi din UTI.
In seroconversia acut exist o scdere dramatic a numrului absolut de celule T CD4+ i o cretere a numrului CD8 + cu markerii crescui de
activare ai celulelor T (receptor IL-2 (CD25) i MHC clasa II (DR)) ; numrul absolut de celule T este restaurat rapid la normal cnd replicarea viral
dispare. Persistena limfopeniei celulelor T CD4+ dup seroconversie este un semn de prognostic slab indicnd progresia rapid a bolii terminale.
Monitorizarea periodic a numrului de celule T CD4 + ofer informaii cu privire la rata de progresie a bolii i identific nivelurile la care pot fi
indicate intervenii terapeutice ( profilaxia pneumocistozei la 0.2x109 / celule L T CD4 +).
Odat ce numrul de celule T CD4+ scade sub 0,05 x 109 /L, monitorizarea n continuare prezint puin valoare clinic (cu excepia valorii
psihologice pentru pacieni, care vd ncetarea monitorizrii ca pe o renunare din partea medicilor).
Tratamentul de succes cu HAART va duce la o cretere a celulelor T CD4+ ntre limitele normale i la suprimarea ncrcturii virale.
Funcia imunitar se va reface la pacienii cu un rspuns bun la HAART: recuperarea const n creterea rapid bifazic a numrului celulelor T CD4
+ n primele 3-6 luni, n principal celulele T CD45RO de memorie (scderea apoptozei i redistribuirea?).
A doua faz se datoreaz acumulrii mai lente a celulelor T naive CD54RA + CD62L + datorit creterii degenerrii timusului i acumulrii rapide a
celulelor T CD8 + urmate iniial de revenirea declinului reactivitii cutanate la antigene.
Imunoglobuline serice sunt de obicei crescute policlonal (nivelurile IgG> 50g / L pot fi nregistrate); msurtorile seriate nu au nicio utilitate clinic.
Cea mai mare parte a anticorpului este fie de tip"junk" sau se refer la un rspuns anamnestic.
Autoanticorpii pot fi detectai (inclusiv anticorpi antinucleari i ADNdc anti-anticorp citoplasmatice (ANCA) i anti-cardiolipin). Prezena
autoanticorpilor poate crea confuzie de diagnostic grav mai ales n cazul n care tabloul clinic este atipic.
Rar pacienii, de obicei copii, pot suferi de panhipogammaglobulinemie sau deficit de anticorpi specifici cu infecii bacteriene recurente; acesti
pacienti pot obine beneficii semnificative din IgIV. Mult mai greu de demonstraT au fost defectele anticorpi specifici la aduli, dei o subpopulaie de
pacieni aduli prezint infecii recurente sinopulmonare cu Haemophilus i Pneumococul: IgIV pare s fie mai puin util.
Nivelurile serice ale 2-microglobulinei pot fi crescute, ca marker al turn-overului crescut al limfocitelor; cu toate acestea, nivelurile serice la pacientii
HIV+ sunt mici n comparaie cu cele observate n boala limfoproliferativ, iar valoarea lor (cu excepia cazului n care sunt disponibile un numr de
celule mobile T CD4 +) este mic. Neopterina seric i urinar, un marker de activare macrofagic, pot fi de asemenea crescute. Este puin de ales
ntre aceti doi markeri surogat si incarcatura virala este mult mai relevant clinic.

89

Imunoterapia

n prezent temelia tratamentului o reprezint utilizarea antiretroviralelor. Mono- sau bi-terapia nu este recomandat. Se folosesc regimurile cu clase complexe
de antiretrovirale. Cititorul este sftuit s consulte literatura de specialitate actual despre HIV pentru informaii cu privire la optiunile terapeutice actuale.

Unele regimuri necesit un calendar strict de administrare i un nivel ridicat de complian din partea pacientului. Au fost raportate tulpini HIV multirezistente.

IgIV poate fi de ajutor n cazul anumitor sugari HIV + dar nu i la aduli.

Alte imunoterapii (interferon, IL2) au dezamgit i nu sunt utilizate n mod curent. -IFN a fost un timp preferatul mediclor n tratamentul sarcomului Kaposi
(datorit HHV-8) dar acesta din urm rspunde mai bine cnd este n bi-terapie citotoxic i radiaii.

Utilizarea imunoterapiei pasive s-a dovedit inutil.

Niciun vaccin sigur nu este nc disponibil dei studiile continu pe un numr de vaccinuri candidate
Sindromul de reconstruie inflamatorie imun (IRIS)
Apare in pacienii HIV + cu un numr foarte sczut de celule T CD4 + , mai ales dac sunt pe inhibitori de proteaz.
Cu rspuns bun virusologic i imunologic virusologic la HAART.
Asocierea temporal cu introducerea HAART, dei poate fi amnat.
Asociat cu prezena unei infecii (fie cunoscute sau criptice: TB, Can / Cryptococcus, CMV, virusul JC, Pneumocystis jiroveci, VZV, hepatita B i C, sarcomul
Kaposi)
Caracteristicile includ: caracteristicile specifice infeciei (n funcie de organul infectat), febr, limfadenopatie-posibil datorit eliberrii excesive de citokine
prin creterea numrului de limfocite ce interacioneaz cu inhibitorii de proteaz, crete producia macrofagic de IL-6 i TNF- .
Managementul const ntr-un tratament agresiv ce depinde de agentul infecios.
Sindromul Castleman
Apare n asociere cu HIV, n special n coinfectia cu HH8.
Caracterizat prin limfoproliferare policlonal ce determin limfadenopatie, febr, pierdere in greutate, leucopenie.
Histologic ganglionii limfatici prezint aspect tipic de "bulb de ceap".
De asemenea, ntlnit n LES, sindrom POEMS i pemfigus paraneoplazic.
Cauzat de excesul de IL-6 .
Poate rspunde la medicamente antivirale (HHV-8, HIV), la rituximab sau, eventual, la anticorpi monoclonali anti IL-6 .

90

Ebstein-Barr Virus

EBV este asociat cu mononucleoza infecioas (febr glandular), boala Hodgkin, limfom Burkitt i carcinomul nazofaringian.
Limfoamele rare ale celulelor T cu EBV pozitiv au fost de asemenea descrise (T / NK- granuloame letale ale linie mediane).
Caracteristici imunologice
EBV este un virus limfotropic Beta-transformant din familia herpes, legat la celule prin CD21 (C3d) receptor i MHC (clasa II de
antigene). Acest receptor este, de asemenea, exprimat pe celulele dendritice foliculare i pe epiteliul faringian i cervical. Toate aceste
esuturi sunt inte. Epiteliul faringian este de obicei afectat n primul rnd, de infecia ce afecteaz celulele B din esutul limfoid adiacent
inelulului Waldeyer.
Dup infecie exist o limfoproliferare B, declanat de croos-link-area complexului CD21, CD19, CD81 de ctre virus, care este
controlat rapid de celulele T citotoxice care formeaz "Celulele mononucleare atipice" observate pe frotiuri. Ambele tipuri de celule
MHC-restricionate i nerestricionate sunt produse, acestea din urm recunoscnd n mod direct un antigen viral indus la nivelul celulelor
(Lydmar (antigen membranar determinat de limfocite ). Un antigen int major este proteina viral BZLF1.
Apare persistena viral cu reactivarea infeciei la imunocompromii (pacienii imunodeprimai, transplantaii, pacientii infectati cu HIV),
determinnd leucoplazie proas oral, pneumonie interstiial limfocitar i limfom. Apare de asemenea carcinomul nazofaringian , cu
toate c ali cofactori sunt susceptibili de a fi implicai.
La pacienii cu predispoziie genetic (sindromul lui Duncan (XLPS) deficit de celule NK, la prima expunere la EBV pot aprea infecii
severe sau fatale .
Dei mononucleoza infecioas (febr glandular) este de obicei o boala autolimitant, unii pacieni nu reuesc s scape de virus i
dezvolt o secven corespunztoare anticorpilor IgG. Acesti pacienti au anticorpi persisteni de tip IgM anti EBV i simptome cronice
(oboseal, stare general de ru, dureri de gt).
n faza acut a infeciei cu EBV exist supresia rspunsului mitogen i alogenic. Funcia NK este, de asemenea, anormal chiar dac
numrul de celule sunt crescute. S-a demonstrat c celulele transformate de EBV secret un omolog de IL-10. De asemenea anormal este
i chemotaxia monocitelor.
Infecie cu EBV ar putea provoca boli limfoproliferative grave cu celule B la pacienii imunodeprimai i la pacienii dup BMT
(transplantul de mduv osoas). Aceasta determin, de asemenea, limfoame cu celule B mai ales la pacienii cu transplant de organe
solide cu imunosupresie pe termen lung.

91

Ebstein-Barr Virus

Diagnosticul imunologic
Testul de screening obinuit (Monospot) pentru infecia acut cu EBV se bazeaz pe producerea de anticorpi heterofili care
aglutineaz celulele ovine.
Acest test ar putea rata cazuri. Anticorpii de tip IgM sunt detectai i sunt ,apoi, urmai rapid de anticorpi IgG fa de
proteinele specifice EBV: antigenul capsidei virale (VCA) si antigenul precoce-difuz [EA(D)]; anticorpi mpotriva
antigenului nuclear EBV (EBNA) apar in cteva sptmni sau luni de la infectare. Diagnosticul direct se face prin PCR.
Limfopenia iniial este urmat de limfocitoza celulelor T CD8 + care d natere la limfocitele atipice observate pe frotiul de
snge. Cu toate acestea monitorizarea subpopulaiilor de limfocite este de mic valoare cu excepia variantelor neobinuite de
infecie cu EBV.
Exist, de obicei, o cretere policlonal acut de imunoglobuline care pot fi asociate cu producerea de autoanticorpi.
Imunoterapia
Niciuna nu este necesar n mod normal. Cu toate acestea la pacienii cu sindrom EBV persistent, aciclovirul n doze mari
(800 mg de 5 ori pe zi, timp de 14 zile) poate determina remisia simptomelor i dispariia anticorpilor anti-EBV IgM.
Vaccinurile sunt n dezvoltare, inclusiv vaccinurile peptidice.
Imunoterapia adoptiv cu LTC(limfocite T citotoxice) EBV-specifice este n curs de studiu, n special la pacienii cu
imunosupresie sau imunodeficien.

92

Alte infecii virale

Citomegalovirus
CMV are un comportament similar cu EBV.
Limfocitoza timpurie a celulelor T CD8+ cu limfocite atipice pe un frotiu de snge.
Rspunsurile proliferative sunt reduse n timpul infeciilor acute.
Infecia CMV a monocitelor cu producie a unui inhibitor de IL-1 poate fi important.
Infecie congenital cu CMV conduce la o suprimare prelungit a funciei celulelor T, si poate suprima, de asemenea, producerea de
anticorpi.
La beneficiarii BMT se poate prelungi supresia diferenierii mieloide.
Reactivarea bolii poate aprea n contextul imunosupresiei (HIV, tratamentul medicamentos).
Un titru mare de anticorpi anti-CMV, prin IgIV, poate ajuta la prevenirea infeciei.
Este necesar tratamentul cu antivirale (ganciclovir, foscarnet, cidofovir) odat stabilit infecia cu CMV. Valganciclovir este un precursor
oral al ganciclovirului.
Rubeola
Rubeola congenital, nu i infecia acut, provoac rspunsuri limfocitare srace (proliferare meedular de PHA redus) i poate
determina pe termen lung depresia funciei imun-umorale.
Au fost raportate hipogamaglobulinemia i un sindrom de hiper-IgM cu reducerea tranzitorie a expresiei ligandului CD40 .
Rubeola pare s infecteze ambele celule T i B n mod direct.
Rujeola
Virusul rujeolic este capabil sa infecteze att celulele limfoide ct i celulele mieloide.
Rujeola acut afecteaz reactivitatea cutanat de tip IV (reactivitatea la tuberculin); aceasta este tranzitorie. Efecte similare apar n
vaccinuri impotriva rujeolei.
Activitatea NK i producia imunoglobulinei sunt suprimate.
Rujeola acut poate duce la reactivarea TB din cauza imunosupresiei.
Rujeola acut poate determina: limfopenie tranzitorie
Proliferarea driven- PHA i PPD tranzitorie I chemotaxia neutrofilelor (semnificaie).
Vaccinarea timpurie impotriva rujeolei determin un rspuns predominant mpotriva hemaglutininei virale, dar nu i mpotriva proteinei
de fuziune, uneori conducnd la o infecie atipic de tip wild din cauza rspunsului imun inadecvat.

93

Alte infecii virale

Virus gripal
Gripa acut poate determina o limfopenie marcat, dar tranzitorie, nsoit de proliferri slabe ale celulelor T .
Vrusurile hepatitice
Efecte imunosupresoare nespecifice observate pot fi cauzate fie de leziuni hepatice fie de un virus.
Infecia congenital cu VHB determin toleranta virusului i transportul cronic.
5% din subiecii normali nu prezint un rspuns umoral la vaccinuri VHB dup obinuitele 3 doze normale (> 100 U). n cazul n
care este necesar dovada de seroconversie complet ncercai urmtoarele: se poate administra doz dubl de vaccin de marc
diferit (40 mcg),dublai doza de vaccin cu 50mcg -IFN-lb/m2-n practic dati 100mcg (1 flacon) i avertizati pacientul de
posibilele apariii ale simptomelor asemntoare gripei severe interleukina-2 (1mU) a fost folosite cu succes.
Veruci diseminai (papilomavirusul)
Pot s apar ca veruci discrete sau ca epidermodisplazia veruciform (defecte ale genelor EVER1,EVER2).
Pot fi observai n deficiente imunitare.
Imunodeficiene comune variabile
Sindromul Wiskott-Aldrich (SWA) i alte deficiene imunitare combinate
Sindromul MOFT. Evaluare complet imunologic necesar.
Unii pacieni nu au niciun defect imunologic identificabil.
Poate rspunde la -interferon intralezional sau -interferon1b sistemic.
sensibilizantul diphenylcyclopropenone de contact puternic (diphencyprone) poate fi de asemenea de ajutor (fra a fi disponibil
imediat).
Cimetidina a fost utilizat: aceast alegere ar mbunti imunitatea mediat celular prin blocarea receptorilor H2 ai celulelor T .
Imiquimod este un agent topic despre care se crede c acioneaz prin inducia de citokine local.
Ageni iritani, cum ar fi 5-fluorouracil tretinoin poate fi de asemenea utilizat.
Antigene de testare a pielii intralezional (oreion, Candida, Trichophyton) au fost utilizate.
Chirurgia cu laser este util n special n WAS pentru c previne hemoragia .
Rolul vaccinului HPV este incert dar poate fi benefic n unele cazuri.

94

Alte infecii virale

Sindroame de oboseal post-viral

Sindroamele de oboseal cronic nsoite de dureri musculare /articulare i simptome neurocognitive pot aprea dup o serie de infecii virale inclusiv
cu enterovirusuri i dup vaccinuri.
Anomaliile imunologice includ limfopenia variabil, anomalii ale subclasei IgG i anticorpi antinucleari atipici. Poate fi tranzitorie sau persistente.

Infecii bacteriene acute

Sepsisul bacterian acut poate determina modificri profunde ale funciei imune n mod temporar.
Caracteristici imunologice
Migraia neutrofile i chemotaxia sunt crescute n timp ce fagocitoza este normal sau sczut.
Limfopenia celulelor CD4 + i CD8 + poate fi marcat. Hipogamaglobulinemia semnificativ i temporar poate fi prezent (? eliberarea componentelor
imunosupresoare din bacterii).
Rspuns masiv de faz acut cu altitudinea proteinei C reactive CRP) i ale altor proteine de faz acut (complement, fibrinogen, inhibitori de proteaz, macroglobulin (IL6 carrier) i o reducere a albuminei ( proteinele negative de faz acut ).
Componentele complementului vor fi consumate rapid dar sinteza va fi majorat (toate sunt proteine de faza acut) astfel nct rezultatele pot fi dificil de
interpretat. Testele funcionale ale complementului sunt de obicei extrem de anormale.
ocul toxic poate urma anumitor tipuri de infecii bacteriene (stafilococi, streptococi) din cauza eliberrii de toxine "super-antigenice", care activeaz mai
multe clone de celule T direct, ocolind nevoia de MHC pe celulele prezentatoare de antigen prin legarea direct la Tcr. Efectele pot fi datorate excesului de
citokine.
Investigaii imunologice
Cele mai importante investigaii sunt cele microbiologice pentru identificarea agentului patogen prin cultur i teste de antigen sau PCR rapide.
Monitorizarea CRP ofer un bun indiciu al rspunsului la tratament.
Msurarea n faza acut a imunoglobulinelor i complementului este de obicei neltoare i poate duce la diagnostice eronate de deficit de anticorpi sau
complement. Cel mai bine este s amnm efectuarea acestor investigaii pn la convalescen. Normalizarea testelor funcionale ale complementului poate
dura 2-3 sptmni dup un sepsis acut.
n faza acut din starea de oc toxic nu se efectueaz n prezent determinarea citokinelor iar diagnosticul este clinic.

95

Sepsisul bacterian cronic

Caracteristici imunologice
Hipergammaglobulinemia este, de obicei, de multe ori cu benzi monoclonale mici i uneori cu multiple benzi n curs de
dezvoltare care reprezint rspunsul imun mpotriva agentului patogen.
Antigenemia cronica va provoca reacii complexe imune i hipocomplementemie secundar (endocardita bacterian subacut
(SBE))
Faza acut devine o faz cronic: anemia din boli cronice, deficitul de fier din cauza sechestrrii (aprare mpotriva
agenilor patogeni) (a se vedea "deficit de fier i starea nutriional"). Exist riscul de acumulare rapid a amiloidului.
Funcia celulelor T poate fi afectat n mod semnificativ.
Infectiile micobacteriene determin anergie la PPD i la o treime din antigene. 10% din cazurile de TB nu rspund la
tuberculin. Produsele de Mycobacterium (arabino Dgalactan) interfereaz cu rspunsuri proliferative in vitro la PHA, PWM,
i PPD; efectul este posibil prin intermediul macrofagelor i poate implica prostaglandinele (inhibate de ctre indometacin).
Exist de multe ori o limfopenie.
CRP persistent ridicat ar putea fi, de asemenea, supresiv, Miliara TB poate provoca neutropenie, supresia generalizat a
mduvei osoase i reaciile de tip leukemoid.
Lepra netratat este un supresor puternic al imunitii mediate celular: rspunsurile celulelor T la mitogeni i antigeni sunt
reduse.
Defectul dispare la tratament antibiotic adecvat i pare a fi mediat de ctre un glicolipid.
Polarizarea sistemului imunitar fa de rspunsurile Th1 (celulare) sau Th2 (anticorpi) determin dac rspunsul la lepra este
tuberculoid (Th1) sau lepromatos (Th2)
Alte caracteristici imunologice includ dezvoltarea vasculitelor (eritem nodos) i glomerulonefritelor (presupuse a fi datorate
complexelor imune cu nivele ridicate de IgG i complement).

96

Monitorizarea imunologic

Markerii de faz acut sunt cei mai buni indictori de progres i rspuns la terapie (atenie la acumulrile de markei din
reaciile provocate de medicamente). Rata de sedimentare a hematiilor (VSH) este mai puin util n monitorizare din cauza
timpului lung de njumtire.

Complementul sczut (C3) i crescut C3d indic reacia complexelor imune (probabil afectare renal); monitorizarea
complementului hemolitic funcional este fr interes .

Imunoglobulinele sunt de obicei mari (stimulare policlonal benzi monoclonale). Electroforeza a aratat, de asemenea,
creterea 2-macroglobulinei, reducerea albuminei; atenie la benzile monoclonale care rezult din nivelurile foarte mari ale
CRP (folosii antiseruri specifice pe imunofixare pentru a demonstra acest lucru).

Hipogamaglobulinemia este rar: de cutat imunodeficiena

Msurarea funciei in vitro a celulelor T i markerilor limfocitari nu este util dac nu exist suspiciunea c infeciile sunt
datorate unei imunodeficiene .

Imunoterapia: -interferon ofer cteva posibiliti de modificarea balanei Th1:Th2 n infeciile micobacteriene cronice i
n leishmanioz.

97

Broniectazii

Caracteristicile clinice
Sindromul inflamator cronic / deterioarea infecioas a cilor respiratorii ce determin tuse cronic cu expectoraie.
Este asociat cu deficiene de aprare dar poate fi idiopatic.
Cauze
Nu utilizai IVIg fr dovezi de deficit imun umoral
(test de imunizare necesare); Nivelurile IgG crescut n bronsiectazii non-imune.
Tratamentul
Azitromicina profilactic, 250-500mg 3x / sptmn ( activitate antiinflamatorie i antibacterian).
Mucoliticele (Carbocisteine).
Antibiotice nebulizate (colistin).
Tratai cauza care st la baza sindromului.

98

Deficite imune primare:deficit de


anticorpi
deficit imun combinat

Tuberculoza

Fibroza chistic

HIV cu infecii secundare

Deficit de alpha 1-antitripsin(rar)

Artrita reumatoid/Sindrom Sjogren, n


special, n special fumtori

Deficit MBL

alergii bronhopulmonare
aspergiloza

Diskinezia ciliar

Boli inflamatorii intestinale(colita ulcerativ,


Boala Crohn)

Sindromul Young(sinuzit-sindrom de
infertilitate)

Aspiratie/Obstrucie

99

Infecii fungice i parazitare

Infectiile fungice
Cu excepia Infecii cutanate, infeciile fungice invazive sunt, de obicei markeri _, mai degrab dect cauza,
imunodeficienei, indicnd imunitatea defectuoas a neutrofilelor / macrofagelor i imunitii celulelor T.
Infecii parazitare
Caracteristici imunologice
Malaria nu are niciun efect evident asupra imunitii mediat celular, dar diminu rspunsurile imun-umorale la antigenii
bacterieni (anatoxin tetanic. polizaharidul meningococic i antigenul O Salmonella), probabil prin efectele asupra splinei.
Se pare c exist o mic interaciune ntre infecia HIV i malarie atunci cnd cele dou boli se suprapun. Splenomegalia
tropical datorit malariei vivax este asociat cu limfopenia celulelo T CD8 i cu acumularea IgM.
Tripanosomele suprim rspunsurile celulare dar exist adesea o cretere policlonal ale imunoglobulinelor nespecifice, mai
ales IgM.
Leishmanioza visceral se caracterizeaz prin hipergamaglobulinemie policlonal, de multe ori masiv, dar cu imunitate
mediat celular absent pn dup tratament. Splenomegalia poate fi masiv i exist adesea limfopenie. Caexia i
limfopenia sunt mediate de eliberarea factorului de necroz tumoral (mduva TNF-) de ctre macrofagele infectate.
Muli parazii, inclusiv malaria i trypanosomele, scap de supraveghere imunologic prin variaie antigenic. Acest lucru se
produce sub presiunea de alegere sistemul imunitar. Alte mecanisme de evitare includ expunerea antigenului de suprafa
complexat cu anticorpi.
Autoimunitatea poate s apar ca o consecin a infeciei cronice. Schistosomiaza este asociat cu anticorpi anti-nucleari,
inclusiv anticorpi anti-calreticulin. Oncocercoza este de asemenea asociat cu anticorpi anti-calreticulin (care reacioneaz
ncruciat cu un antigen oncocercal). Infeciile parazitare sunt asociate cu excesul de de eozinofile i acumulare IgE.
Monitorizarea imunologic
Exist puine valoare n monitorizarea a orice altceva dect a rspunsului de faz acut.

100

Malignitatea

Caracteristici imunologice

Malignitatea, n special limfoid, este extrem de frecvent n imunodeficiena primar (sindromul Wiskott Aldrich, CVID, defecte n repararea ADN-ului) i n
imunodeficiena secundar (HIV, EBV). Unii virui sunt direct oncogenici (virusul hepatitei B, EBV).

Malignitatea este de asemenea crescut la pacienii cu boal autoimun, posibil secundar tratamentului imunosupresor , precum i la transplantaii care sunt
imunosupresai (tumori cutanate, carcinomul tractului anogenital).Anomalii funciei celulelor T i NK se pot datora unei monotorizri ineficiente sau secundar
unei tumori / tratament. Defectele celulelor T includ reducerea IL-2 i a produciei de TNF, a markerilor de activare, cum ar fi CD71 (receptorul transferinei).

Celulele canceroase pot elibera TGF-, ceea ce reduce proliferarea celulelor T i metabolismul macrofagic prin inhibitori ai complementului.

Unele tumori determin rspunsuri autoimune din cauza expresiei inadecvate a antigenelor. Acestea pot conduce la fenomene paraneoplazice cum ar fi sindromul
miastenic Lambert Eaton (carcinom pulmonar cu celule mici), ca urmare a unui auto-anticorp anti- canale de calciu voltaj-dependente, i auto-anticorpi neuronali
i retinieni n cancerul mamar, ovarian i de colon . Imunosupresia major ar putea rezulta din radio- i chimio-terapie. Acesta poate fi prelungit i determina
complicaii secundare infecioase.
Monitorizarea imunologic
Exist puine valoare n monitorizarea imunologic a aspectelor, cum ar fi funcia i numrul celulelor NX.
Infeciile post-tratament semnificative i persistente pot justifica investigarea funciei imun-celulare i umorale n funcie de tipul infeciilor Markerii de pe
suprafaa limfocitelor, imunoglobulinele, subclase IgG i anticorpi specifici bacteriilor i viruilor pot fi utili.
Fenomenele paraneoplazice pot imupune cutarea unor anticorpi neobinuii (canale de calciu voltaj-dependente, celule Purkinje cerebeloase, antigene retiniene).
Imunoterapia
IL-2 terapie a fost propus pentru anumite tumori (renale i melanom) dar nu exist studii care s-i demonstreze eficacitatea i este foarte toxic.
n stimularea in vitro a celulelor killer nespecifice (terapiei cu celule LAK) de ctre IL-2, folosind fie celule sanguine periferice sau celule infiltrative tumorale, s-a
pretins c sunt benefice dar niciun trial nu a dovedit beneficiul terapiei cu IL2 care este i mai toxic.
Alte imunoterapii ncercate au inclus utilizarea stimulentelor imunitare nespecifice, cum ar fi BCG, Corynebacterium parvum i Bordetella pertussis, adesea
administrat intralezional. Uneori au fost obinute rezultate spectaculoase.
-IFN a fost utilizat cu succes n anumite tulburri limfoide (leucemie cu celule proase, mielom-faza de platou).
Anticorpii monoclonali sunt acum ndreptai mpotriva antigenelor specifice tumorale, CD20 (rituximab) n limfomul, anti-CD52 n LLC, i anti-Her-2
(trastuzumab) n cancerul mamar.
Anticorpii monoclonali au fost, de asemenea, folosii pentru a semnala utilizarea produselor radio-farmaceutice n tumori unde anticorpul n sine poate distruge
celulele tumorale slabe (anti-CD20 monoclonal marcat cu ytriu-90).
Un beneficiu major al imunoterapiei a fost utilizarea factorilor de stimulare a coloniilor pentru protejarea mduvei osoase, permind utilizarea unor doze mai
mari de ageni citotoxici convenionali. Aceast abordare poate crete riscul de leucemie mieloid secundar.

101

Mielomul

Caracteristicile imunologice
Mielomul este o tumor a plasmocitelor, ceea ce duce la proliferare clonal. O singur leziune izolat la nivel osos este sub denumirea de
plasmocitom. Macroglobulinemia Waldenstrom este o proliferare clonal a limfocitelor productoare de IgM.
> 10% celule plasmatice din maduva osoas. Stadializarea bolii depinde de funciile mduvei osoase, nivelul paraproteinelor, calciului i
hemoglobinei.
Poate exista un fond genetic (HLA-CW2. -Cw5) i paraproteinele pot fi asociate cu o translocaie t (8; 14). i alte translocaii pot fi posibile ;
Rearanjrile genei Ig sunt detectabile (de preferat prin tehnica FISH ).
Celulele de mielom exprim multe ori antigenele limfocitelor i plasmocitelor simultan. Celulele anormale B pot fi detectate n sngele periferic
exprimnd niveluri ridicate de CD44 i CD54. Celulele exprim i CD56 (NCAM), o molecul de adeziune, cu nivelurile solubile de NCAM crescute
n mielom.
IL-6 are un rol cheie fie ca factor autocrin fie n proliferarea factorului paracrin . CRP poate fi crescut n consecin. Sunt de asemenea produi factori
de activare a osteoclastelor cu producerea osteolizei (IL-1, IL-6, TNF-).
Frecvena imunoglobulinelor celulelor B este urmtoarea: 52% IgG; 22% IgA; doar lanuri uoare libere 25%; 1% IgD. Mielomul cu IgE este extrem
de rar i se constat n leucemia cu pasmocite . Pot exista mielomul biclonal i tumori non-secretante .
Sinteza lanurilor grele i uoare este adesea discordant i ntreaga paraprotein poate fi nsoit de lanuri uoare libere n exces. Lanuri uoare libere
sunt uor filtrate dar sunt cu potenial nefrotoxic. Mielomul cu IgD este prezent de multe ori n insuficiena renal.
Hipervscozitatea este comun la nivele ridicate de paraproteine de tip IgM i IgA, dar este rar cu IgG i paraproteine IgG i lipsite de lanuri uoare
libere. IgA polimerizeaz frecvent in vivo (dimeri i tetrameri). Paraproteinele pot avea activitate de autoanticorpi i pot fi crioglobuline (tipurile I i
II).
Complexele de paraproteine (n special IgM) cu factorii de coagulare pot provoca hemoragii.
Dei schimbarea mielomatoas se produce probabil n ganglionii limfatici sau splin, acestea sunt situsurii neobinuite pentru boal, care de obicei
afecteaz oasele i mduva osoas. Plasmocitele clonale n exces vor fi gsite n mduva osoas.
Funcia imun-umoral normal este alterat i exist supresia imunoglobulinei non-paraproteinice (oprete maturarea limfocitelor B). Rspunsurile
anticorpilor specifici sunt slabe. Funcia celulelor T este, de asemenea, afectat favoriznd infeciile virale.
Nivelurile sczute de paraproteine monoclonale se gsesc n alte condiii limfoproliferative, infecii cronice, boli ale tesutului conjunctiv i la vrstnici.
n cazul n care o paraprotein este prezent fr alte caracteristici de mielom (nicio acumulare de plasmocite n mduva osoas), se aplic termenul
"gamapatie monoclonal de semnificaie incert". O parte dintre aceti pacieni dezvolt cu timpul mielom si toi ar trebui s fie monitorizai la
intervale regulate de timp. Boala lanurilor grele este rar (, , ); boala cea mai probabil este cea a lunului greu . Toate sunt asociate cu un
limfom-like .
Sindromul POEMS (polineuropatie, organomegalie, anomalii endocrine, gamapatie monoclonal i erupii cutanate) pare a fi o variant de plasmocite
din boala Castleman, o hiperplazie a ganglionilor limfatici, care poate aprea n asociere cu boli autoimune. Acesta este asociat cu nivele ridicate de
1L-1, IL-6, VEGF, i de TNF circulante.

102

Mielomul

Diagnostic imunologic i monitorizarea


Diagnosticul paraproteinemiei depinde de electroforeza exact a serului i urinei urmat de imunofixare. Determinarea imunochimice a nivelului de
imunoglobulin (prin imunodifuzie radial (RID) sau nefelometrie) pot fi eronat din cauza polimerizrii sau, n cazul IgM, din cauza paraproteinei
monomerice.
Nivelurile paraproteinelor sunt cel mai bine determinate prin scanarea densitometric cu condiia ca proteina total din ser s poate fi determinat cu
precizie. Exist dificulti dac banda M se suprapune peste regiunea .
Excreia urinar a lanurilor uoare poate fi de ajutor n monitorizarea prognostic a celulelor tumorale, dar exist dificulti n calcularea acestora i
funcia renal afecteaz excreia urinar.
Msurarea serului fr lanuri usoare este un marker mai sensibil al clonalitii i efectelor tumorii.
2-microglobulina din ser este un marker al activitii celulelor tumorale, dar a sczut n dizgraie. CRP poate fi un substitut pentru producia de IL-6.
Gradul imunodeficienei umorale ar trebui s fie evaluat prin determinarea anticorpilor de expunere i de imunizare urmat de un test de imunizare cu
proteine si antigene polizaharidice . Poate fi o complicaie amiloidoza cu lanuri uoare (AL) .
Imunoterapia
Probabil c boala nu este curabil n prezent.
Chimioterapie standard include melfalan i prednisolon; ali ageni utilizai sunt vincristin, doxorubicin (sau medicamente nrudite), ciclofosfamida
i carmustin (BiCNU *). De obicei adugat este dexametazona . -interferonul are un efect major n prelungirea fazei de platou.
Talidomida (i un nou derivat- lenalidomida) s-a dovedit a fi util , dar efectele secundare pot fi semnificative.
Bortezomib (Velcade) este un inhibitor de proteazom care a dat rspunsuri clinice excelente. Neutropenia i neuropatia sunt efecte secundare
semnificative.
TCSH (mduva alogenic i autolog) poate prelungi, de asemenea, remisia, dar nu este sigur dac este curativ. Stimulare coloniilor formatoare de
factori trebuie utilizat cu pruden deoarece acestea pot spori cresterea celulelor tumorale.
Gamapatie monoclonal de semnificaie nedeterminat (GMNS)
Boala celulelor clonale plasmatice premaligne asimptomatice .
S-au gsit n 3% din populaia n vrst de > 50 ani, <10% celule plasmatice din mduva osoas.
Anomalii cromozomiale n mduva osoas sunt frecvente (FISH).
Paraproteine <15g / l. Paraproteinele IgG, IgA 80%; IgM 17%; doar un numr mic de lanuri uoare MGUS.
Monitorizai paraproteina la intervale regulate- de multe ori, stabil ani de zile .
Creterea nivelului indic dezvoltarea mielomului.
Cele mai multe MGUS vor progresa la mielom, avnd n vedere timpul suficient lung (> 20 ani, n unele cazuri).

103

Limfomul: Boala Hodgkin

Caracteristici imunologice
Boala Hodgkin (HD) este un limfom ntlnit predominant la tineri. Boala este caracterizat prin prezena de celule tipice
Reed-Sternberg (RS)(CD15, CD30 pozitive).
Trei tipuri majore (scleronodular, cu celularitate mixt i cu depleie limfocitar) sunt recunoscute. Boala Hodgkin bogat
n limfocite ar putea constitui o boal separat, aa cum apare mai trziu i de multe ori recidive ale limfomului nonHodgkin. Stadializarea depinde de numrul de situri afectate i de prezena sau absena simptomelor constituionale.
Genomul EBV este adesea gsit n HD, iar celulele RS sunt de obicei pozitive. Celulele RS sunt considerate a fi celulele
neoplazice adevrate, eventual derivate din celulele reticulare interdigitale .
Frecvenele celulelor T i B sunt reduse. Imunoglobulinele sunt adesea ridicate, n special IgE. 10% din pacienti vor avea
hipogamaglobulinemie (boal sever). Pot exista acumulri slabe ale anticorpilor specifici ; sunt afectate acumularea de
anticorpi primari , n timp ce acumulrile secundare pot fi normale.
Proliferarea celulelor T este redus (reversibil prin indometacin, sugernd un posibil defect macrofagic). Anergia cutanat
este frecvent.
Rspunsurile la Pneumovax II pot fi prezente chiar dac exist o lips de rspunsuri de tip DTH.
n unele cazuri, s-a dovedit c defectele preced dezvoltarea bolii i c persist pe termen lung dup un tratament de succes
(dei rolul regimurilor citotoxice este puin neles). Este dificil s se disting o imunodeficien primar complicat de un
limfom. Infectiile bacteriene sunt frecvente (Pneumococul i Haemophilus influenzae), datorit funciile umorale slabe i,
eventual, funciilor alterate ale neutrofilelor.
Splenectomia pentru stadializare era frecvent efectuat nainte de scanarea CT(devenit larg rspndit). Aceasta este acum
efectuat doar n caz de hipersplenism simptomatic. n limfom splenectomia are un efect foarte important asupra functiei
imune iar pacienii pot deveni aresponsivi la vaccinurile antibacteriene.

104

Boala Hodgkin

Diagnostic imunologic i monitorizarea


Diagnosticul se pune pe seama pe examenul histologic al ganglionilor limfatici excizai cuplat cu utilizarea
imunohistochimiei pentru identificarea populaiilor celulare. Acest lucru poate fi util pentru identificarea deficitului de celule
RS. Celulele RS pot fi, de asemenea, gsite n asociere cu: febr glandular, hiperplazie reactiv, unele limfoamele nonHodgkin.
De obicei exist o expansiune reactiv a celulelor T CD4 +.
Pentru a cuta dovezi ale genomului EBV ar trebui folosite tehnicile moleculare.
HD este asociat cu un rspuns de faz acut cu nivele ridicate de VSH, CRP i ceruloplasmin. Acest lucru poate indica un
prognostic slab.
Toi pacienii cu limfom trebuie monitorizai pentru semne de deficit imun-umoral: imunoglobulinelor serice, subclase IgG i
anticorpii specifici. Testul de imunizre este necesar. Ar trebui s se acorde o atenie deosebit pacienilor aparent vindecai
care pot prezenta nc imunodeficien.
Imunoterapia
Tratamentul este cu radioterapie i / sau chimioterapie. Acesta din urm este utilizat pentru pacienii cu simptome
constituionale (B) . Exist mai multe regimuri de chimioterapie combinat.
Cele mai multe regimuri sunt mielosupresive i produc un defect secundar temporar prin neutropenie.
Recidiva poate fi tratat cu transplant autolog de mduv osoas (recoltat n remisie) sau cu un transplant de celule stem.
Pot aprea neoplasme secundare (mielodisplazie, leucemie mieloid acut): riscul este legat de intensitatea tratamentului.
IgIV pot fi necesare pentru cei cu un defect umoral simptomatic persistent dup tratament.

105

Limfoame Non-Hodgkin

Caracteristicile imunologice
Aceast categorie include toate acele tumori limfoide i neoplazii limfoide histiocitare care nu sunt boli Hodgkin. Exist mai
multe clasificri, cel mai frecvent folosite n Marea Britanie fiind clasificrile Kiel i Working Formulation. n 1999 a fost
introdus clasificarea OMS. Morfologia i originea celular joac un rol important n clasificare.
Tumorile sunt de asemenea mprite n funcie de gradul lor clinic (agresivitate). Tumori cu grad sczut cu celule B - se
suprapun cu leucemie limfocitic cronic. Macroglobulinemia Waldenstrom este adesea menionat ca un limfom imunocitar.
Limfoamele cu celule T i B sunt recunoscute ca i tumori provenite din elemente histiocitare.
Retrovirusul (HTLV-1) a fost asociat cu limfom cu celule T n zonele n care acesta este endemic (Japonia i Caraibe).
EBV a fost asociat cu anumite limfoame cu celule B, n special asociat cu imunosupresia i cu limfomul Burkitt endemic care
se gsete n zonele cu alert medicala de malarie. Aceast tumor dar i altele se asociaz cu anomalii cromozomiale, cu
translocaii normale t (14; 8).
Au fost identificate numeroase alte translocaii. Se crede c aceste translocaii permit activitate neregulat a celulelor
oncogene , cum ar fi bcl 2 i abl prin plasarea lor n apropierea promotorilor activi. n limfomul Burkitt oncogena este c-myc.
Site-urile de translocatie implic adesea genele uoare i grele pentru imunoglobuline i genele pentru receptorii celulelor T.
Limfoame secundare sunt, de obicei, limfoamele non-Hodgkin (LNH). Acestea sunt asociate cu: imunodeficiena primar
(WAS, CVID, AT, Chediak-Higashi, defecte n repararea ADN-ului), boli ale esutului conjunctiv, poliartrita reumatoid.
Sindromul Sjogren, LES indus de terapia cu fenitoin , post-transplant (terapie cu ciclosporina).
n cazul imunodeficienei primare este probabil ca infeciile cronice s duc la alterarea rspunsului imun care predispune la
limfom. Poate c diagnosticul precoce i un tratament mai bun va preveni acest lucru.
Studii ale functiei umorale i celulare au artat anomalii care nu ntotdeauna sunt corelate cu tipul de limfom. Anomalii sunt
mult mai probabile n tumori cu grad inalt. Att hipo- ct i hipergammaglobulinemia pot s apar i persista dupa tratament.
Benzile monoclonale, de Ink, pot fi gasite in asociere cu tumori cu celule B. Activitatea autoanticorpilor poate fi observat.
Angioedemul dobndit (ADE) este adesea asociat cu un limfom cu celule B, cu o paraprotein: paraproteina se leag i inhib
inhibitorul -esterazei C1, tumora obinuit din ADE este un limfom splenic vilos.
Ca i n boala Hodgkin splenectomia ar fi fost efectuat n trecut determinnd un defect imunologic suplimentar. Aceti
pacieni necesit supraveghere atent.

106

Limfoame Non-Hodgkin

Diagnosticul imunologic i monitorizarea


Diagnosticul necesit examinarea histologic a esutului limfoid nsoit de imunohistochimie folosind panouri de anticorpi
monoclonali pentru a identifica tipul de celule predominante.
Clonalitatea va fi stabilit prin tehnici moleculare privitor la rearanjrile de gene ale Ig i Tcr.
Funcia imun-umoral trebuie monitorizat ca n cazul bolii Hodgkin.
Determinri seriate ale -microglobulinei pot fi utile ca un marker de turn-over limfocitar.
Electroforeza va demonstra prezena paraproteinelor.
Daca fenomenele autoimune sunt prezente asocierea cu paraprotein poate fi demonstrat prin restricia lanului uor pe
imunofluorescen.
Uneori anomaliile imunoglobulinelor preced manifestrile clinice ale bolii . Spre deosebire de imunodeficiena primar, IgM
dispare prima, urmat de IgG i IgA.
Gsirea reducerii izolate, dar marcat a IgM la o persoan mai n vrst, ar trebui s conduc la reevaluarea diagnosticului de
limfom (deficitul selectiv de IgM este extrem de rar).
Imunoterapia
Tratamentul depinde de tipul tumorii i gradul acesteia. Boala localizat poate fi fi supus radioterapiei n timp ce boala
diseminat va necesita chimioterapie. Chimioterapie agresiv a tumorilor de grad inalt poate fi efectuat n cure.
Transplantul autolog de mduv osoas poate fi de ajutor n recidiv. IgIV poate fi necesar dac exist probleme infecioase.
Anticorpul monoclonal Rituximab, cu sau fr radioizotopi ataai, este valoros pentru tratarea limfomului CD20+.

107

Leucemia limfocitar cronic

Caracteristici imunologice
LLC este o proliferare clonal a limfocitelor mici. Este cea mai comun form de leucemie limfoid. 95% sunt de origine celule B ; 5% sunt celule T .
Alte variante includ leucemia prolimfocitic (B-PLL), leucemie cu celule proase (HCL) i limfom splenic cu limfocite viloase circulante (SLVL).
Numrul de celule poate deveni foarte mare (> 100x10 9 / l). Este n principal o boal a vrstnicilor (95% dintre pacieni au vrsta> 50 ani). Diferite
variante pot fi distinse prin citometrie n flux.
B-LLC este de obicei CD5 +, CD23 +, FMC7-, CD22 +, cu suprafata slab a Ig. Restricia clonal poate fi demonstrat, de obicei, cu antiseruri antilant uor.
B-PLL au fenotip CD5S , CD23-, FMC7 +, CD22 +, SLG +
HCL sunt CD5S, CD23-, FMC7+, CD22+, sIg +.
SLVL sunt CD5 +/-, CD23 +/-, FMC7 +, CD22 +, sIg +
Celulele de limfom circulante pot fi deosebite deoarece ele exprim de multe ori CD10 (CALLA).
T-PLL este rar: celulele sunt de obicei CD4 +, CD8-, dar pot s apar variante dublu pozitive sau CD4-,CD8+.
Leucemie limfocitar mare granular are fenotipul CD4-, CD8 +, CD11b +, CD16 / 56 +, CD57 +. Celulele pot fi extrem de active ntr-un test NK.
Examinarea mduvei osoase prezinta un exces de limfocite.
Anomaliile cromozomiale sunt comune: trisomia 12 i deleii ale braului lung al cromozomului 13 n boala cu celule B, iar cromozomului 14
(inversiune sau translocaie n tandem) sau trisomia 8q n boala celulelor T. Deleiile lui 17p ce afecteaz exprimarea lui p53 au un prognostic mai
srace. Studii recente au demonstrat c unii pacieni cu LLC au o gen ATM anormale ( telangiectazia ataxic mutant).
Infecii bacteriene recurente sunt o problem major.
Funcia umoral este afectat i rspunsul la Pneumovax este un predictor mai bun de infectare dect totalul IgG.
Studii ale functiei normale cu celule B sunt dificile in vitro din cauza predominanei clonei aberante.
Electroforeza poate prezenta benzi mici (de obicei IgM). Numrul de celule T poate fi crescut (celule T CD4 +), dar funcia poate fi slab cu
rspunsuri PHA sczute / absente.
Infeciile virale ar putea fi o problem: sindrila cu diseminare, HSV.
Fenomenele autoimune sunt comune: ITP i anemie hemolitic. Splenectomia poate fi necesar i aceasta exacerbeaz deficitul imun.
Eficacitatea vaccinului este adesea complet absent n aceast situaie i pacienii trebuie s primeasc antibiotice profilactic.
HCL pot fi asociate cu vasculita.

108

Leucemia limfocitar cronic

Diagnosticul imunologic i monitorizarea


Diagnosticul direct al LLC este de obicei posibil prin numrtoarea celulelor albe i examinarea frotiului. Confirmarea
necesit citometrie n flux i examinare a mduvei osoase.
Studii ale functiei imun -umorale sunt necesare i ar trebui s includ testul de imunizare cu Pneumovax. Deoarece aceste
boli sunt cronice, monitorizarea trebuie efectuat la intervale regulate pentru a identifica agravarea.
Imunoterapia
Tratamentul se face cu ageni citotoxici. Clorambucil este agentul obinuit dar fludarabina, deoxicoformicin si cladribin sunt
foarte eficiente. Ultimul numit produce o stare asemntoare cu deficit de ADA. Acesta conduce la o imunosupresie profund
cu limfopenie cu celule T i un risc semnificativ de infecii oportuniste. Pacienii tratai cu aceste medicamente ar trebui s
aib o determinare periodic a numrului de de celule T prin citometrie n flux i s primeasc profilactic cotrimoxazol i
produse din snge iradiate (risc de grefare).
-interferon este foarte eficient n HCL. Rituximab sau ofatumumab (anti-CD20) este valoros n asociere cu fludarabina si
ciclofosfamida. Anticorpul monoclonal umanizat Campath-1H (alemtuzumab) a fost utilizat n cazurile rezistente cu succes
dar provoac imunosupresie profund. Pacienii mai tineri pot fi candidati pentru TCSH (autolog medular nu este curativ).
Infeciile recurente pot necesita antibiotice profilactice sau IgIV. Tratamentul lunar este de obicei adecvat (doz 200-400 mg /
kg).

109

Leucemia mieloid cronic i sindromul mielodisplastic

Caracteristici imunologice

Anomaliile cromozomiale apar n aproape toate cazurile de LMC i de sindroame mielodisplazice. Cromozomul Philadelphia
(t (9; 22)) este cel mai comun, dar altele au fost descrise inclusiv sindromul 5q, monosomia 7, trisomia 8, 19, sau 20 i
deleiile altor cromozomi (12 i 20).

Deleiile cromozomului 5 sunt de interes deoarece acestea cartografiaz regiunea care conine genele pentru IL-3, IL-4, IL-5,
G-CSF, i GM-CSF. Exist o inciden mare de progresie a leucemiei mieloide acute.

Funcia anormal a neutrofilelor este bine descris: neutropenia este comun n mielodisplazie. Chiar dac numrul de
neutrofile este normal, de multe ori funcia lor nu este, cu anomalii de adeziune, chemotaxie, fagocitoz i distrugere
bacterian bine documentate.

Acest lucru se ntmpl n special cu monosomia 7 n copilrie, infeciile fiind comune.

110

Leucemii acute

Prezentare general
Leucemia acut este o boal malign comun a copilriei i reprezint aproximativ 30-40% din tumori maligne pediatrice.
80% din cazuri sunt datorate leucemiei limfoblastice acute (LLA). Anumite imunodeficiene primare sunt factori de risc
pentru LLA (sindromul Bloom, ataxia telangiectazic, sindrom Shwachman, xeroderma pigmentar). Cele mai multe LLA
sunt cu celule B de origine.
LLA- T este asociat puternic cu HTLV-1 n zonele n care acest virus este endemic. Un numr de translocaii cromozomiale
au fost descrise, inclusiv translocaia cromozomului Philadelphia (t (9; 22)) care este comun n LLA adultului. Alte
translocaii sunt bine descrise. LLA-T este adesea asociat cu translocaii care implic genele receptorului celulei T(Tcr).
LLA este clasificat n conformitate cu clasificarea FAB, pe baza aspectului citologic, n tipurile L1, L2 i L3.
Imunofenotipare permite distincia ntre diferitele tipuri de LLA cu celule B, T i nule (rare).
Leucemie mieloid acut a fost, de asemenea, clasificat de ctre grupul FAB n M0-M7. n funcie de tipul de celule
predominante identificate prin morfologie i citochimie. Cazurile de LMA pot fi secundare sindromului Wiskott-Aldrich,
sindromului Chediak-Higashi sau anemiei Fanconi precum i utilizrii unor medicamente citotoxice, cum ar fi
ciclofosfamida.
Ocazional, leucemia bifenotipic se poate detecta, fiind definit ca prezena a cel puin doi markeri de la fiecare filiatie
(limfoid i mieloid). Acestea reprezint 5-10% din leucemii acute i tind s aib un prognostic slab. Adesea ele se prezint ca
LAM dar cu dovezi de rearanjri clonale ale imunoglobulinei i genelor Tcr.

111

Leucemii acute

Caracteristici imunologice

La toi pacienii sistemul imunitar este de obicei normal dei rspunsurile primare de tip IgM la cteva antigene (virusuri) pot fi slabe.

Rspunsurile imune secundare sunt de obicei normale. Celulele non-neoplazice sunt prezente n numr normal.

Clonele leucemice rareori au activitate funcional dei au existat rapoarte de producie de citokine.

Pot fi cazuri rare de hipogamaglobulinemie la prezentare. Chimioterapia este profund imunosupresoare afectnd funcia celulelor T i B i fcnd
pacieni neutropenici. O atenie deosebit prevenirii infeciei (izolare, iradierea alimentelor, decontaminare coninutului) este esenial.

Diagnostic imunologic

Diagnosticul de leucemie se face de obicei pe baza frotiurilor sngelui suspect completate de imunofenotiparea sngelui periferic i mduvei osoase
pentru a identifica caracteristicile clonei leucemice. Acest lucru este completat de analize genetice pentru identificarea oricrei translocaii:
examinarea situsurilor de recombinare pentru aceste translocaii reprezint un instrument foarte sensibil pentru detectarea bolii reziduale minime n
mduvei osoase dup tratament.

Fenotiparea leucemiiei este cel mai bine efectuat de medici hematologi care au acces la frotiurile sngelui, frotiurile mduvei osoase i trephines,
precum i la studii enzimatice citochimice. Ei vor ntreprinde, de asemenea, terapia.

Este esenial monitorizarea funciei umorale i celulare post-tratament i mai ales dup BMT.

Imunoterapia

Gestionarea LLA implic chimio si radioterapie intensiv n locurile sanctuar, cum ar fi sistemul nervos (de multe ori cu metotrexat intratecal). Pentru
recidiv sau pacienii cu risc ridicat este utilizat transplantul de mduv osoas sau de celule stem , fie de la donatorii nnrudii, fie cu autolog
purificat dac un donator HLA-identic nu este disponibil. Exist un risc ridicat de dezvoltare pe termen lung a NHL si LMA.

LMA este tratat n mod similar cu chimioterapie intensiv, cu opiunea de BMT / TCSH cnd se obine remisiune. Leucemia promielocitar acut
asociat cu translocaia t (15:17) poate fi tratat cu acid retinoic all-trans care permite diferenierea celulelor blocate s maturizeze neutrofilele, dei
BMT este nc necesar.

Anumite citokine pot avea un rol ca ageni adjuvani care permit intensificarea chimioterapiei, dar mai trziu cu risc crescut de leucemie liniei
mieloide.

112

Transplantul de mduv osoas (BMT) i transplantul de celule stem (TCSH)

Transplantul de mduv osoas (BMT) i transplantul de celule stem (TCSH) sunt parte a tratamentului pentru o
varietate de boli mostenite (SCID i SCID variante, CGD, HIGM.-sindromul Aldrich Wiskott , osteopetroz. boala Gaucher),
n plus fa de rolul su n leucemii acute i LMC cu transformarea blastic.
BMT conduce la o imunodeficien sever imediat din cauza condiionrii necesar pentru a permite "s ia". Toate produsele
din snge trebuie s fie iradiate pentru a preveni grefarea limfocitelor viabile i trebuie s fie CMV.
Urmeaz o perioad de mbuntire treptat a functiei imune n timp ce sistemul imunitar se reconstituie. Acesta
recapituleaz ontogeneza imunologic. Funcia celulelor T se reconstituie precoce, dar refacerea funciei complete a celulelor
B poate dura pn la 2 ani. Niveluri de lgG2 pot rmne sczute, i sunt adesea rspunsuri srace la antigenele polizaharidice,
Gradul de reconstituire este afectat de gradul de nepotrivire i de GvHD.
Refacerea funciei celulelor T in vitro (PHA pozitiv) este folosit pentru definirea momentului cnd eliberarea din izolare este
sigur dar acest lucru este, de obicei, ultimul parametru de normalizat. Mai devreme se refac de obicei rspunsuri de
stimulare a anti-CD3 .
Aspectul fragmentelor timice recente pot fi detectate prin msurarea TRECs (cercuri de excizie a receptorilor celulelor T) i
prin utilizarea CD45RA i CD27 pentru a defini CD4 + reapariia celulelor T naive i efectoare.
n timp ce funcia celulelor B este slab n timpul fazei acute i dup aceea n primul an este esenial profilaxia cu IgIV .
Refacerea funciei celulelor B poate fi monitorizat prin niveluri de IgA / IgM i gradul de dezvoltare a isohemaglutininelor.
Reapariia claselor de celule B de memorie este de asemenea valoroas mai ales la pacientii transplantati pentru sindroame
hiper-IgM.
Odat IVIg finalizat, un program complet de imunizari ar trebui efectuat ncepnd cu vaccinuri inactive (polio inactiv, DPT,
Hib, i Pneumovax II). Rspunsul la acestea pot fi evaluate (sunt necesare nivelele pre si post vaccinate i amintii-v c
anticorpii din IgIV pot persista pn la 6 luni sau mai mult).
Immunological function in chronic GvHD is markedly abnormal, with a persisting risk of invasive infections of all types. The
gastrointestinal involvement superimposes a severe nutritional defect, which further reduces immune function.
Odat ce exist un rspuns bun la vaccinuri inactive / subunitare, vaccinurile vii pot fi administrate (MMR).
Funcia imunologic n GvHD cronic este semnificativ anormal cu un risc persistent de infecii invazive de toate tipurile.
Implicarea gastrointestinal suprapune un defect nutriional sever care reduce i mai mult functia imunitar.

113

Vrstele extreme- Prematuritatea

Dup natere copiii sunt dependeni n primele 6 luni de via de imunoglobulina matern transferat (numai IgG).
Funcia imun se dezvolt treptat, dei exist, de obicei, o acumulare fiziologic de IgG la aproximativ 6 luni. n cazul n care
acest lucru este prelungit rezult hipogamaglobulinemie tranzitorie infantil.
Protecia suplimentar a intestinului neonatal este asigurat prin alptare, n special n primele zile, cnd colostru bogat n
IgA este produs.
Transferul anticorpului matern este un proces activ n placent care incepe n jurul sptmnii 14 de gestaie i accelereaz
semnificativ dup sptmna 22 de sarcin. Procesul poate avea loc mpotriva unui gradient de concentraie i este selectiv
pentru anumite subclase IgG; lgG2 este transferat relativ mai puin bine.
Deficitul de anticorpi maternali va fi de asemenea asociat cu un risc de producere a hipogamaglobulinemiei la sugari care vor
necesita Ig IV in primele 6 luni de via. O bun terapie de substituie n timpul sarcinii va evita necesitatea IgIV.
Naterea prematur ntrerupe transferul placentar i las copilul srac n imunoglobuline i cu un sistem imunitar celular si
umoral relativ mai puin matur . Alptarea este rareori posibil, dar administrarea oral de colostru este de dorit pentru a
preveni fasceita enterocolitic. Infeciile sunt adesea problematice, dei ali factori contribuie, cum ar fi asistenta medical n
UTI, linii venoase i arteriale i imaturitatea pulmonar. Infectiile streptococice de grup B sunt deosebit de problematice.
Caracteristici i diagnostic imunologice
Toate imunoglobulinele vor fi sczute ca i subclasele de IgG. Cu toate acestea, intervalele "normale" sunt calculate din
momentul naterii la termen.
Asigurai c nu exist complicaii majore, sistemul imunitar se dezvolt rapid dup natere i sunt rareori sechele pe termen
lung.
Rspunsurile la schemele deimunizare standard pot fi mai srace-de prevzut ameliorarea.
Imunoterapia
Rolul nlocuirii IgIV ca rutin pentru copiii prematuri a fost investigat intens cu rezultate contradictorii dar un consens cu
privire la valoarea sa este greu de obinut.
Diferenele n produse i loturi se pot referi la niveluri extrem de variabile de anticorpi anti -streptococi de grup B.
Pot fi necesare produse mbogite cu anticorpi specifici pentru agentii patogeni cu probleme.
Produsele orale bogate n IgA au fost de asemenea folosite pentru a reduce riscul de enterocolit.
Imunizarea prematur determin probleme n timp pentru c pot exista rspunsuri foarte srace dac imunizrile de rutin
sunt efectuate la intervale calculate de la data naterii necorectate pentru vrsta gestational.

114

Vrstele extreme-Vrstnici

Funcii imunologice
Nu exist nici o schimbare semnificativ a numrului de limfocite sau a subseturilor la vrstnicii sntoi, dei organele limfoide prezint o
reducere a centrelor germinale.
Funcia timusului scade, dar nu la fel de mult ca cele estimate anterior!
Numerele celulelor NK crete la vrstnici.
Imunitatea mucoaselor pare a fi n mod rezonabil intact dei rspunsul inflamator nespecific este redus.
Limfocite Aged au anomalii metabolice, cum ar fi activitatea redus a 5 -nucleotidazelor (de asemenea, asociate cu CVID) i exist schimbri n
expresia antigenelor de suprafa.
Nivelul imunoglobulinelor se modific odat cu naintarea n vrst: IgG i IgA au tendina s creasc n timp ce IgM i IgE scad. Rspunsurile
umorale primare sunt reduse i rspunsurile secundare dau titruri maxime mai mici i o scdere mai rapid cu timpul. Afinitatea anticorpilor poate
fi, de asemenea, mai sczut. Unele studii au artat c eficacitatea vaccinului la vrstnici poate fi la fel de bun ca la persoanele mai tinere.
CVID poate fi prezent prima dat dup pensionare dar acest diagnostic ar fi de menionat numai atunci cnd alte cauze secundare au fost eliminate.
Odat cu naintarea n vrst exist o inciden tot mai mare de benzi mici monoclonale pe electroforez (MGUS) astfel nct 20% dintre vrstnicii
de 95 ani vor avea benzi. Acestea sunt prezente la un nivel sczut i sunt rareori de o mare importan.
Exist o cretere n paralel a anticorpilor de toate tipurile. Acetia sunt de obicei prezente n titruri mici i nu sunt asociate cu boala.
Intervalele normale de titruri de anticorpi ar trebui ajustate pentru a ine seama de aceste schimbri.
Imunitatea mediat celular,testat prin rspunsurile la mitogenului i testarea de tip DTH, este, de asemenea, sczut la vrstnici. Funcia timusului
este, probabil, mai bun dect se credea anterior i noi fragmente de timus pot fi detectai la vrstnici.
Biologic, persoanele foarte vrstnice (> 85 de ani) sntoase, reprezint un grup special. Pot exista combinatii de gene MHC care pot fi asociate cu
supravietuirea (n Japonia, o frecven mare a DR1 i o frecven redus de DR9), dar acest lucru ar putea fi din cauza seleciei din acele persoane
cu tipuri de MHC mai puin favorabile asociate cu boli autoimune.
Coexistena bolilor impune presiuni suplimentare asupra sistemului imunitar (de exemplu, boli cronice pulmonare de la fumat, insuficien cardiac
cu edem pulmonar i malnutriie). Acestea nclin balana de multe ori n favoarea invaziei agentilor patogeni i n defavoarea sistemului imunitar .
Bolile, cum ar fi gripa, au un efect disproporionat asupra persoanelor n vrst prin riscurile de infecie bacterian secundar i prin agravarea
bolilor pre-existente de baz.
Infecii comune,timpurii n copilrie, cum ar fi meningita, sunt, de asemenea, mai frecvente la persoanele n vrst. CMV a fost sugerat ca un factor
de risc important pentru declinul imunologic.

115

Vrstele extreme-Vrstnici

Diagnostic imunologic

Tipul investigaiilor persoanelor n vrst pentru imunodeficiene ar trebui s fie determinate de simptom.

Imunoterapia

Vaccinarea preventiv a grupurilor de risc este considerat a fi de ajutor, de exemplu cu vaccin antigripal i Pneumovax. Grupurile de risc sunt cei cu
boli semnificative de baz, in special boli pulmonare cronice.

Protecia poate fi slab din cauza degradrii funciei imune de baz.

Atenia ar trebui, de asemenea, acordat pentru a se asigura c alte vaccinuri, cum ar fi antitetanos sunt actualizate (acest lucru tinde s fie uitat la
vrstnici), cci nivelul de anticorpi tetanici poate scdea sub nivelul de protecie. Pacienii pasionai de grdinrit sunt cel mai mult supui riscului.

Terapia cu imunoglobuline poate fi necesar pacienilor cu hipogamaglobulinemie semnificativ simptomatic .

Terapia transfuzional
n plus fa de reaciile imediate la produse din snge, datorit celule albe transfuzate, anticorpii (HLA sau IgA) pre-formati, exist dovezi pentru un efect
imunosupresor. Acest lucru este cel mai vizibil n efectul asupra supravieuirii alogrefei renale.
IIgIV are proprieti complexe imunomodulatoare atunci cnd sunt utilizate n doze mari.
Concentratele pure de Factor VIII sunt imunosupresoare, dei acest lucru se poate referi la fel de mult la hepatita cronica din cauza hepatitei cu VHC. FVIII de
nalt puritate este mult mai puin imunosupresor.
Alte infecii transmisibile prin snge, cum ar fi HIV i CMV, pot avea efecte imunosupresoare majore.

Utilizarea de snge iradiat la imunocompromii (cu imunitate mediat celular absent /buna (CMI)) poate duce la grefe de limfocite viabile i dezvoltarea de GvHD.
Limfocitele pot fi viabile pn la 2 sptmni n banca de snge.

116

Boala renal cronic(sindromul nefrotic i uremia)

Sindromul nefrotic
Proteinuria trebuie s fie ntotdeauna luat n considerare atunci cnd se analizeaz hipogamaglobulinemia. Investigarea functiei imun-umorale este
esenial dac exist proteinurie semnificativ. n sindromul nefrotic este o sensibilitate crescuta la Pneumococ i ali streptococi.
Modelul tipic este reprezentat de pierderea de imunoglobuline n ordinea cresctoare a greutii moleculare, n funcie de selectivitatea proteinuriei, cu
pierderea preferenial a IgG i apoi a IgA i pstrarea IgM pn cnd se produce nefroza pur.
Rata sintezei IgG este normal sau crescut iar rata catabolismului IgM este normal. Rspunsurile la Pneumovax II sunt slabe dar rspunsurile la gripa
sunt normale. Sunt de asemenea descrise slaba chemotaxie i opsonizare a neutrofilelor.
Pierderea de proteine complementare, cum ar fi C3, i a factorului B pot contribui, de asemenea, la rspunsul slab anti-bacterian printr-o opsonizare
sczut.
Uremia
Uremia cronic este imunosupresiv cu rspunsuri imun-umorale i celulare slabe. Moleculele responsabile de aceast afeciune sunt incerte.
Limfopenia este comun afectnd celulele T CD4 + i CD8+; rspunsurile la mitogen i DTH sunt reduse.
Rspunsurile specifice ale imunoglobulinelor i anticorpilor la vaccinurile pneumococice i impotriva hepatitei B pot fi diminuate. Sunt recomandate
doze duble de vaccinuri anti-VHB (40mcg) .
Ganglionii limfatici arat o pierdere de foliculi secundari.
Funcia neutrofilelor prezint defecte de chemotaxie i fagocitoz cu insuficiena metabolismuiui oxidativ ceea ce duce la un efect bactericid srac.
Anumite tipuri de membran de dializ (celofan, acum nu mai este folosit) activeaz calea alternativ a complementului cu eliberare de anafilotoxine
i activare a neutrofilelor provocnd tulburri circulatorii i respiratorii severe.
Pacienii dializai au adesea o limfopenie de celule T CD4 + cu expresie crescut a CD11b / CD18 pe neutrofile. Se poate produce o crestere a
apoptozei celulare.
Transplantul renal
Pacienii cu transplant renal vor fi pe tratament imunosupresor pe termen lung.
Risc crescut de tumori de piele induse de HPV , limfoame induse de EBV si boli limfoproliferative B.
Pentru (?)funcia imun-umoral i celular.
Este nevoie de monitorizare mai ales dac agenii cu limfocitotoxicitate ireversibil ca azatioprina sunt utilizai pe termen lung.

117

Enteropatia cu pierdere de proteine i boala hepatic (ciroza)

Enteropatia cu pierdere de proteine

Cauze

Hipogamaglobulinemia secundar se poate datora enteropatiei cu pierdere de proteine pentru care exist multe cauze:

Boala Menetrier (hipertrofia gigant a pliurilor mucoasei gastrice), boala celiaca i alte tipuri de boli inflamatorii intestinale de tip sprue(boala Crohn),
Infeciile-hookworm, TB, sindromul fistula post-gastrectomie, neoplasme, boli intestinale alergice (gastropatia eozinofilic), secundar pericarditei
constrictive i insuficienei cardiace drepte pure

Boala Whipple, limfangiectazii intestinale cu efuziuni de tip chilos (limfatice dilatate).

Caracteristici imunologice

Imunoglobulinele sunt mici, cu un timp de njumtire scurt, dar productia lor poate fi crescut.

Rspunsurile anticorpului specific pot fi normale, dei acestea pot scdea rapid. Limfopenia este asociat cu limfaticele dilatate sau blocate
(limfangiectazii intestinale, pericardit constrictiv, insuficiena cardiac dreapt). Acest lucru poate duce la diminuarea rspunsului la mitogeni i la
DTH.

Diagnosticul

Dovada c intestinul este sursa pierderii imunoglobulinei i celulare este dificil de obinut deoarece cele mai multe laboratoare sunt deosebit de
reticente n a ncerca determina excreia imunoglobulinei fecale! Studiu de perfuzie intestinal total- pot face acest lucru mai uor.

Excretia albuminei radiomarcate n materiile fecale va cuantifica pierderea.

Sunt necesare studii complete ale funciei umorale i celulare mpreun cu investigarea cauzei subiacente (radiologie, endoscopie i biopsie).

Bolile hepatice (ciroz)

Se observ infeciile frecvente cu bacterii i micobacterii (n special cu alcool care afecteaz n mod direct funcia macrofagelor).

Componentele complementului sunt reduse (scderea sintezei).

Apare chemotaxia i fagocitoza neutrofilelor.

Funcia celulelor T este slab.

118

Boli metabolice

Un numr de boli metabolice sunt asociate cu insuficien imunologic concomitent.


Glicogenoza tip1b: neutropenie i defect de migrare al neutrofilelor. Infeciile recurente sunt o problem: septicemie, infectii
ale plgilor, osteomielita i sinuzit.
Mannosidoza: infecii recurente severe; deficiena chemotaxiei neutrofilelor. Rspunsuri ale celulelor T slabe la PHA i
concanavalin A (ConA).
Galactozemie: risc crescut de septicemie cu bacterii gram-negative din cauza anomaliilor de motilitate i fagocitoz iale
neutrofilelor.
Distrofia miotonic: hipercatabolismul IgG, dar nu i al albuminei, IgAsau IgM poate aprea dei infeciile nu sunt, de
obicei, o problem major.
Siclemia: susceptibilitate crescut la meningit i septicemie. Exist o disfuncie splenic dobndit datorita infarctului.
Hipoxia tisular favrizeaz de asemenea infeciile bacteriene. Imunoglobulinele serice i rspunsurile la vaccinuri sunt de
obicei normale, chiar la antigene polizaharidice. Se recomand ca toi pacienii s fie tratai ca i ali pacieni asplenici sau
hiposplenici, s primeasc vaccinuri Pneumovax II i Hib i s se aib n vedere antibioterapia profilactic.
Boal celiac: poate fi nsoit de atrofie splenic iar aceti pacieni trebuie investigai i tratai ca ali pacieni
plenectomizai.
Deficitul de prolidaze: tulburare autozomala rar cu rush cutanat, ulceraii cutanate, caracteristici dismorfice, splenomegalie
i infecii recurente. De asemenea, se pare c poate fi asociat cu un risc de LES. Acesta este diagnosticat prin prezena
iminopeptiduriei.

119

Diabetul zaharat

Mecanisme imunologice
Exist o susceptibilitate genetic care st la baza diabetului de tip I (tipul MHC este partajat cu CVID) i la baza imunitii
neregeulate n consecin. Ca urmare a asocierii cu A1, B8, DR3.
Haplotipul C4Q0 , exist o inciden crescut a deficitului de C4 n diabet.
n boala stabilit, nivelul ridicat al glucozei interfereaz cu ambele funcii ale imunitii nnscute i specifice. Cea mai mare
parte a cercetrii a fost fcut pe diabet indus chimic sau genetic la oareci; mult mai puine studii au fost fcute pe diabetul
uman.
Funcia umoral este afectat: nivelurile IgG pot fi reduse n timp ce IgA poate fi crescut. Rspunsurile anticorpului specific
pot indica rspunsuri imunitare primare srace i glicozilarea neenzimatic a imunoglobulinei poate interfera cu funcia.
Ambele antigene T-dependente i T-independente sunt afectate.
Organele limfoide sunt n esen normale dar limfocitele din sngele periferic pot arta anomalii variabile. CM I posibil
sczut se asociaz cu rspunsuri sczute la DTH, rspunsuri anormale la mitogen i producie sczut de citokine (IL-2).
Funcia macrofagelor i neutrofilelor este de asemenea redus.
Diabetul de tip I este puternic asociat cu boala celiac; poate aprea hiposplenia. Infeciile cu Candida i alte ciuperci, TB. i
pneumococi sunt mai frecvente in diabetul zaharat. Colonizarea stafilococic a pielii este mai mare la diabetici dect la
indivizii normali.
Anomaliile functiei imune sunt mai marcate n diabetul de tip I dar se coreleaz slab cu nivelurile de glucoz din snge. Este
posibil ca disfuncia imunitar s se refere la glicozilarea antigenilor de pe suprafaa celulelor imunologic-importante.
Diagnostic i tratament
Infeciile recurente la diabetici ar trebui s fie investigate n modul obinuit, mai ales n cazul n care controlul diabetic nu
este ru. Aceasta ar trebui s includ contolul funciei umorale i al neutrofilelor.
n SUA se recomand vaccinarea pneumococic regulat, aceast politic nefiind adoptat n Marea Britanie.

120

Deficitul de fier i statusul nutriional

Deficitul de fier
Sideropenia indus datorit sechestrrii este o parte a rspunsului organismului la infecii cronice, precum fierul este esential
pentru bacterii. Totui este esenial s asigure i protecia.
Deficitul de fier datorat pierderii sau aportului inadecvat afecteaz neutrofilele cu activitate bactericid deoarece fierul este
esenial pentru activitatea mieloperoxidazei. Exist de multe ori o limfopenie T. Imunoglobulinele sunt de obicei in limite
normale dar producia de anticorpi specifici este redus. Toate modificrile sunt reversibile n urma administrrii de fier.
Statusul nutriional
Imunodeficiena datorat malnutriiei este greu de clarificat deoarece este de obicei nsoit de multiple comorbiditi care fac
identificarea cauzei i efectului imposibil.
Marasmus-ul este o form de deficien nutriionala sever, n timp ce n kwashiorkor exist deficit de proteine intr-o diet
bogat n calorii. Ambele sunt de obicei nsoite de deficit de vitamine.
Cresterea susceptibilitii la infectii pare a fi regula.
Barierele non - specifice sunt alterate ( n special n deficitul de vitamina A).

Pot exista anomalii diferite ale neutrofilelor cu activitate bactericid dar acestea pot fi consecine ale infeciiei.
Imunoglobulinele sunt adesea normale sau mari chiar dac albumina este sczut. Nivele de IgE pot fi crescute chiar i n
absena unor infecii parazitare semnificative sugernd dereglarea axei Th1 / Th2.
Activitatea mitogenului este redus n kwashiorkore. Ganglionii limfatici arat epuizarea centrului germinal i exist atrofia
timusului, dei acesta din urm este de asemenea o caracteristic a infeciei.

121

Asplenia

Asplenia congenital sau dobndit (chirurgie, traumatisme) sau hiposplenia (siclemie, boala celiac) este asociat cu o sensibilitate crescut
la infecii severe cu microorganisme ncapsulate, Capnocytophaga canimorsus (muscaturile de cine) i cu probleme n tratarea malariei,
Babesia, i Bartonella (toate microorganisme intra-eritrocitare). Riscul pare s fie pe tot parcursul vieii i nu se limiteaz la primii 2-3 ani de
la splenectomie, aa cum se credea anterior. Gradul compromisului depinde i de motivul splenectomiei.
De exemplu, persoanele splenectomizate pentru limfoame de multe ori au o imunodeficien mai sever dect cele splenectomizate pentru
traume. n mod ideal, toti pacientii supusi splenectomiei elective ar trebui s fie imunizai cu vaccin Pneumovax II i Hib si, probabil, cu
vaccin meningococic tetravalent conjugat preoperator. Dac acest lucru nu este posibil, imunizarea nainte de splenectomie poate fi necesar,
dei rspunsurile imediat post-chirurgicale vor fi diminuate.
Valoarea vaccinurilor pneumococice conjugate ca vaccinuri de rutin de prim linie la pacienii asplenici / hiposplenici este incert.
Toi pacienii asplenici ar trebui s fie pe antibiotice profilactice (de preferin penicilin V 500 mg de dou ori pe zi); eritromicina poate fi
folosit la pacientii cu intoleran la penicilin . n cazul n care exist pneumococi cu un nivel ridicat de rezisten la pencillin (rile
mediteraneene) poate fi utilizat amoxicilin 500 mg pe zi. Pacienii ar trebui s aib anticorpii la Pneumovax i Hib msurai anual.
Cei cu un nivel suboptimal ar trebui s fie (re) imunizai i nivelurile verificate din nou. Cei cu rspunsuri srace la Pneumovax ar trebui s
primeasc vaccinul pneumococic conjugat Prevenar. Ar trebui evitate administrarea dozelor repetate la un interval scurt de timp de
Pneumovax deoarece acesta poate induce toleran, mai degrab dect mbuntirea imunitii.
Vaccinarea anual mpotriva gripei este esenial pentru a reduce riscurile secundare sepsisului bacterian.
De asemenea, pacienii asplenici nu pot menine niveluri adecvate dup vaccinare pentru mai mult de 3-5 ani, iar controale regulate ar trebui
efectuate pentru a se asigura c protecia este adecvat. De reinut c licena Pneumovax IP nu indic faptul c acesta poate fi administrat
frecvent. Totui, etapele de vaccinare furnizate evit imunizarea pacienilor cu nivele ridicate de anitorpi, iar frecventa reactiilor adverse pare
s fie sczut.
Mucturile de cine sunt periculoase iar pacienii trebuie s solicite asisten imediat. Tratamentul antibiotic este esenial.
Este necesar consilierea specific a persoanelor care cltoresc n strintate, in zonele in care exist alerte medicale de malarie.

122

Medicamente.Toxice.Arsuri

Medicamentele
Sunt medicamente cu aciune terapeutic major de imunosupresie dar au fost de asemenea raportate medicamente care determin
imunodeficien. n multe cazuri, dovada este slab deoarece imunodeficiena preexistent nu a fost exclus. Cu toate acestea
anticonvulsivante, mai ales fenitoina i carbamazepina, sunt asociate puternic cu deficit imun umoral, care poate fi rezolvat,sau nu, prin
oprirea administrrii medicamentelorlor. Anticonvulsivantele mai noi pot fi de asemenea asociate cu imunodeficien umoral.
Toxinele
Fumatul inhib raspunsurile imune la nivelul mucoaselor, favoriznd unele boli alergice, cum ar fi alveolita alergic.
Drogurile ilegale au un potenial imunosupresor considerabil, n mare parte din cauza impuritilor. Canabisul este deosebit de periculos
pentru pacieni sever-imunocompromisi, deoarece poate conine spori de ciuperci.
Alcoolul n exces suprim funcia macrofagic crescnd riscul de tuberculoz.
Arsurile
Arsurile provoc o imunodeficien dobndit extrem de important a celulelor T i B.
Alterarea integritii barierelor cutanate normale i asocierea aprrii nespecifice reprezint o problem serioas. Nivelele complementare
vor fi reduse prin pierderi.
n arsuri grave funcia neutrofilelor este afectat i exist o limfopenie cu depleia organelor limfoide. Rspunsurile la DTH, mitogene i
alogenice sunt reduse.
Aceste modificri pot fi cauza producerii excesive de steroizi endogeni (ulcer Curling este de asemenea asociat) sau eliberrii de produse
bacteriene n locul ars
Nivelele de imunoglobulin scad, de multe ori dramatic, din cauza sintezei reduse i a pierderilor crescute prin exsudaie. Totui, nu
exist nici un beneficiu din terapia de substituie cu Ig IV.
Cel mai bun tratament este o bun terapie intensiv si efectuat rapid pentru a restabili funcionarea normal a barierei.

123

Drenajul ductul toracic

Acest lucru a fost utilizat anterior ca o tehnic imunosupresiv pentru tratamentul artritei reumatoide.
Acum apare de obicei ca o consecin nedorit a chirurgie esofagiene radicale; chilotoraxul rezultat este de obicei drenat
prin drenurile chirurgicale.
Pierderea din totalul limfocitelor circulante apare n termen de 48-72 de ore i duce la limfopenie sever prelungit urmat de
panhipogammaglobulinemia sever.
Apar infecii oportuniste (PCP, Candida) .
Chilotorax ar trebui s fie drenat n cavitatea abdominal, dac este posibil, pentru a permite pstrarea limfocitelor. Va fi
necesar IgIV mpreun cu doze profilactice de cotrimoxazol, antivirale i antifungice .
Refacerea sistemului imunitar depinde de funcia timusului i poate dura pn la 2 ani.
Odat restabilit numrul normal de limfocite este necesar un program de reimunizare ncepnd cu vaccinuri inactivate/
subunitare. Rspunsurile proliferative ale celulelor T la mitogeni i antigeni sunt mai sczute dup ani de iradiere.
Limfopenia, n special a celulelor T CD4 +, este comun; rspunsul imun umoral este sczut.

124

Chirurgia cardiac pediatric. Radiaii ionizante i radioterapia. Factori fizici i de mediu

Chirurgia cardiac
Chirurgia cardiac la copii <2 ani este frecvent asociat cu imunodeficien secundar (din cauza lezrii timusului).
Slaba dezvoltare a rspunsurilor imune umorale.
Poate fi necesar imunizarea.
Funcia slab a anticorpilor i antecedentele infecioase sunt indicaii pentru utilizarea terapiei IVIg. IVIg a fost, de
asemenea, utilizat la pacienii aduli cu transplant cardiac, cu hipogamaglobulinemie i infecii.
Radiaii ionizante i radioterapia
Rspunsurile imune specifice sunt afectate (celulele T i B); funcia neutrofilelor i macrofagelor este de obicei cruat dac
nu exist efecte secundare ale radiaiilor asupra mduvei osoase.
Lumina ultraviolet
Fotoimmunosupresia se produce chiar la un nivel sczut de expunere la lumina UV.
Apoptoza poate fi crescut. NFkB n celulele T este activat de lumina UV.
Hipoxia cronic (altitudine)
Infecii sporite se constat la mare altitudine.
Terapia hipoxic a fost folosit ca adjuvant in mbuntirea condiiilor sportive; acest lucru este asociat cu modificri
msurabile n profilurile circulante ale limfocitelor, dei modelele nu sunt consistente.
Trauma i chirurgie
Sindromul de rspuns inflamator sistemic (SIRS) este recunoscut n traumatisme i intervenii chirurgicale majore. Aceasta
este cauzata de eliberare de citokine (TNF, IL-1, IL-6) i poate duce la insuficien multipl de organ.
Au fost observate nlocuirea lui Th1 cu Th2 i proliferarea redus a celulelor T, dar acest lucru este n parte mediat de
prostaglandina eliberat de macrofage. Producia de anticorpi este inhibat de 3-endorfina (reversibil de ctre naloxon).
Administrarea prelungit de medicamente anestezice n UTI poate contribui la disfuncia imunitar.
Prevenirea hipoxiei tisular este crucial (oxigen suplimentar).

125

Sindromul Proteus
O condiie hamartomatoas cu gigantism parial al minilor i picioarelor, leziuni pigmentare, anomalii osoase, mai multe
tumori benigne (lipom, hemangiom) i retard mintal.
A fost raportat i hipogamaglobulinemia.

Sindromul unghiilor galbene

Sindrom rar ce asociaz efuziuni pleurale, limfedem i unghii distrofice galbene. Cauza necunoscut.

Asociat cu broniectazii n 40% din cazuri.

Poate rspunde la doze mari de vitamina E.

Diskinezie Ciliar (sindromul Kartagener)

Boal autozomal recesiv rar cu defect ciliar.

Funcia ciliar slab/absent .

Complex Genetics: 38% din mutaii Dynein sunt asociate cu DNAI1 i DNAH5 (acesta din urm este asociat cu situs
inversus). Manifestrile clinice includ: sinuzit, otit medie, pierderea auzului, bronit, pneumonie recurent, broniectazii,
infertilitate, situs inversus (parial sau complet- sindromul Kartagener), asplenia / hiposplenia, alte ciliopatii conexe.

Tratamentul include tratament agresiv antiinfecios pentru prevenirea afectiunilor pulmonare legate de infecii.

Sindromul Young

Sindrom rar de rinosinuzit, infecii respiratorii recurente i bronsiectazii asociate cu azoospermie.

Posibil secundar contactului cu mercur.

Funcia ciliar este normal.

126

Fibroza chistic

Boal autosomal recesiv ce provoac leziuni respiratorii i pancreatice.


Caracteristicile clinice includ: sinuzite cronice, bronit, broniectazii, infecii stafilococice pulmonare recurente,
malabsorbie, incapacitatea de a se dezvolta, infertilitate.
Boala este cauzat de mutaii la nivelul unei genei care codific o protein transmembranar, CFTR (Cystic Fibrosis
Transmembrane Conductance Regulator).
Heterozigozitatea genei mutant este comun n populatia caucazian.
Multe mutaii sunt descrise: unele sunt compatibile cu longevitatea i cu prezentarea trzie.
Genetica ar trebui s fie verificat la toi pacienii care se prezint cu broniectazii / infecii toracice recurente n cazul n care
nu exist nici o alt explicaie, mai ales n cazul n care exist infectiile respiratorii stafilococice recurente.
Coexistena deficitului MBL este asociat cu un prognostic nefavorabil.
Pot aprea colonizri cu Aspergillus; dezvoltarea de IgE la Aspergillus este un semn de prognostic slab.
Infecia cronic cu Pseudomonas i Burkholderia tind s fie evenimente trzii i sunt indicatori de prognostic slabi.
Aceti pacieni trebuie s fie izolai pentru a evita infectarea altor pacieni.
Este nevoie de terapia agresiv cu antibiotice; malabsorbia i diabetul secundar sunt gestionate n mod normal.
Transplantul pulmonar este de succes.

Deficitul de alfa-1-antitripsin (deficien la-AT)

Afectiune genetic autosomal co-dominant ce conduce la niveluri reduse de 1-AT.

Provoac icter neonatal, ciroz i insuficien hepatic. Ulterior, emfizem (rar broniectazii) n special la fumatori, paniculit
i angioedem. > 80 variante genetice identificate prin focalizare izoelectric.

Cazurile severe au fost tratate cu infuzii de 1-AT.

Evitarea fumatului este esenial pentru a preveni deteriorarea pulmonar accelerat

127

128

Curs 20
Bolile alergice

129

Introducere

Bolile alergice sunt frecvente: s-a estimat faptul c aproximativ 15% din populaie va suferi de o forma de reacie alergic pe
tot parcursul vieii lor. Este clar c a existat o cretere a bolilor atopice inca de la al II-lea rzboi mondial.

Cauza precisa a acestei schimbri este necunoscut, dar cu certitudine reflecta niste schimbri n stilul de via, n special in
"mbuntirea" locuinelor, fcnd case extrem de colonizate cu praf. O reducere a alaptarii naturale determina
expunerea sugarului la aparitia precoce a dermatitei atopice. Dovezile legate de poluarea aerului, n special gazele de
eapament auto, care sunt in crestere sunt contradictorii. De asemenea, este posibil ca imbunatatirile in domeniul sanatatii
publice, ceea ce duce la eliminarea infectiilor parazitare din lumea occidentala, pot contribui, printr-o lips de funcii
fiziologice pentru IgE mastocitare. Acest lucru a fost oficializat n ipoteza igienei.

n mintea publicului, bolile alergice sunt responsabile pentru toate relele, dar n cele mai multe cazuri reprosurile sunt
repartizate incorect. Aceast percepie a indrumat la utilizarea unor tehnici alternative, tehnici de diagnostic si tratamente,
care au puin de-a face cu bolile alergice aa cum este neles de imunologi i are mai mult de-a face cu naivitatea oamenilor.

Pentru ca acesti practicieni sunt capabili sa nfloreasca, denota faptul c noi nu reusim sa vindecam pacientii nostri in
imposibilitatea de a vindeca bolile lor percepute, fie prin lipsa de cunostinte, fie prin lipsa unor faciliti diagnostice
adecvate.

130

Anafilaxia

Anafilaxia reprezinta tipul cel mai sever de reactie alergica si o urgenta medicala.
Cauze
Degranularea masiva si neasteptata a mastocitelor, eliberare de histamin.
Mastocitele sunt stimulate pentru a produce leucotriene (cauza reactiei tardive).
Degranularea poate fi mediata prin atasarea unor legaturi incrucisate a IgE-alergen de pe suprafaa sau direct cu mastocitele degranulate IgE-independent (reacie
anafilactoida). Mecanismul este dependent de calciu.
Este o reacie de Hipersensibilitate de Tip I, dependent de prezena IgE specifice. Alte reacii pot mima simptomele clinice dar fr implicarea IgE.
Provocarea repetat la intervale scurte poate duce la reacii progresiv mai severe, dar altfel severitatea unei reacii nu prezice severitatea reacii ulterioare.
Manifestari clinice
Uzual apar: urticarie generalizata, angioedem, inrosirea fetei sau a pielii, inflamarea buzelor, a limbii si laringelui, determinand astfel obstructia cailor aeriene,
bronhospasm, hipotensiune si in final la pierderea starii de constienta.
Simptome gastrointestinale (greata, varsaturi, dureri abdominale, diaree).
Nu toate simptomele vor fi prezente in timpul unui atac i doar 50% dintre pacienti vor prezenta rash cutanat.
Atacul este rapid dupa expunere, de obicei in cateva minute, desi unii agenti alergeni (produse alimentare si latex) pot conduce la un debut mai lent. Agentii administrati
sub forma injectabila (droguri, veninuri) dau cele mai rapide reactii alergice.
Factori etiologici
Orice substan poate provoca anafilaxie, dar cele mai frecvente cauze sunt urmtoarele:
Veninuri: intepaturi de albine i viespi.
Leguminoase: arahide , soia, fasole, mazre.
Nuci Adevrat (nuci, migdale, caju, alune, etc.).
Cochilii (crustacee, crevei, crevete, crab, homar) i pete.
Latex (banane, avocado, kiwi, castan, cartofi, rosii). Ou, lapte.
Antibiotice: penicilin, cefalosporine, alte antibiotice.
Medicamente anestezice: blocante neuromusculare (suxametoniu, vecuroniu).
Hormoni peptidici (ACTH, insulin).
Antiser heterolog (antivenins, globulinele antilimfocitare, anticorpi monoclonali).
In unele cazuri, este necesar un cofactor pentru reacia, cum ar fi exerciiile sau administrare de aspirina. Este probabil ca acesti cofactori sa modifice cantitatea de alergen
ce intr n circulatia sanguina.

131

Mecanisme imunologice

Implicarea IgE necesita expunerea pacientului nainte de a-l sensibiliza.


n trecut, sensibilizarea la arahide putea avea loc cu ajutorul unei formule de lapte care coninea o cantitate de ulei de arahide.
Ulterior sensibilizarii, doar cantitile mici puteau fi necesare pentru a declana reacii ulterioare.

Ca raspuns la stimularea antigenica se produc anticorpi de tip Ig E cu proprietati citofile, ceea ce ducea la degranularea i
activarea mastocitelor.

Simptomele se produc ca urmare a eliberrii de histamin, de catre mastocite, care este responsabil pentru bronhoconstricie,
creterea secreiei de mucus de la nivelul aparatului respirator, stimularea musculaturii netede intestinale, hipotensiune
datorit cresterii permeabilitii vasculare, i vasodilataie i urticarie / angioedem.
Alti mediatori includ triptaza si factori chemotactici pentru eozinofile. Prostaglandinele i leucotrienele sintetizate de novo in
mastocite activate , determina bronhoconstrictie.
Tosyl-L-arginine methyl ester (TAME) are un efect similar.
Factorul de activare plachetar (PAF) determin activarea trombocitelor, ceea ce determina eliberare de histamin i
serotonin precum i sporirea efectelor asupra tonusului si permeabilitatii vasculare.
Numarul de situsuri expuse la alergeni de pe celulele mastocitare este critic. Teoretic exist variaii n producia de mastocite
in maduva osoasa ce influeneaz posibilitatea de a dezvolta reacii.

Sistemul complement i sistemul kinin sunt activate (bazofilele elibereaza kalikreina atunci cnd sunt activate). Bradikinina,
C3a si C5a, toate determina cresterea permeabilitatii vasculare si contractia musculaturii netede.
Reaciile pot reaparea dup 2-6 ore, in ciuda tratamentului iniial administrat cu succes, datorit activitii continue a
mastocitelor i eliberarea de leucotriene.
Pacienti care prezinta boli atopice se spune c, acesti pacienti sunt mai expusi riscului de a dezvolta reactii alergice grave.

132

Diagnostic

Diagnosticul reactiei anafilactice depinde in mare parte de corectitudinea anamnezei, ce evidentiaza aparitia unor simptome si
semne corespunzatoare in cateva minute dupa intalnirea cu substanta incriminata. Daca trigger-ul nu este clar, atunci este necesar
o analiza detaliata a tuturor expunerilor in ultimele 24 de ore.

Exista 3 mari clasificari ale socului anafilactic:


Semne usoare: senzatie de caldura generalizata, senzatie de sufocare, angioedem si urticarie localizate, dar nu afecteaza
semnificativ respiratia sau tensiunea arteriala.
Semne moderate: angioedem si urticarie generalizate, bronhospasm si usoare simptome gastrointestinale.
Semne severe: bronhospasm intens, edem laringian, bradipnee, cianoz, stop respirator, hipotensiune, aritmii cardiace, oc, i
simptome gastrointestinale severe.
O atenie trebuie acordat altor condiii similare din punct de vedere clinic : embolie pulmonar, infarct miocardic (dar acest lucru
poate urma anafilaxie la cei cu afeciuni cardiace ischemice pre-existente), hiperventilaie
Hipoglicemia, reacii vasovagale, feocromocitom, carcinoid, mastocitoza sistemica, rareori simptomele pot fi neobisnuite (apar de
obicei la cei care au cu adevrat anafilaxie).
Confirmarea naturii reaciei poate fi obinut prin luarea de snge pentru triptaza (valorile vor fi crescute timp de pn la 12 ore i
sunt stabile). Acest lucru este bine de stiut n cazul n care exist ndoieli cu privire la natura reaciei: dozarea metilhistaminei in
urina este o alternativ, dar nu este in mod obisnuit disponibil.
De asemenea, trebuie cutate semne pentru activarea sistemului complement (C3, C4, i produii de degradare C3). Dozarea C3a
i C5a este posibil, dar necesit un tub special, care este puin probabil s fie disponibil.
Dozarea IgE totale nu prezinta nicio valoare.
Teste pentru IgE specifice (RAST, etc.) pot da rezultate fals-negative, chiar i atunci cnd este destul de clar ceea ce a cauzat
reacia, din cauza consumului de IgE. Repetarea testelor 3-4 sptmni mai trziu pot fi de ajutor. Prick-tests cutanate (SPTs)
poate fi suficient pentru a declana o reacie sistemic i ar trebui s fie efectuat cu mare precauie i numai n situaia n care
sunt disponibile imediat faciliti complete pentru resuscitare cardiopulmonara.

133

Teste imediate
Triptaza mastocitara

Teste ulterioare
IgE specific

Complementul C3, C4
Alte teste

Teste pentru anafilaxie

134

Managementul anafilaxiei

Managementul consta in adrenalin (epinefrin) injectat intramuscular n doz de 0.5-1mg (0.5-1mL de 1: 1000) pentru un
adult. Doza poate fi repetat dac este necesar.
Dac reacia este sever, adrenalina poate fi administrat intravenos, folosind 10 ml sau 1:10 000 adrenalina diluat n 100 ml Nsalin, prin injectomat. Acest lucru ar trebui s se acorde numai cu monitorizarea cardiac continu de ctre un specialist ITU cu
experien.
Niciodat nu se administreaza adrenalina bolus IV la un pacient contient cu anafilaxie n nici un caz.
Se aplica debit mare de oxigen pe masca.
Antihistaminicele trebuie administrate intravenos (chlorphenamine 10 mg).
Ar trebui administrat un bolus de hidrocortizon (100-200 mg). Aceasta nu are efect imediat asupra reaciei, dar reduce
posibilitatea unei reacii intrziate. Utilizarea hidrocortizonului succinat de sodiu; nu se folosesc fosfat de hidrocortizon pentru
ca acest lucru este frecvent asociata cu senzatia arsura genitala severa, ceea ce face ca pacientul sa se simta mult mai ru.
Studiul Cochrane despre antihistaminice si steroizi n tratamentul anafilaxiei a dus la concluzia ca nu sunt suficiente dovezi in
utilizarea lor, dar se recomanda administrarea lor in continuare.
Mentinerea tensiunii arteriale la valori normale cu fluide IV (substante coloidale sau cristaloide): persistenta hipotensiunii
arteriale poate solicita suplimentarea de ageni vasopresoare.
Traheotomia poate fi necesar dac exist edem laringian major.
Internarea pentru observaie este necesar (risc de reacii tardive); o perioad de 8 ore este de obicei suficient.
Mare grij trebuie s fie luat in considerare la pacientii alergici la latex, cum ar fi personalul medical, purtarea de
mnui de latex i manevrele de resuscitare cu echipamente care conin latex (mti, catetere, etc.) pot face reacia
paradoxal mai grava n timpul resuscitare.

135

Pacienii care au prezentat reacii severe trebuie instruii pentru a auto-administra adrenalina folosind o trusa de auto-injectare
i s poarte o brar Medic-Alert.
Anual se sustin cursuri de asistent medical pentru a se asigura ca pacientii raman competenti in utilizarea de injector
adrenalina.
Purtand o doza de antihistaminice poate fi, de asemenea, de ajutor (folosit in scop profilactic n cazul n care intr ntr-o
situaie de risc necunoscut, alimentatie).
Pacienii considerati in a fi expusi riscului de soc anafilaxic, de preferat, nu trebuie administrat tratament cu blocante,
deoarece aceti ageni vor interfera cu aciunea adrenalinei.
Pentru pacienii alergici la venin care prezinta o boal cardiac ischemic, pot exista avantaje de a continua cu -blocante.
Inhibitorul de enzima de conversie a angiotensinei (IECA) trebuie evitat, pentru ca efectele mediate de bradikinin se va
inrautati n timpul reaciilor (severitate crescuta).
Pacienii trebuie s primeasc consiliere cu privire la modul de a evita declansarea alergenului; dac este implicat vreun
aliment, acest lucru trebuie efectuat de un dietetician cu experien n alergii alimentare. Multe alimente pot fi "ascunse",
astfel nct consumatorul nu este constient de continut. Acest lucru este valabil n special in cazul alimentelor semipreparate,
i luarea meselor la restaurant.
Pentru socul anafilaxic provocat de albine/viespe, pacienii trebuie avertizai s evite purtarea de haine viu colorate si
utilizarea de parfumuri care atrag insectele. Pacientii trebuie s stea departe de fructe i couri de gunoi czute.
Desensibilizarea este posibila. Acesta este un proces care necesit o dedicare considerabila din partea pacientului (i
personalului medical). Desensibilizarea trebuie s fie rezervata pacientilor care au avut o reacie sistemic i n cazul n care
riscul unei intepaturi suplimentare este considerat a fi mare.
Pacienii alergici la latex trebuie s fie avertizai cu privire la posibile reacii la produsele alimentare (banane, avocado, kiwi,
castane, cartofi, i tomate) i sa se acorde consiliere cu privire la evitarea lor. Este important ca ei sa le spuna medicilor i
stomatologilor ca pot fi declanate reactii anafilactice n timpul operaiunilor cu mnui chirurgicale sau echipamente de
anestezie, si de investigatii, cum ar fi clisma pe baza de bariu (manet de cauciuc pe tuburi) i tratament stomatologic.

136

Indicaii pe baza de prescriptie medicala de adrenalina pentru auto-injectare (EpiPen, Anapen, Jext)
Adrenalina auto-injectabil trebuie administrata cnd: pacientul a avut o reacie alergic sever, cand exist un risc de re-expunere
sau alergenul nu poate fi evitat, cand pacientul a avut o reacie moderata, dar accesul rapid la asisten medical este imposibil
- pacientul cu reactii astmatice sunt susceptibile de a fi mai sever, sarcina nu este o contraindicaie, deoarece riscul fetal al
hipoxiei datorit anafilaxiei este mai mare dect riscul la adrenalina.
Adrenalina nu trebuie administrat n cazul in care: reacia este uoar (urticarie sau urticarie cu angioedem minim) iar alergenul este
evitat, pacientul este incapabil s foloseasc un dispozitiv de injectare, pacientul care are sau prezinta risc de boli cardiace
ischemice: vrsta, pacientul este pe (3-blocante-aceasta este o contraindicaie relativ i exist unele dovezi care arata faptul c
efectul nu este semnificativ: cu toate acestea, se recomand ca doza de adrenalina sa fie redusa la jumtate la pacienii cu (3blocante pentru a evita hipertensiune arteriala paradoxala, pacienii care se afl pe antidepresive triciclice sau care fac abuzuri de
cocain (risc crescut de aritmii cardiace).
Probleme cu dispozitive de auto-injectare a adrenalina
Confusingly, Anapen i EpiPen - sunt concepute diferit; din aceasta cauza, aceste dispozitive nu trebuie schimbate ntre ele.
EpiPen este declanat prin presiune pe vrful negru coninnd ac, se indeparteaza capacul de siguran de la cellalt capt. Plasticul
alb sub capacul de siguran arat ca un buton, dar nu este!
Anapen este eliberat prin apsarea butonului de sub capacul de siguran.
Jext este similar cu EpiPen. Anapen este disponibil ntr-o concentraie de 0,5 mg.
Se poate produce injectarea accidental n degete. Exist un risc de ischemie i pacienii trebuie sftuii s mearg la urgene (poate
fi necesar administrarea de a-blocant intravenoasa).

137

Reactie anafilactoida

Acestea pot fi la fel de severe ca reaciile IgE-mediate. n cele mai multe cazuri, acestea sunt cauzate de activarea celulelor
mastocitare direct sau prin intermediul altor mecanisme care vor activa n mod indirect mastocite.

Cauze
Cele mai frecvente cauze sunt urmtoarele.
Direct prin stimularea mastocitelor: medicamente (opiacee, tiamina, vancomicin, radiocontrast, unele medicamente
anestezice, n special cele dizolvate n cremophor, tubocurarin), alimente (cpuni), stimuli fizici (exerciiu, rece, traume),
veninuri.
Complexe imune circulante (tipurile II i III), cu eliberare de anaphylotoxins C3a, C5a: reacii de tipul IV Ig, alte
produse din snge, antiseruri heterolog.
Inhibitorii ciclooxigenazei: medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (poate stimula direct celulele mastocitare ).
Ingerare masiva de histamina: consumul de macrou i ali peti (otrvire prin transformarea histidinei musculare in histamin
prin alterare bacterian).

Diagnostic imunologic
Anamneza ofer, de obicei, indiciul. Nu exist teste specifice. Provocarea este foarte riscanta.
Triptaza va fi crescuta. IgE specifice nu pot fi detectabile.

Management
Managementul este acelai ca i pentru anafilaxie.
Pentru pacienii care necesit substanta de contrast IV i sunt cunoscuti sau suspectati de a reaciona, tratamentul prealabil cu
corticosteroizi pe cale orala (40 mg prednisolon 13 ore, 7 ore i 1 or nainte de examinare), mpreun cu un antihistaminic
(cetirizin 10-20 mg sau fexofenadin 120- 180 mg oral, cu 1 or nainte) i un H- blocant (cimetidina 400 mg oral, cu 1 or
nainte) trebuie utilizat.
Substanta de contrast cu osmolalitate scazuta ar trebui folosita intrucat aceasta prezinta o inciden mai mic a reaciilor
anafilactoide.

138

Angioedem

Angioedemul este o inflamaie a esutului subcutanat, care trebuie diferentiat de urticarie. Rar apare senzaia de mncrime, i determina o senzatie de disconfort la aplicarea
unei presiuni. n angioedemul ereditar i, uneori, n angioedemul idiopatic, apare adesea o senzatie de furnictur nainte de apariia umflaturii. Pot fi implicate orice parte a
corpului (inclusiv la nivelul intestinului ) .

Cauze

Bolile alergice (nsoit de alte caracteristici, cum ar fi urticaria, anafilaxie, etc.).


Inhibitor ereditar de C1-esterazei sau deficit C4BP.
Deficit ACE.
Deficit de inhibitor C1-esterazei dobndit (Autoanticorpi-mediate. LES, limfom). Limfomul asociat cu deficitul de inhibitor C1-esterazei dobandit determina de obicei
limfoame splenice cu limfocite viloase.

Elemente fizice ( senzatie de presiune, edem, de multe ori cu urticarie).

Medicamente ( IECA, AINS, statine, inhibitori ai pompei de protoni sunt cele mai comune medicamente).

Idiopatic (rareori implica laringe) -alte cauze exclus.


Caracteristici imunologice

Mecanismul consta in activarea sistemului kinin cu producere de bradikinina, ceea ce duce la aparitia edemului .

IECA inhib degradarea bradikininei (aparitia tusei se datoreaza excesului de bradikinina).

Histamina nu este implicata .

Inhibitor de C1-esteraza este o protein de control pentru cascada kinin.

Aceaste enzime se gasesc sub mai multe aspecte morfologice, dar nu se cunoate dac ele se coreleaz cu tendina de a dezvolta angioedemul.

Deficien congenital ACE a fost de asemenea asociat cu angioedem.


Diagnostic

Anamneza ofera informatii utile: antecedente heredocolaterale, boli ale tesutului conjunctiv, limfom, expunere la diverse droguri, asociere cu stimuli fizici.

Diagnosticul diferenial este vast.

Angioedemul impreuna cu urticaria nu va fi cauza angioedemului ereditar. Angioedemul neinsotit de urticarie, deficitul de inhibitor de C1-esterazei ar trebui exclus.

Valoarea C4 va fi scazuta ; inhibitorul C1 va fi scazut in tipul I, dar crescut n tipul II

Nivelurile de C2 arata diferenta dintre forma dobandita si forma ereditara , deficit de inhibitor C1 -esterase (sczut in forma ereditara), dar acest test nu este de ncredere.

Dac prezenta deficitului de inhibitor C1-esteraza este suspectat, se cauta: pentru limfadenopatie i splenomegalie din punct de vedere clinic, imunoglobulinele serice,
electoforeza proteinelor serice sau urinare; lanuri uoare libere in ser

CT toracic / CT abdominal.

Dozarea nivelului ACE pentru a exclude deficitul de ACE.

Bolile esutului conjunctiv, prin detectare de autoanticorpi (anticorpi antinucleari (ANA), dsADN, si antigenul nuclear de extractie (ENA) ) poate fi necesar.

139

Teste imediate

Teste de completare

C3, C4, C1

Dozarea imunoglobulinelor
Electroforeza (ser, urina)
2 microglobulina (imunochimie)
fara urticarie

Triptaza (daca urticaria este prezenta)

ANA, ds-AND, ENA (cand se


suspecteaza CTD)

ACE

CT, abdomen, torace cand este suspect


de limfom
Teste pentru angioedema

140

Tratament
Tratamentul este dependent de cauza.
Managementul deficitului de inhibitor de C1-esterazei (HAE).
Deficit de inhibitor C1-esterazei (AAE) dobndit, datorita administrarii unui tratament eficient al bolii de baza, limfomul va intra in
perioada de remisiune.
Inhibitor de C1-esteraza purificat poate fi necesar n deficit de inhibitor C1-esteraza dobndit;
Doze frecvente pot fi necesare din cauza prezenei de anticorpi inhibitori: in cazurile severe, poate fi necesar plasmafereza i
imunosupresie;
FFP este mai puin eficace i pot face mai mult ru angioedemului prin furnizarea de substrat suplimentar.
Nu joaca nici un rol important inhibitorul C1-esterazei n angioedemul idiopatic.
Icatibant (bradikinina B2- receptor antagonist) poate avea un rol n managementul angioedemului sever (nu exist date din studiile
clinice); poate fi auto-administrat prin injectare subcutanat.
In atacurile acute de HAE i AAE, adrenalina, antihistaminice i steroizi sunt mai puin eficiente dect n anafilaxie. Implicarea
edemului laringian este mai puin frecvent n formele non-ereditare.
Pentru alte tipuri de angioedem recurent, fr caracteristici sistemice, se administreaza prednisolon 20mg plus cetirizin 20 mg, este
un tratament adecvat. Administrare prelungit de steroizi nu sunt de ajutor.
Tratament profilactic
Profilaxia se face cu ajutorul antifibrinoliticelor (acidul tranexamic, 2-4 g/zi), sau androgeni modificati (stanozolol 2.5-1 Omg/zi;
danazol 200-800 mg/zi): monitorizarea testelor functionale hepatice (TFH) la fiecare 4-6 luni, ecografii hepatice regulate (la fiecare
1-3 ani).
Forma idiopatic (alte cauze excluse) rspunde cel mai bine la acid tranexamic.
Managementul angioedemului alergic consta in evitarea declansarii i aplicarea tratamentului profilactic cu antihistaminice de lunga
durat cu aciune non-sedative.
Pacienilor cu antecedente de angioedem, nu trebuie administrat IECA, deoarece aceste medicamente pot pune viata in pericol.
Angioedemul episodic asociat cu eozinofilia
Angioedemul asociat cu cresterea in greutate (pn la 15%), febr, urticarie si eozinofilie. Cauz necunoscut. Se spune ca reprezinta
o forma benigna.

141

Urticaria 1

Urticaria este frecvent intalnita, afecteaza 10-20% din populatie la un moment dat. Urticarie depinde de mastocite i histamina
care reprezinta mediatorul principal. Reacia se datoreaza prezentei IgE pe celulele mastocitare sau de prezenta unor stimuli
care activeaza direct celulele mastocitare. Urticaria poate aparea fie singure, fie sunt nsoite de simptome sistemice, incluznd
angioedemul.
Cauze
Urticaria poate fi acut sau cronic (durat mai mare de o luna). Urticaria cronica este adesea idiopatic (75% din cazuri) i
rareori asociat cu bolile alergice. 5% din populaie poate dezvolta o urticarie fizica. Urticariile idiopatice pot disprea spontan
dup 1-2 ani.
Cauzele cele mai frecvente sunt urmtoarele.
Stresul.
Infecii: n asociere cu infectii virale banale, Helicobacter, prodrom de hepatita B, boala Lyme, boala ghearelor de pisica;
infecii bacteriene acute sau cronice; infecii parazitare.
Alergia: ingestie de alergeni alimentare, alergeni injectate ( zgarietura de pisica).
Boli autoimune: autoanticorpi, IgE i FcRl; De asemenea, n asociere cu boli ale tesutului conjunctiv (anticorpi C1q): LES.
Agenti fizici: lumina soarelui (porfirie), vibraii, presiune, aquagenic, cldur.
Frigul: familial (autozomal dominant C1AS1 - gene mutante); dobndite (crioglobulinele, cryofibrinogen, Mycoplasma).
Mecanism colinergic (pustule mici, de multe ori declansate de cldur i transpiraie).
Meccanism adrenergic: provocat de stres.
Contact (urticarie de la culcat pe iarb, purtarea de manusi de latex, aero-alergeni).
Urticarie pigmentara: boal rar cu aparitie pe piele de macule rou-brun (acumulri de mastocite).
Vasculita: vasculit leucocitoclastica, dureros dar fara prurit ; de asemenea, boala serului (complexe imune).
Hormonal: legat de ciclul menstrual; administrare de steroizi poate provoca aceeai reacie; hipotiroidism.
Urticarii papuloase: legate de muscaturile de insecte (poate dura mai multe zile).
Sindroame rare: Muckle-Wells i sindroame asociate; mastocitoza; PUPP (urticarie pruriginoasa i plci de sarcin).
Urticaria poate sa apara datorita deficitului de fier, B12, i deficit de acid folic

142

Differential diagnosis of facial swelling

143

Circumstante
Dermatita de contact

Celulita/ Erizipelul

Limfoedem facial

Caracteristici
edem facial si periorbital ulterior descuamare; de obicei apare dupa
folosirea cosmeticelor; se ia in considerare alergia la plante (iedera
otravitoare)- vezicule urate apar mai ales primavara
eritem si senzatie de caldura a pielii, febra; markeri inflamatori si
leucocitele sunt crescute
apare cu rozaceea; insotit de flushing (alcool, alimente condimentate,
temperatura); debut lent

Blefaroptoza

edem palpebral cu atrofie i cu modificari de culoare (n special copii i


tineri); se observa depozite de Ig A patologie imuna

Hipotiroidism

mixoedem

Obstructia venei
cave superioare

edem generalizat si semne de congestie venoasa

Granulomatoza orofaciala
Edem idiopatic

Diagnostic diferential pentru edem facial

144

Mecanisme imunologice

Activarea mastocitelor reprezinta principala cauza, cu eliberare locala de mediatori i activarea altor cai, sistemul
complement, si sistemul kinin.
Autoanticorpii IgE i receptorul IgE (FcrRI) participa in mecanismul imunologic la unii pacieni cu urticarie cronic. Acestea
determina activarea mastocitelor de pe suprafata IgE sau receptorilor de IgE. Testele sunt ndoielnice.
Mastocitele pot fi stimulate si prin alte cai, fie direct prin intermediul medicamentelor, etc, fie prin intermediul
anafilatoxinelor C3a, C5a (tip II) i prin complexe imune (tip III). In urticaria colinergica, mastocitele sunt deosebit de
sensibile la stimularea acetilcolinei eliberate local de nervi colinergici.

Diagnostic
Anamneza este totul! Apariiile de leziuni pot da indicii (leziuni distincte determinate de urticarie colinergica).
Agentii fizici pot fi de obicei replicati in clinica pentru a confirma diagnosticul: testele de presiune; testul cubului de gheata .
Alte teste diagnostice ar trebui s depinda de cauza probabila.
Testarea alergiei este rareori justificata in urticaria cronica.
Verificarea funciei tiroidiene, raspunsul de faza acuta, si hemoleucograma completa, i teste de cauza infecioasa.
Alimentele pot juca un rol important n urticaria acuta. Rolul dietelor naturale de salicilai i / sau conservani, n urticarie
cronic este controversat.
n urticarie cauzata de frig, se cerceteaza antecedentele heredocolaterale si se verifica crioglobulinele i se incearca dozarea
acestuia (electroforeza proteinelor in ser, cutare pentru boli subiacente, infecii, boli ale tesutului conjunctiv, boli
limfoproliferative).
Autoanticorpii (ANA, ENA, dsADN, RHF) i sistemul complement (C3, C4), pot fi relevante n anumite cazuri. n LES
cu urticarie, e nevoie de autoanticorpi C1q.
Biopsia pielii ar trebui s fie luata n considerare n cazul n care exist modificari atipice dac se suspecteaz vasculita
urticariana.

145

Teste in urgenta

Teste ce pot fi facute ulterior

Hemoleucograma completa (MCV; Fe)


Hormoni tiroidieni
Teste hepatice
Markeri inflamatori (CRP)
Infectia cu Helicobacter
Serologia autoimuna

Monitorizarea medicatiei

Testele realizate in caz de urticarie

146

Urticaria 2: tratament

Tratament

Urticaria poate fi dificil de tratat, n special urticaria cauzata de frig. Esecurile apar in administrarea inadecvat a antihistaminicelor. Noile
antihistaminice sunt sigure n doze mult peste dozele recomandate i sa nu interfere cu canalele de potasiu cardiace, provocnd prelungirea
intervalului QT.
Urticaria acuta ar trebui s fie tratata cu antihistaminice potent non-sedativ. Antihistaminice cu durata scurta de aciune, cum ar fi acrivastin poate fi
adecvat pentru atacurile intermitente. Antihistaminicele non-sedative cu durata lunga de actiune, cum ar fi fexofenadin, levocetirizin, i cetirizin
(se spune c activitatea mastocitelor e stabila, de importan clinic incert), sunt utile pentru profilaxia mpotriva atacurilor frecvente.
Loratadina i desloratadinei au fost raportate de ctre EMA a fi, eventual, asociat cu o mic cretere a malformaiilor minore dac sunt luate n
timpul sarcinii. Dozele de pn la patru ori doza normal poate fi necesar n cazurile dificile.
Dac antihistaminice sunt nereuite singur, adugarea unui H2-blocante poate fi de ajutor. Nu exist nici o dovad care s sugereze dac ranitidin
sau cimetidin este de preferat. Alte opiuni terapeutice includ urmtoarele.
Doxepin, un antidepresiv cu H1- si H2-blocante. Ketotifen, care are activitate de stabilizare a mastocitelor e n plus fa de anti-H1, (creste pofta de
mancare si este sedativ). Mirtazapina este un medicament de a trei-a linie i are proprieti antihistaminice.
Blocante ale canalelor de calciu pot avea un efect benefic deoarece acestea pot stabiliza mastocitele (nimodipina este declarat a fi mai buna dect
nifedipina).
2-agoniti (terbutalina) i inhibitori ai fosfodiesterazei (teofilin) pot ajuta n cazuri rare.
Pentoxifilina reduce sinteza de citokine de ctre macrofage. Colchicina este de ajutor n urticarie ntrziata, dar este bine tolerata. Antagoniti ai
leucotrienei poate fi, de asemenea, de ajutor la unii pacienti.
Urticaria rezistenta poatet rspunde la warfarin n doz mic (mecanism necunoscut). Androgeni modificati (stanozolol, danazol) necesita
monitorizarea testelor functionale hepatice.
Metotrexatul-reduce acumularea de neutrofile i scade sinteza de leucotriene.
Urticaria cauzata de frig non-familiala poate rspunde la ciproheptadina, canale blocante de calciu. 2-agonisti, i inhibitorii fosfodiesterazei,
rspunsurile tind s fie srace.
Urticaria cauzata de frig familial nu rspunde la antihistaminice, dar poate rspunde la AINS.

147

Steroizii pot fi eficienti, dar ar trebui s fie utilizat n ultim instan ca terapie de lunga durata. Cure scurte de steroizi pot fi de ajutor
pentru boala acuta. Oprirea administrarii de steroizi este adesea marcata de aparitia unor erupii cutanate.
Ciclosporin sau tacrolimus pot fi, de asemenea, de ajutor, dar boala recidiveaz odat ce medicamentul este retras. Efectele adverse
(hipertensiune, nefrotoxicitate) fac ca aceste medicamente sa nu mai fie folositi in tratamentul urticariei, cu excepia cazului n care
simptomele sunt severe. Micofenolatul a fost de asemenea utilizat.
Doze mari de Ig IV au fost folosite n cazurile rezistente, dar beneficiile sunt variabile. Omalizumab poate fi ncercat.
Ori de cte ori terapie de lunga durata este pornit, este important s se retrag la intervale pentru a vedea dac acesta este nc necesar,
avnd n vedere posibila remitere spontan. Trebuie luat in considerare un program de management al stresului.
Urticaria vasculitica
Urticaria vasculitica se distinge de urticarie obinuit prin persistena leziunilor de > 24 de ore. Leziunile dispar mai lent, si pot lasa o
hiperpigmentare reziduala (de culoare maro) din cauza extravazarii eritrocitelor.
Biopsiile sunt indicate in caz de semne de vasculita cutanata.
Antihistaminicele sunt ineficiente.
Mastocitoza
Mastocitoza include o serie de tulburri caracterizate prin acumulri excesive de mastocite n esuturi.
Clasificare
Mastocitoza cutanata:
- urticarie pigmentara
- mastocitom solitar
- mastocitoza cutanata difuza (rar)
- telangiectazie macularis eruptiva perstans.
Mastocitoza sistemica: la nivelul intestinelor, mduvei osoase, os.
Mastocitoza n asociere cu tulburri hematologice: leucemie, limfom, sindrom mielodisplazic.
Limfadenopatie cu eozinofilie.
Leucemie cu celule mastocitare.

148

Clinic

Macule cutanate de culoare maro: semnul Darier- urticarie la frecarea sau zgrierea leziunii cutanate.

Dermografism-simptomele sistemice includ grea, vrsturi, diaree, cefalee, dispnee, nroirea feei, palpitaii, pierderea
contienei, stare general alterata, i letargie.

Atacurile sistemice sunt declanate de cldur, emoie, aspirin, opiacee.

Boli maligne hematologice asociate- Simptomele pot fi confundate cu tumori carcinoide i feocromocitom.
Diagnostic

Biopsie de piele, de colon: examinarea maduvei osoase daca apare forma sistemica; endoscopia va fi necesara daca intestinul este
implicat. Triptaza mastocitara (pot fi necesare msurtori in serie); metilhistamin urinara este util, dar nu uor disponibile.

Excluderea tumorilor carcinoide prin dozarea 5-HIAA, feocromocitomul prin catecolamine urinare / metanefrinele serice.
Imunoglobuline serice i electroforeza serica si urinara; frotiul de sange pentru examinare la microscop, CT/RMN osos.
Tratament

Antihistaminice in doza mare (H1 i H2).

Aspirina poate reduce producia de prostaglandine care cauzeaz nroirea feei, dar ar trebui s fie utilizat cu precauie, deoarece
poate activa direct mastocite; antagoniti ai leucotrienei (monteleukast) va preveni simptome legate de leucotriene. Administrarea pe
cale orala a cromoglicatului de sodiu poate ajuta in cazul in care avem de-a face cu simptome intestinale.

Atenie cu consumul de droguri: evitarea administrarii de opiacee i alte medicamente care activeaza direct mastocite (substanta de
radiocontrast, dextrani); anestezia trebuie abordat cu atenie.

Intepaturile de albine / viespe pot determina reacii severe.

-lnterferon (dezamgitoare n cele mai multe cazuri) i inhibitori c-kit (mastocitele determina o crestere a c-kit) sunt utilizate
experimental.

PUVA poate ajuta la leziuni ale pielii.

149

Intoleranta la histamina

Intoleranta la histamina poate fi cauzata de afectarea activitatii enzimei diaminoxidaza (DAO), responsabil pentru
metabolizarea histaminei. Activitatea redusa poate fi din cauza unor defecte genetice.
Activitatea scazuta DAO pot predispune la reacii severe i reactii anafilactice recurente.
Reducerea enzimei DAO poate fi vazuta n asociere cu medicamente, cu insuficien renal i hepatic cronic, si n urticarie
cronic.
O dieta saraca in histamin poate fi benefic.
Suplimentarea cu vitaminele C si B6, se spune ca ajuta la cresterea activitatii DAO.

Medicamente asociate cu reducerea activitatii DAO (non-exhaustiv)


Substanta de contrast
Antibiotice (cefuroxima, acid clavulanic)
Miorelaxante
Aminofilina
Morfina
Cimetidina
Aspirina
Ciclofosfamida
Metodopramide
Amitriptyline

150

Astmul 1

Astmul este una dintre bolile atopice i se caracterizeaz prin bronhospasm. De asemenea, este o boal inflamatorie cronic. Cu
toate acestea, cauza este multifactorial, cu o interaciune complex dintre factorii genetici si factorii de mediu.

Exist o interaciune complex la nivel local intre modificarile aparute la nivelul cailor aeriene (boala reactiva a
aparatului respirator), componentele neurogene (care implic n special polipeptide vasoactive intestinal (VIP) i
substana P), i sistemul imunitar nnscut i specific.
Cauze
Multi factori, inclusiv expunerile profesionale, se amesteca pentru a oferi tiparul clinic de astm.
Cauze genetice Exista o tendinta familiala, cu transmitere mai evidenta pe linie matern. Locii implicati sunt controversati,fiind
propusi un locus pe cromozomul 5 (cartografiere a regiunii care conine genele pentru IL-4, IL-5, i -adrenoreceptor) i pe
cromozomul 11.
Alergie alergeni inhalatori (aero-alergeni), cum ar fi polenul, blana, acarieni, etc., declaneaz puternic IgE. Alergia nu a fost
demonstrat n astmul cu debut tardiv. Ocupatia alergenilor este de a cauza simptome, cu molecule mici reactive cum ar fi srurile
de platin actioneaza prin reacie cu auto-proteinele pentru a produce neo-antigeni.
Echilibrul Th1:Th2 O inclinare catre reacii mediate de Th2 va determina o producie crescuta de IgE i un nivel de citokine Th2
(IL-4 IL-5.). care, la rndul su, potenialul de echilibrare a rspunsurilor Th1 va scadea.
Factori iritani Unii ageni determina aparitia astmului fr implicarea IgE, n parte, efectele se pot datora inflamatiei nespecifice
cu recrutarea eozinofilelor i de IgE-independent de citokine cu eliberare de mediator. Fumatul si infeciile virale pot contribui
prin acest mecanism i prin deteriorarea directa a celulelor epiteliale. Aerul rece i exerciiul fizic pot fi, de asemenea, declansatori
non-specifici ai hiperreactivitatii cailor respiratorii.
Anomalii musculare netede Un numr scazut de B-adrenoreceptori a fost evidentiat n astm. Aceasta poate contribui la
reactivitatea cilor aeriene.
Sistemul neurogen Buclele axonale locale care implic fibrele de tip-C elibereaza substana P i neurokinina A contribuit la o
buna constricie musculara. Neuroni VlPergic antagonizeaza acest raspuns, iar acesti neuroni pot fi redusi n astm.
Rspunsul inflamator cronic Inflamaie acut nespecifica din plamani participa prin eliberare de citokine la inflamatia cronica,
cu afectarea epiteliului bronic i cresterea depozitelor de colagen, ceea ce duce la stadiu terminal de boala ireversibila a cilor
respiratorii.

151

Caracteristici imunologice
Activarea celulelor mastocitare duce la eliberarea imediat i ntrziat a mediatorilor i sinteza de citokine (IL-3, IL-4, IL-5:
chemotactice si stimulatoare a eozinofilelor).
Eozinofilele pulmonare pot fi marcate, continuand procesul inflamator prin eliberare de citokine.
Limfocitele sunt recrutate i activate, eliberand citokine Th2 i stimuland producia mai departe de IgE.
Faza cronic poate fi considerata o reacie de tip IV.
Diagnostic
Diagnosticul depinde de anamneza i de examinarea clinica. Exist adesea un fond atopic i un istoric familial de boli atopice.
Respiratie suieratoare este mai putin frecventa la copii, care tind sa tuseasca n schimb.
Msurarea debitului de vrf ar putea arta modelul tipic astmatic. Boal cronic poate prezenta pierderi de reversibilitate i s fie
greu de deosebit de boli pulmonare obstructive cronice (BPOC). Reactivitatea cilor respiratorii poate fi demonstrat cu teste de
provocare.
Un IgE total mare se coreleaza mai bine cu astmul, dar nu se coreleaz bine cu simptome. Un IgE mic exclude numai
bronhospasmul IgE-mediat. SPT la alergeni comuni pot fi pozitivi, dar anamneza va indica dac acestea sunt relevante clinic.
Poate fi o eozinofilie pe hemogram complet, dei acest lucru este rareori marcat i este prezent doar n aproximativ 50% din
astmatici; sputa eozinofilie este mult mai frecvent.
Au fost propusi i alti markeri serici pentru evaluarea severitii bolii i caracterul adecvat al terapiei. Acestea includ CD23 (un
citokine implicat n producia de IgE) i proteine eozinofile cationice (ECP), despre care se spune c se coreleaz bine cu
inflamatia eozinofilic cronic. Aceste teste sunt scumpe i rolul lor n procesul de monitorizare rmne s fie stabilit.

152

Astmul 2: tratament
Temelia tratamentului rmne bronhodilatatoarele inhalatorie cu actiune de scurta i lung durata , 2-agoniti, anticolinergice), mpreun cu corticosteroizi
inhalatori.
Punctul de vedere actual al naturii inflamatorie al astmului face ca utilizarea de steroizi inhalatori mai importante in prevenirea de leziuni pulmonare pe termen
lung.
2-agoniti amelioreaza simptomele, dar au puine sau chiar niciun efect asupra inflamaiei care stau la baza. Medicamentele cu aciune de lunga durata, cum ar
fi salmeterol care poate da o senzatie fals- pozitiva cum ca simptomele sunt suprimate, i ar trebui folosite cu grij. Ele pot avea un anumit efect antiinflamator
intrinsec.
Antagoniti ai leucotrienei (monteleukast) sunt valoroase. Pot fi necesare cure de corticosteroizi pe cale orala.
Cromoglicatul de sodiu inhib degranularea mastocitelor doar din esutul conjunctiv i inhib activarea neutrofilelor, eozinofilelor si monocitelor. Acesta este
cel mai eficient la copii. Nedocromil sodiu este similar, dar inhib att la nivelul mucoasei cat si la nivelul tesutului conjunctiv si este un inhiba puternic
activarea de neutrofile i eozinofile.
Inhibitori ai fosfodiesterazei (teofilina), utilizarea lor este n scdere. Aminofilina intravenoas nu mai este recomandat pentru atacurile acute; magneziu
intravenos este inlocuitorul acestuia.
Terapia imunosupresoare experimentala cu metotrexat n doz mic sau ciclosporin a fost folosita cu succes n boala severa.
Omalizumab, un monoclonal anti-IgE, s-a dovedit a fi extrem de benefic. Administrarea de Omlizumab este limitat datorita gradului de elevaie a IgE-total i
(n Marea Britanie) datorita restrictiilor financiare.
Antihistaminicele au un efect redus n crizele de astm acut.
Imunoterapia injectabila a fost folosita n cazul n care exist alergie la un singur agent. Acest lucru poate fi extrem de periculos, si in ghidurile actuale se
exclud astmaticii de la luarea n considerare a desensibilizarii. Imunoterapia cu administrare sublingual pot fi mai sigur la astmatici.
Alte forme de imunoterapie, care au drept tinta trecerea raspunsurilor imune la Th2 la Th1 utilizand peptide sau prin mijloace de inginerie genetica BCG, au
demonstrat rezultate considerabile.
Controlul mediului este foarte important att n casa cat si n context de astm ocupaional.
Trebuie facute incercari in a reduce expunerea in casa la praf , se recomanda reducerea temperaturii ambiante si se evita umiditate mare (mai putine plante in
casa). Se evita covoare groase, perdele grele, i alte capcane de praf.
Aspiratul regulat cu un aspirator cu randament ridicat (ciclonic sau filtru HEPA) este necesar (aspirator care sa nu pulverizeze praful napoi n camera poate fi
mai bine, dei este mult mai scump).
Se prefera utilizarea de asternuturi pentru saltele si toate lenjeriile de pat ar trebui s fie spalate (la temperaturi ridicate).
Daca blana animalelor reprezinta o problem, animalul ar trebui s dispara din viata pacientilor astmatici. Acest lucru este controversat deoarece exist dovezi
c expunerea timpurie a copiilor cu animalele de companie n familiile atopice poate determina reducerea riscul ui de alergii n cursul lor de dezvoltare.

153

Alergie la sulfiti

Unele persoane sunt deosebit de sensibile la sulfii. Aceti ageni includ dioxid de sulf, sodiu i metabisulfit de potasiu, i
sulfit. Ele sunt utilizate pe scar larg n alimente i buturi ca antioxidani i conservani.
Prezentare
Reaciile includ wheezing sever nsoit de eritem i tahicardie; daca simptomele sunt severe, ele pot mima anafilaxia.
Urticaria i angioedemul nu sunt caracteristici ce apar in mod uzual.
Cauza
Mecanismul nu este clar, dar probabil implica direct stimularea mastocitelor si actiunea colinergic.
Au fost detectate ocazional anticorpi IgE.
Nu pare s existe nicio reactivitate ncruciat cu ali ageni.
Diagnostic
Anamneza ofera de obicei diagnosticul, reaciile alergice apar de obicei dupa consumul de vin alb sau bere, bauturi
racoritoare, muraturi, salam i carne conservate, fructe uscate, crevei, i salate semipreparate.
Anumite medicamente injectabile pot conine sulfii, n special adrenalina, anestezicele locale folosite de stomatologi.
Nu sunt teste care sa ofere o valoare deosebit, pentru excludere se recomanda re-provocare n condiii speciale si controlate
(cu facilitati pentru resuscitare).
Tratament
Managementul consta in evitarea consumului de alimente ce contin sulfiti i nu este necesar sfaturi dietetice
corespunztoare.
Trebuie precautie la prescrierea medicamentelor.
Reactoare severe poate fi necesare s care adrenalina (fr sulfii).

154

Prezentare

Angioedem acut.

Alergia la aspirina determina triada lui Samter: astm, polipoza nazala si rino-sinuzita hiperplazica

Cauza

Efectul se datoreaza unei sensibilitati la inhibarea ciclooxigenazei, prin urmare poate avea loc si cu alte AINS, dar nu de multe ori, cu colina , salicilat
de sodiu sau paracetamol (acetaminofen).

Paracetamolul are o functie inhibitoare slaba COX-1 i rareori poate provoca angioedem.

Exist o scadere de prostaglandine care produc bronhodilatatie i lasand la o parte calea lipo-oxigenaza cu producerea de leucotriene determinand
bronhoconstrictie.

Unii pacienti cu intoleranta la aspirina vor reactiona la tartrazina i la coloranti azoici.

Diagnostic

Testele IgE specifice au o valoare incert.

Flow-CASTc : testul poate da rezultate pozitive la unii pacienti.

Provocarea alergiei la aspirina nu este recomandata, cu exceptia cazului in care exista indoieli cu privire la diagnostic.

Tratament

Excluderea din dieta a salicilatilor poate fi de ajutor n cazul n care simptomele astmatice i polipii nazali sunt suprtoare.

Polipii nazali care determina obstructie trebuie indepartati chirurgical; corticosteroizi cu administrare pe cale oral sau topic va duce la contracie.
Reaparitia dupa o interventie chirurgicala poate fi prevenit prin diet i terapie medicamentoas cu steroizi topici nazale i antidiabetice orale.

Polipi nazali de dimensiuni mari pot necesita tratament cu picaturi betnesol pentru o perioada scurta de timp, nainte de spray-uri nazale cu steroizi.
Combinaia de antihistaminice orale i monteleukast poate fi de ajutor.

Desensibilizarea aspirinei poate fi incercata: doze crescute de aspirina se administreaz timp de 2 zile; toleranta persista numai in timp ce aspirina se
administreaza in mod regulat. Riscurile de declanare a astmului acut sever sunt mari, iar tratamentul trebuie s fie ntreprinse cu ITU back-up.

Picaturi nazale furosemid (50mcg pe nar) pot fi foarte eficiente n reducerea dimensiunii polipilor. Tratamentul trebuie continuat pe o perioada lunga
de timp. Este necesar prepararea extemporanee a picturilor in farmacii.

Alergie la aspirina

155

Rinita alergica

Trebuie sa se faca distinctie intre rinite de cauza non-alergice, cum ar fi rinita vasomotorie, rinita medicamentoasa, si rinite de cauza infectioasa. Acest lucru nu este
ntotdeauna uor. Momentul aparitiei simptomelor (sezoniere versus perene) va oferi indicii utile. Rinita perena apare de cele mai multe ori din cauza alergiei la praful
din casa; simptomele se agraveaza adesea in octombrie, cand ferestrele sunt inchise si incalzirea centralizata este pornita, deoarece numarul de acarieni este in
crestere in caz de umiditate si temperatura crescuta.
Rinite de cauza:
Alergica. Vasomotorii.
Rinita non-alergica cu eozinofilie (NARES). Induse de medicamente: spray-uri nazale cu a-agonist, abuzul de cocain (direct); antihipertensive, clormetiazol
(indirect).
Iritant: fum, solventi. Rinite de cauza Infectioasa: virale, bacteriene, lepra, dischinezie ciliara.
Vasculita: granulomatoza Wegener. Mecanic: polipi nazali, deviatie de sept, corpi straini, tumori, sarcoidoza.
Sarcina: Ultimul trimestru (legat de nivelul de estrogeni). Scurgere LCR.
Mecanisme imunologice
Mecanismele rinitei alergice sunt foarte asemntoare cu cele descrise mai sus pentru astm, dei eliberarea de histamin joac un rol mai important iar rolul
mecanismelor neurogene este mai puin bine stabilit.
Histamina i leucotrienele sunt, totusi responsabile pentru senzatie de mancarime, stranut, rinoree, obstructie nazala , hiperemie.
Eozinofilie predominanta in tesut si secretii. Rinita perena poate fi o manifestare aparuta in urma expunerii cronice la un antigen, ca si astmul cronic, si prin
mecanismele de tip IV, pot determina leziuni tisulare cronice cu proliferarea esutului conjunctiv.
Alergenii implicati sunt similari cu cei implicati n astm, aero-alergeni, dei alergeni mai mari vor tinde s fie prinsi preferenial n nas.
Polipii nazali pot aparea ca rezultat al stimularii alergice cronice.
Diagnostic
Diagnosticul se bazeaz foarte mult pe anamneza i pe examinarea clinica a nasului. Rinoscopia poate fi necesara pentru a obine o imagine bun; utilizarea unui
otoscop este adecvat pentru majoritatea scopurilor. Prezenta eozinofilelor in snge este rareori ridicata. IgE totale crescute pot indica o baz alergica, dar IgE normale
nu exclude alergia. SPTs demonstreaza sensibilitatea la aero-alergeni, dar relevanta clinica poate fi obtinuta numai de anamneza.
IgE specifice (RASTs) ar trebui s se limiteze doar la confirmarea SPTs. sau atunci cand medicamentele cum ar fi antihistaminicele nu pot fi intrerupte. Att RASTs
cat si SPTs pot da rezultate negative chiar si in prezenta unei alergii locale semnificative dac nu IgE specifice este liber s se extind n fluxul sanguin.
Examinarea secretiilor nazale pentru determinarea excesului de eozinofile poate fi de ajutor, desi exista o situatie de rinita non-alergica cu eozinofilie (NARES).
Acest lucru este adesea asociat cu alergie la aspirina si astm: sinuzitele fiind comune. Prezenta eozinofilelor in sangele periferic este variabil i este un marker de
diagnostic slab. n cazul n care alergen suspect este disponibil, atunci testele de provocare nazale poate fi posibile.

156

Tratament
In cazurile usoare se poate recomanda administrare de antihistaminice topice sau sistemice.
In cazurile mai severe necesita steroizi topici sau agenti inhibitori pentru mastocite cum ar fi cromoglicat de sodiu sau nedocromil
de sodiu.
Bromura de ipratropium este deosebit de util in rinita vasomotorie.
Trebuie sa ne asiguram ca pacientul intelege poziia optima a capului pentru utilizarea spray-urilor nazale: cap nainte uitandu-se
la picioare, cu varful departe de septul nazal.
Cele mai multe eecuri terapeutice sunt datorate utilizrii incorecte a spray-urilor.
Decongestionantele nazale ar trebui s fie utilizate cu prudenta (sau deloc), datorita cresterii efectului de rebound a simptomelor.
In cazurile foarte grave pot necesita cure de corticosteroizi pe cale orala. Administrare de steroizi injectabili cu aciune de lunga
durata au fost utilizai n trecut n rinita sezoniera. Acestea nu mai sunt recomandate (risc de necroza avasculara a articulaiilor).
Daca terapia medicamentoasa nu ofera rezultate bune, atunci imunoterapia poate fi adecvat n cazul n care un singur alergen este
responsabil i nu exist contraindicaii, cum ar fi astmul sever, sarcina, -blocante, sau boala cardiaca ischemica. Imunoterapia
trebuie efectuata numai in spital. Rezultatele sunt excelente pentru rinite alergice sezoniere.
Chirurgia poate fi necesara, daca tratamentul cu steroizi nu reuseste sa reduca dimensiunea polipilor nazali.
Controlul mediului poate fi o masura adjuvanta importanta. Se incearca evitarea alergenilor pe cat mai mult posibil. In sezonul de
polen se evita deschiderea ferestrelor mai mult decat este necesar n timpul zilei (in special dupa-amiaza si seara, cand numarul de
polen este mare). Sisteme de filtrare a aerului sunt disponibile pentru autoturisme si case, cu toate c acestea din urm sunt
scumpe pentru a le instala.
Aerul rece, alcool, precum i alimentele condimentate pot agrava simptomele in rinita vasomotorie.

157

Conjunctivita alergica

Conjunctivitele alergice insotesc adesea rinitele (cele doua zone anatomice sunt conectate prin conductele lacrimale).
Mecanismele sunt identice.
Prezentare
Simptomatologie: prurit, lacrimare, congestie conjunctivala.
Formele severe includ conjunctivitele de primavara (keratoconjunctivita vernala), n care papilele gigante sunt vazute pe
suprafaa oculara a pleoapei. In aceste conditii este declansata componenta alergica. Aceasta boala este dificil de tratat, si poate
persista dup 5-10 ani.
Diagnostic
La fel ca rinitele.
IgE specifice pot fi detectate in lacrimi, dar este rar luat in considerare ca un test de diagnostic.
Testele de provocare pot fi de ajutor in circumstante foarte rare.
Tratament
Antihistaminicele topice si agenii de stabilizare a mastocitelor (cromoglicat de sodiu i nedocromilul) pot ajuta la ameliorarea
simptomelor. Lodoxamida este un alt stabilizator al mastocitelor disponibil n mod special pentru probleme alergice oculare.
Antihistaminicele orale se administreaza in caz de simptome severe.
Steroizi topici pot fi administrati, dar trebuie prescrisi numai sub supraveghere oftalmologic pentru ca utilizarea lor pe termen
lung poate duce la aparitia de glaucom i cataract.
Cure scurte de steroizi pe cale orala pot fi folosite in caz de simptome severe care nu raspund la tratament etc.
Ciclosporina i AINS (flurbiprofen i diclofenac) au fost, de asemenea, folosite cu succes n conjunctivita vernala.
Imunoterapia (fie sub forma injectabila, fie sub forma sublinguala) este recomandata; cu toate acestea, conjunctivita vernala
raspunde mai putin bine.

158

Sinuzitele

Cauze
Alergia, cu infectii secundare datorita edemului alergic determina inchiderea ostiumului de drenaj. De obicei, se asociaza si
cu alte caracteristici alergice.
Infectii primare: datorita problemelor mecanice de drenaj; secundar deficientei imune umorale.
Intoleranta la aspirina.
Etmoidita la copii poate mima conjunctivita.
Boala inflamatorie cum ar fi granulomatoza Wegener.
Sinuzita cronica fungica este recunoscut de specialiti ORL.
Prezentare
De obicei, apare durere la nivelul sinusurilor.
Sinuzita maxilara se poate prezenta ca dureri dentare in molari superiori.
Diagnostic
Radiografiile nu sunt recomandate; CT este cel mai sensibil.
Realizare de frotiuri nazale pot demonstra prezenta eozinofilelor daca exista o cauza alergica, dar neutrofilele vor fi prezente
in cazurile infectioase.
Dozarea funciei sistemului imun umoral (imunoglobuline. Subclasele de IgG, i anticorpi specifici) i ANCA pot fi luate in
considerare in sinuzita cronica.
Tratament
Trebuie tratat cauza.
In caz de obstructia sinusurilor se recomanda drenajul. Aceasta se poate realiza cu ajutorul endoscopului, procedura care
permite si inspectarea sinusurilor.
Decongestionantele nazale i steroizi topici ajuta la reducerea edemului i promovarea drenajului liber.
Antibioticele sunt necesare in caz de infectii. Haemophilus influenzae i Pneumococul sunt cele mai frecvente organisme.
Ciprofloxacin, claritromicina si azitromicina sunt recomandate. Daca nu ajuta, se incearca o cura prelungita cu un antifungic
oral, cum ar fi itraconazol.

159

Otita medie seroasa


S-a sugerat c acest lucru este relevant pentru o alergie subiacenta, dar exist puine dovezi pentru aceasta la copii dect dac
exist boli alergice in alt parte a tractului respirator. Rareori, poate fi legat de deficitul de anticorpi specifici sau o
deficien de anticorpi mai rspndit. Anamneza va arta dac exist si alte probleme de natura infectioasa care ar sugera un
astfel de diagnostic.
Eczema atopica (dermatita)
Eczema atopica este cea mai comuna manifestare a bolii atopice. Acesta apare inca din copilarie, mbuntindu-se cu vrsta
in 80%. Aceasta afecteaz n special obrajii si zonele flexurale, si este un factor de risc pentru dezvoltarea dermatitei de
contact. Astmul sau rinitele apar in 50-75% din pacieni. Este n cretere. Poate sa apara la nivelul ochilor, keratoconjunctivita atopica, si in cazuri severe poate aparea o forma de cataracta subcapsulara.
Cauze
Exist o baz genetic, aa cum s-a demonstrat prin studii pe gemeni, chiar dac baza este aceeai ca pentru astm
(cromozomul 11 sau 5) nu a fost nc demonstrat.
n plus fa de factorii imunologici, exist anomalii ale lipidelor de la nivelul pielii i anomalii la nivelul sistemului nervos
autonom (dermografism alb). Exist un prag redus pentru mancarime, ceea ce duce la un cerc vicios de mncrime i
zgariere, rezultnd lichenificarea eczemei cronice.
Agenti iritanti non-specifici, cum ar fi lana, caldura, si stresul, face boala mai rau.
Infecia stafilococic este comuna, si poate juca un rol n exacerbarea bolii; IgE mpotriva bacteriei poate fi detectat, dei
rolul ei este neclar. Antigenele stafilococice joaca un rol important. Infectiile fungi cutanate pot exacerba boala.
Rolul dietei este controversat. S-a sugerat c dieta mamei in timpul sarcinii poate contribui, la fel ca lipsa alptarii.
Contribuia dietei pentru a stabiliza simptomele este chiar mai controversata, dei unii copii sunt ajutai de diete restrictive.
Adulii sunt rar ajutati de manevre dietetice.

160

Mecanisme imunologice

Rolul exact al rspunsurilor de tip I este neclar. Nivelurile de IgE sunt mari, i IgE specifice pot fi detectate in fata unor varietati de aeroalergeni i alergeni alimentari, dei cea mai mare parte IgE este "gunoi" cu nici o specificitate de recunoscut.

Celulele Langerhans de la nivelul pielii nu prezinta receptori IgE, astfel rolul lor n eczema atopica este speculativ. Keratinocitele elibereaza
citokine atunci cnd acestia sunt deteriorate, ceea ce va determina un rspuns imun (TNF-, IL-1, IL-6, IL-8).

Exista mai multe studii pentru reacia de tip IV cu infiltrat de CD4+. Celulele T de la nivelul epidermei i dermei; cele mai multe dintre aceste
celule sunt de fenotipul Th2 care susin producia de IgE. Ca parte a rspunsului inflamator, eozinofilele, mastocite, i bazofilele sunt toate
crescute si afecteaza pielea, i probabil predomina mecanisme similare cu cele gasite in faza cronica de astm.
Diagnostic

Eozinofilia sanguina este comuna.

80% din cazuri prezinta IgE mare, adesea> 1000kU/L. IgE-specifice pot fi detectate prin SPTs sau RAST, dar acest lucru rareori ajut n
management.

Structura tipica de eczema cu alte infectii ar trebui s creasc suspiciunea de sindrom hiper-IgE. Aici IgE este crescut, de obicei > 50000 kU/L,
i pot exista alte anomalii umorale, cum ar fi lgG2 sczut, astfel nct o investigaie complet a imunitii umorale este justificat.

Infeciile virale, cum ar fi eczema herpetica, molluscum contagiosum si a verucilor sunt comune n eczema atopica. Ei nu indic o
imunodeficienta generalizata semnificativa, dar reprezinta o manifestare ce creaza un disconfort local.
Tratament

Reducerea senzatiei de mancarime prin utilizarea de emolieni i antihistaminice, reducerea inflamaiei prin utilizarea de steroizi topici, i
suprainfectia stafilococica prin utilizarea de antibiotice orale corespunztoare.

Ciclosporina este de ajutor n boala severa ca o msur temporar, dar de ndat ce medicamentul este retras are loc recidivarea bolii. Ageni
topici (tacrolimus i pimecrolimus) pot fi eficace i nu au aceleai efecte adverse ca steroizi.

Doze mari de Ig IV a fost de asemenea dovedit a fi benefic n cazurile rezistente.

Teoretic, -interferon ar trebui s contribuie prin reducerea predominantei Th2, iar acest lucru a fost confirmat n mai multe studii mici.

n cazul n care copiii, cu o istorie familiala puternica, prezinta un risc de a dezvolta eczeme atopice, se evita administrarea de lapte de vac n
primele 6 luni de via i intarcare tarzie poate fi de ajutor. Adaugarea de acid -linoleic si ulei de pete au fost sugerate pentru a fi de ajutor,
dar din studiile efectuate, rezultatele sunt mai puin favorabile.

Evitarea oului, laptelui, sau grau ar putea ajuta unii copii.

161

Dermatita de contact (alergica)

Prezentare
Dermatita de contact este o reactie de tip IV localizata datorita contactului dintre un alergen si tegumentul unui individ. Reacia este de tip
eczematos, de multe ori cu vezicule i edem. Modelul de erupii cutanate, mpreun cu o anamneza atent efectuata identifica, de obicei,
posibile alergeni.
Trebuie s se fac diferenta dintre o dermatita iritanta simpla cauzata de un efect toxic localizat, care nu implic sistemul imunitar. Agenti
iritanti sunt solventii, acizii, baze, i alte substane chimice. Pielea are un numr limitat de metode prin care se poate exprima, i apariia unei
dermatitei iritante i alergice pot fi similare din punct de vedere clinic.
Cauze
Multi compusi aplicati topic pot determina reacii DTH.
Alergia la nichel de multe ori duce la dermatita ce afecteaza lobii urechii, sub partea din spate a ceasurilor, i unde capsele blugilor apasa pe
piele. Aceasta este cea mai comuna dermatita de contact.
Coloranti pe baza de anilina determina aparitia dermatitei care afecteaz n poziie i n cazul n care curele din piele vin n contact cu
suprafata pielii.
Crom: eczema la nivelul mainii, de obicei, cei care lucreaza cu cimentul.
Cobalt: folosit ca stabilizator pentru capace de bere.
Latex si cauciuc sintetic: legate de acceleratoare chimice i de ntritori (tiurami, compui mercapto, carbamai). Nu exist dovezi c
proteinele din latex nii provoca reacii de tip IV.
Vopsele de par, formaldehida
Parfumuri si cosmetice (biocide, fenilendiamin, parabeni).
Antibioticele topice (gentamicina, neomicina, bacitracina, benzocaines).
Colofoniu i alte rini (adezivii din gleturi).
Iedera, crizantema, spilcuta, primula.
Unii alergeni necesit expunerea concomitent la soare pentru ca efectul sa se dezvolte; erupii cutanate se dezvolt numai pe zonele de
contact supraexpuse.
Plante: lamai, smochine, lemn de pin.
Droguri, inclusiv sulfonamide, tetracicline, i fenotiazine. i produsele de protecie solar (acidul p-aminobenzoic, ulei de bergamot).

162

Implicatii imunologice
Mecanismele de hipersensibilitate de tipul I i IV pot coexista.
In cele mai multe cazuri, alergenii reprezinta substane cu greutate moleculara mica care penetreaza pielea uor i duce la
formarea de neoantigen. Ca si in toate raspunsurile limfocitelor-T mediate, sensibilizarea precede reactivitatea.
Leziunile active arata rare infiltrate T-limfocitare CD4+ si putine eozinofile.
Diagnostic
Anamneza si examinarea clinica dau cele mai importante informatii.
Va trebui suplimentate cu teste patch.
SPTs si dozarea IgE totale sunt de mica valoare.
Tratament
Acest lucru ar trebui sa fie efectuat de un dermatolog specialist.
Antihistaminicele pot fi necesare pentru a controla pruritul.
Comprese umede pot fi necesare pentru eczeme veziculoase.
Dietele cu un nivel scazut de nichel sunt recomandate pentru cei cu sensibilitate dovedit de tip IV la nichel.

163

Prurit
Prezentare

Prurit fara erupii cutanate nu reprezinta alergie (si rareori raspunde la antihistaminice).

Prurit cu eruptie cutanata poate fi alergic (si raspunde la antihistaminice).

Pruritul poate fi insuportabil.

Scarpinatul excesiv provoaca leziuni ale pielii (prurigo nodular).


Cauze

Cu erupii cutanate, se ia n considerare: dermatita atopica, urticarie, lichen simplex, lichen planus, psoriazis, scabie,
xeroza (piele uscata).

Fara eruptii cutanate, se ia in considerare: uremie, colestaza (ciroza biliara primitiva), tumori maligne (limfom, inclusiv
limfom cu celule T cutanat, LLC, mielom, mastocitoza), scleroza multipla, boli tiroidiene, diabet (cu neuropatie),
anemia feripriva, HIV, medicamente, psihologic (excoriatii nevrotice) -nu prezenta zone care nu au fost zgariate, prurit
brahioradial- poate fi un marker tumoral al maduvei spinrii, notalgia paraesthetica (unilateral, la nivelul scapulei; se
poate datora ingustarii spatiului nervos a coloanei vertebrale toracice).

164

Implicatii imunologice
Numai n ceea ce privete boala de baz, mncrimea nu este n primul rnd imunologica dac histamina i bradikinina nu
sunt implicate.
Substana P poate fi implicata.
Diagnostic
Anamneza si examenul clinic dau cele mai importante informatii.
Investigatie
Bazat pe diagnosticul diferential.
Tratament
Antihistaminicele, daca este de cauza alergica: utilizarea antihistaminicelor cu efect sedativ pe timp de noapte (hidroxizinei,
chlorphenamine) sau antidepresive triciclice (activitate antihistaminice puternice; doxepin).
Doxepin- unguent topic.
Capsaicina- unguent topic (neiritant).
Mentol sub forma de crema apoasa este linistitor; lotiune pe baza de calamina poate fi de ajutor.
Antagonisti de opiacee (naltrexona) - n colestaz, prurigo nodular, Gabapentina, valproat de sodiu, carbamazepina.
Aprepitant (Emend), un antagonist neurokinin-1, poate fi de ajutor n pruritul refractar.

165

Alergia alimentara 1

Alergia alimentara cauzeaza cele mai mari probleme decat orice alt aspect imunologic.
In general populatia blameaza mancarea pentru diversele stari de rau ce pot aparea. In orice caz, viziunea populatiei cu
privire la alergia alimentara nu este intotdeauna cea corecta, deoarece la scala larga marea parte a populatiei nu prezinta
studii in domeniu.
Adevarata intoleranta la aditivii alimentari este foarte rara ( <0,23% din populatie ), existand teste pentru depistare.
Alergia alimentara (include si IgE) trebuie deosebita de intoleranta alimentara, aceasta putand avea diferite cause, inclusiv
cauze psihologice.
Simptomele pentru adevarata alergie alimentara sunt invariabil legate de intestin, piele si tractul respirator. Simptomele ce
apar in afara acestor sisteme arata foarte putin probabil prezenta alergiei alimentare. Nu exista nicio asociere concludenta cu
artrita.
Nu exista nicio dovada a faptului ca alergia alimentara ar putea fi o cauza a sindromului de oboseala cronica (CFS) si aceste
terapii de desensibilizare nu ofera foarte mare suport; in egala masura nu exista o dovada a faptului ca infectia cu candida ar
fi o cauza a CFS.

166

CauzeAlergia alimentara

Alergia alimentara este o problema reala si se poate manifesta sever in unele cazuri. Se manifesta cel mai frecvent la copii (
peste 0,5% pot fi alergici la laptele de vaca ). Aproape orice aliment poate cauza alergie alimentara reala.
Majoritatea alergenilor implicati in alergia alimentara prezinta rezistenta termica (gatit) si rezistenta la acid (acid gastric). Pot
exista si exceptii in care alimentele sunt gatite alergenic sau neprelucrate, ori vice versa; aceste alimente sunt in general fructe si
legume.
Alergia la laptele de vaca este una dintre cele mai comune, in special in randul copiilor sub 5 ani. Proteinele responsabile pentru
declansarea alergiei sunt p-lactoglobulin, a-lactalbumin, cazeina, albuminele serice si imunoglobulinele bovine. De regula,
sensibilitatea este data de mai mult de un antigen. Alergia dispare de cele mai multe ori dupa varsta de 5 ani. Rar, poate aparea si
hemoragia intestinala (Sindromul Heiner este insotit de anemie rezultata din deficitul de fier si hemosideroza pulmonara).
Alergia la oua, lapte si grau sunt comune pana la varsta de 5 ani, si foarte des dispar odata cu varsta, putand aparea chiar si
reactii anafilactice. Antigenii majori sunt ovomucoid si ovalbumina. Reactia la carnea de pui este rar intalnita.
Alergia la peste poate fi severa, chiar si inhalarea alergenilor din vaporii ce apar in urma gatirii pestelui sau contactul cu o
persoana ce a mancat peste putand fi suficiente pentru a declansa reactiile. Alergenii pot face referire la anumite specii in 50%
dintre cazuri. Alergia la peste este de cele mai multe ori permanenta. Constrangeri similare se aplica si la crustacee (creveti, crabi
si homari ) si la moluste ( midii, scoici, stridii ).
Legumele (alunele si soia) cauzeaza foarte des reactii alergice severe. Acesti agenti cauzeaza probleme majore deoarece sunt
utilizati la scara larga ca si adaosuri in diverse produse si nu sunt specificati pe eticheta. Evitarea ar putea fi dificila.
Sensibilizarea poate fi extrema foarte rar, urmele de proteine reziduale din uleiul de alune fiind sufficient pentru a declansa
reactii. Sensibilizarea poate aparea prin consumarea laptelui de arahide. Arachis oil (uleiul de arahide ) este folosit ca si
ingredient al injectiilor intramusculare. Nucile in stare naturala pot cauza probleme in egala masura. Aceste reactii sunt de cele
mai multe ori prezente toata viata, desi o parte dintre copiii care dezvolta alergie la nuci foarte devreme pot creste o data cu ea.

167

Cerealele pot cauza reactii alergice daca sunt ingerate, in acelsi timp putand provoca reactii ca urmare a intolerantei la gluten (boala celiaca).
Faina cauzeaza de asemenea astm ca boala ocupationala. Graul, orzul si secara pot provoca si ele astfel de reactii. Simptomele nu sunt
extreme, si se presupune ca se datoreaza proteolizei care reduce alergenicitatea. De ce acest lucru nu se aplica si in cazul alimentelor, nu este
inca foarte clar. Alergia la orez si porumb sunt rare.
Sindromul alergiei orale presupune alergia la polen si alergiile la mancare cross-reactive ( de obicei nonanafilactic ). Alergenii tind sa fie
sensibili la foc (preparare, gatire ).
Alergia la polenul de mesteacan cu alergia la alune, mere, pere si morcovi. Alergia la polenul de mesteacan cu fructe tari ( prune, pere, cirese
si migdale ).
Alergia la Ragweed cu pepene, banane. Alergia la polen, rosii, pepene.
Alergia la pelin cu telina, morcovi si condimente.
Alte asocieri pot fi latexul cu banane, avocado, kiwi, castane, salata verde, ananas si papaya.
Ocazional, urme de contaminanti pot fi responsabile pentru alergii, cum ar fi antibioticele din carne ( folosite de fermieri pentru a grabi
cresterea in greutate a animalelor ) ce pot determina reactii la carne si la medicamentele terapeutice.
Administrarea concomitenta a inhibitorlor de pompa de protoni ce reduc acidul gastric pot determina cresterea riscului de aparitie a alergiei la
mancare.
Cauze- intoleranta alimentara
Este necesar sa se stie diferenta dintre alergia alimentara si intoleranta alimentara, care poate lua foarte multe forme.
Farmacologic: cafeina si teobromina ( tahicardii / bautori de cafea ), tiramina ( dureri de cap, hipertensiune pacienti cu MAOIs), alcool (
simptome evidente, plus diaree la bautorii de bere ), AINS.
Toxic: scombrotoxin, cartofi verzi, flatoxine (alune ), lectina, preparate din peste (Bacillus cereus, staphylococcal toxins), monosodium
glutamate (cefalee, transpiratie, greata Chinese restaurant syndrome).
Deficiente enzimatice: deficienta la lactaza ( comuna in Asia, diaree ca effect laxativ al lactozei ), la zaharaza si maltaza.
Intoleranta la fructoza: excesul de fructoza nedigerata cauzeaza diaree, crampe abdominale si balonare; nivel ridicat in ceapa, ardei si
sucuri de fructe.
Alte boli intestinale: boala Crohn, boala celiaca, infectii (Giardia, Yersinia), suprainfectie bacteriana ( se asociaza cu scaderea motilitatii
intestinale, scleroza sistemica), sindrom de colon iritabil (celelalte cauze trebuie excluse).
Insuficienta pancreatica: fibroza chistica de pancreas, Schwachman's syndrome .
Psihiatric: tulburare de somatizare.

168

Alergia alimentara 2: mecanisme imunologice, diagnostic si tratament

Mecanisme imunologice
Pentru adevaratele reactii alergice este necesar sa existe si pre-senzatii. Colonul contine specific un subset de celule mastocitare (MCT), care sunt susceptibile de a fi ncarcate
cu IgE. Celulele T activate sunt si ele prezente. Modelul reactiilor este probabil foarte similar cu mecanismele ce implica celule mastocitare din alte zone, desi este mai putin
studiat din cauza inaccesibilitatii.
Anomaliile imunitatii la nivelul mucoaselor pot contribui la o noua generatie de anticorpi IgE petru alimente. Deficienta IgA poate fi un factor predispozant pentru bolile
alergice in general si de asemenea pentru boala cealica, desi cauzele si efectele nu au fost dovedite dincolo de orice indoiala rezonabila. Expunerea unui sistem imatur al
imunitatii la nivelul mucoaselor poate fi de asemenea un factor, prin urmare cel mai mic risc de a avea alergii alimentare il au copiii hraniti la san si intarcati tarziu.
Se sugereaza faptul ca reactiile la mancare cu debut lent pot include tipul III ( reactii immune complexe ). Este dificil de demonstrat faptul ca IgG alimente nu sunt neobisnuite
pentru persoanele sanatoase. Publicatiile recente indica faptul ca boala intestinului iritabil este asociat cu IgG anti-alimente trebuie s fie privite cu pruden.
Diagnostic
Anamneza poate da indicii utile despre alimentele ce pot cauza probleme.
SPTs sunt utile pentru alimentele ce cauzeaza reactii severe ( lapte, oua, peste, alune, nuci ), fiind in acelasi timp lipsite de importanta pentru alte grupe alimentare.
Daca reactivii comerciali nu functioneaza, alimentele proaspete ar trebui. In orice caz, SPT la alimentele proaspete poate fi periculos pentru cei care au reactii anafilactice
severe. Doza nu este standard.
Testele RAST sunt mai putin sensibile, simtite.
IgE total nu este util in special.
Practicianul alergolog trebuie sa inteleaga foarte bine cum sunt grupate familiile biologice de plante, deoarece foarte des ajuta la explicarea modelelor de reactivitate. Membrii
aceleiasi familii biologice au de obicei antigeni comuni.
Manipularea dietetica joaca un rol important in diagnosticare, dar este un proces de durata si ar trebui realizat doar in colaborare cu un dietician. Eliminarea alimentelor (
alimentele oligo-alergenice ) si mai apoi reintroducerea acestora gradual si intr-o maniera controlata, poate fi utila in identificarea alimentelor daunatoare. Confirmarea oficiala
necesita un test dublu placebo in care alimentele suspecte sunt tinute in capsule opace gelatinoase.
Diferentierea intolerantei alimentare necesita o analiza amanuntita a istoricului. Pacientii ar trebui investigati pentru a vedea daca exista dovezi de malabsorbtie (fier, , 2, acid
folic, coagulare, calciu si fosfataza alcalina ) si existenta bolii cealice; daca exista si diaree este necesara microscopia si cultura scaunului. Existenta proteinelor in faza acuta
indica prezenta unei boli inflamatorii intestinale.
Suprainfectia bacteriana, intoleranta la lactoza si insuficienta pancreatica pot fi diagnosticate prin teste radioizotopice specific sau prin masurarea productiei de hidrogen
respirat. Elastaza fecala este un test foarte util pentru a stabili functia pancreatica exocrina.
Radiologia intestinala poate fi relevanta si biopsia trebuie luata intotdeauna in considerare. Nivelul enzimelor poate fi masurat, boala ceatica putand fi rapid confirmata. In faza
incipienta a bolii celiace, histologia poate arata doar o infiltrare limfocitara fara o atrofie completa a vilozitatilor.

169

Treatment
A face diferentierea dintre alergia alimentara si intoleranta precum si recunoasterea simptomelor ce nu au legatura directa cu
alimentatia.
Educarea pacientilor cu privire la simptome si cauze. Acest lucru poate fi greu de realizat mai ales in cazurile in care
pacientii au deja preconceptia ca el/ea are o alergie alimentara.
Managementul alergiilor alimentare este in principal evitarea, meninnd n acelai timp un regim alimentar. Este nevoie de
sprijin dietetic specializat.
Antihistaminicele H1 (i H2) pot avea valoare daca sunt luate in scop profilactic la pacienii cu alergii alimentare adevrate,
care mnnc n conditii nefamiliare; utilizarea de rutin nu este necesar.
Pacienii care au avut anafilaxie trebuie sa detina adrenalina pentru auto-injectare.
Cromoglicat de sodiu oral poate ajuta pacientii ocazional.
O doza scurta de steroizi pote fi necesara pentru boli severe (gastropatie eozinofilica, enterit).
EPD nu are o valoare dovedit, n ciuda afirmaiilor contrare din partea unor practicieni.
Managementul intoleranei alimentare depinde de cauza.

170

Alergiile alimentare

Cauze
Reaciile de contact la produsele alimentare ar putea fi din urmtoarele cauze.
Dermatita iritanta: sucuri de citrice, specii de mutar, porumb (de obicei agricultorilor i a lucrtorilor din prelucrare), ananas
(bromelin) enzim proteolitica, condimente, ardei iute -capsaicin.
Dermatita de contact alergic (comuna n buctari). Include (list non-exhaustiv): SAP mango (i alimente conexe: caju),
specii de mutar, ulei de msline, citrice, anghinare, sparanghel, elin (morcovi, ptrunjel, pstrnac), usturoi, condimente
(n special scorioar).
Urticarie de contact: imunologice sau non-immunlogical.
Dermatit fototoxice sau foto-alergica.
Reaciile fotoxice n principal din cauza psoralenilor (telina, citrice -amestecate sau bautura Margaritas).
Reaciile fotalergice sunt rare-, n principal usturoi.
Imunologie i diagnostic
Anamneza expunerii i tipul erupiei cutanate este crucial.
Testarea cu plasturi pot fi utile.
Pot fi necesare teste Photopatch.

171

Sindromul de alergie orala

Sindromul de alergie oral (OAS) este cauzat de IgE la alergeni labili termic din fructe. Acestea sunt foarte cross-reactive. Simptomele sunt de obicei
uoare i limitate la orofaringe (mncrime i umflturi locale).

Imunologie i diagnostic
Soluiile standard SPT comerciale i teste IgE specifice in vitro nu identifica in mod eficient alergia, mai ales atunci cand antigenele sunt labile.
Utilizarea de alergeni recombinanti poate ajuta.
Poate fi legat de alergii la polen (mesteacan, Bet v1, Bet v2).
SPTS directe cu fructe proaspete / legume pot fi de ajutor.
Cunoaterea familiilor cu reactivitate ncruciat este de ajutor.
Detaliile complete despre alergenii cheie pot fi gsite.
Tratament
Este nevoie de o revizuire dietetica atent; pacientii trebuie sa fie constienti de poteniale reacii ncruciate.
Pentru alergeni labili la cldur, fructe fierte nu sunt, de obicei o problem. Pentru fructe proaspete (mere), 10-15 de secunde ntr-un cuptor cu microunde pe
putere maxima este de obicei suficient pentru a distruge alergenii care sunt concentrati sub piele).
O estimare a riscului de reacii severe trebuie s se fac (necesita adrenalina pentru auto-injectare).
Pacienii OAS tipici necesita doar regimul de ateptare cu antihistaminice + prednisolon (20 mg cetirizin 20 mg + prednisolon).
Stratificarea riscului i testele de provocare alimentare
O problem tot mai mare pentru alergologi este ntrebarea dac adultii tineri cu o antecedente de alergie la nuci/arahide din copilarie, au depit alergia lor.
Acest lucru poate avea implicaii in ocuparea unui loc de munc (de intrare n armata).
Utilizarea de alergeni recombinati de arahide pot furniza informaii prognostice.
Pozitivitate pentru RARA H2 este asociat cu un risc de reacii sistemice severe.
Pozitivitate pentru RARA h8 este asociat cu simptome OAS localizate.
Provocri alimentare cu expunere treptata se poate cere pentru a confirma reactivitatea.
Desensibilizarea la produsele alimentare
Desensibilizarea la arahide folosind fin de arahide a fost folosita cu succes.
Identificarea alergenilor cheie este de natur s conduc la vaccinuri imunoterapeutice adecvate.
Terapie anti-IgE (omalizumab) poate fi valorosa ca terapie unica sau adjuvanta

172

Grup de alergeni
PR-10 (Bet v1) - asociate cu alergii la polen, alune, arin, mesteacan.
Alergeni termo-labili simptome asemanatoare OAS.
Cele mai frecvente reactii la fructe i legume s-au inregistrat
in nordul Europei

Non-specific lipid-transfer proteins (nsLTPs)


Alergeni termo-stabili - simptome severe, de multe ori sistemice
Cele mai frecvente reactii s-au inregistrat in sudul Europei

Profilina (Bet v2)


Cross-reactive
Alergeni termo-labili

A limente
Alune
Fructe din familia Rosacea
(mere, migdala, caise, visini, piersici
pere, capsuni)
Morcovi, telina, patrunjel
Arahide, soia, sparanghel, varza
cartofi, ardei, mango, pepene galben

Alune
Fructe din familia Rosacea
morcovi, telina, ricin
ulei de rapita
strugure
seminte de floarea soarelui,
salata verde, orez, grau, orz
lamai, arahide
rosii
nuci
Alune, fructe din familia Rosacea
Sparanghel, banana, grau, orez, cartofi, rosii
ardei, morcovi, telina,patrujel, mango,
ulei de rapita
ananas , lamai , arahide

Cheia alergiilor

Cor a1
Ara h8
Gly m4

Cor a8
Ara h9

Cor a2
Ara h5
Gly m3

173

Grup de alergeni

Poli-sensitization

Alimente

Cheia alergiilor

caju, fistic
susan
seminte de floarea soarelui
mustar, napi
hrisca

Cross-reactive carbohidrat (CCD)


IgE nu dezvolta simptome

174

Alergia la latex

Alergia la latex este o problema din ce in ce mai mare in spitale, fiind in principal generata de utilizarea tot mai mare a
manusilor din latex inca din 1980 cand HIV a fost depistat. Pana la 20% din personalul locurilor unde se folosesc frecvent aceste
manusi (ITU) poate deveni sensibil la latex.
Prezentare
Reactiile de tip I se manifesta prin anafilaxie, astm, angiodem, rinoconjunctivita si urticaria de contact.
Reactiile tipice apar la folosirea manusilor, prezervativelor sau haine elastice.
Aria produselor medicale sau casnice, care contin latex este foarte mare.
Reactia la alimente este frecventa: banane, avocado, kiwi, cartofi, rosii, nuci, salata, ananas, papaya.
Reactiile de tip IV apar din cauza plastifiantilor folositi in productie (nu latex), care cauzeaza o dermatita localizata.
Cauze
Reactiile de tip I se dezvolta din cauza unor proteine prezente in latex.
Imunologie si diagnoza
Testele curente de tip IgE (RAST) identifica doar 85% dintre pacientii alergici.
Acum sunt disponibili si alergenii recombinanti.
SPT impreuna cu solutii latex comerciale (de preferat de la 2 producatori diferiti) identifica 96% din pacientii alergici.
O parte din pacienti au un istoric clar al reactiilor la expunere, dar nu si teste pozitive: sunt necesare teste de provocare:
provocarea manusii oarbe, provocarea manusii deschise, si SPT cu o intepatura prin manusa.
Reactiile de tip IV sunt identificate prin testare patch.

175

Management

Pentru reactiile de tip I este recomandata preventia. Aceasta necesita educarea pacientilor si angajatilor.
Problemele profesionale sunt dificile, mai ales in serviciul medical.
Latex-ul este o substanta identificata in reglementarile COSHH ca fiind riscanta pentru sanatate. De aceea angajatorii sunt
fortati de lege sa minimizeze expunerea si sa efectueze analize de risc acolo unde latex-ul este folosit. Angajatii au castigat in
instanta sume mari de bani de la companiile care nu au respectat procedurile specificate in lege.
Deseori, pacientii alergici la latex dezvolta depresii de anxietate din cauza incapacitatii de a evita latex-ul si reactiile
ulterioare. Este nevoie de suport psihologic.
Prezenta la A&E este, deseori, dificila. Poate fi luata in calcul, tinerea sub control a anafilaxiei departe de spital, ceea ce
include auto-administrarea hidrocortizonului.
Grupul de Sustinere al Alergiei la Latex va furniza informatii despre continutul de latex al produselor.
Farmaciile vor anunta continutul de latex al medicamentelor. Latex-ul este folosit la capacele flacoanelor de medicamente.
Departamentele de distributie trebuie sa poate accesa informatii despre continutul de latex al produselor medicale.
Spitalele trebuie sa mentina cutii inscriptionate cu echipament fara latex in zone cheie.
Ministerul Sanatatii si Sigurantei le cere tuturor angajatorilor sa aiba politici in privinta expunerii la latex. Site-ul ministerului
contine informatii suplimentare. Spitalele trebuie sa aiba un comitet special de control al riscului, pentru a revizui aceste
politici pentru personal si pacienti.

176

Alergie la medicamente 1: penicilina, alte antibiotice, si insulina

Medicamentele pot cauza reactii alergice din cauza celor 4 mecanisme de hiper-sensibilitate sau combinarea lor. De exemplu,
penicilina poate cauza anafilaxie (tip I), anemie haemolitica (tip II), boli ale serului (tip III) si nefrita interstitiala (tip IV). Cum am
specificat anterior, medicamentele pot cauza reactii prin folosirea altor medicamente, cum ar fi eliberarea directa a histaminei
(opiacee, substanta de radiocontrast), si activarea sistemului complement. Febra este principala manifestare a reactiilor adverse la
antibiotice. Este greu de detectat atunci cand medicamentul este un antibiotic folosit la tratarea unei infectii, cand re-aparitia febrei
duce la investigatii ulterioare concentrate pe infectie. CRP-ul va fi ridicat in timpul unei asemenea febre.
Alergia la penicilina

Alergia la penicilina este foarte comuna, intalnita in peste 8% din tratamente. Majoritatea reactiilor sunt triviale. Reactiile severe
sunt rare si apar de obicei dupa administrare parenterala.

Pacientii ocazionali reactioneaza la primele expuneri si s-a sugerat ca sensibilizarea ar fi cauzata de antibioticele prezente in
mancare. Cele 4 tipuri de reactii hiper-sensibile Gell si Coombs, pot aparea de la penicilina combinata cu reactii mai mult sau mai
putin semnificative cum ar fi sindromul Stevens-Johnson. Exista determinanti antigenici majori ( nucleul benzilpenicilinei ) si
minori (benzilpenicillina, benzylpenicilloate), desi ambele tipuri pot cauza reactii imediate severe.

Testele curente (RAST si SPT/IDT) detecteaza doar determinantii majori, desi benzylpenicilin poate detecta cateva reactii de tipul
determinantilor minori, daca sunt diluate si folosite pentru SPT.

Testele pentru IgE (RAST si SPT) nu au valoare predictiva pentru alte tipuri de reactii. Pana la 3% din pacientii cu SPT negativ pot
avea reactii ulterioare, desi rata reactiilor scade daca antigenii majori si minori sunt folositi la testare. Studii recente au confirmat
foarte putine rezultate fals-negative cu SPT. In schimb, nu toti pacientii STP-pozitiv vor reactiona la provocari ulterioare.

Au existat dificultati in obtinerea skin-test reagents care contin determinanti minori, ceea ce face dificila acuratetea testelor.

Pana la 75% dintre pacientii care au avut reactii la penicilina vor tolera, ulterior, medicamentele. Acest lucru se aplica, probabil,
pacientilor cu reactii ne-specifice de etiologie alergica(greata , varsaturi, diareea )dar mai multa atentie trebuie avuta cu pacientii
care au avut angioedem , sindromul Stevens-Johnson etc. Exista un nivel ridicat de reactivitate cu alte peniciline semi-sintetice
avand un inel P-lactam, precum carbapenem si monobactam (pana la 50% in caz de imipenem) pentru reactii IgE-mediate.

Cephalosporinele si cefacarbamsreactioneaza in combinatie, dar la un nivel mai scazut: pana la 5.6% dintre pacientii alergici la
penicilina (SPT-pozitiv) pot, deasemenea, reactiona la cefalosporina. Cifrele vechi sunt mai mari, dar pot avea legatura cu
cefalosporinele de prima generatie. Se spune ca anafilaxia la cefalosporina este putin probabila daca nu sunt raspunsuri la
determinantii majori si minori ai penicilinei. In unele cazuri, IgE-ul nu este directionat catre nucleu, ci catre catena laterala, ce poate
si partajata de penicilina si cefalosporina (de ex. aztreonam si ceftazidime).

Rash morbiliform specific asociata cu administrarea de amoxicilina la pacientii cu infectii EBV acute nu indica probabilitatea unei
alergii ulterioare la penicilina.

177

Management
Controlul pacientilor alergici la penicilina depinde de obtinerea unui istoric clar de la pacient.
Preventia este cea mai buna metoda pentru pacientii cu reactii severe, incluzand alte antibiotice semi-sintetice -lactam.
Daca penicilina sau un echivalent este esentiala, pot fi folosite programe de desensibilizare rapida, desi exista un risc ridicat de
reactii pentru care este necesara terapia de sustinere. Desensibilizarea trebuie sa fie urmata de un tratament. Desensibilizarea nu
trebuie incercata la cei care au prezentat reactii de tip Stevens-Johnson.
Alte antibiotice
Putine sunt scrise despre adevaratele alergii la alte antibiotice.
Pacientii cu HIV prezinta o rata ridicata a reactiilor la trimethoprim-sulfamethoxazole. Aceasta a fost asociata cu IgE la un
derivat al sulfamethoxazole.
A fost propus metabolismul anormal prin generarea de intermediari toxici ca si mecanism de generare a eritemului si a
sindromului Stevens-Johnson. Reactivitatea combinata la sulphonamides poate afecta si alte medicamente asociate, precum
furosemide hydrochlorothiazide si captopril.
Testarile skin-prick si intradermal pot fi efectuate acolo unde sunt reactii de tip I, sugestive (dar nu la cele cu reactii StevensJohnson).

178

Alergia la medicamente 2: alergia la anestezice, diagnoza si tratament a alergiilor


la medicamente si sindromul Stevens-Johnson indus prin medicamente
Alergia la anestezice

Mare dificultate in investigarea reactiilor la anestezice este ca multe medicamente sunt administrare aproape simultan.

Pacientii care sufera de o reactie acuta la anestezice trebuie trimisi la un centru de specialitate pentru investigatii (Colegiul
Regal al Anestezistilor a formulat reguli de management pentru anestezisti).

Confirmarea reactiei la acel moment necesita o mostra de sange pentru triptaza mastocitara, complement C3 si C4 si albumine.

Au fost recomandate regimuri complexe de esantionare a mostrelor de sange; acestea sunt ne-practice si nu aduc valoare
investigatiilor ulterioare.

Masuratorile specifice IgE la acel moment nu sunt de ajutor, deoarece un rezultat negativ poate fi din cauza consumului.

Raporturile anestezice detaliate trebuie trimise catre unitatea de testare a alergiei la medicamente.

Unele medicamente folosite sunt capabile sa induca degranularea mastocitelor, in timp ce solventi precum cremophor, folosit la
dizolvarea medicamentelor lipofilice, pot activa sistemul complementar.

Exista o reactivitate extensiva intre agentii blocanti neuro-musculari; nu este nevoie de o expunere anterioara (este posibila
reactia combinata cu produse microbiale sau expunerea anterioara la cough suppressant pholcodine).

Testele RAST pentru IgE sunt limitate comercial la suxametonium si tiopental, desi e posibil ca centrele de cercetare sa aiba
teste pentru IgE catre alti agenti.

Testarile skin-prick si intradermal sunt necesare pentru a identifica agentii cauzativi si pentru a identifica alternative sigure.

Testarea prin provocarea reactiilor trebuie sa fie permisa doar cu aparate de resuscitare la indemana.

179

Anestezice locale
Anestezicele locale pot cauza atat reactii de tip I si IV, de aceea un istoric corect este necesar pentru a identifica natura reactiilor si
pentru a ghida testarile urmatoare. Alergia mediata de IgE asupra anestezicelor locale este rara.
Supradozele de anestezice locale pot cauza reactii adverse semnificative; este esentiala excluderea acestei posibilitati.
Administrarea intravenoasa neglijenta poate da nastere simptomelor ne-specifice; acestea nu se datoreaza alergiei si nu contraindica
utilizarea ulterioara.Trebuie identificate reactiile vasovagale.
Anestezicele locale se impart in 2 grupuri: grupul I contine benzoic acid esters, incluzand benzocaine si procaine; din grupul II
fac parte amides, incluzand lidocaina, bupivacaine si prilocaine. Exista o reactivitate combinata redusa intre cele 2 grupuri, dar
deseori apare o reactivitate combinata in interiorul grupurilor.
Anestezicele locale pot contine sulfiti (in particular, adrenalina) si alti conservanti ca parabenii, ceea ce poate cauza reactii adverse.
Articaina apare ca si un anestezic local putin probabil sa cauzeze reactii, fiind un medicament la alegere atunci cand sunt dubii cu
privire la istoricul reactiilor anterioare.
Diagnostic
Diagnosticul reactiilor la medicamente necesita o anamneza buna.
Investigarea unei reactii acute necesita confirmarea naturii reactiei.
Ideal, ar trebui sa fie posibila dozarea complementului (C3d, C3a, C5a) si metillhistamina urinara, dar din cauza retragerii testelor
comerciale adecvate si nevoia pentru Futhan-EDTA, aceste teste aditionale nu sunt facute, de obicei.
Anumite autoritati recomanda planificari de timp complexe pentru esantionarea sangelui post-reactie. Acestea sunt ne-practice and
de evitat; daca laboratorul obtine o proba de sange coagulat post-reactie, inseamna ca s-a descurcat bine.
Teste sigure specifice IgE sunt disponibile doar anumitor medicamente (thiopental, suxamenthonium, determinanti majori ai
penicilinei).
Este necesar ca SPT-urile sa fie urmate de testare intra-dermala.
Teste de provocari sunt mai valoroase in acest caz, dar consuma mai mult timp si sunt mai periculoase.

180

Tratament
Tratamentul tuturor reactiilor la medicamente implica incetarea imediata a medicamentului respectiv si daca reactia este
severa, resuscitarea conform anafilaxiei.
Trebuie incluse mesaje de atentionare in prescriptii.
Pacientii trebuie informati despre cauza reactiei si, in cazul in care e posibil sa se repete, acestia trebuie sfatuiti sa poarte o
bratara de tip Medic-Alert sau ceva asemanator.
Sindromul Stevens-Johnsons indus de medicamente
Medicamentele, in special sulfonamidele si penicilinele, pot cauza sindromul Stevens-Johnson. Mecanismul imunologic este
incert.
Sindromul Stevens-Johnson reprezinta o contra-indicatie la orice forma de testare de provocare cutanata sau la administrarea
in continuare a medicamentului.

181

DRESS syndrome
DRESS: Reactia la Medicamente cu Eosinophilia si Simptome Sistemice
Prezentare
Incepe dupa cateva saptamani de administrare a medicamentului. Medicamente implicate:
-sulphonamides, dapsone, minocycline, carbamazepine. phenytoin, lamotrigine, modafinil, allopurinol
-caracteristicile includ iritatia (generalizata), febra (>38 C), lymphadenopathy, dovada a cel putin unui
organ intern implicat, si anormalitati hemtologice.
Organe implicate:
-ficat (80%), rinichi(40%), plaman(33%)
-anormalitatile hematologice includ: eosinophil, lymphopenia/lymphocytosis, thrombocytopenia.
-mortalitate de pana la 10%.
Diagnoza
Caracteristici tipice si terapie cu medicamente asociate.
Teste in urgenta
Teste ce pot fi realizate ulterior
Teste imunologice ne-specifice.
Tratament
Triptaza, C3, C4
Investigatii imunologice /alergenice
Intreruperea medicamentului
Tratament cu corticosteroids.
Albumina serica
IgE specifice, SPT si teste
Testare pentru alergia la medicament:
intradermince: Flow-CAST; DBPC
(double-blind placebo-controlled
challenge)

182

Reactiile la vaccinuri
Vaccinurile au fost acuzate pentru o multitudine de probleme medicale. Preocuparile principale sunt ridicate catre alergia la ou
si vaccinarea, alergia la latex si alergia la antibiotice.
Compozitia vaccinurilor
Depinde de vaccin. Poate contine proteine din ou (vaccinuri virale crescute in oua), antibiotici (neomycin) si componente latext
(stoppers, echipamente de producere a plantelor)
Pot contine alti conservanti
Alergia la ou
Datele pentru continutul ovalbumin in vaccinurile de raceala sunt publicare in fiecare an, disponibile prin Departamentul Cartii
Verzi a Sanatatii asupra Bolilor Infectioase.
Pacientii cu un istoric nesigur trebuie sa fie investigati de un alergist/imunologist pentru a confirma sau infirma diagnosticul de
alergie la ou.
Aproape toti pacientii vor tolera vaccinurile cu un continut scazut de ovalbumin in compozitie, in afara de cazul in care inca
prezinta reactii severe la oua.
Alergie la latex
Departamentele de informare asupra medicamentelor pot obtine informatii despre continutul de latex din vaccinurile de raceala.
Alergia la antibiotice
Pot fi necesare teste de confirmare (patch testing for neomycin).
Decizia de siguranta poate fi stabilita pe baza pacient-by-pacient, in functie de nevoi.
Boala indusa adjuvant
Controversata
Se reclama faptul ca adjuvantii pot genera un proces autoimun, conducand catre un sindrom de tip CFS.
Dovezile imunologice lipsesc pana acum.

183

Alergie la venin
Alergia la veninul de albina si viespe poate fi asociat cu reactii severe. Este foarte intalnit la cei cu factori de risc profesional (apicultori,
gradinari, padurari, combatarea daunatorilor).
Prezentare
Reactii sistemice (anafilaxie)
Reactii locale extinse (not usually IgE-mediated)
Identitatea insectei poate fi incerta
Diagnostic
SPT cu concentratii gradate a veninului este de folos. Intepaturile de albina sau viespe trebuie intotdeauna testate, exceptand cazul in
care incidentul este foarte clar (apicultorul intepat la stup).
Daca istoricul este bun si SPT-urile negative, trebuie luat in considerare testarea intredermala.
Tratament
Sfaturi de preventie: fara parfumuri, fara imbracaminte de culoare aprinsa, fara mers descult prin gradina, evitarea fructelor cazute.
Pentru reactii sistemice severe aplica kit-ul de tratament pentru urgenta: adrenalina pentru autoinjectare , prednisolone, cetirizine.
Ia in considerare imunoterapia. Reactiile locale extinse nu sunt indicate pentru imunoterapie.
Bolile cardiace nu sunt o contra-indicatie, caci riscul decesului de la o intepatura wild este ridicat cere opinia cardiologului mai intai.
B-b lockers pot asigura cardio-protectie si nu sunt neaparat o contra-indicatie (aplica adrenalina half-strength pentru auto-injectare
0.15 mg per pen). Inhibitorii ACE trebuie opriti (foloseste ARB) deoarece reactiile vor fi severe si insotite de umflaturi mai pronuntate
si hipotensiune.
Riscul unor reactii severe vor reaparea peste 10 ani. Unele autoritati sustin provocarile prin intepaturi la starsitul imuno-terapiei (fara
aprobare unanima). Fara aprobare unanima asupra duratei tratamentului (3-5 ani). Imunoterapia poate fi facuta normal, semi-rapida,
rapida, in functie de urgenta. Nu trebuie efectuata in timpul sezonului de zbor al insectelor (risc de intepatura wild)
Alte insecte pot cauza probleme specifice: bondarii intalniti de producatorii de fructe (vaccin disponibil), viespi (parti din UK si
Europa), furnici de foc (USA).

184

Extrinsic allergic alveolitis (EAA)


Prezentare
Caracteristicile tipice EAA sunt febra, scurtarea respiratiei si tusea in timp 4-6 ore de la expunerea la alergeni, adica mult mai lent fata de reactiile de
tip I. Roncusul este prezent, precum si hipoxemia acuta.
Aproape 10% din pacienti sunt deasemenea astmatici si prezinta reactii imediate (de tip I) si dupa un timp (de tip III).
Pentru alergenii profesionali, caracteristicile sunt deseori mai pronuntate in zilele de Luni dimineata (dupa un weekend ne-expus), urmand sa se
imbunatateasca spre sfarsitul saptamanii. Mai poarta denumirea de 'Febra de Luni dimineata'.
Expunerea cronica la alergeni duce la o deteriorare subtila, dar cu efecte grave, a plamanilor, de regula nu ca si febra, ci cu o scurtare progresiva si
constanta a respiratiei.
Cauze
EAA este o reactie hipersensibila mediata de IgG, in principal printr-o reactie de tip III, desi poate fi la fel de bine o reactie de tip IV. Antigenii sunt
inhalati si trebuie sa fie de o asemenea marime (<5mm) incat sa penetreze alveola.
Diversi antigeni au fost asociati cu acest tip de boala, inclusiv alergeni animali, fungici, bacterieni, ai plantelor, sau alergeni chimici. Multi dintre
acestia sunt asociati cu expunerea profesionala. In UK, cele mai raspandite boli sunt cele ale plamanului crescatorului de pasari (porumbei, pasari
inchise in colivii) si cele ale plamanului fermierului (ciuperca thermophilic).
In mod curios, fumatul pare sa aiba un efect protector impotriva dezvoltarii EEA. Aceasta se poate datora inhibarii functiei macrofage.
Imunologie
IgG-ul total apare adesea si se pot detecta repede anticorpii IgG impotriva alergenilor. Totusi, acesti anticorpi specifici sunt un semn al expunerii si
nu se coreleaza cu prezenta bolii. Precipitins pot scadea in timp, asa ca un test negativ nu exclude diagnoza.
Nivelurile IgE nu sunt ridicate, de obicei, iar un IgE specific nu este detectat. SPT-ul nu are niciun rol in diagnosticarea reactiilor de tip III.
In stadiul acut, exista o neutrofilie in sangele periferic, mai degraba decat eosinophils vazuta in reactiile de tip I.
Studiile Bronchoalveolar lavage (BAL) arata o limfocitoza cu o inversare a proportiei normale de celule CD4+:CD8+ T datorita unei mariri a
populatiei de celule CD8+ T. Celulele CD8+ T dovedesc activarea, exprimand antigenii CD25 si VLA. Totusi, avand precipitine, BAL arata
schimbarile la indivizii asimptomatici expusi, desi cele mai mari valori ale celulelor CD8+ T sunt vazute la cele cu boli active.
Diagnostic
Diagnoza este bazata pe simptomele tipice impreuna cu dovada expunerii la alergeni.
Testele de precipitina ofera doar dovada.
Boala cronica, cu schimbari interstitiale, pot fi dificil de diagnosticat, dar BAL poate ajuta sa diferentieze EEA de sarcoidoza si fibroza pulmonara
idiopatica
Tratament
Preventia este prioritara. Poate implica decizii dificile atunci cand stilul de viata al pacientului este afectat, de aceea este nevoie de o dovada pozitiva
a cauzei printr-o povocare. Daca boala este identificata timpuriu si expunerea la alergen s-a terminat, nu va fi facut niciun rau permanent. Totusi, in
cazurile cronice, daca plamanul fibrotic este avariat, acesta este ireversibil.
Corticosteroizii administrati pe cale orala pot ajuta la tratarea simptomelor acute.

185

Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA)

Prezentare
ABPA este o entitate specifica ce contine ambele reactii de tip I si tip III la Aspergillus.
Caracteristicile includ crize de respiratie, febra, tuse si hemoptoza.
Poate dezvolta bronsiectazie.
Radiografiile pulmonare arata numeroase infiltrate.
Simptomele apar de regula iarna.
Caracteristici similare unui raspuns mix de tip I si III la Aspergillus pot aparea la pacientii cu fibroza chistica. Acest lucru da insa
un prognostic slab.
Cauze
Ciuperca in cauza, Aspergillus, este de obicei prezenta in flegma pacientului cu ABPA. Poate fi observata la microscop si deseori
cultivata de la specimene de serie.
Imunologie
Se pot detecta ambii precipitine IgE si IgG ai Aspergillus.
Tratamentele din plan secund includ hidroxicarbamide, -interferon si inhibitori de tirozin kinaza.
Anti-IL-5 MAbs (mepolizumab) poate fi de folos.
Cativa pacienti HES pot fi extrem de sensibili la doze mici de steroizi(1-3mg per zi).
Monitorizarea cardiaca poate fi necesara.

186

Cursul 21

Bolile tesutului conjunctiv

Artrita reumatoida: etiologie, caracteristici clinice si


imunopatologie
Etiologia
Rha este o boala multisistemica in care artrita este o componenta majora.
Un declansator infectios a fost cautat de mai multi ani, dar fara succes.
Cei mai buni patogeni candidati sunt: EBV, Mycobacterium tuberculosis, Proteus mirabilis.
Fondul genetic include: DR4 (DR1 * 0401), DR1 (DR (1 * 0101) la caucazieni, DR10 (DR1 * 1001) la pacienii spanioli i
italieni
DR9 (DR (1 * 0901), la cilieni DR3 (DR1 * 0301) la arabi, Tcr, TNFa, IL-10, si polimorfisme IgG, PTPN22.

Caracteristici clinice:
Semne clinice timpurii: rigiditate matinala, oboseala.
Poate exista febra usoara.
Dureri articulare, urmate de umflarea articulatiei. Artrita este adesea deformanta. Articulatiile mainii sunt de obicei afectate.
Modificrile radiografice sunt tipice.
Afectarile non-articulare includ: sindromul Sjogren, limfadenopatie, sclerita, vasculita cutanata si ulceratiile, noduli atat in piele cat
si in plamani, pleurezie, alveolita, pericardita, endocardita (cu implicarea valvular), splenomegalie (cu ulceratii i neutropenie =
sindrom Felty, miozita, mononevrita multiplex si compresia maduvei spinarii.
Amiloidul este o complicatie pe termen lung determinat de inflamatia cronica

Imunopatologie:
Cea mai mare parte din patologie este situata la nivelul articilatiei :

activarea celulelor T, macrofage i celule endoteliale creste vascularizatia sinoviala. Atat CD4 + cat i CD8 + T se gsesc in
tesuturile articulare,celulele T cu memorie (CD45RO +, CD29 +)
Cantiti mari de citokine pot fi detectate in lichidul articular.

Triada: artrita cronica, splenomegalie si


granulocitopenie

Asocierea cu HLA-DR4

33% prezinta expansiune clonala a


limfocitelor mari granulare

CD3+CD8+CD16+CD57+

Complicatii

Noduli reumatoizi,scadere in
greutate,sindrom Sjogren,
limfadenopatie, ulcere ale piciorului,
pleurita, neuropatie, pigmentatia pielii,
episclerita
Cresterea riscului de limfom
Cresterea riscului de infectii bacteriene

Anormalitati imunologice

98% FR+
60-80% ANA+
77% ANCA+ (cea mai mare parte
anti-lactoferina)
Scaderea complementului
Cresterea imunoglobulinelor

Tratament

Ca in RA
Splenectomia poate fi necesara
C-CSF pentru neutropenia severa

Caracteristici ale sindromului Felty

Activarea celulelor endoteliale / productia de chemokine este responsabila pentru


afluxul de celule inflamatorii: interleukina-8 (IL-8), RANTES, MCP-1, Gro-, ENA-78
(peptida de activare a neutrofilelor epiteliale).
Autoanticorpii sunt produsi, incluzand:

Factorul reumatoid
Anticorpii anti-nucleari, inclusiv anticorpi nucleari anti-neutrofile
anti-keratina
anti-peptide ciclice citrulinate (anti-CCP)
anti-calpastatina
anti-Sa (antigen necunoscut)
anti-filagrin.
Rolul patogenic al acestor autoanticorpi este incert. Molecule de IgG n Rha s-au
dovedit a avea o reducere semnificativa a glicozilarii, desi semnificatia acestui fapt
este incerta. Activarea complementului are loc, eliberarea anafilotoxinelor, C3a,
C5a.

Poliartrita reumatoid: teste imunologice, tratament,


RhA
Teste imunologice
Factorii reumatoizi (RhF) se gasesc la 67-85% dintre pacienti, n functie de tipul de test folosit.
Factorii reumatoizi cel mai frecvent detectati sunt de clasa IgM.
Pacientii RhF ~ pot avea RhF cu alte clase de imunoglobuline, nedetectate prin teste standard.
Factor reumatoid nu este test diagnostic pentru RhA.
Cele mai mari titruri de RhF se gasesc la pacientii cu boala extra-articulara.
Nu exist nici o corelaie intre activitatea bolii si nivelul titrului de anticorpi.
Detectarea RhF este de cea mai mare valoare, atunci cand a fost facut diagnosticul de RhA
Anticorpii anti-CCP sunt valorosi, ca un marker mai specific, in identificarea precoce a bolii.
Anticorpii filagrin i cheratina au fost, de asemenea, declarati a fi mai specifici pentru RhA. Testele nu sunt disponibile pe scar
larg.
Crioglobulinele de tip II sau tip III pot fi gsite (de exemplu, cu activitate RhF), de multe ori n asociere cu sindromul Felty.
Hipergamaglobulinemia datorata inflamatiei cronice este de obicei prezenta i este invariabil policlonala, desi mici benzi
monoclonale pot fi prezente.
Urina poate conine un exces de lanturi usoare policlonale si uneori monoclonale.
Complementul C3 / C4 este de obicei crescut, ca proteine de faza acuta, desi pacienii cu sindrom Felty pot avea niveluri reduse.
ANA pot fi gasite atat pe ficat de sobolan cat si celule Hep-2. ANA sunt cel mai frecvent intalniti in sindromul Felty. Acestia
includ anticorpi impotriva antigenului nuclear RA-33, o ribonucleoproteina a anticorpilor nucleari asociati splicesomului
reumatoid (RANA) impotriva unui antigen care este prezent n concentraii mari n linii celulare transformate EBV (acest anticorp
este de asemenea gssit n LES si la pacienii cu MCTD) .
Anticorpii sunt, de asemenea, detectati impotriva nucleului granulocitelor (GS-ANA), care poate fi greu de deosebit de P-ANCA
cand se efectueaz teste de fluorescenta; acestea sunt de asemenea asociate cel mai puternic cu sindromul Felty.
Adevaratii P-ANCA pot fi gasite in vasculita RhA.
Sindromul Sjogren asociat va fi insotit de prezenta anticorpilor Ro i / sau La.
CRP este markerul cel mai sensibil de activitate, datorit gamei sale largi, fiind markerul cel mai util pentru a monitoriza
raspunsul la tratament.
Alti markeri de activitate a bolii, care au fost studiati includ deaminaza citidina, calprotectina si ser hialuronat. Nici unul dintre
acestea nu sunt folosite in mod curent.
Monitorizarea citokinelor nu este utilizata in mod curent.
Anemia din bolile cronice este adesea prezenta si ar putea fi limfopenie (atat celule CD4 + cat si CD8 +)

Teste utilizate pentru


diagnostic

Teste utilizate pentru


monitorizare

CRP/ESR

CRP/ESR

FBC

FBC (toxicitate
medicamentoasa,anemia din
bolile cronice)

LFTs

LFTs (toxicitate
medicamentoasa)

Imunoglobuline

ENA (dezvoltarea sindromului


Sjogren)

ANA

ANA, dsDNA( monitorizarea


anti-TNFs)

ENA
RhF
Anti-CCP

GS-ANA (sindrom Felty)


ANCA (vasculita RhA)

Testari pentru artrita reumatoida juvenila

Tratament

Ingrijirea adecvata de sustinere (fizioterapie, terapie ocupationala) este esentiala.


Terapia medicamentoasa include AINS, de obicei, cu protectie gastrica si analgezice de prima linie.
Corticosteroizii in doze mici sunt acum din nou introdusi pentru a incetini progresia bolii erozive (prednisolon 57.5 mg / zi).
Medicamentele anti-reumatice (DMARDs) care modifica boala includ: sulfasalazina, sarurile de aur (interfereaza cu
productia de TNF), metotrexat penicilamina (doze mici saptamanal), hidroxiclorochina (interfereaza cu productia
de TNF), azatioprina, leflunomida, ciclosporina si tacrolimusul au fost utilizate pentru a reduce activarea celulelor
CD4 T.
Imunoterapia cu agenti biologici include: anticorpii anti-CD4 monoclonali (mAbs), anti-CD52 mAb, agenti anti-TNF
(adalimumab, infliximab, etanercept, certolizumab, golimumab) sunt foarte eficienti, antagonistul receptorilor IL-1
(anakinra) pare mai putin eficace si nu a fost aprobat de NICE, rituximab (anti-CD20), receptor anti IL-6
(tocilizumab)
Alti agenti aflati in perioada de testare sunt: medicamente anti-TNF orale, anti receptor umanizat IL-6
(tocilizumab),CTLA4-Ig (abatacept), anti-CD2, anti-IL-15, anti-IL-12, anticorpi anti-proteine stimulatorii ale
limfocitelor-B (BLyS) (belimumab);
Problemele cu terapiile bazate pe m Ab au inclus: un nivel ridicat de reactii la proteinele xenogenenice, chiar daca
au fost facute incercari de a umaniza anticorpii a aparut limfopenie severa si persistenta celulelor T n unele studii
si cresterea ingrijoratoare a riscului de infectii oportuniste.
Inlocuirea chirurgicala a articulatiilor deteriorate poate restabili functia si calma durerea.

Artrita reumatoida incipienta

Debutul seropozitivitatii RhA in copilarie este rara si, de obicei, se prezinta cu stare de rau general si poliartrita la
nivelul articulatiilor mici ale mainilor si picioarelor.
Aparitia frecventa a RhF urmeaza infectiei. Conform ghidului european cele trei teste pozitive pe o perioada de 3
luni sunt necesare pentru a confirma diagnosticul, desi, avand n vedere timpul de injumatatire a anticorpilor,
acesta este, probabil, un interval prea scurt.
Aceasta boala este asociata cu DR4.
Diagnosticul i managementul sunt pentru boala adultului.
Poliartrita cu RhF-negativ este, de asemenea, observata la copii i poate fi severa. Acesta este asociata cu DR5 i
DR8.

Artrita juvenila cronica (ACJ) i boala Still


JCA este impartita clinic n doua tipuri: pauci-articulara si forme sistemice. Acesta din urma face referire la
boala Still.
Etiologie si Imunopatologie
Ca si in alte boli ale tesutului conjunctiv (CTDs), etiologia nu este bine intelesa.
Imunogenetica bolii pauci-articulare este complexa: DR8 si DR5 au cea mai mare corelaia cu boala pauciarticulara. Alte gene incluse sunt DPB1 i A2.
Virusul rubeolei a fost implicat ca un posibil declansator.
Boala sistemica este de asemenea puternic asocita cu DR5 si DR8, dar si cu DR4.
Semne clinice
Diagnosticul clinic al bolii pauci-articulare este unul de excludere.
Varsta obisnuita de debut este de 1-3 ani, cu predominanta de 4: 1 feminina.
Semnele sistemice sunt excluse, iar semnele obisnuite sunt umflarea dureroasa sau nedureroasa la una sau
doua articulatii.
Uveita se poate dezvolta si nu este necesar screening-ul periodic, atunci cand sunt detectati ANAs.
Boala Still are de obicei febra mare , insotita de stare generala de rau i frisoane.
O eruptie cutanata pal-roz somon , care vine si pleaca este de obicei prezenta in paralel cu pik-ul de febra.
Hepatosplenomegalia si limfadenopatie generalizata sunt de obicei prezente.
Poliartralgie i poliartrita.
Pericardita i pleurezie sunt de asemenea comune.
Un sindrom de activare a macrofagelor a fost rar descrisa, cu encefalopatie hepatita, coagulare intravasculara
diseminata (CID) si hemofagocitoza.
Amiloidul poate fi o complicatie pe termen lung.

Teste imunologice

Factorul reumatoid este rar (<5%) in boala pauci-articulara si, atunci cand este prezent, sugereaza ca
cursul va fi spre de a RhA juvenila cu boala poliarticulara.
ANAs sunt frecvent prezenti, i este important sa se asigure ca titrurile normale sunt ajustate in mod
corespunzator pentru populatia pediatrica: la copii mici, titrurile de 1/10 i 1/20 sunt semnificative, iar la
adulti aceste titrurile nu vor fi considerate importante.
Incidenta crescuta a uveitei la pacienii de sex feminin cu artrita i ANA pozitivi,in special cu anti-Ro
+.
Anticorpii histonelor H1 i H3 sunt de asemenea asociati cu uveita.
Anticorpii antigenului-S retinian poate fi, de asemenea, prezent (in 30%).
Alti anticorpi detectati includ anticorpi anti-histone (de multe ori la pacientii fara uveita).
Detectarea anticorpilor anti-ADNdc ar trebui sa conduca la luarea in considerare a lupusului cu apritie
in copilarie.
Dovada frecventa a consumului de complement cu nivel ridicat de C3d, chiar si atunci cand nivelurile
de C3 sunt n limite normale.
Proteinele de faza acuta sunt minimal crescute.
VSH ridicat (rata de sedimentare eritrocitara) ar trebui sa determine o cautare pentru alte cauze, inclusiv
leucemie i infectie.
Este important sa intelegem ca dezvoltarea anticorpilor este utila pentru diagnostic mai degraba decat
dezvoltarea bolii clinice. Prin urmare, repetarea nivelului de anticorpi la fiecare 3 luni se recomanda in
cazul in care exista suspiciunea clinica de boala.
n boala Still nu exista teste specifice. VSH si CRP sunt foarte mari, cu anemie, leucocitoza si
trombocitoza.
Exist o hipergamaglobulinemie policlonala, desi incidenta deficitului de IgA este crescuta.
O mica parte din pacienti pot avea RhF i o proporie mai mare poate avea ANA (37%).
Activarea complementului poate fi prezente.
Nivelurile IL-6 i TNFa poate fi crescut.

Tratament
AINS raman temelia tratamentului pentru boala pauci-articulara, in pofida
riscurilor de sindrom Reye.
DMARDs pot fi necesare pentru cazurile mai severe.
Uveita poate fi tratata cu etanercept, metotrexat, sau micofenolat mofetil.
Sunt de asemenea folositi agenti biologici si terapii experimentale ca pentru
RhA.
In boala Still, AINS sunt utilizate iniial, iar steroizii sunt rezervati pentru esecul
de raspuns la tratament. Metotrexatul este agentul steroidic cel mai eficient
economic; aurul si sulfasalazina sunt contraindicate.
Mduva osoasa si transplantul de celule stem sunt acum folosite cu succes
pentru cazurile severe.

Teste utilizate pentru


diagnostic

Teste utilizate pentru


monitorizare

CRP/ESR

CRP/ESR

FBC
LFTS

FBC
LFTs

ANA

ENA, anticorpi anti-histone


(risc uveita)

dsDNA

ANA, dsDNA (monitorizarea


anti-TNFs)

ENA
Anticorpi anti-histone

RhF
C3, C4
Imunoglobuline
Testari pentru JCA si boala Still

Boala Still la adult

Caracteristicile clinice sunt foarte similare cu cele ale bolii Still din copilarie, dar apare la adultii tineri.
Este prezenta febra tipica (mai mult de o saptamana) si eruptii cutanate (somon roz), adesea nsotita de
durere in gat.
Hepatosplenomegalia si limfadenopatia sunt comune.
Poliserozita apare frecvent.
Poliartralgie sau poliartrita cu durat> 2 sptmni.
Excluderea limfomului poate fi dificila.
Poate fi complicata de hemofagocitoza (sindrom de activare a macrofagelor).
Nu exista teste diagnostice diferite de markerii inflamatori nespecifici.
Neutrofilia este comuna.
RhF si ANA vor fi negativi.
Nivelul feritinei poate fi in mod exceptional ridicat si in mod disproportionat ridicat in comparatie cu alti
markeri de faza acuta.
Nivelurile feritinei sunt controlate de IL-18 si un polimorfism al genei IL-18 ar putea explica nivelul ridicat
al feritinei identificat la pacientii adulti cu boala Still.
Hiperferitinemia poate fi identificata dac hemofagocitoza este prezenta i poate fi, de asemenea, gasita in
alte sindroame hemofagocitare.
AINS, corticosteroizii, DMARD sunt toate necesare.
0NSAIDS au un risc de inducere a hepatitei si eventual, de declansare a hemofagocitozei.
Este necesara monitorizarea regulata a TFTs.
Raspuns bun la terapii anti-IL-1; metotrexatul este de asemenea valoros.
Rolul terapiei anti-TNF nu este clar; unii pot beneficia.
Ciclosporina poate fi benefica daca exista sindrom de activare a macrofagelor.
Boala poate avea un curs progresiv cronic, recurent-remisiv, sau rezolvare completa.

Spondilit anchilozant (SA) i spondiloartropatiile conexe


Acestea sunt un grup de artrite seronegative (RhF negativ), puternic asociate cu HLA-B27.
Grupul include spondilita anchilozanta, artrita reactiva, artrita enteropatica, artrita psoriazica si
spondiloartrita nediferentiata.
Caracteristici clinice
Caracteristicile clinice tipice ale SA includ durerea spinala si restrictii ale miscarii, in special n
regiunile lombare si toracice, insotite de sacroileita demonstrata pe radiografii.
Mai frecventa la barbati decat la femei.
Poate fi asociata cu boala inflamatorie a intestinului.
Complicatiile includ: uveita anterioara, leziuni cardiace care implica aorta proximala si valva
aortica, pericardita si bloc de conducere, fibroza pulmonara in lobul superior.
Imunopatologie
TNF pare sa joace un rol cheie: nivelurile sunt ridicate in cazul articulatiilor afectate, care
sunt infiltrate cu celule T CD4 + i CD8 + .
Nivelele IL-6 sunt de asemenea crescute.
HLA B27 este critic pentru dezvoltarea bolii: soarecii transgenici B27 dezvolta spondilita
spontane.
Infectiile bacteriene (in special cu bacterii intestinale) sunt puternic asociate.
Autoanticorpii au fost identificati la agrecan (un proteoglican din cartilaj) si la proteinele de soc
termic-acestea nu sunt valoroase pentru diagnostic.

Diagnostic

Prin definitie, aceasta este o artrita RhF-seronegativa ai nu exista anticorpi care o definesc.
Proteinele de faza acuta pot fi normale sau ridicate.
IgA este adesea crescuta.
Fosfataza alcalina si creatin kinaza (CK) pot fi de asemenea crescute.
Mai mult de 90% din toate cazurile vor fi HLA-B27 pozitiv, dar acesta este un antigen
comun in populatia caucaziana (8%)., valoarea de diagnostic a testelor pentru HLA-B27
este limitat.
5-10% din persoanele B27 pozitive vor dezvolta SA, n timp ce 20% vor dezvolta o
artropatie reactiva dup infectia cu agenti cum ar fi Salmonella sau Chlamydia.
DR4 este asociat cu implicarea articulatiilor periferice.

Tratament
Anterior de baza a fost tratamentul cu AINS (cu exercitii si fizioterapie), sulfasalazina si
metotrexat.
SA raspunde foarte bine la medicamente anti-TNF (etanercept, infliximab, adalimumab.
Golimumab), desi asocierea uveitei raspunde mai putin bine si ar putea avea nevoie de alti
agenti imunosupresivi.
Tocilizumab (anti-IL-6R) i rituximab (anti-CD20) sunt de asemenea utile.
Alte terapii benefice includ bifosfonatii si talidomida
Complicaiile
Amiloidul se poate dezvolta si exista o asociere recunoscuta cu nefropatia IgA.

Sindromul SAPHO
Sindromul include sinovita, acnee, pustuloza palmo-plantara, hiperostoza,
osteita (cu granulom).
Acneea este severa.
Hidradenita supurativa este, de asemenea,prezenta.
Hiperostoza in special a articulatiei sternoclaviculare si a coloanei
vertebrale.
Artrita periferica la 92% din cazuri.
VSH este mare.
Exista o asociere slaba cu HLA-B27.
Poate raspunde la tratament anti TNF si antibiotice (asa cum este utilizat
pentru acnee pe baza faptului ca acneea cu Propionobactehum acnes a fost
izolata din biopsii osoase).
Bisfosfonatii au fost, de asemenea, folositi cu succes.

Artrita psoriazica
Caracteristici clinice
De obicei, se dezvolt la pacienii cu psoriazis clinic iar dac leziunile cutanate nu sunt prezente, diagnosticul poate fi dificil.
Artrita este frecvent asimetrica si implicarea coloanei vertebrale este comuna, in contrast cu RhA cu care se aseamana cel mai mult.
Imunopatologie
Boala este asociat cu HLA-B27 i B7.
DR4 este legat de artrita periferica.
O gena a fost identificata pe cromozomul 17.
Particule retrovirale-like au fost descrise n psoriazis.
Exista o asociere directa intre psoriazis si infectiile streptococice.
Procesul patologic major este dezvoltarea excesiva a keratinocitelor, determinata n principal de celulele T CD4 + activate rezultand
eliberarea de citokine si factori de crestere.
Psoriazisul este asociat cu HLA Cw6 (de asemenea DR7, DQ3 i B57); B27 este asociat cu spondilita.
Diagnosticul
Nu exista teste imunologice specifice pentru artropatia psoriazica.
Pana la 10% de pacienti vor fi RhF pozitivi (titru scazut) si , de asemenea, pot avea titrul ANA
scazut si autoanticorpi impotriva antigenelor din piele.
Exista hipergamaglobulinemie policlonala .
Proteinele de faza acuta sunt crescute.
Anemia este comuna i poate fi cauzata de bolile cronice si de deficitul de acid folic datorate proliferarii celulare crescute.
Cresterea turnover-ului celular poate provoca hiperuricaemia si guta.
Tratament
Realizarea rolului central al limfocitelor T in psoriazis a condus la o schimbare de abordare fata de tratarea cu imunomodulatoare.
Agentii anti-TNF sunt extrem de eficienti.
Atentie: unele AINS i antimalaricele pot agrava psoriazisul.
Sarurile de
aur, penicilamina, hidroxiclorochinona, metotrexatul, sulfasalinele, azathioprina, ciclosporina,PUVA si retinoizii au fost dovedite a fi utile.

Artrita reactiva (inclusiv sindromul Reiter)


Caracteristici clinice
Acest grup de boli prezinta o artrita pauci-articulara a articulatiilor mari ,insotite de dureri de spate (sacroiliita) si simptome nonarticulare:
balanita, uretrita, cervicita i
keratoderma blennorrhagica
pericardita (cu un interval PR lung i modificri nespecifice ale undei T)
conjunctivita.
Imunopatologie
Simptomele pot fi declansate de o varietate de infectii urogenitale si intestinale, inclusiv Shigella, Salmonella, Campylobacter,
Yersinia, Klebsiella, Proteus, Escherichia coli, Chlamydia, Mycoplasma, Ureaplasma.
De asemenea asociata cu boala inflamatorie intestinala si infectia cu HIV.
55% din cazuri vor fi HLA-B27, dar cele mai multe dintre acestea vor fi la pacientii cu implicarea coloanei.
Diagnostic
VSH / CRP vor fi crescute, asociate cu anemie si leucocitoza.
RHF i ANA vor fi absenti. Atipic P-ANCA poate fi detectata atunci cand exista boli inflamatorii intestinale.
Tratament
Tratamentul standard este cu AINS, impreuna cu tratamentul infeciei sau bolii intestinale asociate.
Raspunsul la agentii anti-TNF este variabil.
Boala intestinala si artrita
Alte boli intestinale care sunt asociate cu artrita includ urmtoarele:
Boala celiaca (se verifica anticorpii IgA endomisiali / anticorpii transglutaminaza), care raspund prompt la o dieta fara gluten.
Chirurgia intestinala by-pass / suprainfectia bacteriana (crioglobulinele pot fi prezente, i pot exista leziuni vasculitice cutanate).
Boala Whipple cauzata de infecia cu Tropheryma whippelii (sindrom de malabsorbie cu artrita migratoare); fara niciun test
specific in afara de detectare pe baza de PCR a organismului, dar hipogamaglobulinemia poate sa apara.

Lupusul eritematos sistemic (LES) si variantele lui


LES a preluat de la sifilis ca un mare imitator. Criteriile clinice au fost definite de catre Asociatia Americana a
Reumatismului (ARA): 4 din cele11 criterii sunt suficiente pentru a confirma diagnosticul (n cadrul unei ferestre
de observare, nu neaparat concomitent). Cu toate acestea, multi pacienti au n mod clar boala, chiar dac
acestea nu se potrivesc criteriilor. LES este puternic asociat cu alte boli autoimune printr-un fond comun
imunogenetic.
Etiologia i Imunopatologie
Exista un fond puternic multigenic la LES. Principalii factori care contribuie sunt dupa cum urmeaza:
Deficit de complement homozigot (mai ales deficit Oqrs, C2, C4).
Deficit TREX1 (gena X-linked): gena functiei endoteliale.
HLA-A1, B8, DR3. alte gene HLA asociate cu caracteristici specifice i / sau autoanticorpi (DQw1 DQw2 cu antiRo;. DR2, anti-Sm DQw6, 7, 8 cu anticorpi antifosfolipidici.).
Multiple gene imune (STAT4, ITF5, IRAKI, PTPN22, OX40L printre altele).
Pe fond rasial (n special West Indian).
Sex feminim(M: F = 1: 10-20).
Barbatii cu sindrom Klinefelter au un risc crescut de LES.
Mamele de baieti cu boala cronica granulomatoasa X-linked au un risc crescut de lupus.
Cauza exacta a lupusului este necunoscuta, cu toate ca un model pe oarece este cunoscut a fi cu deficit de
mecanisme pentru controlul apoptozei limfocitelor (fas).
Medicamente pot declansa, de asemenea, lupus, dei asociaia pentru unele dintre acestea este slaba.
Probabilitatea ca un medicament sa cauzeze probleme este asociat cu statusul acetilator (statusul acetilator
lent creste riscul).
LES este prototipul bolilor cu complexe imune, cu dovezi ca dimensiunile incorecte ale complexelor imune, n
parte datorat reducerii dobndite n receptorul CR1 eritrocitar.
Multi anticorpi care ar putea fi nepatogeni sunt acum cunoscuti a fi capabili sa penetreze celulele viabile i sa
interfereaze cu o enzima int intracelulara.

Caracteristici clinice
Nu exista nici o prezentare tipica i boala se poate prezenta la orice organ.
Orice grup de varsta poate fi afectat, dar este cel mai frecvent la femeile mai tinere.
Oboseala, starea generala de rau, si pierderea in greutate sunt adesea marcate in prodrom.
Limfadenopatia i splenomegalia sunt comune.
Prezentarea numai cu boli de piele este mai limitata (si poate progresa), lupus discoid si lupusul cutanat subacut.
Lupusul C2-deficient tinde sa dea o boala foarte bogata in simptome vasculitice cutanate marcate si este invariabil
anti-Ro pozitiv.
Artrita cu poliserozita recurenta este o prezentare comuna.
un indice ridicat de suspiciune pentru boala este necesar.
Boala poate fi declansata de stres si de lumina UV (la pacienii care sunt fotosensibili).
Aceasta din urma provoaca nu numai agravarea bolilor de piele, dar, de asemenea, declanseaza manifestarile
sistemice.
Infectia poate declansa, de asemenea, semnalizare, dar rolul imunizarii este mult mai controversat.
Pe masura ce boala afecteaza de multe ori femeile tinere, sarcina devine o problema frecventa.
Efectul LES asupra sarcinii este imprevizibil.
Concepia este puin probabila cu boala activa severa.
Boala se poate agrava sau remite in timpul sarcinii.
Boala se agraveaza frecvent post-partum (datorit unor modificari bruste hormonale).
Autoanticorpii sunt invariabil IgG, si traverseaza placenta. Anti-Ro i, eventual, anti-La au fost asociate cu
urmtoarele:
Bloc cardiac congenital complet din cauza deteriorarii sistemului conductor fetal.
Lupus neonatal care dispare cand anticorpii materni sunt indepartati din circulatie.
Bloc cardiac complet apare la copii de la 1 din 20 de femei pozitive pentru anticorpi, dar daca a existat un copil
afectat n prealabil riscul crete la 1 din 4.

Caracteristicile clinice ale LES si anticorpii asociati


Caracteristici clinice

Anticorpi asociati

Artrita (nedeformanta)
Serozite ( pleurezii, periacrdite, peritonite)
Rash: fotosensibilitate; rash malar ( fluture)

Anti-Ro, anti-La

Urticarie

Angioedem

Anti-C1 inhibitor esterazic, anti-C1q

Alopecia, vitiligo

Anti-melanocite

Ulcere ale gurii


Sindrom Sicca

Anti-Ro, anti-La

Glomerulonefrite: sindrom nefrotic

Anti-dsDNA, anti- C1q

Boli neurologice ( psihoze, convulsii)

Anti-P ribozomal, anti-neuronal

Neuropatii periferice: mononeurite


Mielita :optica, mielita

ANA

Miastenia gravis

Anti-receptor acetilcolina (AchRAb)

Anemie hemolitica

Anti-eritrocite: test Coombs pozitiv

Trombocitopenie

Anti-plachetari: anti-fosfolipide

Limfopenie

Anticorpi limfotoxici (anti-MHC)

Neutropenie

Anticorpi anti-neutrofile

Tromboza venoasa: emboli pulmonari

Anticorpi anti-fosfolipide

Avort repetat: livedo reticulatis

Anticorpi anti-fosfolipide

Endocardita

Anticorpi anti-fosfolipide

Fenomen Raynaud

Anticorpi anti-fosfolipide; crioglobuline (tipul II sau III)

Micsorare pulmonara
Hepatita

Anti-muschi neted : anti-dsDNA

Vasculita mezenterica
Boli autoimune organ-specifice

Autoanticorpi organ-specifici (peroxidaza tiroidiana, etc)

LES: testarea imunologica


Detectarea autoanticorpilor si anomaliilor complementului formeaza temelia diagnosticului.
Screening-ul diagnostic trebuie sa includa:
ANA, dsADN, ENA, celule Hep-2 (pentru proliferarea antigenului celular nuclear (PCNA) i pattern-ul de colorare),
anticoagulantul lupusului
autoanticorpi cu specificitate de organ (tiroida, celule parietale gastrice, DCT, altii asa cum este indicat clinic), C3 / C4,
C2, n special n cazul bolilor de piele atipice, imunoglobulinele serice i electroforeza, crioglobulinele daca sindromul
Raynaud este prezent.

Testarea autoanticorpilor
Anticorpii anti-histone daca se suspecteaza lupus indus medicamentos.
Alti anticorpi pot fi solicitati, in functie de caracteristicile clinice.
Pattern-ul ANAs detectati (pe celule Hep2) poate da un indiciu cu privire la alti anticorpi prezenti (anti-RNP), si ar
trebui sa fie intotdeauna raportate. ANAs omogene sunt de obicei asociate cu anticorpiIi dsDNA i histonele.
Specificitati multiple pot fi prezente la un singur pacient.
O parte din pacientii cu LES au fost ntotdeauna observati a fi ANA negativ: acesti pacienti sunt de obicei anti-Ro pozitiv.
Ficatul rozatoarelor, utilizat pe scara larga ca un substrat pentru detectarea ANA, are un nivel scazut de antigene Ro
care pot fi dizolvate in timpul procedurii de testare.
Celule Hep-2 au niveluri mult mai ridicate de antigen Ro, deci proporia de lupus ANA-negativ scade atunci cand acest
substrat este folosit pentru screening.
Celule Hep-2 permit de asemenea detectarea PCNA, un alt anticorp specific-LES.
Anticorpii anti-Ku pot fi prezenti (dar sunt, de asemenea, observati la alte CTDs).
Anticorpii ADNdc trebuie verificati, indiferent de rezultatul ANA daca LES este suspectat.
Anumite subseturi de anticorpi ADNdc (nedetectati de rutina) par a fi asociate in mod specific cu glomerulonefrita.
Anticorpii suplimentar detectati prin screening ENA ofera alte informatii utile.
Anti-Sm este un anticorp rar, care este foarte specific pentru LES i se gasete mai ales la indienii din Vest .
Anti-RNP pot fi gasiti in LES, dar intotdeauna cu dsDNA (daca anti-RNP este singurul cu specificitate, atunci MCTD este
mult mai probabil, a se vedea "boala mixta de tesut conjunctiv (MCDT).

Anti-Ro si anti-La sunt asociate cu semnele sindromului sicca secundarr, precum si cu bloc congenital cardiac complet, lupus
neonatal si fotosensibilitate.
Anticorpii ribozomali vor fi detectati atunci cand o sectiune multibloc se foloseste.
Anticorpii anti-Clq par a fi asociati cu nefrita lupica, precum si cu vasculita urticariana.
ANCA pot fi, de asemenea, gasite n LES, desi este dificil sa se identifice cu precizie in prezenta titrului inalt ANA. Testele in faza
solida cu antigene specifice (PR3 i MPO) ajuta aici.
Anticorpii lipoprotein lipazei au fost asociate cu patogeneza nefritei lupusului (n asociere cu anticorpii dsDNA i antigen ribozomal
P).
Factorul reumatoid este de obicei prezent, dar contribuie putin la procesul de diagnosticare.
Pentru investigarea anticorpilor antifosfolipidici.
O dificultate in diagnostic poate aparea deoarece ANAs pot fi frecventIi in infeciile cronice, inclusiv endocardita bacteriana i n
special infecia cu microorganisme enterice, i n asociere cu medicamente-fenotiazinice, inhibitori ai ECA, minociclina.

Studiul complementului

Studiile completementului sunt eseniale.


Reducerile C4 sunt comune i nu se refera in mod credibil la activitatea bolii, daca alelele nule C4 sunt prezente.
Cand boala este pasiva, urmtoarele reguli se aplica:
Deficit complet C4- nu se detecteaza C4
O alela functionala-C4 este jumatate din limita inferioara a normalului
Dou alele functionale-C4 este la sau chiar sub limita inferioar a normalului
Trei alele functionale -C4 este la jumatatea distanei n limitele normalului.
Nivelurile C3 sunt reduse n boala activa, dei, din cauza unui raspuns de faza acuta cu sinteza crescuta, nivelul nu poate scadea sub
limita inferioara a intervalului normal.
Este necesara o masura de defalcare C3 (C3d), dar testele adecvate pentru laboratoarele de diagnostic de rutina sunt acum limitate.
Msurarea hemolitica a complementului ca un monitor de activitate al bolii este prea incipient si nu este recomandata.
Msurarea complementului hemolitic este eseniala atunci cand LES este considerat a fi din cauza unei deficiente complete, iar
aceasta testare trebuie ntotdeauna urmate de masurarea componentelor individuale.
Pot fi necesare teste genetice pentru deficit.
Testele complexelor imune sunt dificile (imposibile), pentru standardizare.
Rar pacientii cu angioedeme dobandite pot avea anticorpi la Clq sau inhibitor de C1.

Biopsiile ("testul bandei de lupus")


Biopsiile cutanate arata depozite tipice de IgG i C3 / C4 de-a lungul jonctiunii dermoepidermale. Ar
putea fi, de asemenea, depozitele n jurul vaselor de sange cutanate. Ambele arat rezultate
similare ale pielii normale i afectate (acest lucru este folosit pentru a forma "testul bandei de
lupus").
Biopsia renala poate fi de ajutor, avnd n vedere gama larg de anomalii histopatologice care pot fi
identificate.
Anomalii ale imunoglobulinei
Imunoglobulinele serice sunt n mod normal crescute policlonal; benzi monoclonale mici pe un fond
policlonal pot fi vazute pe electroforeza.
Electroforeza serului poate indica o reducere a regiunii- datorita scaderii C3 i o reducerii
albuminei i o banda-2 ridicata se va vedea daca exista un sindrom nefrotic.
Deficitul de IgA este comun n LES, i pacienii rar pot fi panhipogamaglobulinemici (distinct de
hipogamaglobulinemia secundara la imunoterapia agresiva).
Crioglobulinele, daca este prezente, vor fi de tip II sau tip III.
Faza de raspuns acut
VSH este crescut in boala activa, dar paradoxal CRP este fie normala sau doar ridicat.
CRPSs mari la pacientii cu LES sugereaza infecii intercurente (care pot fi greu de distins de un
episod acut).
Alte teste
FBC ar trebui s fie testata pentru evidenta hemolizei (reducerea Hb creste MCV, confirmat de
nivelul scazut/ absent haptoglobinei i DCT pozitiv), trombocitopenie, precum i alte citopenii.
Monitorizarea regulata a creatininei i electroliilor, LFHs, TFTs, i urina (celule roii, proteine) sunt
esentiale.
Imagistica este esentiala pentru a confirma problemele organelor specifice, iar RMN-ul este
deosebit de valoros.

Monitorizarea cu confirmarea bolii


Monitorizarea pacientilor cu lupus trebuie sa cuprinda: FBC, Cr & E, TFH,
TFT, urina (proteine, sange, cilindrii), CRP / VSH, C3 / C4.
Un titru anti-dsDNA in crestere anunta de multe ori recidiva.
Studiile complementului i markerilor de faza acuta dau un indicator al
activitatii curente, cu toate c acest lucru trebuie s fie intotdeauna
interpretat in lumina simptomelor clinice.
Nu exista nici o valoare n monitorizarea titrurilor ANA.
Frecventa monitorizarii depinde de activitatea bolii i de tipul de
medicamente folosite (mai frecvente cand sunt utilizate citotoxice).
Merita reverificarea intregii serologii atat de des (la fiecare 6-12 luni),
ntrucat anticorpii apar si dispar, iar modelul bolii clinice poate evolua sau
se poate schimbara n paralel.
Deoarece timpul de njumatatire al anticorpilor este de aproximativ 3
saptamani, detectarea autoanticorpilor este rareori valoaroasa mai
frecvent decat lunar (cu excepia cazului n care un pacientul primeste
plasmafereza).

Tratamentul LES si LES pediatric

Protocoalele de tratament se schimba periodic ;sunt introduse noi medicamente: cititorilor li se recomanda verificarea
literaturii .
Boala usoara poate fi, de obicei gestionata cu AINS., dei exista rapoarte in care pacientii cu LES sunt mai predispusi la a
dezvolta anomalii hepatice si meningite aseptice.
Rash-ul poate fi tratat cu steroizi.
Ochelarii de soare sunt esentiali pentru protectia solara .
Oboseala, artralgiile si boala de piele raspund bine la antimalarice: hidroxiclorochina este cel mai sigur. Mepacrin este o
alternativa (atentie la decolorarea pielii).
Boala sistemica raspunde de obicei la steroizi in doze mici (20-30mg / zi). Azatioprina (2-4 mg / kg zilnic, verifica primul
nivelul TPMT) poate fi folosit ca un agent steroidic slab.
Micofenolat mofetil (MMF) este o alternativa la azatioprina (i este valoros n cazul in care exista boli renale).
Metotrexatul (saptamanal oral sau SC) este acum folosit pentru artrit.
Implicarea organelor mai grava (de exemplu, glomerulonefrita, anemie hemolitica) impune terapie agresiva cu steroizi in
bolus IV (5-10mg / kg / administrare) sau oral (2-4 mg / kg pe zi) ciclofosfamida.
Dozele mari de ciclofosfamida necesita utilizareacu atentie, pentru a preveni cistita hemoragica.
Implicarea neurologica este dificil de tratat i nu exista un consens. Steroizii in doza mare pot fi ncercati, dar pot fi mai
probabil declansatorii unei psihoze steroidiene. Rolul citotoxicelor este incerta.
Plasmafereza poate fi un adjuvant in afectiuni severe n timp ce se ateapta un efect clinic de la citotoxice, dar nu ar trebui s
fie utilizata singura datorit potenialului de rebound a bolii. In timpul sarcinii, daca este posibil, se evita prednisolonul
(metabolizat prin placenta) .
Dexametazona poate fi utilizata pentru a trata complicaiile fetale (bloc cardiac) in utero deoarece nu este metabolizata de
placenta.
Hidroxiclorochina poate crete riscul afectarii cohleare i retiniene.
Ig IV trebuie utilizate numai cu grija, deoarece pot face mai rau componentelor complexului imun al bolii (contraindicata in
cazul n care exista un titru mare RhF, insuficienta renala (doz mare)).
Scopul ar trebui s fie ntotdeauna administrarea celei mai mici doze de tratament pentru mentinerea remisiei.
Ablatia imuna cu transplantarea de celule stem a fost folosita pentru boala severa la adulti si copii.

Utilizarea agenilor biologici


Belimumab (MAB umanizat care inhiba limfocitele B stimulatorII BLyS), aprobat de FDA n LES
Rituximab (anti-CD20), in combinatie cu corticosteroizii si ciclofosfamida a fost folosit In boala refractara
Leucoencefalopatia progresiva multifocala (LMP) poate fi un risc
Rituximab singur pare a fi fara efect
Alti agenti anti-celule B sunt in curs de studiu
Atacicept: protein de fuziune de TACI i IgG (pare s creasc n mod semnificativ riscul de infectare n cazul
dat cu MMF)
Epratuzumab: anti-CD22 Mab, tratamentele cu anti-celule T; in studii: abatacept (proteina de fuziune CTLA4)
Alte caracteristici importante de tratament
Terapia cronica cu steroizi necesita terapia protectiei osoase (bifosfonati, calciu, vitamina D).
Contraceptivele orale nu sunt contraindicate, dar in cazul reducerii estrogenului sau progesteronului ar
trebui s fie utilizate numai pastilele.
Splenectomia poate fi necesara pentru trombocitopenie cand este mediata de anticorpi si rezistenta la
terapia imunosupresoare. Se impune atentie la acesti pacienti datorita riscului infectios crescut.
Pacientii cu orice forma de terapie imunosupresoare necesita monitorizarea statusului imun umoral si
celular, si masuri preventive, cum ar fi dozele mici de cotrimoxazol si antifungice, pot fi necesare.
Sindromul anti-fosfolipidic necesita anticoagulare.
LES pediatric
Boala la copii este foarte similara cu cea a adultilor.
Dificultatile apar deoarece anticorpii marker nu sunt frecvent prezenti decat dupa ce copilul a fost bolnav
ceva timp, ceea ce face diagnosticul dificil. Exista, de asemenea de multe ori o suprapunere cu simptomele
CTDs.
Inainte de pubertate, raportul dintre brbati si femei este crescut comparativ cu adulii (1: 5).
Utilizarea testelor de diagnostic ar trebui sa se aplice la fel ca si in boala adultului. Cu toate acestea, in cazul
in care exista o suspiciune mare a bolii, dar fara anticorpi, testele trebuie repetate la intervale regulate (la
fiecare 2-3 luni) deoarece anticorpii pot apare mai tarziu.

Amintii-va ca titrurile semnificative de autoanticorpi vor fi mai mici la copii decat la adulti.
Managementul urmeaza aceleasi linii ca la adulti, desi o mai mare grija trebuie s fie luata cu privire la
utilizarea de steroizi, pentru a evita oprirea cresterii.

Teste pentru diagnostic

Teste pentru monitorizare

FBC

FBC

Cr&E

Cr&E

LFTs

LFTs

TFTs

TFTs

Urina (RBCs, cilindrii, proteine, clearance creatinina)

Urina (RBCs, cilindrii, proteine, clearance creatinina)

ANA

dsDNA

dsDNA

Anticorpi anti-C1q (boala renala)

ENA

C3,C4 (C3d)

Screening Hep-2

VSH, CRP

Anticorpi antihistone (indusi medicamentos)


Anticorpi ribosomali, neuronali (doar CNS)

Anticorpi anti-C1q (boala renala)


Autoanticorpi organ-specifici
Anticorpi anti-fosfolipide
DCT
C3,C4 (C3d)
Complement hemolitic (deficit de complement)
Imunoglobuline
Crioglobuline
VSH, CRP

Teste pentru LES

LES indus medicamentos (DRL)

Un numar mare de medicamente au fost asociate cu inducerea lupusului.


Medicamentele cheie sunt: hidralazina, procainamida, metildopa, chinidina, clorpromazina, minociclina (in
special asociata cu hepatita autoimuna), izoniazida, penicilamina, fenitoina, agentii anti-TNF (infliximab,
etanercept, etc.)
IEC.
Caracteristicile chimice ale medicamentelor asociate cu DRL includ prezenta de: grupuri arilaminice sau
grupuri sulfidril hidrazina.
Factorii care tin de pacient includ: statusul acetilator, polimorfisme ale enzimelor citocromului P450.
Specificitatea anticorpilor anti-nucleari este, de obicei, dar nu exclusiv anti-histone (> 95%):
Anticorpii recunosc complexe de histone dimer H2A -H2B + dsDNA cu DRL hidralazina specificul este H1 i
H3 / H4, anticorpii anti-ADNdc sunt de obicei absenti
Prezenta ANCA a fost de asemenea asociata cu lupusul indus de hidralazina (cu glomerulonefrita).
Este important sa se identifice istoria medicamentoasa atunci cand pacientii sunt identificati cu ANCA, n
scopul de a exclude posibilitatea lupusului induss medicamentos.
Simptomele tind sa fie usoare.
Anticorpii antinucleari indusi medicamentos pot sa apara fara simptome.
de multe ori boala se remite odata ce medicamentele incriminate sunt retrase.
Pacienii cu simptome persistente trebuie tratai n mod normal.

Sindromul Sjogren

Sindromul Sjogren poate sa apara fie ca o tulburare primra, sau sa insoteasca alte boli ale tesutului conjunctiv. Exist o asociere
puternica cu alte boli autoimune, boli tiroidiene in special si ciroza biliara primara (PBC). Patologia primara este un infiltrat
limfocitar in glandele exocrine, care afecteaza glandele salivare si lacrimale, precum si glandele genitale i tractul respirator.

Infectia cu VHC poate conduce la simptome similare si trebuie sa fie exclusa de la bun inceput.
Etiologia i Imunopatologie

Cauza este necunoscuta, desi exista unele dovezi care sugereaza ca infectiile virale, inclusiv EBV, HCV si retrovirusurile pot
contribui in mod substantial.

Exista un fond imunogenetic comun asociat bolilor autoimune, inclusiv B8 i DR3. Exista o asociere puternic, independenta de
origine etnica cu DQA1 * 0501.

Factorul de activare a celulelor B (BAFF) este ridicat, n special la pacientii cu hipergamaglobulinemie. Posibil produs de celule
epiteliale glandulare, ca raspuns la interferon tip I.

Celule B CD40 + mai rezistente la apoptoza.

Protooncogenele sunt exprimate i boala este frecvent nsoita de expansiunea monoclonala a celulelor B din cadrul glandelor,
insotite de productia paraprotein lgM i dezvoltarea crioglobulinelor de tip II.

Anticorpii a-fodrina pot fi asociati


Caracteristici clinice

Ochii uscati, gura uscata, dificultati la inghitire, parotidita recurenta si gingivita, infectiile recurente (bronsiectazii), dispareunie
sunt principalele simptome sicca.

Ar putea fi prezente pancreatitele subclinice.

Oboseala i stare generala de rau sunt marcate si sunt caracteristici timpurii.

Cresterea IL1RA se gaseste in LCR, sugerand ca IL-1 poate media oboseala.

Artralgii, artrita si durerea fibromialgica sunt comune.

Bolile pulmonare interstitiale pot fi gasite prin scanare CT.

Poate sa apara un sindrom Fanconi.

Implicarea SNC si nervilor periferici au fost raportate.

Hemipareza, mielopatia transversala, convulsiile, tulburarile de circulatie si meningita aseptica. Poate aparea MS.

Caracteristici ale altor boli autoimune vor fi prezente.

Sindromul Raynauds poate fi prezent daca exista crioglobuline.

Glandele salivare se pot mari. Limfadenopatia trebuie intotdeauna luata in serios daca nu se rezolva odata ce infectia locala a
fost tratat (risc de limfom). Luati in considerare CT de glandele salivare biopsie.

Biopsia glandelor salivare minore poate fi utila pentru diagnostic.

Sjogren secundar pare a fi mai limitat (simptome sicca).


Diagnosticul clinic se poate face prin testul lui Schirmer (normal> 15 mm de umectare n 5 minute, <5 mm este anormal); colorarea
corneei cu Rose Bengal poate demonstra deteriorarea corneana.
Testele imunologice

Testele de diagnostic ar trebui sa includa ANA. dsDNA. ENA. RhF. Anticorpii tiroidieni i mitocondriali, C3 / C4, imunoglobulinele serice i
electroforeza, crioglobulinele, -microglobulina, CRP ,VSH si IgG.

De obicei asociata cu anticorpi anti-Ro (Ro52 i R06O) i anticorpii anti-La.

Daca ANA este negativ i sindromul Sjogren primar este suspectat, anticorpii glandelor salivare pot fi de ajutor.

Screeningul Hep-2 poate ridica alta specificitate cunoscuta a fi asociata, cum ar fi anticorpii aparatului Golgi i aparatului mitotic nuclear.

RhF vor fi gasite la 90% din pacientii care dezvolta artrita, 70% vor fi pozitivi pentru anti-Ro, precum i 40% pentru anti-La. dsDNA vor fi
negativi.

Anticorpii tiroidieni sunt frecventi (30%) i anticorpii mitocondriali vor fi gasiti la pacientii care dezvolta PBC.

Complementul va fi de obicei normal sau ridicat (aceasta nu este o tulburare consumatoare de complement). Nivelurile scazute ar trebui
sa ridice intrebari cu privire la diagnosticul de baza primar.

Exist invariabil o hipergamaglobulinaemie cu clonalitate marcata, de multe ori cu paraproteine Ig-like pe imunofixare.

Creterea IgG se limiteaz la IgGI, cu reduceri ale lgG2, lgG3, i IgG4, prin urmare apar la electroforeza. Masurarea subclaselor de IgG
este un test adjuvant util, cu excepia mielomului.

Crioglobulinele ar trebui cautate intotdeauna, mai ales in cazul in care nu exista nici o implicare cutanata.

-microglobulina trebuie monitorizata ca marker al limfoproliferarii. VSH i CRP sunt mari, cu anemie de boli cronice.

Fosfataza alcalina de origine hepatice, crescuta poatr indica PBC. Funcia tiroidiana trebuie sa fie verificata la momentul iniial i periodic
dupa aceea.

Monitorizarea pe termen lung a pacienilor ar trebui s fie ntreprinsa la nivel clinic. Controalele regulate pentru paraproteine i dovezi ale
limfoproliferarii sunt eseniale. Controalele clinice ar trebui s includa tiroida i ficatul, avand in vedere asocierea puternica cu sindromul
Sjogren.

Nu are valoare monitorizarea autoanticorpilor, daca nu exist o schimbare clinica.


Tratament

Tratament simptomatic formeaza pilonul de tratament. Ochelarii ajuta la reducerea efectului de uscare a aerului.

Atentia meticuloasa la igiena orala reduce problemele infectioase orale. Pilocarpina a fost de asemenea utilizata pentru a creste fluxul de
saliva.

Hidroxiclorochina este valorosa pentru artralgie i oboseala. Ciclosporina oculara topica a fost aprobata de FDA.

Rolul steroizilor i citotoxicelor este mai puin clara, i s-a sugerat ca acestea pot create rata de progresie a limfomului. Cu toate acestea,
ele sunt necesare in cazul n care exista implicare extraglandulara i / sau vasculita.

Metotrexatul (saptamanal oral sau subcutanat) pot fi folosite.

Medicamentele anti-TNF nu par a fi de ajutor.

Alti agenti biologici (rituximab, epratuzumab) sunt in curs de investigare.

Pe termen lung urmarirea trebuie sa fie instituita pentru identificarea precoce a malignitatii.

Leziunile suspecte se investigheaza prin CT / RMN si biopsie

Teste pentru diagnostic

Teste pentru monitorizare

FBC

FBC

Cr&E

Cr&E

LFTs

LFTs

TFTs

TFTs

Urina (glucoza, aminoacizi, sindrom Fanconi)

Urina (glucoza, aminoacizi, sindrom Fanconi)

ANA

Imunoglobuline, elecroforeza

dsDNA

2-MG

ENA

VSH, CRP

Screening Hep-2
Autoanticorpi organ-specifici

Imunoglobuline, elecroforeza
2-MG
Crioglobuline
VSH, CRP

Testul Schirmer
Biopsia glandei
CT/IRM glande salivarebiopsie

Teste pentru sindromul Sjogren

IgG4 asociate sclerozei cronice dacroadenitice


Boala rar mimeaza sindromul Sjogren. Alte complicatii ale bolii IgG4 pot include: pancreatita
autoimuna, colangita sclerozanta, aortita non-infectioasa.
Scleroza inflamatorie cu infiltrarea celulelor din plasma n glandele submandibulare i lacrimale.
IgG4 crescut semnificativ fara schimbari n alte subclase de IgG (anomalia unica este diagnostica).
Raspunde la corticosteroizi.
Bolilor tesutului conjunctiv nediferentiat
Acestea cuprind de obicei un sindrom clinic care nu indeplineste criteriile pentru un singur tesut
conjunctiv, clinic sau serologic.
Caracteristici tipice includ: sindromul Raynaud, poliartrita, eruptiile cutanate, boala pulmonara
interstiiala, mialgie.
Astfel de pacienti trebuie sa fie tratati simptomatic in timp ce sunt urmariti clinic si serologic (testarea
pentru lupus, a se vedea "LES: testare imunologic").
Capilaroscopia poate identifica anomalii.
Unii pacienti cu oboseala cronica pot avea ANA pozitiv i / sau C4 scazut. Acestea trebuie sa fie
urmarite pentru a exclude posibilitatea unei CTD prodromal.
Determianrea intervalului anticorpilor ENA este utila (la fiecare 6-12 luni).
Unele boli se vor rezolva spontan, iar altele vor progresa catre o boala mai clar definit.
Interventia timpurie cu DMARD poate modifica istoria naturala.

Bolile tesutului conjunctiv mixt (MCDT)


Daca MCDT este cu adevarat o entitate distincta a fost pus sub semnul intrebarii de catre unii experti, care ar putea evolua catre LES sau o
alta boala de esut conjunctiv tipic, sau care poate evolua in MCTD. Chiar daca aceasta face parte din spectrul de LES, este suficient de
distincta pentru a fi luata in considerare separat.
Etiologia i patogeneza
Acesta este asociat cu DR4 i DQ3.
caracteristici clinice
Artralgie (96%), umflarea mainilor (88%), sindrom Raynaud (84%), motilitate esofagiana anormala (77%), miozita (72%), limfadenopatie
(68%).
Serozita, leucopenie, trombocitopenie, sclerodactilie, fibroza pulmonara,hipertensiune pulmonar (cauza majora de deces), i meningita
aseptica poate sa apara.
Neuropatia trigemenului poate sa apara la 10%.
Oboseala i stare generala de rau sunt comune in prodrom.
Pana la 50% din pacienti dezvolta nefrita.
Diagnostic
Exista hipergamaglobulinemie policlonala.
Crioglobulinele pot fi detectate.
C3 / C4 pot fi reduse.
Autoanticorpii arat o grosier ptat ANA, nivel absent sau redus de anticorpi anti-ADN dublu catenar, i RNP anti-U1 puternic pozitiv (90100% din pacieni MCTD), anticorpii U1 RNP 68kD i o proteina A sunt asociate cu creterea severitatii simptomelor
Prezenta unor niveluri ridicate de anti-dsDNA sugereaza LES nu MCTD.
RhF este pozitiv n 40-60%.
Anticorpii anti-fosfolipidici pot fi asociati cu hipertensiunea pulmonara.
VSH / CRP sunt ridicati si exista o anemie din bolile cronice.
Trombocitopenia poate fi din cauza anticorpilor anti-plachetari sau prezentei anticorpilor antifosfolipidici.
CK pot fi crescute prin implicarea musculara, dar si in meningita aseptica si neuropatia trigemenului.
Tratament
Tratamentul este cu AINS i / sau hidroxiclorochina pentru oboseala, mialgie, i poliartrita.
Steroizii plus agenii citotoxici (azatioprina, ciclofosfamida) sunt folositi pentru implicarea severa a organelor. Metotrexatul este utilizat n
cazul n care exist dovezi de boala eroziva a articulatiilor.
Anticoagularea este utilizata pentru anticorpii anti-fosfolipidici.
Fenomenul Raynaud.
Alte simptome organ specifice sunt gestionate n mod corespunzator.

Teste pentru diagnostic

Teste pentru monitorizare

FBC

FBC

Cr&E

Cr&E

LFTs, CK

LFTs, CK

TFTs

TFTs

Urina (RBC, cilindrii, proteine, clearance


creatinina)

Urina (RBC, cilindrii, proteine, clearance


creatinina)

ANA

Imunoglobuline, elecroforeza

dsDNA

C3, C4

ENA (U1-RNP)

Capacitatea de difuzie, functia pulmonara

Screening Hep-2

Ecocardiograma anuala (pentru masurarea TA


si hipertensiunii pulmoanare)

RhF

Anticorpi antifosfolipidico
Imunoglobuline, elecroforeza
C3, C4, VSH, PCR
Crioglobuline
Capacitatea de difuzie, functia pulmonara

Testarea BMTC

Polimiozita (PM), miozita cu corpi de incluziune (IBM), i dermatomiozita (DM)

Polimiozita si dermatomiozita pot fi idiopatice (fr boala de insotire cunoscuta) sau pot fi asociate cu malignitate. Formele juvenile exista, de
asemenea. Formele rare de miozita includ miozita cu corpi de incluziune, miozita cu eozinofile, miozita granulomatoasa si miozita orbitala (tumori
pseudo-orbitale)
Etiologie i Imunopatologie
Aceste boli au tendinta de a fi mai frecvente la pacientii de origine africana decat la caucazieni (4: 1) si, de asemenea, la femei (2: 1).
PM i IBM sunt asociate cu HLA DR3 (DRB1 * 0301 i DQB1 * 0201) i DR52 (75% din cazuri).
DM juvenila este asociata cu DQA1 * 0501.
Pacientii in varsta tind sa fie mai afectati, dar bolile pot aparea la orice varsta.
La pacienii aduli exista o asociere puternica cu unele boli maligne : carcinom, mai rar, limfom. Manifestarile musculare apar de multe ori ntr-un
moment n care tumora este nc ocult i in acest context este importanta depistarea neoplaziei, deoarece semnele musculare se remit odata cu
tratarea bolii neoplazice.
Exista variatii sezoniere in ceea ce priveste debutul bolii. Boala Anti-Jo-1 apare mai ales primvara, Miozita anti-SRP debuteaza in principal toamna
indicand posibila asociere cu agenii infecioi distincti, nc neidentificati.
infiltrat muscular cu limfocite T CD4 + i CD8 + .
Fibre musculare exprima antigene MHC clasa II si exista o crestere n expresia local a moleculelor de adeziune (ICAM-1).
Celule B par s joace un rol mic, i patogenitatea autoanticorpilor cunoscuti ce apar este incerta.
Complementul este implicat n distrugerea fibrei musculare.
Rolul dozelor mari de Ig IV n PM / DM este de a interfera cu activarea complementului.
O gama foarte larga de autoanticorpi au fost identificati, dar muli nu sunt disponibili in mod curent prin laboratoarele de diagnostic. Anticorpii
asociati DM/PM cuprind unul dintre seturile cele mai complexe ale unei boli autoimune. Subgrupul cel mai important de PM / DM este asociat cu
sinthetases ARN -transfer, in aproximativ 30% din cazuri.
Cel mai important este anticorpul anti-Jo-1. Acest a impreuna cu anticorpii rari, identifica sindromul anti-sintetaza.
Caracterizat de miozita agresiva, predispune la recadere, nsoit de: o inciden mare a bolilor pulmonare interstiiale, sindromul Raynaud, poliartrita
inflamatorie, sclerodactilie si sindromul sicca.
Raspunsul acestui subgrup la tratament este mult mai slab, dar este puin probabil s fie asociat cu malignitate.
AnticorpiI Anti-Jo-1 creSC frecvent nainte de debutul semnelor musculare , indicnd un posibil rol patogen, mai ales ca acum este cunoscut faptul c
autoanticorpii pot intra selectat in celulele viabile.
Ali anticorpi care recunosc, alte antigene nucleare, au fost identificati.
Particule anti-semnal de recunoatere (SRP) la adulii cu PM (boala pulmonara mai puin frecvente); boal este asociata cu miopatie severa i agresiva.
Anti-Mi-2 n dermatomiozita .

Anti-KS in PM asociata cu sindrom Raynauds si boli pulmonare.


Anti-Zo n PM i boli pulmonare; anti-anexina XI dermatomiozita juvenila (60%).
anti-hPMS-1 (repararea enzimei ADN-ului) n 7,5% din cazurile de miozita.
Poate aparea polimiozita, ca parte a sindroamelor suprapuse, cum ar fi: MCTD (anti-U1 RNP), polimiozita sclerodermie (anti-PM-Sd), SLE-miozita (anti-Ku).
DM amiopatica poate fi asociata cu anticorpi la CDM-140.
Caracteristici clinice
Semnul clinic major este slabiciunea musculara proximala cu durere. Debutul poate fi acut cu febra.
Implicarea musculara distala este rar, i ar trebui sa indice alte diagnostice posibile -infecii (virale,
bacteriene, parazitare), miozita cu corpi de incluziune i probleme metabolice.
Papulele Gottren sunt adesea vazute pe incheieturi, iar eruptia heliotropa tipica n jurul ochilor i o erupie
cutanata eritematoasa generalizata sunt marca DM.
Semnele de artrita inflamatorie i sclerodermia; mana mecanica" (ngrosarea si craparea pielii) identifica
sindromul anti-sintetaza.
Dispnee prin implicare pulmonara (boala pulmonara interstiiala). Daca se nsoete de durere, embolia
pulmonara poate fi suspectata.
Dei inima este rareori implicata, prezentarea cu dureri in piept atipice face diagnosticul dificil din cauza CK
ridicat. Aceasta este o problema de la introducerea troponinelor cardiace specifice ca test de diagnostic
pentru afectarea miocardica.
Implicarea diafragmatic duce de obicei la dispnee.
Boala gastro-intestinala poate sa apara (incetinirea tranzitlui, reflux).
Boala renala este rara, dar nivelurile serice ridicate ale mioglobinei pot declansa insuficienta renala daca
exista miozita.

Sindromul anticorpilor antisintetaza

Antigenul target

Anti-Jo 1 (25%)

Histidil-tRNA sintetaza

Anti-PL 7 (rar)

Treonil-tRNA sintetaza

Anti-PL 12(rar)

Alanil-tRNA sintetaza

Anti-OJ(rar)

Izoleucin-tRNA sintetaza

Anti-EJ(rar)

Glicil-tRNA sintetaza

Anti-KS(rar)

Asparaginil-tRNA sintetaza

Anti-Zo(rar)

Fenilalanin-tRNA sintetaza

Anticorpii asociati si antigenele target corespunzatoare PM/DM

PM/DM: diagnostic si tratament


Diagnostic
Trebuie luate in considerare biopsia musculara si electromiograma (EMG). Boala poate fi reprezentata
neuniform intr-un muschi,ca urmare o biopsie normala nu exclude categoric boala.
Biopsia va exclude IBM
RMN-ul este excelent pentru identificarea muschilor afectati, neinvaziv. Biopsia nu este necesara intr-o
prezentare tipica asociata cu autoanticorpi tipici.
Testele funcionale pulmonare, inclusiv transferul de gaz si CT plamanilor sunt esentiale.
Anti-Jo-1 recunoate n primul rand un antigen citoplasmatic. Daca PM / DM sunt suspectate, screeningul
celulelor Hep-2 este cel mai revelator fata de antigenele citoplasmatice i nucleare asociate cu miozita
identificate prin colorare . Anticorpii la Jo-1 ar trebui s fie solicitati n mod special.
Anticorpii Mi-2 sunt preferenial asociate cu DM, mai degrab decat cu PM
ANA pot fi, de asemenea prezenti, dei acestia pot fi gasiti la pacienii cu sclerodermie.
Anticorpii Ku, SRP, Mi-2, PM-Scl i alte sintetaze pot fi disponibile de la anumite centre specializate.
Tratament
Managementul este cu steroizi in doze mari.
Imposibilitatea de a controla boala cu un nivel acceptabil de steroizi este o indicaie pentru terapie de linia a
doua: metotrexat saptamanal (n cazul n care nu exist nici o boal pulmonara), azatioprina, micofenolat
mofetil, ciclofosfamida, eventual ciclosporina sau tacrolimus. Tacrolimusul poate fi eficace n cazul n care
ciclosporina a euat.
Atat steroizii cat i ciclofosfamida pot fii administrate ca terapie intravenoasa, mai ales n cazul n care exista
boli pulmonare progresive.
Intolerana sau contraindicatiile, sau esecul de agenii de prima i a doua linie ar trebui sa conduca la luarea n
considerare a utilizarii dozelor mari de Ig IV.
Pacienii cu boli maligne asociate PM / DM raspund slab la tratamentul imunosupresor, la fel ca cei cu sindrom
anti-sintetaza i IBM.
Rituximab a fost folosit in boala rezistenta.
Hidroxiclorochina poate ajuta la bolile de piele rezistente.
Infliximab i etanercept au fost folosite.

Teste pentru diagnostic

Teste pentru monitorizare

FBC

FBC

Cr&E

Cr&E

CK

CK

Mioglobina serica

VSH,PCR

Sumar de urina (mioglobinuria) Fuctia pulmonara, capacitatea


de difuziune
Screening Hep-2

IRM (muschi)

ENA (Jo-1, RNP, alti)


VSH,PCR
Fuctia pulmonara, capacitatea
de difuziune
CT (malignitate, boala
interstitiala pulmonara)
IRM (muschi)
EMG
Teste pentru PM/DM

Sindroame Overlap
Pacientii prezinta de multe ori caracteristici ale mai multor boli ale
tesutului conjunctiv. Mai mult dect atat, caracteristicile clinice se pot
schimba pe o anumita perioada de timp, iar acest lucru poate fi insoit de
schimbari n profilul serologic. Sindroamele Overlap recunoscute includ
urmtoarele:
Bolile tesutului conjunctiv mixt
Profilul anticorpilor marker este anti-U1RNP in absenta anti-ADNdc.
'Rhupus': o forma de lupus cu artrita distructiva mai agresiva mai tipic
decat in artrita reumatoida, dar cu alte caracteristici tipice lupusului.
Nu exista markeri serologici specifici, muli pacieni cu LES au factori
reumatoizi dar fara a dezvolta caracteristici evidente de RhA.
Dac acest lucru este un sindrom de suprapunere adevrat este discutabil.
Suprapunerea polimiozita-sclerodermie : caracteristici ale polimiozitei si
sclerodermiei, desi miozita poate fi uoara.
Serologic definit prin detectarea anti-PM-Scl.
Calcinoza poate fi severa.
Tratamentul calcinozei este dificil: blocante ale canalelor de calciu, o doza
mica de warfarina, i ageni anti-TNF pot fi benefici.
Suprapunerea SLE-miozita : caracteristici ale LES cu miozita proeminenta.
Serologic definit prin detectarea anti-Ku.

Scleroza sistemica (SS):CREST si variantele localizate

Exista multe variante de sclerodermie, incluzand forme localizate i sistemice. Exist, de asemenea
suprapunere considerabil cu alte boli ale esutului conjunctiv (LES, MCTD, PM / DM). Procesul patologic
este foarte similar cu cel al bolilor cronice grefa contra gazda.
Sindromul CREST ( Calcinoza, Raynaud, afectarea motilitatii esofagiene sclerodactilie, i telangiectazia)
formeaz un subgrup complet clinic i serologic distinct; se refera la o sclerodermia limitata, dar acronimul
amintete una dintre caracteristicile ateptate. Sclerodermie localizata include morphoea i liniar
sclerodermia.

Etiologia i imunopatogenia

Exista o preponderenta a femeilor (M: F = 1: 4).


Debutul in copilarie este rar.
O gama larga de antigene MHC au fost asociate cu variante ale sclerodermiei, inclusiv DR1, DR3, DRw52,
DR5 desi exista variatii semnificative rasiale.
Choctaw indienii din Oklahoma au o incidenta foarte mare de SS asociate cu anomalii in gena fibrilina-1
FBN1.
Autoanticorpii au fost detectati impotriva fibrilinei 1.
Anomaliile cromozomiale (cromozomii inel, pauzele cromatide etc.) sunt frecvente n SS-semnificatia este
incerta.
Parvovirusul B19 a fost asociat cu dezvoltarea SS.
Asociatia puternica intre sclerodermie-like si factorii de mediu: expunerea la praf, solventi organici cum ar fi
clorura de vinil, raini, "ulei toxic" contaminat cu anilina, medicamente, cum ar fi cocaina, pentazocina,
bleomicina, fenfluramin, contribuia implanturilor mamare de silicon pentru sclerodermia este incerta.
Implicarea imunologica este neclara, dar obiectivele includ celulele endoteliale i fibroblati, cu producerea
de citokine care conduc la creterea sintezei de colagen.
Schimbari evidente vasculare, cum ar fi instabilitatea vasomotorie (Raynauds), dar, de asemenea, daune
directe ale vaselor de sange, cum ar fi cele vazute in capilare .
Spre deosebire de alte boli ale tesutului conjunctiv, exista un raspuns inflamator sistemic i CRP / VSH redus
sau normal.

O varietate de autoanticorpi au fost identificati, desi semnificatia unora dintre ei nu a fost pe


deplin elucidat
Anticorpii anti-nucleolari sunt comuni
Anticorpii anti-celule endoteliale (AECA) au fost raportati si pot conduce la apoptoza
celulelor endoteliale, declansand o cascada de leziuni tisulare.
Anticorpii anti-centromeri i anticorpii anti-Scl-70 se exclud reciproc. Doar doua cazuri de
prezenaa a ambilor anticorpi au fost raportate.
Anticorpii ARN Pol III se gasesc la pacienii cu sclerodermie cutanata difuza si sunt un
marker pentru riscul crescut de criza renala.
Anticorpii U3-RNP (fibrillarin) sunt asociati cu un risc crescut de hipertensiune pulmonara si
implicarea musculaturii scheletice.
Anticorpii 32-glicoproteina I (observati la APS) sunt de asemenea asociati cu bolile
macrovasculare i sunt un factor de risc pentru ischemia digitiala si hipertensiune pulmonara.
Anticorpii Th / To sunt markeri pentru hipertensiune pulmonara.
Creterea TGF-B si factorului de crestere derivat din trombocite (PDGF) poate juca un rol in
fibroza.
Boala Sclerodermica-like este vazuta in GvHD cronica. n SS, microchimerismul ca urmare a
persistenei celulelor fetale la mama sau celulele materne la copil este comun i poate fi
evenimentul declanator (SS este o BGcG cronica natural).

Anticorpi anti-nucleari in SS
Antigene tinta nucleare
Centromere (CENP-A, CENP-B,
CENP-C) -80%
pacienti CREST
Scl-70 (topoizomeraza I) 30%
SS 10% sclerodermie limitata

Antigene tinta nucleolare


ARN polimeraze I. II. Ill: 23%
boala sistemica ( colorare
nucleolara pe Hep-2)
Scl-70 (topoizomeraza I) 30%
Fibrillarin (colorare nucleolara)
PM-Scl (colorare nucleolara
omogena: ): ssuprapunere
clerodermie-miozita
Pentru To/ Th (coloraie nucleolar
omogena): sclerodermia rar,
limitat

Caracteristici clinice

Formele localizate includ morphoea liniara ("coup de sabre") i sclerodermia limitata


n cazul n care modificarile sunt limitate la extremitati, fara manifestari sistemice.
Fenomenul Raynaud este sever.
Sindromul CREST are o implicare mai generalizata, i poate conduce la hipertensiune
pulmonara tarziu, dar mai rar la afectare renala
Scleroza sistemica, pe de alta parte, duce la afectarea renala i pulmonara majora.
Implicarea rinichiului poate conduce la debutul rapid al hipertensiunii severe si
insuficienta renala, datorita obliterarii glomerulare (rinichi sclerodermic ).
Boala pulmonara include fibroza interstitiala, un risc crescut de carcinom,
bronsiectazie, si hipertensiune pulmonara.
Implicarea gastro-intestinala duce la reflux esofagian sever, sindrom de malabsorbie
cauza motilitatii scazute a intestinului subire, i suprainfectie bacteriana. Probleme
secundare pot aparea de la un deficit de vitamine i minerale eseniale. Scaderea
motilitatii colonului poate duce la pseudo-obstrucie.
Exista o asociere cu bolile tiroidiene, ciroza biliara primara, i implicarea neurologica
rara (neuropatie).
Tulburarile vasculare pot conduce la ischemie a capetelor degetelor, iar daca nu este
tratata rapid, va duce la gangrena uscata i reabsorbia progresiva a falangelor
terminale.
Formele sistemice sunt adesea nsoite de o prodrom de stare generala de rau si
oboseala.
Rar, pot exista implicare renala i pulmonara fara implicare cutanata.

SS: diagnostic si tratament


Diagnostic
Screening-ul pentru anticorpii anti-nucleari poate dezvalui prezenta modelelor de
colorare nucleolare, sau modele pestrite datorita prezenei anticorpilor anticentromeri (specifice CREST). Celulele Hep-2 ofera cea mai buna difereniere
modelelor de colorare i acestea ar trebui sa fie urmate de teste specifice pentru
Scl-70 (specifice SSC).
Testele pentru antigenele nucleolare individuale nu sunt disponibile in mod curent,
in afara de ARN Pol III.
In sindromul CREST pot exista, de asemenea, anticorpi contra antigenului M2
(25%), 30% vor fi pozitive pentru factorul reumatoid.
VSH / CRP va fi redus.
Toti pacienii trebuie testai pentru boli tiroidiene.
Toi pacienii cu sindrom Raynaud ar trebui sa fie, de asemenea, verificati pentru
crioglobuline.
Termografia este utila pentru a confirma raspunsuri anormale la schimbarile reci.
Capilaroscopia unghiilor este valorosa pentru diagnostic i monitorizarea obiectiva
a progresiei.
Functia pulmonara de baza, inclusiv schimbul gazos, CXR scanare CT ar trebui
efectuate pentru toate formele sistemice.
Ecocardiografia trebuie efectuata pentru a monitoriza dezvoltarea hipertensiunii
arteriale pulmonare.
Funcia renala trebuie evaluata la prezentare i apoi monitorizata regulat.
Nu exista teste imunologice valoroase pentru monitorizare.

Teste pentru diagnostic

Teste pentru monitorizare

FBC

FBC

Cr&E

Cr&E

Clearance creatinina/ clearance


izotopi

Clearance creatinina/ clearance


izotopi

Teste pentru malabsorbtie

Teste pentru malabsorbtie

TFTs

TFTs

LFTs

LFTs

Fuctia pulmonara, capacitatea de


difuziune

Fuctia pulmonara, capacitatea de


difuziune

Ecocardiograma

Ecocardiograma

Imagistica pulmonara (HR-CT)

Imagistica pulmonara (HR-CT)

ANA (screening Hep-2)


Anti-Scl-70
Anticorpi anti-mitocondriali

Crioglobuline
VSH, PCR
Teste pentru SSc

Tratament
Multe medicamente au fost incercate in sclerodermie, dar putine au trecut testul studiilor adecvate, controlate cu
placebo, dublu-orb.
AINS si steroizii trebuie evitati, daca este posibil, deoarece pot agrava sau declana dezvoltarea crizelor renale.
Penicilamina i colchicia au fost folosite, cu unele dovezi ca ar putea incetini progresia.
Steroizii ajuta doar bolilor inflamatorii active, cum ar fi miozita sau artrita (dar ai grija pentru deteriorarea renala) i se
utilizeaza doar perioade scurte de timp.
Citotoxicele, cum ar fi azatioprina i ciclofosfamida pot avea unele beneficii; metotrexatul in doza mica poate fi mai
bine.
Agenii anti-TNF pot fi de ajutor la pacientii selectionati.
Ciclosporina poate fi benefica (dar ai grija la functia renala!).
Imunosupresia in doze mari cu suport autolog de celule stem a fost incercat. Cu toate acestea, rata de supravietuire a
fost srac!
Anti-TNFs, rituximab i anti-TGFs au fost incercate, fara prea multe dovezi de beneficii.
Inhibitori ai tirozin kinazei (imatinib i analogi) pot prezenta unele promisiuni.
sindromul Raynauds poate fi dificil de controlat. Evitarea frigului i purtarea de mbracaminte clduroasa poate ajuta.
Dozele mici de aspirin pot imbunatati circulatia. Alte tratamente care urmeaza s fie ncercate includ: doze mari de ulei
de pete sau ulei de ciubotica-cucului, blocante ale canalelor de calciu cu eliberare lenta sau cu aciune prelungita
(nicardipina, felodipina amlodipina, nimodipina.), Inhibitori ai ECA; blocante ale receptorilor angiotensinei-2, topici
NGT (gliceril trinitrat) unguent
Pentoxifilina, antagonist 5-HT (ketanserin. Nu un medicament liceniat), SSRI cum ar fi fluoxetina, inhibitori ai
fosfodiesterazei (sildenafil i analogi) sunt valoroase pentru cazurile severe.
Ischemia acuta ar trebui sa fie tratata cu infuzii de prostaciclina analogice (epoprostenol iloprost.); dei timpul de
njumtire este de doar cateva secunde, efectul clinic poate dura luni de zile (din motive necunoscute).
Infectia n pielea sclerodermatoasa are nevoie de tratament agresiv, de multe ori cu antibiotice pe cale intravenoasa.
Ar trebui cautate malabsorbtia i tratata: oxitetraciclina continua poate reduce suprainfectia bacteriana.
Omeprazol, eritromicinain doze mici, sau octreotid poate ajuta la tratarea refluxului i mbunatati motilitatea.
Hipertensiunea arterei pulmonare poata fi tratata cu inhibitori ai fosfodiesterazei (sildenafil i analogi) i antagoniti ai
receptorilor endotelinei 1 (bosentan)
Evitati blocantii canalelor de calciu daca nu exista implicare esofagiana pentru ca fac refluxul mai rau.

Conditii care imita sclerodermia

Un numar de conditii imita sclerodermia.


Fibroza sistemica nefrogena (nefrogen dermatopathy fibrosing)
Apare la pacientii cu insuficienta renala.
Similar cu fasciita eozinofilica.
Poate fi declansata de gadoliniu sau eritropoietina.
Scleromixoedema ( papulare mucinoase)
Apare este pacientii cu boli maligne, sau singur.
Ingroarea pielii.
Paraproteine de multe ori prezente.
Scleroedema
Apare la pacientii cu diabet zaharat.
Poate fi asociat cu prezena unui paraproteine.
Sindromul eozinofilic-mialgic
Patologia este similara cu fasciita eozinofilica.
A fost asociata cu consumul de L-triptofan ca supliment alimentar.
Sindromul uleiului toxic
Cauzata de uleiul de gatit contaminat cu anilina.
Eozinofilie predominanta.
Edeme ale membrelor cu schimbari de sclerodermie cum ar fi:
Artrita cu contracturi articulare.
Mialgie cu CK crescute.
Implicarea pulmonara cu infiltrate.

Fasciita eozinofilica (sindromul lui Shulman)

Boala rara cu eritem la nivelul membrelor i trunchiului si edem cu induratiedin cauza cresterii
depunerilor de colagen i infiltrarii cu eozinofile.
Etiologia i Imunopatologie
Cauza este incerta.
Infiltrarea fasciei cu limfocite, celule plasmatice i eozinofile.
IFN-y, IL-5 i IL-10.
histamina circulanta .
expresia genelor colagenului.
Caracteristici clinice
Non-pitting edem, de multe ori cu peau d'Orange.
induraie lemnoasa a tesuturilor profunde.
Durere musculara i slabiciune-perimiozita poate fi prezenta.
fara sclerodactilie.
Artrita n 40%.
Poate fi asociata cu tiroidita.
Asociere cu mielom, limfom, leucemie.
diagnostic
Eozinofilie in sange periferic.
Cresterea VSH .
Paraproteinele i crioglobulinele pot fi prezente.
Imagistica RMN a tesuturilor moi va fi anormala.
Biopsia-eseniala pentru confirmarea diagnosticului.
Manegement
Corticosteroizii sunt prima linie de tratament.
Hidroxiclorochina poate fi ca alternativa.
PUVA, ciclosporina, i hdlVlg au fost folosite n cazuri rezistente.

Sindromul antifosfolipidic (APS)

Acest set de sindroame (acum denumit uneori ca sindromul Hughes ") sunt asociate cu anticorpi
mpotriva unei game de fosfolipide relevante biologic.
Etiologia i imunopatologie
Ambele sexe pot fi afectate, dei pare a fi mai frecvent la femei.
O treime din pacientii cu LES pot avea anticorpi APL.
Asociere MHC a fost raportata (DR4, DR7, printre altele). De ce anticorpii apar nu este
cunoscut, dei anticorpii non-patogeni pot fi indusi de infecie.
Aspect de anticorpi APL poate fi declansat de infectii virale (EBV, HIV, virusurile hepatitice),
infectii bacteriene, malarie, leishmanoza, sifilis, i pneumonie.
Anticorpii APL poa fi de asemenea observati n asociere cu bolile maligne (limfom, tumori
solide), sindromul Klinefelter, i alte boli autoimune (anemie pernicioasa, diabet, boala
inflamatorie a intestinului, ITP).
Anticorpii par sa recunoasca o varietate diferita de fosfolipide, dar anticorpii patogeni par a
necesita prezena unui cofactor, 32-glicoproteina-l (apolipoproteina H). Anticorpii antifosfolipidici care apar ca urmare a infeciei (cum ar fi sifilis, infecie cu EBV) nu necesita
prezenta p2-glicoproteina-l, i nu par s provoace o tulburare de coagulare.
Spectrul de anticorpi includ anticorpi anti-cardiolipina i anticoagulantii lupusului. Oricare
poate fi gasit in absena celuilalt, dar semnificatia clinica este identica.
Activitatea anticorpilor in vivo este complexa, dar include activarea trombocitelor, interferarea
cu functia celulelor endoteliale (productie prostaciclina redusa, reducerea functiei
trombomodulinei ), activarea complementului i niveluri reduse de proteine C i S, ceea ce duce
la efecte procoagulante.
Un "al doilea factor" poate fi necesar pentru a declansa tromboza (pilulele contraceptive orale
(OCP), sarcina, tumorile maligne, etc.)
Alti anticorpi APL care pot fi gasiti includ:
anti-protrombina
anti-anexina V
anticorpi pentru fosfatidilserina, fosfatidilinozitol, fosfatidiletanolamina.

Caracteristici clinice

Anticorpii anti-fosfolipidici pot aparea fie ca un caz izolat sau in asociere cu alte
boli de esut conjunctiv, de obicei LES.
Caracteristicile clinice majore sunt trombozele arteriale i venoase, cu embolie
pulmonar, avort spontan recurent, i trombocitopenie. Deoarece sistemul arterial
poate fi afectat, accidentul vascular cerebral la tineri trebuie sa fie intotdeauna
investigat. Ocluzilei vasculare cerebrale minore recurente pot duce la o dementa
multi-infarct.
Pierderea fetala recurenta este comuna.
APS este asociat cu ITP i anemie hemolitica.
Alte sindroame clinice asociate includ: sindromul Budd-Chiari, coreea, mielita
transversa, hipertensiunea pulmonara (PEs asimptomatice recurente), precum i
leziuni valvulare cardiace.
Livedo reticularis este un marker cutanat util, i pot fi asociat cu sindromul lui
Sneddon (hipertensiune, boli cerebrovasculare, i livedo).
APS catastrofale (CAPS): insuficienta multipla de organ, asociat cu sindromul de
detresa respiratorie a adultului (ARDS).

APS: diagnostic si tratament


Diagnostic

Suspiciunea clinica ar trebui sa conduca la testarea pentru anticorpii IgG i IgM anticardiolipina (ACAS) i studii de coagulare pentru anticoagulantele lupusului (ALC), care ar
trebui s includa APTT (prelungit) i dilutia testului Russell cu venin de vipera (dRVVT)
(prelungit).
85% din pacienti vor avea atat ACA i LAC, dar fiecare poate fi prezent singur
FBC ar trebui sa fie verificate pentru trombocitopenie.
Semnificaia IgM ACA singure este incerta, dar, daca se asociaza cu semne clinice de tromboza
recurenta, acest lucru ar trebui tratat cu seriozitate.
IgA ACA au fost descrise. Ele pot fi asociate cu tromboza.
IgG ACA sunt cel mai puternic asociate cu tromboza.
Un test VDRL fals-pozitive poate fi observat, dar acest lucru nu este diagnostic.
de ajutor:
Testele pentru 2-glicoproteina-l sunt disponibile si pot ajuta pentru a distinge intre anticorpii
fara nici o semnificaie declansati de infecie i cei de importanta patogena. In prezent, nu este
clar faptul c acestea sunt necesare pentru managementul de rutinA.
Nu exista nici o corelaie ntre valoarea numerica a ACA detectati prin ELISA i severitatea
simptomelor, dei a existat o sugestie ca nivelurile lor se poate corela cu bolile neurologice n
LES.
Pentru a determina daca exista o APS primara sau secundara, o cautare completa trebuie fcuta
pentru alti markeri ai bolilor de tesut conjunctiv.
Testele pentru anticorpii fosfolipidelor individuale sunt disponibile n centrele de cercetare
pentru investigarea cazurilor atipice.
Nu exista nici un indiciu ca monitorizarea de rutina a concentraiilor de anticorpilor antifosfolipide este de ajutor.

Teste pentru diagnostic

Teste pentru monitorizare

FBC

FBC

Anticorpi anti-cardiolipina IgM


si IgG

INR (warfarina)

APTT

dRWT
Anti 2-glicoproteina 1
ANA
dsDNA
ENA
C3, C4
Screening trombofilie
(excluderea altor boli
trombofilice)
Excluderea homocistinuriei
Teste pentru APS

Management
Pacienii asimptomatici nu necesita tratament, sau doar doze mici de aspirina.
Odata ce tromboza a avut loc, nu exista nici un rol pentru aspirina singura.
Pacienii simptomatici necesita tratament cu warfarina pe viata cu INR 3-4. n cazul n care evenimente
trombotice continua, trebuie sa se adauge doze mici de aspirina (ferii-va de complicatiile hemoragice).
Rolul steroizilor citotoxicelor este controversat, dar poate fi ncercat n cazul n care exist n
continuare evenimente trombotice catastrofale. Nu ne asteptaa sa existe o mare schimbare n nivelurile
anticorpilor.
Hidroxiclorochina poate fi de ajutor (inverseaz activarea trombocitelor)
Plasmafereza poate fi incercata, dar ferii-v de rebound-ul anticorpilor.
APS catastrofale (mortalitate 50%) este tratat cu metilprednisolon IV 1g / zi * 3, cu heparinizare totala.
Plasmafereza i hdlVlg au fost de asemenea folosite. 375mg Rituximab / m2 poate fi folosit ca o
alternativa. Este nevoie de sprijin ITU.
Pentru administrarea n timpul sarcinii, nici un tratament sau doze mici de aspirina este recomandat
pentru cei fara antecedente sau antecedente numai de pierderi n primul trimestru.
n cazul in care exista o istorie de doua pierdere /-al treilea trimestru tratamentul se face cu doze mici
de aspirina heparina subcutanat.
Daca exista antecedente de tromboza, aspirina in doze mici i heparina sunt sugerate, chiar i pentru
primele sarcini. Imunoglobulina intravenoasa poate fi, de asemenea, valoroasa. Trombocitopenia este
rareori severa, dar, n cazul n care este, hdlVlg i steroizii pot ajuta. Splenectomia poate creste tendinta
trombotica. Danazol poate fi, de asemenea, benefic.

Fenomenul Raynaud

Fenomenul Raynaud se refera la un raspuns vascular exagerat la rece (si uneori


emotie). Comuna la femei fara semne de boala de baza (primar), dar pot fi asociate
cu boli ale tesutului conjunctiv (LES, RhA, dermatomiozita, sclerodermia,
sclerodermie limitata), boli ocluzive arteriale (coaste cervicale), hipertensiune
pulmonara, boli neurologice, paraproteinemie (inclusiv crioglobulinemie , infectia
cu VHC, macroglobulinemie Waldenstrom), traumatisme, socuri electrice,
medicamente (derivai de ergot, B-blocante, bleomicina, vinblastina, si cisplatina).
Raynaud primar tinde sa fie mai putin sever.
Caracteristici clinice
Schimbare de culoare indusa la rece (albastru-alb-rou la reincalzire).
Poate afecta urechile i nasul daca este sever.
Poate fi asociat cu migrena.
Cazurile severe pot duce la ulceratii ischemice i gangrena daca este lasata
netratata.
Pot aparea ulceraii cutanate.
Distincia de acrocianoza i eritromelalgia:
acrocianoza afecteaza femeile tinere si provoaca predominant modificri de culoare
cianotic persistente. Nu cauzeaza daune pe termen lung i tratamentul nu este
necesar;
Eritromelalgia afecteaza predominant barbatii si cauzeaza decolorare rosie la
picioare i maini. Acesta poate fi primar sau asociat cu policitemiei rubra vera,
trombocitoza esentiala, boli ale tesutului conjunctiv i terapia medicamentoasa
(bromocriptina i analogii). Poate rAspunde la aspirina.

diagnostic
Excludei cauze secundare, de exemplu boli autoimune i paraproteinemia.
Verificai crioglobulinele i dovezi ale infectiei cu VHC.
Termografia cu provocare rece este utila.
Capilaroscopia va identifica caracteristicile timpurii vasculare ale sclerodermiei.
Verificai coaste cervicale i luati n considerare angiografia MR.

Teste pentru diagnostic

Teste pentru monitorizare

FBC, ESR

Ca pentru bolile care stau la baza

Imunoglobuline si electroforeza

Capilaroscopie seriala

Screeningul autoanticorpilor
ENA
Crioglobuline (aglutinare la rece)

Vascozitate
Status HCV
Capilaroscopie
Termografie

Teste pentru sindromul Raynaud

Tratament
Evitai expunerea la frig, in special schimbarile rapide de temperatura.
Manusi si sosete termice (manusile cu baterii sunt utile, dar, de obicei, pacienii se plang c
sunt prea voluminoase).
Fumatul interzis !!
Aspirina in doze mici i omega-3 din uleiul de peste poate fi de ajutor pentru cazurile
usoare.
GTN unguent topic este foarte util pre-expunere.
Blocante ale canalelor de calciu (nifedipina, nicardipina, nimodipina,amlodipina, diltiazem)
sunt de prima linie. Preferabil s se utilizeze formule cu eliberare lenta sau medicamente cu
actiune prelungita.
Inhibitori ACE i inhibitori ai angiotensinei 2 pot fi utilizati.
Cei mai multi pacienti cu Raynaud vor avea tensiune arteriala sczuta i tolereaza slab
antihipertensivele .
Dozele mari de vitamina E este o alternativa utila.
Alprostadil (PGE1) i epoprostenol (PGI2) perfuzii poate da ajutor prelungit. Essential dac
exista ischemie digitala critica.
Heparina (nefractionata sau cu greutate moleculara scazuta) poate fi, de asemenea, de ajutor
in cazurile severe (probabil din cauza reologice i proprietailor antiinflamatorii).
Sildenafilul i analogii sunt eficienti.
Chirurgia poate fi necesara pentru leziunile de compresiune sau pentru a efectua
simpatectomia. Poate fi necesara amputarea.

Livedo reticularis
Marmorare a pielii, care este mai rau cu expunerea la frig. Forma benigna primara este mai frecventa la femei. Formele
secundare pot fi asociate cu boli ale esutului conjunctiv i ulceraii. Este particular asociat cu sindromul antifosfolipidic si
cu LES si sindromul lui Sneddon. Se poate vedea n crioglobulinemie i sindroamele de hipervascozitate . Tratamentul
este pentru boala de baza.
Febra reumatica
Dupa o perioada de declin, febra reumatica este acum din nou in crestere , in paralel cu creterea infeciei cu streptococi
din grupa A.
Etiologia i imunopatogenia
Boala se datoreaza mimetismului molecular intre proteinele M streptococice i N-acetil--D-glucozamina gasita in
anumite tulpini de streptococi de grup A (GAS) si proteinele miocardice (raspuns autoimun cu reactivitate incrucisata).
Faringita este un precursor esenial.
Exprimarea CD44 n faringe poate fi importanta-leaga GAS.
Exista o asociere slaba in unele grupuri rasiale cu antigenele MHC clasa II.
Caracteristici clinice
Criterii majore: cardita, poliartrita migratorie, coreea, nodulii subcutanati, eritem marginatum.
Criterii minore: febra, artralgii, proteine de faza acuta crescute, interval PR prelungit.
Dovada de infectie recenta GAS (creterea ASOT, anti-ADNaza B, cultura pozitiva, sau detectarea antigenului).
Diagnostic
Nu exista teste imunologice specifice.
Diagnosticul este clinic, susinut de serologie / bacteriologie.
Tratament
Se trateaza in faza acuta cu doze mari de aspirina, impreuna cu antibiotice anti-streptococice.
Steroizii pot fi utilizata in cardita (prednisolon 2mg / kg timp de 1-2 saptamani, apoi scaderea dozei).
Pe termen lung penicilina profilactic V 500 mg bd timp de cel puin 10 ani.
Vaccinuri streptococice pot fi utile, dar sunt dificil de dezvoltat din cauza reactivitatii ncruciate.

Fibromialgia
Afectiune caracterizata prin dureri musculare si articulare pe scara
larga. Punct de sensibilitate tipic. Puternic asociat cu sindromul
oboselii cronice.Nici un test specific de diagnostic. Se cerceteaza
perceptia durerii la nivel central. Defecte asociate cu transportul
serotoninei, metabolismul si receptorii, precum i polimorfisme n
b-adrenorenoreceptori si receptorii dopaminei, au fost implicate.

Cursul 22

Sindromul vasculitic

Cauze ale vasculitei

Termenul "vasculita" implica inflamatie care afecteaza n principal vasele de sange. Efectele procesului depind de
localizarea schimbarii inflamatorii i dimensiunea i tipul vasului implicat. Nu este clar de ce este selectivitate
pentru vasele de un anumit tip, marime sau locatie. Dei, n prezent, vasculita este mprita n primara i secundara,
este foarte probabil ca, cu trecerea timpului, sa se identifice factori declansatori din mediu pentru cele mai multe
dintre aa-numitele "vasculite primare".
Vasculita primara
Au fost propuse multe clasificari pentru vasculita primara, dar cele mai satisfacatoare se bazeaza pe marimea
vaselor de sange implicate i de prezenta sau absenta granulomul. Cu toate acestea, exista o suprapunere
considerabila in ceea ce priveste marimea vaselor implicate.
Vasculita secundara
Exista mai multe cauze de vasculita secundara si ceea ce urmeaza nu este o lista exhaustiva.
Infecii: bacteriene (streptococi, endocardita bacterian), spirochete (sifilis, borrelia), fungice (Histoplasma),
micobacteriene, ricketti, virale (EBV, HIV, CMV VZV hepatita A,B i C, influenza), cu i fara crioglobuline.
Maligne: leucemie cu celule proase, limfom, leucemie mieloida acut cu i fara criofibrinogen.
Medicamente: biologice (boala serului), contraceptive orale, sulfonamide, peniciline, tiazidice, aspirina, droguri
ilicite (cocaina, amfetamine, LSD).
Secundar altor boli autoimune: ciroza biliara primara, Sindromul Goodpasture, LES, RHA, scleroza sistemic,
sindromul Sjogren, polimiozita / dermatomiozita, urticarie, policondrit recidivanta.
Secundar bolilor inflamatorii intestinale: colita ulcerativa, boala Crohn. De asemenea, operatia de bypass intestinal.
Deficit ale componentelor complementului: deficit de 1-antitripsin.
Imita vasculita: emboli colesterolici, embolie myxoma, ergotism.

Artere mici

Artere medii

Artere mari

Vene

Boala Buerger

Boala Buerger

Boala Takayasu

Boala Buerger

Purpura Henoch-Schonlein

Sindromul
Kawasaki

Poliarterita microscopica

Poliarterita nodoasa

Fara granulom

Angita primara CNS

Boala Behcet

Sindromul
Cogan

Boala Behcet
Hipergamaglobulinemie
Purpura Waldenstrom
Cu granulom
Granulomatoza
Wegener

Boala Takayasu

Sindromul ChurgStrauss

Arterita cu
celule gigantice

Granulomatoza
limfomatoida

Clasificarea vasculitei primare

Teste diagnostice
biopsie
Cel mai important test de diagnostic este de multe ori biopsia organului afectat, ceea ce este deosebit de convenabil daca
pielea este implicata. Unele vasculite pot mima neoplazia, boala Wegener i granulomatoza limfomatoida, i, prin urmare,
poate fi dificil sa se faca distincia pe imagistica.
Biopsiile mici sunt adesea non-diagnostice daca vasele de sange nu sunt incluse.
Biopsia arterei temporale este esentiala in arterita cu celule gigant
.
Imagistica
Imagistica este o sursa esenia de informaii de diagnostic n vasculita craniana (RMN-ul este mai bun decat CT), cu
excepia cazului in care biopsia invaziva este considerata justificata.
Angiografia este deosebit de utila in identificarea bolii vaselor mari si medii. MR angiografia este mai putin invaziva
decat angiografia conventionala.
n cazul n care este suspectata de implicarea arterelor coronare, ECG, ecocardiografia i angiografia coronariana vor fi
necesare.
Teste imunologice
Determinarea imunoglobulinei contribuie foarte puin la diagnostic, fiind ridicata non-specific.
Electroforeza este necesara pentru identificarea paraproteinelor.
Luai n considerare posibilitatea crioglobulinemiei i criofibrinogenemiei.
Determinarea complementului (inclusiv produse de descompunere ale complementului sau alte teste ale complementului)
sunt eseniale, n special n vasculita secundara.
Testarea autoanticorpilor ar trebui s includ ANA, ENA, dsADN, i ANCA (inclusiv MPO i PR3).
Rolul anticorpilor anti-celule endoteliale (AECA) nu se determin pentru ca aceti anticorpi nu par a fi specifici bolii

Raspunsul in faza acuta

Raspunsul in faza acuta este in cea mai mare parte ridicat (cu excepia LES dei
ESR este mare, i sclerodermie).
In unele vasculite, caruloplasmina este semnificativ crescut. Aa se explica
culoarea verzuie a serului de la pacientii cu vasculita activa.
Feritina este mare (> 1000) la adulii cu boala Still.
Nivelele complementului vor fi crescute: att C3 cat i C4 sunt proteine de faza
acuta.
Electroforeza serica va arata reducerea albuminei (proteina negativa de faza
acuta) i cresterea unei banzi (1-macroglobulina).
Nivelurile de fibrinogen vor fi de asemenea crescute.
Monitorizarea regulata a raspunsului in faza acuta ofer informaii utile cu privire
la raspunsul bolii la tratament.
Numaratoarea celulelor sangelui
Va arata de multe ori anemie in bolile cronice,asociata cu trombocitoza.
Exista de multe ori limfopenie.

Purpura Henoch-Schonlein (HSP)

Etiologia i imunopatogenia

HSP este o boala a vaselor mici de sange, caracterizata prin purpura


palpabila i declansata de infectii, medicamente, alimente, intepaturi de
insecte, si ocazional malignitate.
Complexele imune care contin IgA pot fi detectate in esuturile afectate,
inclusiv glomeruli. Acestea implica atat lgA1 i lgA2, dar pot conine IgA
polimeric in cea mai mare parte.
Factorii reumatoizi IgA sunt de asemenea detectabili i nivelurile sunt cele
mai ridicate in faza acuta a bolii; IgA ANCA pot sa apara la unii pacienti
(dar nu suficient de frecvent pentru a fi diagnostic).
Cresterea policlonala in IgA.
Complementul C3 i C4 este normal, dar C3d este crescut, indicand o
cretere in turnover-ul complementului. Nivelurile properdinei sunt
scazute n timp ce nivelurile de C1q sunt normale, sugerand activarea pe
cale alterna. Depozitele de properdina i C3 pot fi detectate n rinichii
afectati. Exist o incidenta crescuta a HSP la pacienii cu deficit C2 i C4.

Infectii care cauzeaza HSP

Medicamente care cauzeaza


HSP

Streptococi

Cefuroxim

Hepatita B

Vancomivina

Herpesvirusuri

Enalapril

Parvovirusul B19

Captopril

Virusul Coxsachie

Diclofenac

Adenovirusuri

Ranitidina

Helicobacter pylori
Pojar
Oreion
Rubeola

Cauze ale HSP

Prezentare clinic
n principal, boala copiilor mici, cu o vrsta de debut la aproximativ 3 ani, desi poate aparea la orice varsta a
adultului cu cronicizare.
Predominanta masculina. Adesea, precedenta de infectie a tractului respirator superior.
Clinic este tipica purpura palpabil n special n zonele de presiune (osete). Prezinta urticarie, i pot deveni
confluente. Exist implicare gastro-intestinala, de multe ori cu hemoragie G1 i asociate cu colici, vrsturi, i
invaginaie (3%).
Boal renal cu nefrita apare la 50%din pacienti, dei n cele mai multe cazuri se recupereaz spontan i nu duce la
leziuni renale pe termen lung. Se poate repeta n rinichiul transplantat n proporie mic, cu leziuni renale progresive
(4-14%). Boal renal poate fi mai frecventa la adult.
Implicarea testicular, hemoragia pulmonar, pancreatita i implicarea SNC sunt toate complicaii foarte rare.
Implicarea miocardica apare la adulti, dar rareori la copii. Febra 45-75% din cazuri i de multe ori cu artralgie
migratoare. Poate recidiva la cteva sptmni sau luni i sunt considerate a fi declanate de streptococii hemolitici.
Diagnostic
Diagnosticul se bazeaz pe semne si simptome. Dac exist dubii, biopsie va ajuta. n practic, doar complementul
C3, C4 i imunoglobulinele totale vor fi msurate. IgA crescut n numai 50% din cazuri. Testele pentru complexele
imune IgA i factorii reumatoizi IgA nu sunt disponibile de rutin .
Tratament
Aspirina ar trebui s fie evitat, deoarece va exacerba hemoragia intestinal.
Steroizii reduce simptomele, dar nu scurteaza boala; ele pot reduce riscul de dezvoltare a nefritei.
Factorul Xlll, care este necesar pentru vindecarea peretelui intestinului, a fost folosit experimental introdus prin
perfuzie pentru a reduce hemoragia Gl.
Nu exist dovezi concludente pentru a sprijini utilizarea de plasmafereza sau citotoxice, dei acestea din urm ar
putea fi utilizate n cazul n care a existat o implicare mai mare glomerulara cu proteinurie semnificativ.
Tratamentul nu este necesar n general, HSP fiind o boala auto-limitanta.

Teste pentru diagnostic

Teste pentru monitorizare

Sumar de urina

Sumar de urina

FBC

FBC

Cr&E

Cr&E

VSH, PCR

VSH, PCR

C3, C4

C3, C4

ASOT

Biopsie (piele,rinichi)
Teste pentru HSP

Nefropatie IgA (boala Berger)


Nefropatia IgA (boala lui Berger) este probabil strans legata de HSP, i poate fi HSP
cu boala renala, dar fara eruptie cutanata ca si cum leziunea glomerulara este
identica (depunere IgA, cu C3).
Preponderenta masculina.
Adesea, precedat de o infectie a tractului respirator superior.
Spre deosebire de HSP, poate fi familiala, dar nu au fost identificate gene specifice.
Poate sa apara implicarea intestinala si artralgii.
Asociat cu complexe imune IgA i IgA RhF.
Antigene ale membranei Haemophilus Parainfluenzas au fost detectate in rinichi, i
se crede ca acesta poate fi antigenul candidat declansator.
Cresterea persistenta policlonala a IgA prezente.
Recidivele i remisiuni sunt comune, dar prognosticul pe termen lung este bun
Se poate repeta in rinichiul transplantat.

Boala Buerger (tromboangeita obliteranta)


Afecteaza cu predominanta arterele si venele mici i mijlocii.
Apare mai ales la barbatii fumatori> 30 de ani (<5% din pacienti sunt nefumatori).
Se prezinta ca tromboflebita migratoare cu claudicatie la nivelul membrelor inferioare, i
mai puin frecvent la nivelul membrelor superioare.
Fenomenul Raynaud este comun.
Semnele ischemice vor aparea cu cangrena periferica.
Semnele sistemice sunt de obicei absente.
Fara raspuns de faza acuta.
Histologia prezinta infiltrarea precoce a vaselor de sange de catre neutrofile, i celule
mononucleare lterioru. In cele din urma fibroza survine la nivelul venelor.
Leziuni inflamatorii active se imbunatatesc cand fumatul inceteaza, sugerand un efect
toxic direct, dar leziunile fibrotice nu se vor imbunatati.
Diagnosticul se face pe baza istoriei angiografiei.
Cea mai importanta interventie terapeutica este incetarea fumatului.
Aspirina, vasodilatatoarele, anticoagulantele nu au nici o valoare dovedita, dei perfuzii
cu epoprostenol pot ajuta.
Poate fi necesara amputarea.

Vasculita hipersensibila ("alergica)


Acesta este un termen generic, care este mai puin utilizat n prezent, pentru
vasculita vaselor mici cutanate.
Nu este o boala discreta i poate fi cauzata de:
medicamente, infecii
LES / SS
crioglobuline
boli inflamatorii intestinale
HSP.
Caracteristicile tipice sunt:
purpura
urticaria
ulceraiile
bulele
Caracteristicele sistemice (febra, artralgii, mialgii).
Medicamentele care cauzeaza vasculita vaselor mici includ:
hydralazine, Propylthiouracil, alopurinol, tiazide, sulfonamide, fenitoina, aur,
penicilina, unele medicamente (hidralazine, propilthiouracil),de asemenea, trigger
pentru aparitia anti-MPO ANCA.

Poliarterita microscopica (PAM)


Etiologia i imunopatogenia

PAM este un vasculita agresiva a vaselor mici, care este diferita de poliarterita nodoasa. Se crede ca ANCA joaca un rol
patogenic n dezvoltarea bolii renale.

Poate avea loc n familii, sugernd fie un agent transmisibil sau un fond genetic.
Semne clinice

Boala are un debut relativ brusc cu un prodrom scurt de febra, stare generala de rau, si mialgii / artralgii, urmata de debutul
glomerulonefritei cu hipertensiune arteriala i insuficienta renala.

Pot exista hemoragie pulmonar mimand sindromul Goodpasture. Acest lucru are o mortalitate ridicata (75%) .

Complicatiile extra-renale includ: pierderea in greutate, mononevrita multiplex, vasculita cutanata, episclerita, rareori
implicare coronariana, pulmonara si implicarea cailor respiratorii superioare nu se produce.
Diagnostic

Biopsia renala arata o glomerulonefrita necrozanta fara dovezi de granulom.

Leziunile renale sunt similare cu cele gasite in granulomatoza Wegener.

Exist un numar mic de imunoglobuline i complement in biopsie (GN pauci-imuna).

Granulomul nu se gaseste in biopsii.

Angiografia vaselor mezenterice nu arata microanevrismele, distingandu-se astfel MPA de poliarterita nodoasa (PAN).

P-ANCA, cu specificitate anti-mieloperoxidaza pe ELISA, poate fi detectat n serul a 75% dintre pacieni; Cativa pacieni au
specificitate C-ANCA cu proteinaza 3; unii pacieni pot avea, de asemenea, anticorpi anti-GBM.

C3, C4 va fi normal sau crescute.

Vsh/CRP vor fi crescute.

Anemia normocitara normocroma este de ateptat.

Creatinina poate fi crescuta.

Hematuria microscopica este constanta i nu va fi proteinurie (> 3g / 24 ore).

Alte anomalii raportate includ eozinofilie (14%)


Tratament

Tratamentul este cu doza mare (de obicei intravenos) de steroizi i ciclofosfamida (bolus IV sau oral continuu).

rol activ al plasmaferezei in pastrarea functiei renale.

Rituximab poate fi o alternativa eficienta la ciclofosfamida

Azatioprina sau metotrexat pot fi utilizate ca terapie de intretinere dupa ce remisiunea a fost obinuta.

Profilaxia Pneumocystis este necesara.

Teste pentru diagnostic

Teste pentru monitorizare

Sumarul de urina (proteine)

Sumarul de urina (proteine)

FBC

FBC si WBC diferential

Cr&E

Cr&E, LFTs (MTX,AZA)

ANCA (MPO,PR3) si titrul antiGBM

Titrul ANCA

ESR, CRP

ESR, CRP

Biopsie renala

Teste pentru MPA

Angeita primara a CNS (PACNS)


Etiologia i caracteristicile clinice

Vasculita cerebrala primara este foarte dificil de diagnosticat ante-mortem fara a recurge la biopsie, care are riscuri
semnificative.

Diagnosticul de excludere n cazul pacienilor cu un deficit neurologic dobandit.

Infecii, cum ar fi HIV si VZV trebuie sa fie excluse.

Caracteristici similare au fost gasite n urma consumului de cocaina, amfetamine, i fenilpropanolamina, in ergotism, i cu
feocromocitoame, sugerand o origine vasospastica.

O asociatie cu virusurile (virusuri herpetice) i Mycoplasma a fost, de asemenea, postulat; curcanii infectati cu Mycoplasma
gallisepticum dezvolta o boala foarte asemanatoare.

Boala este rara, i este in primul rand a arterelor mici ale cortexului i meningelui.

Prezinta la pacientii mai in varsta cu dureri de cap, tulburari de functiilor mentale mai mari, i accident vascular cerebral.
Barbatii sunt mai frecvent afectati.

O varianta mai benigna a fost de asemenea descrisa (angeita benigna a SNC (BACNS)), care se gasete mai frecvent la femei.

Simptomele sistemice sunt absente (daca sunt prezente, este probabil sa existe o vasculita sistemica cu afectare cerebrala).
Diagnostic

Histologia arata ca cele mai multe cazuri au un infiltrat granulomatos in jurul vaselor de sange (angeita granulomatoasa a
SNC (GACNS)).

CSF poate fi normal sau prezinta proteina si a numarul de celule crescut .

Poate fi necesara scanarea IRM si angiografia pentru a stabili extinderea bolii.

Nu exista teste imunologice specifice utile. Testul pentru vasculita sistemica (ANA, ANCA), fac parte a criteriilor de excludere.
Tratament

Tratamentul este cu steroizi si ciclofosfamida, ca i pentru granulomatoza Wegener. Azatioprina (AZA) i metotrexatul (MTX)
pot fi folosite pentru a mentine remisia.

Utilizarea vasodilatatoarelor cerebrale (nimodipina, nicardipina) pentru a diminua vasospasmul a fost, de asemenea,
sustinuta.

Teste pentru diagnostic

Teste pentru monitorizare

Screening infectios (HIV, sifilis,


herpesvirusuri, Mycobacterii,
Borrelia, Bartonella)
FBC

FBC si WBC diferential

Cr&E

Cr&E, LFTs (MTX,AZA)

Titrul ANCA (MPO, PR3)


ANA, ENA, dsDNA
Imunoglobuline si elecroforeza
C3, C4
ESR, CRP

ESR, CRP

Biopsie de creier
Teste pentru PACNS

Boala Behcet
Aceasta este o vasculita multisistemica care, neobinuit, implic venele precum i
arterele. Criteriile internaionale convenite de diagnostic sunt dupa cum urmeaza.
Ulceraii orale recurente cu cel puin doua din urmatoarele: ulceraii genitale
recurente, leziuni oculare, leziuni ale pielii, formarea de pustule sterile la site-ul
traumatismului pielii, punctie cu ac.
Etiologia i imunopatogenia
Histologia prezinta inflamatia transmurala vasculara cu implicare arteriala i venoasa.
Boala este comuna in tarile est-mediteraneene in cazul in care exista o asociere
puternica cu HLA-B5 (B51) i, de asemenea, un creteri DR2, DR7, i DR52.
Cazuri sporadice apar, iar acestea nu au aceleai asociaii MHC.
Polimorfisme au fost identificate n ICAM-1, VEGF, iar gena FMF (MEFV), printre altele.
Semnificaia este necunoscuta.
Cauza bolii este necunoscuta.
Un raspuns anormal la antigenii mucinelor Streptococului i eventual antigenii
Helicobacter pylori a fost postulat
Caracteristici imunologice includ urmtoarele:
Raspuns excesiv la polimorfismul fMLP.
Anticorpii IgA ai proteinei de oc termic de 65kDa bacterieni.
Anticorpii anti-celule endoteliale detectabile (acestea sunt nespecifice).
Nivelele reduse lectinei de legare a manozei sunt asociate cu boli mai grave.
Exista alterare in ambele subseturi Th1 i Th2 i producerea de citokine.
Autoanticorpii au fost identificati la o serie de antigeni, inclusiv anti-Saccharomyces
cerevisiae (ASCA), ca i n boli inflamatorii intestinale, antigen S- retiniene, alte antigene
retiniene, i anti-kinectin. Fara specificitate diagnostica.

Caracteristici clinice si de prezentare


Boala se caracterizeaza prin ulceraii orogenital recurente, similar cu ulceraie aftoasa dar
mai profund, care se poate vindeca cu cicatrice.
Poate aparea eritem nodos.
Boala de ochi este adesea prezenta, inclusiv: uveita anterioara i posterioara, hipopion,
vasculita retiniana, atrofie optica.
Caracteristici vasculare includ: tromboflebita, tromboza venoasa profunda (TVP), arterita
(vas mare).
Artralgii / artrita, care este adesea asimetrica i de obicei afecteaza articulaiile mari, in
special la genunchi.
Boala CNS se datoreaza vasculitei si de obicei provoaca leziuni pontine.
Alte complicatii ale SNC include: pseudotumora cerebrala, mielita, meningita, tromboza de
sinus dural, sindroame cerebrale organice.
Boala CNS este rara, dar cu un marker de prognostic slab.
Hemoragie pulmonara (cu infiltrate difuza).
Nefrita (rar).
Boli gastro-intestinale: boli inflamatorii intestinale clinic si histologic similare cu boala
Crohn.
Tromboza venoasa poate duce la un sindrom Budd-Chiari i obstructia venei cave.
Amiloidoza este o complicaie pe termen lung

Diagnostic
Nu exista markeri de diagnostic de rutina; diagnosticul este clinic. Exista un raspuns de faza acuta
semnificativ.
Complementul C9 este adesea crescut. Exista niveluri ridicate circulante ale factorului von Willebrand (FvW).
Anticorpii anti-cardiolipina pot fi crescuti in unele cazuri. 25% dintre pacienti pot avea crioglobuline.
Imunoglobulinele sunt policlonal crescute. Cazurile MHC-asociate, dar mai frecvent cazuri sporadice, arata
fenomenul de pathergy. Testarea intenionat pentru pathergy poate fi folosita ca un test de diagnostic.
Tratament
Tratamentul este dificil, i in principal vizeaza controlul simptomelor.
Ulceratiile gurii pot fi tratate cu steroizi topici (granule de hidrocortizon, triamcinolon pasta, spray-uri cu
steroizi pentru astm pulverizate direct la ulcere). Ulceratiile genitale pot fi tratata cu creme cu steroizi topici.
Artrita este de obicei tratata cu AINS. Ulceratiile pot fi tratate cu colchicina sau talidomida.
Colchicina provoaca diaree n doze mari. Thalidomida nu trebuie utilizata la femeile de varsta fertila, fara
dezbatere cu privire la riscurile teratogene. Aceasta determina neuropatie.
Este necesar consimtamantul detaliat. Furnizorii din Marea Britanie cer participarea la un program de
monitorizare oficial.
Studii de conducere nervoasa de referin sunt obligatorii. Riscurile sunt semnificative,iar beneficiile adesea
lipsesc.
Pentoxifilina este un agent oral alternativ (slab!) la anti-TNF.
Corticosteroizii au un efect benefic pe termen scurt, dar exista putine dovezi pentru beneficii pe termen lung
si utilizarea cronica ar trebui evitata.
Vasculita sistemica justifica utilizarea de ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, micofenolat mofetil sau doze
mici de metotrexat oral saptamanal.
implicarea ochilor i SNC poarta un prognostic slab. Azatioprina, micofenolat, ciclosporina, tacrolimusul s-au
dovedit a fi de un beneficiu semnificativ, dei, de obicei, boala recidiveaza cand medicamentele sunt retrase.
Medicamentele anti-TNF (etanercept, infliximab) sunt valoroase n boala severa.
lnterferon-A2A (3-19mU 3x pe saptamana) este benefic pentru ulceratii greu de rezolvat si in boli oculare
sau boli neurologice.
Alte medicamente care au fost folosite includ dapsona i clofazimine.
Anticoagulantele trebuie s fie folosite cu grija si sunt, probabil, contraindicate daca exista boala retinei.
Cerei sfatul oftalomogic de specialitate

Teste pentru diagnostic

Teste pentru monitorizare

FBC

FBC

Cr&E

Cr&E

ESR, CRP

ESR, CRP

Anticorpi anti-cardiolipina

Monitorizare medicamente (nivel


ciclosporina, tacrolimus, LFTs)

Lupus anti-coagulant (dRWT)


Teste de excludere (ANCA, ANA,
ENA, dsDNA)

Teste pentru boala Behcet

Poliarterita nodoasa (PAN)


Etiologia i imunopatogenia
Asociere foarte puternica cu infectia hepatitei B.
Incidenta foarte mare in zonele in care VHB este endemica.
10-30% din cazuri sunt asociate cu VHB, dei aceast cifra este mai mare n zonele endemice.
Incidenta este in scadere cu utilizarea tot mai mare a vaccinurilor VHB.
Imunofluorescenta demonstreaza antigene HBV. IgM si complement in peretii vaselor.
De asemenea, asociate cu tuberculoza i infectii cu HIV.
Exista o legatura foarte puternica cu leucemia cu celule paroase, si o vasculita like-PAN poate fi
prima caracteristica a procesului leucemic.
Nu este o boala putin frecventa, cu o prevalenta de 63 pe milion.
Inflamatia necrozanta a arterelor mijlocii, provoaca dilatarea anevrismala.
Caracteristici clinice si de prezentare
Principalele caracteristici clinice ale PAN sunt:
febra
Scadere in greutate
leziuni nodulare ale pielii, dureroase (care trebuie sa fie diferentiate de cele ale eritemului nodos)
hipertensiune (de multe ori cu un tahicardie)
dureri abdominale (colecistita poate fi o caracteristica)
mialgie
artralgii
mononevrita multiplex, neuropatie periferica
orhita.

Diagnostic
Principalele caracteristici de diagnostic sunt prezena de micro-anevrisme pe angiografia
vaselor mezenterice i renale i absenta ANCA.
Acesta din urma este relativ o noua definitie pentru ca studii mai vechi au afirmat ca
ANCA a fost prezent intr-o anumita proportie de cazuri de PAN.
Biopsiile arata ca modificarile inflamatorii sunt limitate de la arterele mici la arterele mijlocii
i nu exista nici o dovada de implicare a arterelor mici, care, daca ar fi prezente ar indica un
diagnostic de MPA.
Pot fi necesare biopsia testiculara i musculara.
Exista un raspuns profund de faza acuta si, de obicei, o leucocitoza.
Prognosticul nefavorabil este indicat prin proteinurie (> 3 g pe 24 ore), insuficienta renala,
pancreatita si cardiomiopatie.
Tratament
Tratamentul este cu corticosteroizi i citotoxice, fie ciclofosfamida sau azatioprina (ca
pentru granulomatoza Wegener).
S-a sugerat ca vidarabina a-IFN (ageni antivirali) trebuiesc folosite pentru bolile asociate
cu VHB in combinatie cu plasmafereza pentru a reduce sarcina antigenica. Acest lucru este
inca experimental.
<10% recidiva dupa un tratament de succes.

Teste pentru diagnostic

Teste pentru monitorizare

FBC

FBC

Cr&E

Cr&E

LFTs

LFTs

Sumar de urina

Sumar de urina

Clearance-ul la creatinina(sau
echivalent izotopic)

Clearance-ul la creatinina(sau
echivalent izotopic)

ESR/CRP

ESR/CRP

Serologia hepatitelor

ANCA (PR3/MPO)
Excluderea anticorpilor (ANA,
ENA,dsDNA)
Biopsie (piele,muschi, nervi, testicule)
Imagistica (MRA,MRI)

Sindromul Churg-Strauss (CSS)

Etiologia i imunopatogenia

CSS este considerat a fi un subset de PAN la persoanele atopice.

De obicei, un prodrom alergic care dureaza de mai multi ani, in mod tipic cauzand astm, inainte de debutul vasculitei.

Poate sa apara la astmaticii tratati cu antagonisti de leucotriene, desi acest lucru se poate datora retragerii steroizilor la pacientii cu CSS
nediagnosticate.

Coincidenta bolii cailor respiratorii superioare i inferioare sugereaza caun antigen inhalat este trigger, desi nici unul nu a fost identificat
pana in prezent.

Histologia prezinta vasculita necrozanta a arterelor mici si a arterelor medii si inflamatia intimei cu infiltrat eozinofilic. Granulomul
eozinofilic va fi vazut.

Nivelurile proteinelor cationice eozinofilice (ECP) sunt ridicate n boala activa. Aceast protein este cunoscut a fi neurotoxica si, prin
urmare, poate fi responsabila pentru unele dintre sechelelor neurologice.
Caracteristici clinice si de prezentare

Debutul vasculitei este marcat de febra, stare generala de rau, si pierderea in greutate

Mononevrita multiplex este comuna (de pana la 80%).

Alte caracteristici sistemice includ: implicarea Gl cu sangerare, simptome inflamatorii intestinale, colecistita, implicarea cardiaca cu o
fibroza miocardica eozinofilica, endocardita, sau pericardita, leziuni vasculitice cutanate, sinusurile i caile respiratorii superioare sunt
adesea implicate.
Diagnostic

Diagnosticul este in principal unul suspiciune clinica, sustinut de biopsii.

Radiografia toracica poate arata infiltrate.

Ecocardiografia poate arata exsudat pericardic, functie alterata LV, i endocardita.

Este nevoie de testarea functiei pulmonare.

Imagistica sinusurilor este utila (CT).

Anemia normocitara normocromica este prezenta.

Marcat eozinofilie in sangele periferic (> 1.5X10,9 / l).

Masurarea ECP (dac este disponibil) poate fi de ajutor in monitorizarea bolii, dei nu este un marker specific pentru CSS).

IgE totale sunt, de asemenea, adesea ridicate, desi acest lucru este mai putin util ca un instrument de diagnosticare sau de monitorizare.

VSH i CRP sunt semnificativ crescute.

Autoanticorpii peroxidazei eozinofilelor pot fi prezenti, ceea ce poate da un model atipic de colorare fluorescenta pe cytospins
neutrofile.Valoarea de diagnostic ramane incerta.

60% au anticorpi anti-mieloperoxidazei (P-ANCA) i 10% anticorpi anti-proteinaza 3(C-ANCA).

Teste pentru PAN


Teste pentru diagnostic

Teste pentru monitorizare

FBC inclusiv numaratoarea eozinofilelor

FBC inclusiv numaratoarea eozinofilelor

Cr&E

Cr&E

LFTs

LFTs

Sumar de urina

Sumar de urina

Ecocardiografie & ECG

Ecocardiografie & ECG

ESR/CRP

ESR/CRP

Functia pulmonara

Functia pulmonara

ANCA (PR3/MPO)

ANCA

Excluderea anticorpilor (ANA, ENA,dsDNA)

CXR

Biopsie (nervi)

Imagistica (CxR, CT sinus, plamani)

Tratament
Tratamentul este cu steroizi i citotoxice, de obicei ciclofosfamida, ca i pentru alte tipuri de vasculita.
Hidroxicarbamida (hidroxiuree) poate fi luata in consideratie, are o activitate puternic anti-eozinofilica.
terapii utilizate cu beneficii intr-un numar mic de cazuri includ rituximab, omalizumab, interferon-a,
mepolizumab (anti-IL-5 MAB).
Terapia cu steroizi poate fi necesar sa fie continuata pe termen lung pentru tratamentul astmului bronsic.
Recidivele sunt comune.

Sindromul Cogan
Acesta este un sindrom rar de surditate datorat deteriorarii cohleare, keratita si vasculita.
72% din cazuri au o vasculita sistemica necrozanta imposibil de distins de PAN.
Afecteaza vasele de sange deosebit de mari, in special aorta si vasele coronariene (similare cu arterita
Takayasu).
Vasculita
Desi factorii declansatori nu este cunoscuti, sindromul a fost legat de infecii, inclusiv Chlamydia i
Borrelia.
Fara teste specifice de diagnostic.
Anticorpii pot fi detectati la antigenele urechii interne i antigenele S retiniene.
Aceste antigene impartasesc omologia cu antigenul Ro i, de asemenea, cu Reovirus III proteina core
majora 1.
Monitorizarea auzului i vederii este eseniala.
Paraproteinele pot fi detectate in ser.
De obicei, tratament ca si pentru granulomatoza Wegener, cu steroizi in doze mari i ciclofosfamida.
Gclosporin a fost, de asemenea, utilizat.
Implanturile cohleare pot fi necesare pentru a restabili auzul.

Sindromul Kawasaki (Sindromul ganglionilor limfatici cutaneo-mucos)


Etiologia i imunopatogenia

Sindromul Kawasaki a fost descris pentru prima data in Japonia, desi este cunoscut acum in intreaga lume.

Forma endemica este asociat cu HLA-B51. Uneori mentionat ca PAN infantil.

Caracteristicile histologice ale leziunilor vasculare sunt identice cu cele ale PAN.

Etiologia este obscura, dar gruparea pe cazuri sugereaza un agent infectios.

Posibila asociere cu parvovirusul B19.

A fost, de asemenea, sugerat, pe baza utilizarii genei receptorului celulei T, ca boala se poate datora stimularii superantigenice, probabil determinate de super-antigenele toxinelor stafilococice sau streptococice.

Acesta poate fi asociat cu polimorfisme ale genei ITPKC, un regulator negativ de activri ale celulelor T.
Caracteristici clinice si de prezentare

Caracterizat printr-o febra mare pentru mai mult de 5 zile, insotita de: conjunctivita bilaterala, deteriorarea mucoaselor
(buze, limba), eruptii cutanate pe maini i picioare, cu descuamare, exantem macular, difuze, limfadenopatie cervicala.

Alte cauze infecioase trebuie sa fie fost excluse.

Complicatia cel mai de temut este dezvoltarea de anevrisme coronariene, care au o mortalitate de 1-2% (mai mare, daca nu
sunt recunoscute).

Pot aparea infarctul miocardic. Anevrismele pot de asemenea sa apara in alta parte.
Diagnostic

In prezent nu exist test de diagnostic specific.

Atat ANCA cat si AECA sunt detectabile, dar acestea pot fi, de asemenea, gssite n alte boli febrile la copii.

Nivelurile ridicate de receptor TNF solubil circulant s-au constatat, insa acest lucru nu este un test de rutina disponibil.

Exista de multe ori trombocitoza. VSH / CRP crescute semnificativ.

Ecocardiografia i ocazional angiografia sunt necesare pentru a evalua arterele coronare evidentiind anevrismele.

Tratament
Tratamentul este alegerea dozelor mari de Ig IV (1 g / kg / zi timp de 2 zile sau 2g /
kg ca doza unica), impreuna cu aspirina (80-100 mg / kg / zi timp de 14 zile, cu
monitorizarea nivelurilor sanguine), ar trebui sa inceapa imediat ce diagnosticul este
suspectat.
Acest regim previne dezvoltarea de anevrisme coronariene daca e inceput mai
devreme, dar nu are nici un efect odata ce acestea sunt stabilite.
10% dintre pacienti sunt rezistenti la Ig IV.
Corticosteroizii nu sunt de obicei folositi, dar pot fi valorosi in cazurile rezistente.
Dovada este sugerata de utilizarea de steroizi care poate creste riscul de anevrisme
coronariene.
in cazul in care anevrismele sunt documentate, ar trebui sa fie continuat
tratamentul cu doze mici de aspirina anticoagulante.
Infliximabul a fost folosit in cateva cazuri.
Au fost necesare by-pass-ul arterei coronare si transplantul cardiac.
Cu toate ca boala nu se repete in general, s-a sugerat (desi nu s-a dovedit), ca
tratamentul cu Ig IV crete riscul de recuren (circa 3% au boala recurente).

Granulomatoza Wegener 1
Granulomatoza Wegener este o vasculita sistemica granulomatoasa.
Etiologia i imunopatogenia

Cauza este necunoscuta. Rapoartele conform carora cotrimoxazolul poate influena cursul bolii au ridicat posibilitatea
declansarii de catre o infectie.

Asociate cu dezvoltarea de autoanticorpi specifici mpotriva-proteinazei 3 (PR3. enzime ale neutrofilelor granulate).

Autoanticorpii sunt cunoscuti pentru patrunderea in celulele intacte si inhibarea funcionarii enzimei prin legarea n
apropierea locului sau de catalizator, precum i prin interferarea cu inactivarea sa de catre -antitripsina.

Autoanticorpi potenteaza de asemenea, functiie neutrofilelor: chemotaxia ca raspuns la fMLP, adeziunea la


endoteliu, producerea de oxid nitric. Pr3 pot fi, de asemenea, exprimate de celulele endoteliale.

C-ANCA poate creste moleculele adezive i de activare (E-selectina, VCAM-1, ICAM-1), precum si IL-8.

Toate aceste efecte vor intensifica interactiunea inflamatorie dintre neutrofile si endoteliu.
Caracteristici clinice si de prezentare

Granulomatoza Wegener apare in doua forme: boli sistemice, care includ intotdeauna o glomerulonefrita necrozanta si o
forma limitata, in care boala tinde sa fie localizata (tractul respirator superior i inferior) fara afectare renala.

n ambele forme exista adesea un prodrom prelungit cu stare generala de rau , artralgii, i mialgii.Forma limitata prezinta n
mod tipic implicarea tractului respirator superior i inferior.

Sinuzita i otita sunt comune. Apar cruste nazale, ulceraii, i sngerare.

Cartilajul nazal este adesea erodat, ceea ce duce la colaps treptat al podului nasului. Stenoza subglotica este foarte tipica i
conduce la prezentarea acuta cu stridor.

ar putea apare hemoptizia si radiografia toracica poate prezenta leziuni multiple "tun cu bile", de multe ori cu cavitate.

Boala endobronhiala poate aparea, cauzand obstrucia tractului respirator inferior.

Implicarea centrala a capului poate duce la proptosis i obstructie a venelor de drenaj.

Eroziunea n principalele artere ale capului si gatului pot sa apara. Implicarea pielii poate include o vasculita
leucocitoclastica.

Alte complicatii includ marirea parotidelor, endocardita (similar cu Libman-Sacks), mielita transversa, neuropatie periferica,
boala intestinului i granulomatoza. Poate aparea episclerita i uveita.

Forma limitata rareori se dezvolta sistemic. Forma limitata poate fi local invaziva cu morbiditate i mortalitate considerabile.

Forma sistemica tinde sa prezinte insuficiena renala fulminanta, de multe ori cu implicare pulmonara, febra mare, artralgii,
stare generala de rau. Caracteristicile observate in boala limitata vor fi, de asemenea, gasite. Leziunile pulmonare pot fi
confundate cu tumorile.

Teste pentru diagnostic

Teste pentru monitorizare

FBC

FBC

Cr&E

Cr&E

LFTs

LFTs

Sumar de urina

Sumar de urina

Functia renala ( clearance-ul creatininei sau izotopilor)

Functia renala ( clearance-ul creatininei sau izotopilor)

ESR/CRP

ESR/CRP

Functia pulmonara (obstructie laringeala/traheala)

Functia pulmonara (obstructie laringeala/traheala)

ANCA (PR3/MPO)

ANCA

Excluderea anticorpilor (ANA, ENA,dsDNA)


Biopsie (plamani, sinusuri,renichi)
Imagistica (CxR, CT sinusuri, plamani,RMI)

CxR
CT/RMI serial (monitorizarea locala a bolii invazive)

Leucocite marcate cu iod/galium 67

Leucocite marcate cu iod/galium 67

Teste pentru granulomatoza Wegener

Granulomatoza Wegener 2: diagnostic si tratament


Diagnostic

Testul diagnostic este prezenta ANCA.


Antigenul inta major este proteinaza 3.
95% din pacienii au ANCA detectabili , iar dintre acestia 85% vor avea C-ANCA (anti-proteinaza 3) i
10% P-ANCA (anti-myeloperoxidaza).
Anticorpii anti-elastazei neutrofilelor au fost de asemenea detectati (P-ANCA model pe imunofluorescenta).
Aproximativ 5% din cazuri sunt seronegative.
Biopsia este, de asemenea, importanta i va arata vasculita granulomatoza, de multe ori cu necroza
fibrinoida.
Biopsia renala va arata, de obicei, o glomerulonefrita necrozanta.
Alte caracteristici includ: anemie normocroma normocitara, trombocitoza, leucocitoza (reactii leukaemoid
ocazionale), usoara eozinofilie (se distinge de CSS).
Raspunsul in faza acuta (RES / CRP) este marcat.
Factorii reumatoizi sunt detectabili in aproximativ 50%.
Imunoglobulinele sunt de obicei normale.
Monitorizarea bolii cu markeri n faz acut (CRP / RES) i detectarea seriata ANCA.
Titrul de anticorpi nu se coreleaza cu gradul de activitate al bolii.
Cresterea titrului poate anunta recidiva, dar nu intotdeauna.
nu este afectata de infectiea secundara, care va creste CRP.
ANCA rmne pozitiv mai multi ani dupa ce remisia clinica a fost obinuta i tratament retras.
Activitatea bolii este, de asemenea, marcat de o crestere a CD25 solubil (IL-2 receptor),FvW, ICAM-1, i
trombomodulina, dar nici unul dintre aceti markeri suplimentari nu au fost evaluati critic.
Funcia renala trebuie monitorizata regulat, iar sedimentul urinar inspectat pentru evidentierea deteriorarii
glomerulare.
Marcarea leucocitelor cu indiu sau scanarea cu galiu-67 poate fi utile pentru definirea siturilor de activitate
a bolii.

Tratament
Standardul de aur al tratamentului sunt steroizii, administrati oral sau intravenos, impreuna cu
ciclofosfamida, fie ca terapie orala continua sau terapie orala / intravenoasa.
Terapia orala continua cu ciclofosfamida poate fi mai eficienta, dar poate creste riscul
efectelor adverse pe termen lung (neoplazia vezicii urinare, leucemie mieloida).
ciclofosfamida IV trebuie s fie insotita de mesna ? pentru a preveni cistita hemoragica.
Azatioprina si micofenolatul mofetil nu sunt utilizate pentru inducerea remisiei, dar pot fi
utilizate pentru terapia de intretinere.
Dozele mici de metotrexat saptamanal (20-30mg / saptamana) au fost, de asemenea eficace ca
terapie de intretinere (a se evita in cazul in care exista boli hepatice sau insuficienta renala).
Cotrimoxazol poate avea ca efect modificarea bolii, dar ar trebui s fie folosit numai ca agent
unic atunci cand nu exista doar boala cailor respiratorii superioare.
Toti pacientii trebuie sa primeasca tratament cu doze mici ca profilaxie impotriva pneumoniei
cu Pneumocystis carinii secundara imunosupresiei. A nu se folosi in asociere cu metotrexatul.
Azitromicina sau atovaquanona sunt alternative.
Ciclosporina (pana la 5 mg / kg / zi, cu monitorizarea nivelurilor sanguine) poate fi eficace n
combinatie cu steroizi.
Dozele mari de Ig IV (0,4 g / kg / zi timp de 5 zile, repetat lunar) a fost sugerat ca o alternativa
in anumite studii.
Alte terapii folosite in boala rezistenta includ alemtuzumab (anti-CD52, Campath), rituximab,
infliximab, i 15-deoxispergualina.
Traheostomia poate fi necesara pentru boala laringiana.

Granulomatoza limfomatoida
Etiologia i imunopatogenia

O conditie neobisnuita n care exista o proliferare si infiltrare limfocitara afectand arterele si venele mici, in
principal.

Poate imita granulomatoza Wegener, dar nu este o vasculita adevarata.

EBV + limfoproliferarea celulelor B , insotita de reactia celulelor T.

Apare la pacientii cu boli autoimune si, in asociere cu HIV.

Poate fi dificila distinctia de limfomul angiocentric. Poate fi o varianta a limfomului neobisnuit.


Caracteristici clinice

Caracteristicile clinice cheie includ urmatoarele:

Implicarea pulmonara cu dispnee i tuse.

Radiologic multiplii noduli.

Implicarea cailor respiratorii superioare , inclusiv a sinusurilor, este comuna i poate mima granulomul
letal.

Leziuni cutanate, incluzand noduli i ulcere, prezenti la> 50% dintre pacieni.

Implicare renala cu proteinurie i hematurie.

Implicarea SNC este fie din cauza leziunilor de masa sau este un proces mult mai difuz din cauza infiltrarii
vasculare.

Extinderea la nivelul ganglionilor limfatici si splenici este foarte rara i lipsa lor o distinge de adevaratul
limfom.

Mialgie i artralgie.
Diagnostic

Nici un test de diagnostic specific, altul decat biopsia.


Tratament

Tratamentul cuprinde steroizi, plus ciclofosfamida, desi dificultatea de a distinge boala de limfom a
nsemnat c protocoalele de limfom agresive au fost de asemenea folosite.

Iradierea poate fi utila pentru boala localizata.

Arterita cu celule gigante (GCA) si polimialgia reumatica


(PMR)

Etiologia i imunopatogenia
Aceste dou boli sunt strns asociate i predominant afecteaz persoanele n vrst,
cu o inciden de vrf la cele peste 70de ani. Poate s apar la pacienii mai tineri la
care diagnosticul nu poate fi luat in considerare. Boli aproape exclusiv caucaziene.
Predominanta feminina de 3: 1.
Incidena este> 170 la un milion, ceea ce le face boli comune.
Asociaii cunoscute cu HLA-DR4. Cauza este necunoscut, dei pot s apar n
asociere cu leucemie mieloid acut i infectia cu HTLV-1 . Clonalitatea limitat a
celulelor T sugereaz stimulul antigenic localizat. Macrofagele produc niveluri
ridicate de IL-1 i IL-6.
Caracteristici clinice si de prezentare
Prezentarea tipic de GCA este cu dureri de cap, febra i anemie in bolile cronice.
Arterele temporale sunt adesea umflate, rosii.
Alte caracteristici ale GCA includ: claudicaia maxilarului / limbii, orbire brusc
(apare la 10% prin ocluzia arterei retiniene sau orbire cortical), paralizii musculare
extra-oculare, simptome de ischemie n brae i picioare, accident vascular cerebral,
infarct miocardic, anevrisme inflamatorii ale aortei i ramuri mari, febr de origine
necunoscut (PUO) la vrstnici. GCA este o vasculita sistemica, nu doar una
localizat (artera temporala) .
Caracteristicile PMR includ: durere la nivelul membrelor, brului, rigiditate
marcata dimineata, sinovita uoara fara boala eroziva.

Diagnostic
Nu exista teste imunologice specifice in prezent.
Diagnosticul este clinic susinut de biopsia arterei temporale.
O lungime rezonabil a arterei ar trebui s fie eliminata pentru ca procesul bolii este de multe ori
neuniform.
Pan-arterita este prezenta.
Exist un infiltrat de celule T, predominant celule T CD4 + i macrofage cu celule gigant.
Celulele T sunt infiltrate de o clonalitate limitata.
Pre-tratamentul timp de pn la o sptmn cu steroizi nu va elimina apariiile tipice.
Scanarea (IRM) i angiografia (ARR) pot fi necesare pentru a delimita afectarea vaselor mari (aorta i
ramuri).
Rspunsul in faza acut (CRP / VSH) este marcat.
Pacienii ocazional au o deficienta in rspunsul de faz acut, n ciuda dovezilor bolii pe biopsie.
Anemia normocitara normocroma este de obicei.
Imunoglobulinele i complementul sunt normale.
Tratament
Pentru GCA se utilizeaza steroizi in doze mari (60-100mg / zi iniial), care sunt reduse rapid la niveluri
de ntreinere (7,5-10 mg / zi) i se continua timp de 18-24 luni.
Este utilizat minimul necesar pentru continuarea suprimarii bolii, determinat prin suprimarea rspunsului
in faz acuta i simptomele clinice.
CRP este mai util pentru monitorizarea dect VSH.
Imposibilitatea de a controla boala cu doze mari de steroizi poate necesita utilizarea de ageni citotoxici,
cum ar fi azatioprina sau ciclofosfamida.
Tratamentul PMR n absena GCA nu necesit steroizi in doze mai mici, de obicei mai mult de 20 mg /
zi.

Boala Takayasu (sindromul arcului aortic)

Etiologia i imunopatogenia
Predominant o boal la pacieni din Orient.
Asociere puternic cu HLA B52 i, de asemenea, B39.
85% din cazuri sunt femei. Vrsta de debut este, de obicei <40 ani, de multe ori n adolescenta i la femei
tinere.
Histologia prezinta un infiltrat granulomatoas cu celule gigante multinucleate cu o distribuie neuniforma.
Boala ncepe n tunica medie i nu exist proliferarea intimei.
Complexele imune circulante au fost demonstrate. n faza trzie (fr puls), exist scleroza transmural .
Caracteristici clinice si de prezentare
Exist o faz de pre-fr puls cu dispnee de efort, tuse, tahicardie.
Dup un interval variabil, exist o prezentare subacuta cu febr, stare general de ru, transpiraii nocturne,
grea, i claudicatie membrelor inferioare/ superioare.
Poate aparea eritemul nodos.
Exist de multe ori artralgie cu sinovit. Boala poate fi asociat artrita reumatoid juvenil sau spondilita
juvenila sau a adultului .
Poate implica arterele coronare.
Aorta i / sau arterele pulmonare sunt implicate la 50% dintre pacieni.
Alte complicaii includ durerile de cap, accidentul vascular cerebral, pierderea vederii, boala pulmonar
interstiial, hipertensiunea pulmonar, hipertensiune renovascular i glomerulonefrit.
Retinopatia Takayasu se datoreaz ischemiei.
Cinci tipuri sunt recunoscute, in functie de implicare arteriala:
Tip IA: aorta ascendent, arcul aortic, si vasele fr anevrisme.
Tip IB; ca pentru IA, dar cu anevrisme.
De tip II: aorta toraco-abdominal.
Tip III: arc aortic i aorta toraco-abdominal.
Tipul IV: arterele pulmonare.
n sarcin boala poate fi accelerata, cu hipertensiune arterial marcat.

Diagnostic
Nu exista teste de diagnostic, n afar de angiografie (ARR) i biopsie.
Rspunsul in faza acut (VSH / CRP) este ridicat n faza inflamatorie acuta
precoce a bolii.
Imunoglobulinele sunt crescute n unele cazuri.
Anemia i leucocitoza sunt prezente pe hemoleucograma complet.
Anticorpii anti-aort i AECA au fost demonstrate.
Poate s apar proteinurie (uoar) i hematurie.
Tratament
n etapa inflamatorie, boala raspunde la steroizii in doze mari.
Medicamentele citotoxice (ciclofosfamid, metotrexatul) pot fi utilizate atunci cnd
exist un rspuns slab la steroizi.
Chirurgia sau angioplastia percutan cu stent poate fi necesara pentru bypass-ul
arterelor sclerotice n stadiul terminal al bolii.

Vasculita urticariei (vasculita hipocomplementara urticariana)

Etiologia i imunopatogenia
Trei tipuri sunt recunoscute:
varianta normocomplementara-idiopatica i benigna
varianta hypocomplementara n asociere cu alte DTC
variant hypocomplementara n asociere cu autoanticorpi la Clq.
Marcat predominanta feminina.
un autoanticorp al regiunii colagenului C1q poate fi gsit i activeaz calea clasic a
complementului. Un sindrom similar poate s apar cu factor-C3 nefritic (a se vedea partea 2).
Pot s apar cu LES.
Caracteristici clinice si de prezentare
Crize recurente de urticarie prelungite atipice, persistente timp de> 24 ore ( poate fi de pn la
72 de ore), i pigmentarea maro din cauza celulelor rosii extravazate.
Leziunile cutanate tind s fie dureroase , mai degrab dect pruriginoase.
Adesea nsoite de artrit (non-eroziv); glomerulonefrit n 40%.
Apare frecvent n asociere cu alte boli ale tesutului conjunctiv: LES, sindrom Sjogren i
crioglobulinemie.
Boli obstructive pulmonare (mai ru la fumatori) i boala valvelor cardiace poate s apar.
Inflamaie ocular.

Diagnostic
Leziuni tipice ale pielii- biopsia va confirma vasculita (leucocitoclastic).
Creterea rspunslui in faza acut.
Biopsiile renale arat IgG granular de-a lungul membranei bazale glomerulare.
CH100 este sczut / absent, i C1q, C2 i C4 sunt reduse.
Detectarea anticorpilor C1q.
Tratament
Steroizii, antimalarice, colchicina, sau dapsona (afecteaz chemotaxisul i activitatea
lizozomala a neutrofilelor i aderenta neutrofilelor-verifica nivelurile de G6PD primul!).
Terapia imunosupresoare cu corticosteroizi, azatioprin, ciclofosfamid, metotrexat, sau
micofenolat a fost folosita n cazurile severe.
Plasmafereza poate fi utilizata (atentie recul dac nu sunt combinate cu imunosupresia
celulelor B).
Cazurile severe pot rspunde bine la rituximab.

Eritem elevatum diutinum


O boal extrem de rar, n special la persoanele n vrst (dei poate s apar la fete n copilrie).
Caracterizat de:
Leziunile purpurice cutanate nsoite de plci persistente roii / portocalii (cum ar fi xantomul)
noduli violacei peste suprafeele de extensie.
Histologae leziunilor proaspete arat o vasculit leucocitoclastica.
Leziunile mai vechi prezinta dovezi de depunere de lipide, cu histiocite.
Imunoglobulinele sunt crescute.
Poate s apar infecia HIV (imita sarcomul Kaposi) i asocierea cu mielomul (n special IgA), leucemie
cu celule proase, crioglobulinemie i boala celiaca.
Considerat a fi din cauza unui rspuns imun aberant la un agent patogen (nedefinit).
Tratamentul de prim linie este dapsona.
Sulfapiridin i corticosteroizii sunt de asemenea folosite.
Ciclofosfamida i clorambucil utilizate n cazul n care IgA este ridicata.
Sindromul lui Degos
Sindrom rar de vasculit ocluziva cu multiple infarcte cutanate, mezenterice, i ale SNC.
Leziunile cutanate cu papule nedureroase;.
Apare mai ales la caucazienii in varsta.
Histologia prezinta mai multe infarcte cu infiltrate limfocitare insuficiente i monocite.
Cauza este incerta; Celulele T activate pot juca un rol.
O etiologie viral a fost propusa.
Tratamentul este nesatisfctor. Steroizii i citotoxicele sunt nefolositoare; aspirina i anticoagulanelet pot
ajuta.

Eritem nodos
Etiologia i imunopatogenia
Aceasta este o form de vasculit a vaselor mici care afecteaz n special grsimea esutului subcutanat.
Este invariabil secundar unei injurii infecioase sau toxice.
Cauzele sunt o multitudine, dar la nivel mondial cea mai frecventa cauza este infectia cu micobacterii (TBC si
lepra).
n Marea Britanie cele mai frecvente cauze sunt:
infecia streptococic
sarcoidoza.
Acesta poate fi, de asemenea, cauzat de alte infectii:
virala (EBV)
fungica (Histoplasma, blastomicoza)
bacteriana (Yersinia, tularemie, boala zgarieturii pisicii, limfogranulomul venereum).
De asemenea, este asociat cu: boal inflamatorie intestinal, sindromul Behcet, leucemie i limfom, sarcina, pilule
contraceptive orale, sulfonamide.
Caracteristici clinice si de prezentare
Caracteristice sunt culoarea roie umflaturile dureroase pe gambe, i mai puin frecvent pe brate.
Acestea se clarifice, de multe ori cu descuamarea pielii, lsnd o zon pigmentata maro.
Poate recidiva n cazul in care boala de baz nu este identificata.
de multe ori febr, stare general de ru, i artralgii.
Diagnostic
Cel mai important in ancheta este istoricul pacientului, inclusiv medicamentele i cltoriile, urmate de o
radiografie toracic.
Alte investigaii vor fi determinat de tipul de precipitare suspectat.
Rspunsul de faz acut va fi semnificativ crescut.
Tratament
Tratamentul este n primul rnd pentru boala de baz.
AINS elimina disconfortul.
Corticosteroizii reduc, de asemenea durerea, dar nu viteza de rezoluie.

Boala Weber-Christian (paniculita recidivant febril)


Etiologia i immunpatogeneza
Boala inflamatorie infiltrative rare a grsimii.
Apare, de obicei la femei tinere din Caucaz.
Caracteristici clinice
noduli ai pielii.
Febra.
Artralgii.
Mialgie.
Diagnostic
Biopsia pielii.
Vasculita vaselor mici poate fi prezent.
Tratament
Nici un tratament ca standard de aur.
AINS, corticosteroizi, tetraciclina, antimalarice, talidomida, i medicamente
imunosupresoare au fost ncercate.

Policondrita recurenta
Etiologia i imunopatogeneza

Boala autoimuna rara care afecteaza cartilajul.

Boala vrstei mijlocii i mai n vrst.

Incidenta pe sexe este egala.

20% dintre pacienti au anticorpi anti-colagen de tip II , dar acestia au o valoare diagnostica sau predictiva
mica.

Matrilin-1 poate fi, de asemenea, un antigen int.

HLA-DR4 este prezent la 56% din pacieni, comparativ cu 25% din controale, dar nu exist nici o asociere
cu anumite alele HLA-DRB1 i nici o asociere cu HLA-B27, n ciuda asemnrilor cu spondilita
anchilozant.

Exist un infiltrat celular mononuclear al cartilajului.

Exist o vasculita necrozanta vaselor mici /medii de snge, nsoit de o vasculit cutanat.

Depozitele de Imunoglobulina i complement se gasesc la sites-urile de inflamatie.


Caracteristici clinice si de prezentare

Afecteaz n mod obinuit cartilajul nasului i urechea care devin rosii si extrem de dureroase.

Mai rar, este asociat cu deteriorarea cartilajului traheei (cauznd insuficien respiratorie), laringe (cauznd
rgueal), inelelor valvelor cardiace (cauznd insuficienta aortic), i jonctiuni costochondrale.

Exist de multe ori o artrit non-deformanta, pierderea auzului, febr, stare general de ru i.

Aceasta este o cauza rara de PUO.

Implicarea Eye include episclerita, conjunctivit.

Este important s se distinga de granulomatoza Wegener, sindromul Cogan, de cauzele infecioase, i


chondrodermatitita nodulara cronic, care este limitat la ureche.

O chondrita focal poate fi vzut n SLE.

Diagnostic
Rspunsul in faza acuta este marcat (VSH, CRP i complementul).
Hemograma prezinta anemie in bolile cronice i leucocitoza.
Titruri scazute RhF, C-ANCA. P-ANCA i ANA pot fi observate.
Functia pulmonara pentru evidentierea traheomalaciei.
RMN cailor respiratorii superioare este valoros.
Tratament
AINS n cazul n care boala este uoar.
Steroizi ciclofosfamida sau ciclosporina n cazul n care boala este mai raspandita.
Dapsona a fost de asemenea utilizata.
Poate fi necesar nlocuirea valvei aortice i stenturi traheale.
Fibroza chistica
Pacientii cu FC pot dezvolta vasculita.
Acest lucru a fost asociat cu prezena atipica a ANCA.
Specificitatea acestor ANCA s-a dovedit a fi mpotriva bacteriilor / creterii
permeabilitii (BPI) proteinelor neutrofilelor granulare.
Tulburarea este probabil declanata de infecie cronic prezenta la pacientii cu CF, dei
relaia exact rmne sa fie stabilit.
Vasculita este un marker de prognostic slab.

Infectia ca trigger al vasculitei

Multe dintre vasculitele discutate mai sus sunt suspectate sau cunoscute, fie sunt
declanate de infecie.
Cauzele includ urmtoarele:
Invazia microbian direct a arborelui vascular: aortita cu criptococ, Aspergillus,
Salmonella, Pseudomonas, emboli septici.
Replicarea patogenilor n celulele endoteliale: vasculit rickettsiala (Rickettsia se gsesc
n celulele endoteliale ale membrelor gangrenoase). VZV la pacienii imunodeprimai cu
limfom (vasculit cutanat cu VZV n celulele endoteliale).
HIV este recunoscut pentru a provoca o gama larga de raspunsuri cu vasculit, inclusiv
PAN i HSP cum ar fi vasculita vaselor mici (leucocitoclastice i neutrofile), i poate
include, de asemenea, vasculita cerebrala.
Tuberculoza poate cauza o boal PAN-like.
Vasculita CMV explica ulcerul gastro-intestinal, pneumonie, si leziunile cutanate
(ulcere).
Sifilisul (n prezent rar n Marea Britanie) cauzeaz o endarterita.
Borrelia este asociata cu o vasculita, reprezentata n special pentru caracteristicile SNC
(boala Lyme).
Bartonella este de asemenea asociat cu o vasculita.
Mecanismele pot include: depunerea complexelor imune i activarea complementului
cu recrutarea secundara de celule inflamatorii, hipersensibilitate de tip IV cu formarea
de granuloame i activarea celulelor T, fie cu leziuni tisulare directe sau eliberare de
citokine, anticorpii de reacie mpotriva agenilor patogeni pot afecta direct
componentele gazdei: acest lucru poate implica generarea de crioglobuline (n VHB).

Vasculite maligne sociate


Vasculita poate s apar ca un fenomen paraneoplazic.
Exemplele includ urmtoarele:
Asociaia PAN cu leucemie cu celule proase (asociaie puternic, vasculita rezolva cu tratament HCL, care include un
IFN).
Vasculita Leucocitoclastica a fost asociata cu leucemie mielomonocitar, limfom cu celule T, tumora Wilm, i
carcinom cu celule renale.
Vasculita este puternic asociata cu limfocitoza cronic cu celule NK (vasculita, urticarie, PAN i glomerulonefrita
acut).
Tumori se pot prezent ca "vasculita".
Myxom (diagnosticat prin demonstrarea materialului mixomatos pe biopsie).
Limfom angiocentric cu celule T (leziuni cutanate, mai ales la vrstnici) mimeza PAN, WG, i LG.
Vasculita poate prezenta ca un neoplasm.
Wegener i granulomatoza limfomatoid.
PAN: o prezentare testiculara de PAN este adesea confundata cu tumori testiculare. Biopsia va face diferena ntre
cele dou i va preveni orhiectomia inutila.
Vasculite asociate mediacamentelor
Vasculitele asociate medicamentelor sunt responsabile pentru 10-20% din toate vasculitele dermatologice.
Prezentarea poate fi n orice moment dupa ce mediacamentul a fost administrat, inclusiv dup muli ani de terapie.
Adesea nsoit de febr, artralgii, hepatit, i limfadenopatie.
Complicaia vasculara sistemica este variabil i poate include pulmonanii, cordul, SNC, i rinichiI. Pot exista
caracteristici tipice ale bolii serului. Orice medicament este un potential declansator al reaciei vasculitice.
Cauzele frecvente includ: aspirina, penicilina, tiazidele, sulfonamidele, AZT, citokine-a-IFN (care poate fi efectiv
utilizat pentru tratarea vasculitei asociat cu HBV i HCV) i factorii de stimulare a coloniei, cum ar fi G-CSF (vasculita
este legat de creterea numrului de neutrofile).
Cazuri rare au fost raportate cu mediacmente ilegale (amfetamine, cocaina, heroina, LSD), dar n multe dintre
rapoarte rolul virusurilor hepatitice nu afost exclus.

Vasculita secundar a esutului conjunctiv i alte boli autoimune


Vasculita este o caracteristic bine recunoscuta a tuturor bolilor esutului conjunctiv.
Vasculita reumatoida este o vasculita a vaselor mici caracterizata prin: nivel foarte ridicat de factor reumatoid, atipic
ANCA mpotriva elastazei i lactoferinei (P-ANCA) -nu e specific pentru vasculita reumatoida.
Sindromul Sjogren este asociat cu vasculita n 5-10% din cazuri.
Acesta este caracterizat prin: purpura, urticarie recurenta, ulceraii ale pielii, mononevrita multiplex
Fenomenul Raynaud (comun) infarctul de intestin din vasculita sistemica (rar), glomerulonefrita (rar)
Hipergamaglobulinemia, titru crescut de RhF, anticorpi anti-Ro (n special cu leziuni purpurice), crioglobuline
Tratamentul SS este cu steroizi ciclofosfamida.
LES, scleroza sistemic, dermatomiozita / polimiozita, bolile inflamatorii intestinale, PBC i sindromul Goodpasture sunt
toate asociate cu vasculita vaselor medii si mici .
Sindromul Sneddon este un complex de livedo reticularis si endarterita obliteranta, n special a arterelor cerebrale
mijlocii, ceea ce duce la accident vascular cerebral. Acesta este adesea asociat cu anticorpi anti-fosfolipide (ALC sau
ACA).
Crioglobulinemia i criofibrinogenemia
Crioglobulinemia
Crioglobulinemia mixta eseniala (de tip II) (a se vedea partea 2) este asociata cu: purpura (vasculita cu leucocitoclasti),
fenomen Raynaud, artralgii, neuropatie periferic sever, sindromul Sjogren, glomerulonefrita, boli de ficat.
Exist, de obicei, o paraproteinemie IgMk cu activitate RhF i dovezi ale unei boli limfoproliferative de calitate inferioar.
Boala este foarte comun n nordul Italiei; exist o asociere important cu infectie cronica cu VHC.
Mai puin frecvent intalnite in infectiilor cu VHB i EBV.
Alte infecii cu bacteriemie cronice, cum ar fi nefrita ,endocardita, pot, de asemenea, duce la formarea de crioglobuline.
Studiile arat complement C1 sczut, C2, C4.
Vscozitatea plasmei este crescuta.
Unii pacieni cu glomerulonefrita au un anticorp pentru un antigen renal de 50 kDa, dei natura antigenului este
necunoscuta.
Plasmafereza poate fi necesar i a-IFN cu ribavirina, pot fi ncercate pentru a elimina VHC.
Criofibrinogenemia
Se comport ntr-un mod foarte asemntor cu crioglobulinemia, cu purpura ,ulcerele hemoragice, i tromboz vaselor de
sange superficiale la nivelul extremitilor expuse.
Poate fi idiopatic sau asociat cu malignitate

Purpura Hypergamaglobulinemica a lui Waldenstrom i embolii colesterolici


Purpura Hypergamaglobulinemica a lui Waldenstrom
Boala benigna caracterizata prin leziuni purpurice i o cretere policlonala cu imunoglobuline.
Niveluri ridicate de complexe imune pot fi detectate.
Exist o vasculita cutanata necrotizanta.
Cauza este necunoscuta.
Tratamentul nu este necesara.
Embolii colesterolici
Acestia pot mima vasculita, cu un model-PAN ca al leziunilor cutanate.
Febra, mialgii, VSH crescut, hipertensiune arteriala, precum i eozinofilia apar.
Biopsia pielii demonstreaza prezena colesterolului.
Poate aparea n urma investigaiilor vasculare invazive, precum i spontan.
Simptomele pot fi cronice.
Myxomul atrial i boala serului - myxomul atrial
Mixoamele atriale imita vasculita cand embolii sunt varsati.
Embolii apar in vasele de sange mici distale i da apariiile tipice ale leziunilor cutanate vasculitice mici, cu multiple hemoragii.
Leziunile embolice mai grave sunt principalele complicatii (accidente vasculare cerebrale).
Apariiile sunt foarte similare cu cele ale SBE.
Prolapsul tumorii prin valva mitrala poate fi identificat prin auscultatie cardiaca.
Tumorile pot secreta niveluri ridicate de IL-6 i, prin urmare, sunt nsoite de stare general de ru, febr, un CRP / VSHcrescute, i o cretere
policlonala ci imunoglobuline.
Testul de diagnosticare este ecocardiografie.
Tratamentul este indepartarea chirurgicala.
Deoarece tumorile sunt benigne, ndeprtarea este curativa i recurena este puin probabila.
Boal serului
Caracterizat prin febr, poliartrit, limfadenopatie, i urticarie 7-14 zile de la expunerea primar i 1-3 zile dup expunerea secundar la
proteinele strine sau la consumul de droguri modificat proteinele proprii (cu penicilin).
CRP va fi ridicat i VSH va crete n timpul bolii.
Nivelurile complementului pot creste temporar.
Tratamentul este simptomatic; corticosteroizii pot ajuta.
Boala este de obicei auto-limitata; complexele imune sunt eliminate i va exista o cretere a produilor de degradare C3.
Funcia renal se poate deteriora

Curs 23
Boli cu determinism mixt

Sarcoidoza

Sarcoidoza este o boala multisistemica caracterizata prin granulom non-cazeos.


Prezentare
Prezentarea comuna include: limfadenopatie bihilara asimptomatica, eritem nodos, artrita si limfadenopatie hilara
(sindrom Lofgrens), febra uveoparotidiana (sindrom von Heerfordt), afectare cerebrala, prezentare multisistemica care
poate afecta toate organele.
Alte aspecte clinice includ: eritem nodos,artralgii, afectare tegumentara, semne si simptome de hipercalcemie.
Cauze si imunopatogeneza
-Formarea granulomului non-cazeos este tipica dar nu este patognomonica.
-diagnosticul diferential al granuloamelor non-cazeoase este variata si include: infectii (Toxoplasma,
Bartonella),limfom, carcinom, berilioza cauzata de expunerea la berilium, vasculita si boli ale tesutului conjunctiv,
boala Chron, boala granulomatoasa cronica.
-Granulomul contine o zona centrala cu macrofage, celule epitelioide si celule gigante Langerhans inconjurate de
limfocite ( majoritatea CD4 + si plasmocite ) monocite si fibroblaste.
-Macrofagele sunt activate si elibereaza enzime si 1,25- dihidroxicolecalciferol = > tendinta la hipercalcemie.
-IL-2 sunt eliberate; IL-18 se asociaza cu formarea granulomului.
-Limfopenie in sangele periferic (celule T si B), alergii cutanate, proliferare limfocitara slaba la testele in vitro.
- Celulele T au un fenotip activat si studiile receptorului celulei T arata pozitia oblica, inclinata a lantului V
=> poate fi compatibila cu raspunsul unui singur patogen inca neidentificat.
- Manifestarile bolii se asociaza cu fenotip Th 1.
-Imunoglobunlinele serice sunt crescute si poate rezulta nivel scazut de autoanticorpi . Anticorpi Ig M anti
celule T pot fi detectati.
-lavajul bronhoalveolar arata limfocitoza ( predominant celule T CD4 cu niveluri inalte de markeri de activare
si de adeziune ) si monocite /macrofage (deasemenea sunt activate MHC clasa II )
-Markeri activati solubili , precum slL-2R sunt crescuti.

INVESTIGATII:
- Nu exista teste specifice pentru sarcoidoza .
-Niveluri crescute de ACE se gasesc la aproximativ 60% din pacienti ( eliberate de celulele epitelioide in granulom )
-Hipercalcemie ( si hipercalciurie )
- Imunoglobulinele serice arata o crestere poligonala a tuturor claselor ,dar predominant Ig.G
- Factori reumatoizi in titru scazut si anticorpi anti-nucleari pot fi prezenti.
Limfocitele in sangele periferic sunt scazute limfopenie generalizata cu o scadere proportioanala a tuturor tipurilor
de celule.
- DTH arata alergie. Nu este nevoie de a evalua proliferarea limfocitelor in vitro.
- Biopsia si testarea imunohistochimica este utila pentru diagnostic.
- Testul Kveim in care se injecteaza subcutan un extract din splina afectata de sarcoidoza dupa care se face biopsie
cutanata dupa 4- 6 saptamani era folosit in trecut: se forma un granulom la locul injectiei. Acest test care foloseste
subiecti umani nu mai este folosit .
- Studiile BAL sunt utile in cazul in care exista afectare a plamanului, desi modificarile nu sunt specifice bolii .
- Imagistica cu galium-67 este utila in identificarea granulomului.
- Benzile CSF oligoclonale pot fi prezente ( din nou, nespecifice) in sarcoidoza cerebrala.
Testele functionale pulmonare si examenele radiologice sunt esentiale
TRATAMENT
-Boala asimptomatica descoperita incidental la radiografie toracica nu necesita tratament specific.
- Tratamentul eritemului nodos cu AINS initial.
-Boala simptomatica necesita doze scazute -> moderate de steroizi.
- Ocazional pacientii necesita alte imunosupresoare (agenti non-steroidali: ciclofosfamida, metrotrexat si azatioprina ).
Ciclosporina si hidroxiclorochina pot fi de ajutor prin efectele lor asupra activarii limfocitului T. Infliximab a fost
deasemenea utilizat.
- Pacientii cu uveita pot necesita tratament agresiv pentru a pastra vederea .
- Boala pulmonara progresiva poate fi o indictaie de transplant de plaman dar boala recidiveaza in 30-80% din cazuri.
PROGNOSTIC
-Boala asimptomtica de obicei se remite spontan dupa cativa ani.
-boala simptomatica este de obicei cronica.

Teste pentru diagnostic

Teste pentru monitorizare

ACE din ser

ACE din ser

Nivelul vitaminei D

VSH/PCR

VSH/PCR

Calciu

Imunoglobuline serica

FBC

Calciu seric si urinar

Cr&E

FBC

Imagistica (CXR, CT, GALIU-67)

Cr&E
Imagistica (CXR, CT, GALIU-67)
Biopsie
BAL

AMILOIDOZA

Grup de boli care produce afectare multisistemica deseori nu neremarcata la examenul clinic. Afectarile
sunt caracterizate de depunerea de proteine polimerizate insolubile fie sistemic fie intr-un organ, in
functie de tipul proteinei polimerizate. Odata ce s-au format depozite, acestea sunt imposibil de
eliminat. Multiple proteine au fost asociate cu formarea de amilod. Pot surveni si forme ereditare.

AL amiloidoza. Prezentare :
-hepatosplenomegalie
-insuficienta cardiaca , cauzata de infiltrare
-sindrom nefrotic
-neuropatie periferica( in special sindrom de tunel carpian)
-microglosia poate fi prezenta
-depozite pot fi gasite intracutanat
-tendita la sangerare (hemoragie) data de absorbtia selectiva a factorilor coagularii.
Este o boala care apare in special la batrani.

Proteinele
amiloidului

Precursorii proteinelor

Semne clinice

AL, AH

Imunoglobuline cu lanturi usoare sau


grele

Idiopatic, mielom multiplu,boli cu


lanturi grele gamma

AA

Amiloid A seric

Reactive secundar: artrita inflamatorie,


FMF,sindromul hiper-IgD,
TRAPS(febra periodica),Bechet, Crohn

A2M

2-microglobulina

Dializa amiloid

Acys

Cistatin C

Angiopatie cerebrala ereditara

Alys, AFibA

Lizozim, Fibrinogen A

Amiloid non-neuropatic ereditar cu


boala renala

AIAPP

Insule amiloidice polipeptidice

Diabet melitis tip II, insulinom

AANF

Peptidul natriuretic atrial

Amiloid cardiac senil

Acal

Procalcitonina

Carcinomul medularei tiroidei

Ains

Insulina porcina

Iatrogenic

ATTR

Transtiretina

Polineuropatia amiloida familiala,


Amiloid cardiac senil

Precursorul proteinei A

Boala Alzheimer

AprP

Proteine prioni

Encefalopatia spongiforma

Cauze si imunopatogeneza

in acest tip de amiloid depozitele de proteine deriva de la lanturile usoare (opusul celor gasite in mielom)
deseori asociata cu boli limfoproliferative deja decelate.
20% din pacientii cu amiloidoza de tip AL au mielom; ceilalti au alte paraproteinemii.
Rareori, amiloidul de tip AL a fost asociat cu depunderea de lanturi grele.

Investigatii:

serul si urina trebuie verificate pentru a evidentia prezenta imunoglobulinelor monoclonale , a lanturilor usoare:
tehnici sensibile pot fi necesare pentru a demonstra prezenta paraproteinelor care sunt prezente la pana 80% din
cazuri.
nivelul paraproteinelor este deseori scazut.
analiza lanturilor usoare libere in ser este foarte valoroasa.
unele paraproteine pot fi nedetectate din cauza prezentei in ser a lanturilor usoare foarte anormale si polimerizate,
astfel incat ele nu reactioneaza cu antiserul iar banda proteinelor la electroforeza se suprapune cu alte benzi
proteice
biopsia unui organ afectat si colorarea tesutului obtinut cu rosu de Congo va da o refringenta verde ( green-apple)
si este utila in diagnostic. Testele imunohistochimice cu ser anti-lant usor pot da reactii ,desi structura modificata a
proteinei afectate poate preveni reactia.
examinarea maduvei osoase este esentiala

Tratament:

nu exista tratament curativ dar steroizii, Melfalan si Colchicina pot incetini rata de progresie a bolii. Tratament
simptomatic specific de organ va fi necesar.
transplantul de celule stem hematopoietice (HSCT) poate fi necesar.
Iododoxirubicina se leaga de amiloidul AL si ii favorizeaza resorbtia.
Bortezomid (Velcade) , un inhibitor de proteasom, poate fi util.

Teste pentru diagnostic

Teste pentru monitorizare

Imunoglobuline serice si
electroforeza, imunofixare

Cuantificare paraproteine

Electroforeza proteinelor
urinare

Lanturi libere usoare din ser

Cuantificare paraproteine
Lanturi libere usoare din ser
Examinare maduva osoasa
Biopsie (colorare cu rosu de
Congo)

AA amiloidoza
Prezentare:
- prezentare predominant cu hepatosplenomegalie, sindrom nefrotic si malabsorbtie.
- afectarea cardiaca si a sistemului nervos este rara.

Cauza si imunopatogeneza:
cauzata de polimerizarea preoteinei serice amiloid A (SAA), o proteina de faza acuta a carui nivel creste ca urmare a
stimularii prin IL- 1 si IL-6.
este o complicatie a infectiei sau imflamatiei cronice (TB, bronsiectazii, artrita reumatoida, spondilita ankilozanta etc. )
Este o complicatie a sindroamelor cu febra periodica:
febra mediteraneana familiala
sindromul cu Ig D
TRAPS
sindromul Muckle- Wells.
urticaria familiala.

Investigatii:
biopsia va confirma prezenta depozitelor de amiloid si serul va contine nivele inalte de proteine de faza acuta
(CRP)
SAA paote fi masurata de rutina in special in conditii amilodogenice precum bolile autoinflamatorii sub
tratament.
scanarea SAP poate ajuta la localizarea depozitelor.

Tratament:
Tratamentul are ca tinta eliminarea tendintei acumularii de SAA.
Colchicina este valoroasa ca agent profilactic in sindroamele cu febra periodica.

ALTE AMILOIDOZE DOBANDITE


Amiloidoza de transplant:
cauzata de polimerizarea beta2-microglobulina(A beta2, MG)
legata de esecul unor vechi membrane de dializa (cuprophane) de a elimina beta 2 MG. Membranele actuale au o eficienta mai buna in acest aspect.
depuneri extinse de beta 2 MG au loc dar aceste depozite se pot trata cu transplant sau cu trecerea bolnavului pe dializa cu membrane mai permeabile.
nivelul beta 2-MG in ser va creste foarte mult (>20mg/L)
Boala Prion:
Depozitele de amiloid au fost asociate cu prioni in boala Creutzfeld-Jakob (CJD) unde proteina prion PrP sufera mutatii si devine amiloidogenica.
Boala Alzheimer
Proteina beta-amiloid a fost identificata si in unele cazuri de boala Alzheimer si se asociaza cu noduli neurofibrilari.
proteina deriva dintr-un precursor mai mare de amiloid, beta-precursor protein(AbetaPP). In Alzheimer procesarea este defectiva ducand la betaamiloid anormal.
Diabetul
depozitele de amiloid au fost gasite la pacientii cu diabet de tip II
proteina amiloidogenica se crede a fi polipeptidul insular amiloid (IAPP)care este secretat in mod normal odata cu insulina. Acest tip de amiloid
poate aparea in asociere cu insulinoamele.
Amiloidul cardiac de senescenta
este foarte comun la persoanele in varsta si este datorat depunerii de factor natriuretic atrial polimerizat.
Carcinomul medular tiroidian
poate fi asociat cu o forma de amiloid derivat de la pro-calcitonina si calcitonina.
Amiloidoze dobandite:
=boli cu depuneri de amiloid , sunt rare, dobandite si se datoreaza unor mutatii rare la nivelul proteinelor:
-transtherytin
-Apolipoproteina A-1
- gelsolina
- fbrinogenul
- cistatina C
- lizozimul,
Aspectele clinice sunt variabile dar afectarea renala si a sistemului nervos(central+periferic) este frecventa.
Diagnosticul se pune pe identificarea genei mutante.

Febra mediteraneana familiala


Prezentare:
boala mostenita, cel mai frecvent apare la evrei, arabi, italieni, turci si armenieni ( deci la cei care traiesc in jurul bazinului
mediteranean).
Aspectele clinice include: crize dureroase abdominale cu febra inalta, care mimeaza o peritonita acuta care se instaleaza timp de
peste 24-48 de ore. Dureri in torace de tip pleuritic, artrita (care poate fi destructiva si poate mima artrita reumatoida) si rash
eritematos. Pericardita apare rar.
atacurile incep de obicei inainte de varsta de 20 de ani (90% dn cazuri)
puseele tipice dureaza 24-72 ore si pot fi declansate de efortul fizic, stres si menstruatie.
periodictatea este variabila si imprevizibila.
AA amiloidoza poate fi o complicatie pe termen lung a puseelor repetate in special la evrei.
Cauze si imunopatogeneza
dobandita , boala autosomal recesiva
asociata cu mutatii in gena MEFV (16p13.3) care codifica pyrina (cunoscuta ca si merenostrina) , o proteina care regleaza caspaza
1 si secretia IL-1.
Investigatii :
- leucocitoza in sangele periferic , anemie usoara, cu cresterea VSH si PCR in timpul puseelor. Nivelul fibrinogenului este
crescut ( >g/L)
-Ig serice non-specifice policlonale sunt crescute.
-seroasele prezinta infiltrat inflamator ,in special cu neutrofile.Lichidul articulaR arata deasemenea un numar crescut de
neutrofile in timpul puseului.
-autoanticorpii nu au fost detectati
-necesita biopsie daca se suspicioneaza amiloidoza AA.
- diagosticul genetic este cel ce confirma suspiciunea.
Tratament :
- Colchicina in doza zilnica de 1-1,5 mg va reduce marcat frecventa si severitatea atacurilor si reduce riscul aparitiei
amiloidozei.
-Colchicina luata din neatentie de catre femeile gravide creste riscul aparitiei sd.Down la fat.
-5-10 % din cazuri sunt rezistente la colchicina.
-Anakinra s-a dovedit eficace.

SINDROMUL PERIODIC ASOCIAT CU RECEPTORUL FACTORULUI DE


NECROZ TUMORAL(TRAPS, sau febra hibernian familiala)

Prezentare:
Atacuri recurente de pleurezie, peritonita, pericardita ,rash eritematos,artrita si mialgii cu debut in copilarie.
conjunctivita, rar uveita
15% dezvolta amiloidoza.
Atacurile dureaza de obicei > 7 zile.

Cauze si imunopatogeneza:
mutatii in gena TFRSF1A (12p13) care codifica receptorul TNF.
Mutatiile au loc in domeniile externe ale receptorului.

Diagnostic:
demonstarrea mutatiilor TNF R
Tratament
corticosteroizii sunt mai eficienti decat colchicina
agenti anti-TNF (etanercept) tratamentul de electie
Anakinra

Sindromul hiper Ig-D


Aspecte clinice:
sindrom autosomal recesiv rar, care se manifesta prin crize de tuse si febra,limfadenita si ocazional oligoartria.
Rash difuz.
peritonita si pleurezia sunt frecvente
pot aparea ulceratii orale si vaginale
Puseele dureaza 3-7 zile.
reactiile imunologice severe sunt un semn distinctiv
Cauze si imunopatogeneza:
Mutatii in gena MVK(12q24) care codeaza pentru mevalonat kinaza.
apare mai ales la olandezi si nord-europeni
24% din cazuri nu au mutatii in zona codanta a genei.
Investigatii:
raspunsul imun umoral poate fi sarac, cu IgM scazute, IgG crescute si nivel foarte crescut de IgD. IgA poate fi
deasemenea crescut.
Ig D poate fi masurat si cu teste RID.
Tratament:
AINS pentru febra
Anakinra si anti-IL 1 tratament de electie
medicamente anti-TNF pot fi incercate
Statinele pot avea un rol benefic (mevalonat kinaza este parte din calea HMG-CoA reductaza )

Sindromul Muckle-Wells si alte sindroame inrudite


Au fost descrise 3 sindroame febrile in asociere cu mutatii dominante in gena C1AS1 care codifica
criopirina.
Sindromul Muckle-Wells
Episoade simptomatice care dureaza pina la 48 de ore. Urticaria (nu e asociata cu frigul) artralgii,
mialgii , migrene, conjunctivita, episclerita. Poate duce la amiloidoza (25% din cazuri).
Boala inflamatorie multisistemica aparuta la nou-nascut (NOMID) cunoscuta si ca sindromul
cronic infantil neurologic, cutanat si articular (CINCA)
Sindromul autoinflamator familial la rece (FCAS)
Febra, dureri de cap, artralgii, conjunctivita si urticaria ca raspuns la expunerea la frig.
FCAS este o varianta mai blanda a bolilor cu implicare a genei C1AS1
Tratament:
AINS se folosesc de obicei
Anakinra(IL-1RA) si canakinumab (anti-IL1b) sunt foarte eficace
Rilonacept
experimentul cu Caspaze-1 inhibitor VX-765 a aratat ca reduce IL-1.

-Febra periodica cu stomatita aftoasa, faringita si adenopatie cervicala (PFAPA):


sindrom rar, caracterizat prin febra periodica, stomatita aftoasa, faringita si adenita.
Apare devreme in copilarie dar cedeaza pe masura ce copilul creste.
Cauza: nesigura-nici o gena nu a fost identificata inca.
Tratament cu corticosteroizi, colchicina sau inhibitori de IL-1 .
Adenotonsilectomia a rezolvat unele cazuri.

Sindromul Schnitzler:
sindrom rar caracterizat prin urticarie, papule cutanate, febra intermitenta,dureri osoase, artrita/artralgii si
gamapatie monoclonala cu IgM.
Anemia severa in boala cronica este frecventa.
IL-6 este crescuta in ser.
Evolueaza catre limfom sau macroglobulinemia Waldenstrom in 15 % din cazuri.
Tratamentul poate cuprinde corticoseroizi, colchicina,thalidomida sau anakinra. Tratamentul de electie este
Anakinra.
Terapia anti TNF il poate agrava.
Antihistaminele si rituximabul sunt ineficiente.

Sindromul Blau
artrita familiala granulomatoasa, irita, granuloame cutanate.
Se asociaza cu sarcoidoza si boala Chron.
Asociat cu mutatii in gena N0D2

Deficienta receptorului antagonist a Il-1(DIRA)


un sindrom autoinflamator autosomal recesiv rar
Anemia severa in boala cronica este frecventa
Osteomielita multifocala sterila,periosteita si pustuloza cutanata de la nastere
Mutatii in gena receptorului antagonist IL1RN a IL-1.
Artrita Piogenica sterila , pioderma gangrenosum, acnea (PAPA)
Boala autosomal dominanta
Artita precoce (destructiva) , pyoderma gangrenosum (variabil) si acnee nodulochistica.
Mutatii identifictae in gena CD2-binding protein1 (CD2BPJ) localizata pe cromozomul 15.
Tratament cu anti-TNF sau agenti anti IL-1.
Xantogranulomatoza:
Sindromul e caracterizat prin placi subcutanate xantogranulomatoase,tipic in jurul ochilor asociat cu noduli
subcutanati duri.
Exista o asociere cu paraproteine si in cele din urma cu limfoame.
Paraproteinele par a se asocia cu apo- B lipoproteine, care care sunt preluate de macrofage in leziuni
Diagnosticul se face prin biopsie si aspect clinic
Boala raspunde bine la corticoizi
Monitorizare regulata a Ig din ser si electroforeza este necesara.

Sindromul Kikuchi
Un sindrom rar de limfadenopatie ,apare la copii si adulti tineri. De obicei este autolimitant.
Aspectele clinice includ: febra,limfadenopatie, rash cutanat si dureri de cap.
Poate fi declansat de infectii virale (CMV,EBV,HSV, VZV,Parvovirus)
Posibila asociere cu boli autoimune inclusiv LES.
Poate fi o cauza de hemofagocitoza
Raspunde la AINS , corticoizi pentru formele severe.

Sindromul Satoyoshi (sindromul Komurra-Guerri)


Un sindrom foarte rar cu spasme musculare progresive, alopecie, diaree, endocrinopatii cu amenoree si anomalii
scheletice pentru prima data descrise in Japonia.
Spasmele sunt dureroase si pot afecta respiratia. Pot aparea mioclonii. Exista similitudini cu stiff person
sindrom .se considera a fi boala autoimuna, se poate asocia cu anticorpii GAD.
Sindromul Castelman
Sindrom in care apare limfadenopatie difuza,febra, stare de rau si pierdere in greutate.
Multe cazuri par a se datora infectiei cu HHV-8
IL-6 are nivel crescut (efectul direct al virusului)
Aspectul de foite de ceapa caracteristic al nodulilor limfatici.
De obicei se trateaza cu corticosteroizi , rolul antiviralelor este incerta.
Cheilita granulomatoasa (sindromul Miesche-Melkerson-Rosenthal, granulomatoza orofaciala)
sindrom rar ce prezinta o inflamare dura a buzelor.(buza superioara mai frecvent decat cea inferioara)
Initial atacurile sunt intermitente dar in cele din urma umflarea buzelor devine permanenta si progresiva
Trebuie diferentiata de angioedem(mai persistenta)
Puseele se pot asocia cu febra scazuta
Umflaturie pot aparea si in alte zone ale fetei
Ganglionii limfatici pot fi mariti
Limba poate fi fisurata.Paralizia faciala poate ocupa o treime din fata.
Biopsia poate arata granuloame
Poate fi de cauza genetica dar cauza nu se cunoaste inca.Poate fi o cauza localizata a bolii Chron
Se cauta alte dovezi ale bolii Crohn
Testarea Patch pot avea reactii pozitive la scorioar i benzoaii, i uneori metale. Evitarea alimentara poate
ajuta civa pacieni.
Tratamentele propuse includ clofazimine, metronidazol, steroizi intra-lezional, azatioprina, sulfapiridina.
dapsona i alte antibiotice.

Sindromul oboselii cronice (CFS)1

Oboseala cronica este o cauza frecventa de prezentare la medici; Cauzele sunt multiple si stabilirea unui
diagnostic este consumatoare de timp. CFS este un diagnostic de excludere. ME (encefalomielita
mialgica) este un termen nepotrivit, deoarece nu exist dovezi privind o encefalomielita. Acesta nu este
un nou sindrom i a fost bine descris de la ncepnd perioada victoriana (neurastenie).
Prezentare

Oboseala semnificativa cu o durat de 6 luni.

Aproximativ jumatate au un debut brusc, de multe ori dupa un eveniment infecioas acut; restul au debut
progresiv (neclar daca aceste tipuri difera).

Excesul de "evenimente de via majore" n anul precedent prezentarii.

Alte simptome includ: somn neodihnitor, tulburari de somn, memorie slaba pe termen scurt i probleme de
concentrare, dificultate in exprimare , artralgii non-specifice, fr artrit, mialgii, dureri de cap, percepia
disturbata a temperaturii, dureri de gat si umflarea ganglionilor, secundar depresie, intoleranta la alcool,
activitatea face toate simptomele mai rele.

Pierderea in greutate nu este o caracteristic i ar trebui s determine ntotdeauna o cutare detaliat


pentru o cauz medicala sau chirurgicala.

Pacientii de multe ori se auto-diagnosticheaza. Acest lucru este periculos.

Pacienii pot dobndi convingeri bizare despre cauza si tratamentul simptomelor acestora, obinute de la
practicanii alternative i de pe internet. Acestea includ:

mai multe alergii, inclusiv sensibilitate chimica multipla

reacii la plombele de amalgam, mercur

suprainfecia Candida cronic.

Nu exist nici o dovad care s susin aceste etiologii.

Sindromul de oboseala cronica face parte din sindroame diverse.Incluse n spectrul sunt; sindrom de
colon iritabil, alergii alimentare, fibromialgie (FM), tulburri de somatizare, sindromul de efort, pacienii cu
oboseala inexplicabila altfel persistent i / sau durere atipica, pacienii cu tulburri medicale / psihiatrice
semnificative (de pn la 47% din sesizri la spital).

Diagnosticul diferenial
n practica, pana la 47% din pacienti pot dovedi a avea alte probleme medicale sau chirurgicale. Diagnosticul diferenial
este lung, dar include urmtoarele.
Infecii cronice: EBV, HIV, coxsackievirus, Toxoplasma, Brucella, Yersinia, Borrelia;
Boli ale esutului conjunctiv: LES, sindrom Sjogren, artrita reumatoida, polimiozita, i polimialgie reumatic au adesea
un prodrom lung de oboseal; Alte boli autoimune:in special boli tiroidiene, boala Addison, diabet zaharat, boala
pituitara.
Boli gastro-intestinale: PBC, hepatita autoimuna, boala celiaca.
Boala neurologica: MS, boala degenerativa (inclusiv CJD), boala Parkinson (stadii incipiente), boala musculara primara.
Apneea de somn. alte tulburri de somn primare, incluznd picioarele nelinistite.
Boal cardiac: cardiomiopatie (alcool, deficit de tiamina).
Otrvirea: monoxid de carbon, metale grele, medicamente prescrise (-blocante, analgezice minore, opiacee).
Malignitate.
Tulburri psihice: depresie primara (dar o depresiune secundara este comuna), tulburri din spectrul autist, tulburri de
somatizare, de stres.
Marea Britanie i SUA definiii de caz pentru CFS
Criteriile din Regatul Unit au evoluat din nevoia de a identifica grupuri omogene de pacienti pentru studii de cercetare.
Nu toti pacientii se vor potrivi criteriilor.
Oboseala severa care afecteaza functionarea fizica si mentala.
Durata minim a simptomelor 6 luni.
Oboseal mental necesar. Fara alte simptome necesare. Nu exist dovezi ale altor boli medicale.
testele de sange de screening normale.
Cauzele fizice ale oboseal excluse.
Tulburri psihice excluse, inclusiv: psihoza, tulburare bipolara, tulburare de alimentatie, boli cerebrale organice.

Epidemiologie
Focare epidemice instituionale (boal Royal). Acestea difer substanial de
bolile sporadice.
"Oboseala cronica", definita vag, este foarte comuna n comunitatea:
prevalen de 20-30%.
10-20% din asistena medical primar se plng de oboseal cronic (definita
vag).
Pentru 5-10% acesta va fi motivul principal pentru consultatie.
Doar o minoritate respect definiia de caz pentru CFS (a se vedea mai sus).
raportul F/M 2: 1.
Prevalena CFS / ME este mult mai mica, dar cifre similare au fost obinute de
la Statele Unite ale Americii i Marea Britanie (folosind diferitele criterii):
-Punct de prevalenta 0.08 - 1%, utilizand criterii restrictive
-Punct de prevalenta de pana la 2,6%, folosind criterii
din Marea Britanie (Oxford)
-nu exist date fiabile privind incidena.
S-a estimat ca ar putea fi mai mult de 150 000 de cazuri in Marea Britanie.

CFS 2: cauze si imunopatogenie, evaluare si investigatii


Cauza i imunopatogenia
Virusologie

Antecedente de infectie acuta virala pot fi documentate n aproximativ 50% din pacienii cu CFS / ME.

Sindroamele de oboseala definite sunt bine documentate dupa.

Virusul Epstein-Barr -persistenta EBV IgM pozitiv (EBV cronica), apare numai la 10% dintre indivizii infectati cu EBV
Toxoplasma

citomegalovirus

alti agenti infectiosi (raspuns nespecific) - infecii severe bacteriene.

Asocierea cu infeciile enterovirale este dovedita (testul VP1 nu este de ncredere).

Asociere cu XMRV (retrovirus murin) nu a fost demonstrat.


Imunologie

Nu exist dovezi pentru o cauza imunologica primara. Anomaliile identificate ar putea fi secundare.

Anomalii descrise sunt:

anomalii minore ale subclaselor de IgG

cresterea celulelor B CD8 + CD19 +

Funcia celulelor B insuficienta

niveluri scazute de autoanticorpi (RhF)

reducerea celulelor T CD4 + si cresterea celulelor T CD8 +

Cresterea markerilor de activare a celulelor T

anomalii ale celulelor NK i monocitelor

Schimbari neclare n producerea de citokine

anticorpi mpotriva antigenelor nucleare au fost gasiti la 60-70% din pacienii CFS ntr-un studiu.

Anomalii imunologice semnificative ar trebui s ridice ndoieli cu privire la un diagnostic de CFS.


Anomalii genetice

Ar putea fi o predispozitie genetica de a dezvolta boala: ali membri ai familiei pot fi afectati, mai multe gene implicate (cerebrale,
sistemului imunitar).
Anomalii musculare

Fara anomalii caracteristice: CK pot fi crescute uor, studiile RMN demonstreaz metabolism anormal, cu incapacitatea de a
elimina lactatul, cardiomiopatia poate sa aparaa.

Anomalii neurologice
Fara anomalii care pun diagnosticul. Cu toate acestea, o serie de anomalii au fost documentate, dar semnificaia
lor este nesigura n prezent.
Scanarea IRM poate arata afectarea materiei albe.
Tomografia cu emisie de foton unic (SPET) reflecta anomalii ale perfuziei cerebrale regionale.
Anomalii SPET identificate n trunchiul cerebral: anomalii mai mici sunt raportate la pacienii cu depresie.
Anomalii autonome sunt frecvente i pot s apar n alte tulburri cu oboseala (PBC). Sindromul postural de
tahicardie ortostatic (POTS) este o varianta de CFS cu anomalii autonome marcate. Severitatea tulburarilor
vegetative se coreleaza cu oboseala.
Anomalii endocrine
Teste dinamice ale axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale demonstreaza raspunsuri anormale.
Subgrupul pacienilor CFS poate avea Cortizolul scazut. Excludei boala Addison.
Modificri psihice
Nu exist dovezi convingtoare pentru a demonstra c CFS este o tulburare psihiatric pura.
Depresia este de obicei secundara.
Exist un risc crescut de a dezvolta tulburri psihiatrice la pacienii CFS (2-7.5 ori comparativ cu bolile cronice).
Exista o suprapunere cu tulburarile somatice.
Evaluare
Judecarea pacientului din punct de vedere obiectiv (i s ncerce s ignore interpretarea evenimentelor de catre
pacient).
Sunt criteriile pentru CFS intalnite?
Care este gradul de invaliditate?
Care sunt convingerile pacientului despre boala?
Exist simptome / semne ale altor probleme medicale?
Febra, pierderi musculare, hipotensiune ortostatica, paloare, dispnee, tremor.
Pierderea marcata n greutate, limfadenopatia, febra > 38 C necesita investigaii suplimentare i nu ar trebui s
fie acceptate ca parte a CFS.

Investigatii
Nu exista teste diagnostice specifice.
Screeningul de baza trebuie sa includa:
FBC, raspunsul de faza acuta (dovezi pentru o boala inflamatorie-VSH / CRP)
LFTs, Cr & E, TFT,glicemie, CK endomisiala / tisulara, anticorpi tranglutaminase (tTG)
urina (proteina / glucoza).
Alte teste ar trebui sa fie efectuate numai daca exista constatari suspecte in istoric sau la
examinare. Acestea pot include:
serologie virala (EBV, HIV)
Cortizolul, testul Synacthen scurt, screening-ul pentru boli ale tesutului conjunctiv.
Nu exista nici un rol pentru serologia virala de rutina, subgrupurilor limfocitare, sau
screeningul autoanticorpilor.

CFS 3: management, rezultat, si copiii cu CFS


Management

O abordare holistica este necesara-'mindfulness"(Kabat Zinn-2004).

Evalueaz contribuia evenimente de viata si fondul psihologic.

Identificarea depresiei secundare semnificative i tratarea acesteia.

Reasigurarea c nu au fost identificate afectiuni grave.

Explicarea detaliat a teoriilor actuale ale CFS.

Prognosticul ateptat. Limita investigatiilor (i controlul multiplelor sesizari!),

Managementul celei mai mici echipe posibile. Reconditionarea fizica.

exercitii fizice si de stimulare. Igiena somnului

Terapia medicamentoasa este simptomatica (nu curativa). Valproatul de sodiu este bine tolerat de durere.

Amitriptyline n doze foarte mici poate ajuta in afectarea somnului si durerii in FM. Duloxetina este recomandata pentru FM.

Melatonina este utila pentru adolescentii cu tulburari de CFS i de somn (trebuie sa ia o pauza la fiecare 4-6 saptamani,
deoarece efectul dispare).

Antidepresive pentru depresia reactiva: citalopram este mai bine tolerat decat fluoxetina / paroxetina.

Sprijin psihologic. Terapie de comportament cognitiv.

Terapie Lightning, o form accelerat de psihoterapie bazata pe programarea neurolingvistica (PNL) i ajut pe unii pacieni
semnificativ.

Sprijin general de la o echip medical.

Combaterea Obosealii (Pemberton i Berry 2009) este un excelent ghid de auto-ajutor pentru pacienti.

Un studiu recent din Norvegia a sugerat un rspuns la rituximab-aceasta constatare are nevoie de aplicarea studiilor pe trialuri
mai mari.

Nu este nici un loc n management pentru: imunoglobuline (intramuscular/intravenos), antihistaminice, interferoni ( de obicei,
agraveaza simptomele), antivirale (cu excepia cazul n care exist o infecie persistent EBV dovedita), antifungice,
magneziu, irigarea colonului, tratament anti-Candida..

Homeopatie, aromaterapie, reflexoterapie, acupunctura poate furniza ameliorarea simptomatica.

Sesizrile medicale multiple perpetua boala.

sfaturi profesionale.

Rezultat
Prognosticul este variabil.
Cei mai multi pacienti arata imbunatatire semnificativa dupa 2 ani, daca a fost identificat din timp i a intrat ntr-un
program de management.
Rata curativa" este, probabil, 6-13% (mai multe serii diferite).
Dac nu exist nici o mbuntire dupa 2 ani, recuperarea este puin probabil (presupunand ca nu exist caracteristici
de perpetuare identificate).
Este important s se discute adaptarea pacientului la stilul de viata al bolii sale de timpuriu.
Nu exist markeri de laborator care prezic rezultatul.
Progresia simptomelor poate nsemna c diagnosticul iniial este greit- se reevalueaza.
Tratai toate simptomele noi; doar pentru c un pacient are un diagnostic de CFS / ME nu nseamn c nu va dezvolta
alte boli care nu au legatura.
Un rezultat slab este asociat cu:
- Prezentare tarzie
-factorii psihosociali fr adres
-management defectuos (Nu este nimic n neregul cu tine, totul e n mintea ta ")
-reabilitare inadecvat (incapacitatea de a ncuraja exerciiul perpetueaz decondiionarea)
-dobandire secundara
-perpetuarea credinelor bizare (sindromul Candida, sindromul alergic total).
Copiii cu CFS
Sindromul nu este la fel de rar la copii cum se credea anterior!
Evaluarea precoce a unui copil obosit este necesara.
Ferii-v de "sindromul Munchausen".
Managementul este mult mai complicat i trebuie s abordeze problemele familiei.
Depresia este frecventa (60-80% din cazuri CFS in copilarie).
Aceleai principii ca cele identificate mai sus se aplic in investigare i management.
Factorii psihosociali (agresiune) i probleme psihice trebuie tratate.
Intelegerea problemelor de relaionare i evitarea coal.
Evitai colarizarea de acasa, deoarece aceasta incurajeaza izolarea social.
Scopul este un program de recuperare, inclusiv exerciiu fizic i intelectual, cu identificarea obiectivelor de recuperare.

Edem idiopatic
Un sindrom nelegat de menstruatie cu umflarea fetei, mainilor, abdomenului,
picioarelor, fara cauze identificabile.
Asociat cu simptome afective, somatice si funcionale, inclusiv oboseala debilitante.
Suprapuneri cu CFS / ME, fibromialgie si sindrom de colon iritabil.
Poate raspunde la spironolactona sau bromocriptina (mecanism dopaminergic).
Miofasciita macrofagica
Boala musculara rara, pare a fi declansata de sarurile de aluminiu din vaccinuri.
Infiltrare focal a muchilor vaccinati cu PAS + macrofage.
Asociat cu urmatoarele caracteristici sistemice:
oboseal
indispoziie
Artralgii generalizate i mialgie
slbiciune muscular
febra
Biopsia musculara si RMN-ul poate prezenta anomalii
Nici un tratament specific - administrare ca pentru CFS / ME.

Sindromul Burning mouth


Caracterizat de senzatie de arsura intraorala, fara semne de boala medicala sau dentara.
Necesita excluderea xerostomiei, ulceraiilor aftoase, deficientelor de vitamine, infeciilor intra-orale, inclusiv HSV.
Testarea Patch, n special la nichel, componente amalgam, i produse stomatologice (dibenzalacetona, benzoai),
poate identifica hipersensibilitate ntrziat la un numr mic de pacieni.
Acesta face parte dintr-o familie de sindroame dureroase faciale inexplicabile medical, care poate avea elemente
psihologice.
Se poate prezenta ca alergie orala'-testare pentru a dovedi pacientului ca alergia nu este cauza.
Alergia nu provoac durere continu.
Se trateaz cu antidepresive triciclice, gabapentin, clonazepam, sau, eventual, pramipexol (receptorul agonist -D2
al dopaminei , indicatii neliceniate).
Sindromul de tahicardie ortostatic postural (POTS)
Stare predominanta la femeile tinere, de multe ori, dar nu exclusiv asociat cu CFS / ME. Poate fi asociat cu sincopa
vasovagal.
Caracteristici clinice include: ameeli posturale, sete excesiva, i palpitaii, precum i alte simptome CFS / ME.
Constatarea clinica cheie este tahicardia ce apare la cererea pacientului de a sta in picioare dupa odihna orizontala.
Pulsul ar trebui s creasca cu > 120bpm.
Diagnosticul necesit testul tilt.
Este important s se recunoasc acest sindrom deoarece poate ceda la tratament (i n contextul CFS reduce
oboseala general). Tratamentul include:
creterea aportului de lichide i sare
evitarea alcoolului
fludrocortizon
Midodrine
-blocante (nu sunt bine tolerate n CFS / ME)
ivabridine (experimental)

Imunologia sportului 1

Imunologia sportului este interesanta, din cauza sensibilitatii crescute la infectiile generate de activitatea
sportiva la nivel nalt.

Schimbrile pot fi determinate de efectele acute de formare / de concuren i schimbrilor pe termen lung
adaptive.

Schimbrile pot fi secundare schimbrilor neuroumorale.

Schimbarea cronica este de obicei legata de antrenamentul greu.

Utilizarea medicamentelor ilegale ar trebui s fie luate n considerare, deoarece acestea pot afecta functia
imuna.
Raspunsul in faza acuta

Exercitiile cresc proteinele de faza acuta (CRP, fibrinogen, haptoglobina), dei sunt necesare (> 2 ore).

Nivelurile de IL-1 (dei este discutabil), IL-6, a- i 7-interferon i TNFa n ser sunt crescute (cu rezerve cu
privire la msurtorile serice ale citokinelor).

LPS-stimularea eliberarii de citokine de ctre monocite este de asemenea crescuta prin adrenalina, care este
prezent la niveluri ridicate n cursul efortului.

Nivelurile IL-2 sunt reduse.


Raspunsul imun innascut

Creterea C3a semnificativ ca urmare a antrenamentului- cu cat este mai mare durata de exerciiu, cu att
mai mare este creterea.

Deteriorarea fibrelor musculare poate fi declanatorie pentru activarea caii alterne.

Dupa perioade scurte de exercitii, leucocitoza este prezenta datorita mobilizarii crescute.

Dupa maratoane, persistenta marcata de neutrofile i leucocitoza monocitara este evidenta.

Adrenalina poate juca un rol n mobilizare.

Neutrofilele sunt de asemenea activate, i componentele granulare pot fi detectate n circulaie.

Numarul celulelor NK este crescut n termeni absolui i procentuali, iar activitatea NK este crescuta, cu
excepia exerciiului de mare intensitate (cum ar fi un maraton) atunci cnd este redus.

Imunitatea specific
Multe efecte asupra sistemului imun specific au fost descrise, dei relaia cu starea clinic este adesea incerta.
Urmtoarele modificri au fost documentate n celule B n timpul i imediat dup efortul acut:
-nici o schimbare semnificativ a numrului de celule B
-reducerea IgA salivar dup exerciiul de lung durat
-reducerea celulelor circulante productoare de anticorpi
-suprimarea indus de monocite (inhibat de indometacin, sugernd rolul prostaglandinelor).
Urmtoarele modificri au fost documentate n celulele T n timpul i imediat dup efortul acut:
-creterea celulelor T (CD8 +> CD4 +)
-raport C4D: CD8 modificat
-creterea celulelor CD4 + CD45RO + T ("activare sau trafic modificat)
-rspuns proliferativ redus la PHA i ConA
-cresterea raspunsurilor proliferative la IL-2, LPS, PWM
-creterea markerilor de activare solubili, dup exerciiu de lung durat (slL-2R, sCD8, slCAM-1, sCD23. sTNF-R,
neopterina).
Multe dintre efectele asupra sistemului imunitar sunt mediate prin combinaia dintre modificrile in circulatie i
hormonii locali:
-catecolamine
-hormon de cretere
-endorfine
Cortizolul ( poate fi responsabil pentru efectele tardive).
Hipoxia i hipertermia pot contribui, de asemenea.
Reducerea glutaminei ca urmare a creterii cererii musculare pentru glutamina ca surs de energie epuizeaza sistemul
imun de un precursor metabolic esenial, ceea ce duce la afectarea funciei.

Schimbri adaptive in timpul antrenamentului


imunologia sportivilor n timpul antrenamentului nu prezint n mod normal, modificri
foarte dramatice.
n timpul antrenamentului de mic intensitate exist o scdere a numrului de limfocite
totale, cu o reducere a raportului CD4CD8.
Antrenament mai intens tinde s aib efect mai mic.
Numarul celulelor NK crete uor.
Cei mai multi sportivi arat numrul de neutrofile uor mai ridicate, dei unii alergatori
de lung distan pot avea neutropenie.
Funcia neutrofilelor (i monocitelor) este normal.
Modificri acute ale parametrilor imunologici vazut la sportivi antrenai sunt mai mici
decat la persoanele sedentare care efectueaz un volum de munc similar.

Efortul fizic i infecia


Modificrile acute precizate mai sus, pot da o fereastra de oportunitate ageniilor
patogeni, reprezentata de sensibilitate crescut la infeciile post-exercitiu.
Fereastra poate dura pn la 2 sptmni.
Riscurile par a fi prezente, n principal la alergtorii pe distane lungi (maraton).

Imunologia sportului 2- Sindromul antrenamentului excesiv

Nivelurile sczute i moderate de exerciiu mbuntesc funcia imunologic; nivelurile ridicate duc la insuficien
imunologica.

Este dificil s se stabileasc pentru un anumit individ nivelul de exerciiu care va compromite functia imunitara.

sindromul antrenamentului excesiv are multe caracteristici n comun cu sindromul oboselii cronice.

Oboseala pe termen scurt este o consecin normal a exerciiului.

Oboseala prelungit este de obicei un marker de supra-antrenament.

Acest lucru poate fi, de obicei, atribuit formarii necorespunztoare i / sau programelor competitive care nu permit perioade
de recuperare corespunztoare.

Natura sindromului este incert, dar s-ar putea referi la supraproducia cronica de citokine n faz acut (TNF) i hormoni
(cortizolul si hormonii tiroidieni sunt crescuti, n timp ce testosteronul scade).

Poate s apar interferena cu axa neuroumorala, iar pacientii pot avea caracteristici de anxietate si depresie

Deficitul cronic de glutamin poate fi un factor care contribuie minor.

Drogurile ilicite i suplimentele nepotrivite pot contribui (solicita informaii prin chestionarea direct).

Exerciiul de mare intensitate poate fi o form surogat de anorexie la femeile tinere, n special. Astfel de sportivi au un risc
ridicat de complicatii grave din cauza nutriiei inadecvate i exercitiilor excesive-: fracturi de stres, osteoporoza prematur, i
anemie feripriva.
Imunologie

Modificri imunologice sunt dificil de analizat, dar includ:

cresterea numrului de celule NK i a activitatii

modificri minore in numarul de celule T- i de celule-B

puine schimbri n imunoglobulinele serice

nivelurile crescute de markeri solubili, cum ar fi IL-2R, sCD8. slCAM-1, sCD23, i sTNF-R.

Antrenamentul foarte greu i / sau competiia tind s conduc la o reducere a numrului de celule i a funciei i reduceri n
nivelurile de anticorpi.

Exercitiile tind sa mobilizeze celulele din rezervele de stocare (splin, celule marginale), dar acest efect este tranzitoriu.

n sindromul antrenamentului excesiv : numarul de limfocite i celule NK-sunt reduse, exist dovezi de activare in vivo pe
baza expresiei markerilor de activare CD25, CD69, i HLA-DR (pe celulele T), in vitro rspunsul mitogen sunt redus, functia
celulelor fagocitare este afectat.

Investigatii
Similar cu pentru oboseala cronica.
Investigarea ar trebui s fie orientat spre excluderea altor factori care contribuie la oboseal:
-hemograma complet, inclusiv numrtoarea diferenial alb
- In faz acut (VSH / CRP)
-glucoz i testarea tiroidei i funciei hepatice;
-teste serologice pentru infectia cronica (EBV, Toxoplasma)
-Statusul vitaminelor si mineralelor (fier, mai ales la femei, acid folic, B12)
-imunoglobulinele serice i markerii de suprafata ale limfocitelor dac exist antecedente de infecii
semnificative.
Utilizarea ca diagnostic de rutin a analizei limfocitelor i testele in vitro a NK- i funcia celulelor T
nu sunt necesare, n mod normal pentru management.
Tratament
Explicai cauza problemei.
Recomand o perioad de reducere a antrenamentlui la nivelul de baz pentru o perioad de cteva
luni, urmat de o cretere treptat.
Subliniind necesitatea de a avea perioade de varf si de recuperare n programul de formare este
esenial.
Atenie la diet i vitamine i suplimente minerale.
Nu exist dovezi tiinifice bine c doze mari de vitamina C ajut, dar oamenii de multe sportive au
constatat empiric c aceasta reduce sensibilitatea lor la infectii. Cu toate acestea, aceasta poate provoca
renali deoarece este metabolizat la oxalat. Acest lucru poate fi o problem deosebit n sportivii care
sunt predispuse la deshidratare n timpul competiiei, de aceea este important s se sublinieze
necesitatea de hidratare adecvata.

Depresia i funcia sistemului imunitar


Exist o legtur strns ntre starea mental i funcia imunitar.
Limfocitele au receptori pentru anumiti neurotransmitatori (catecolamine), precum i
pentru neurohormoni (endorfine).
Citokinele, cum ar fi IL-1, afecteaza funcia cerebral (febr, eliberare de hormoni).
Stresul acut sever sau cronic, poate fi imunosupresor i duce la un risc crescut de
infectare, prin mai multe cai neuroumorale.
Modificri similare sunt observate in bolile depresive prelungite.
Investigatiile pot include:
limfopenie minora i reducerea celulelor NK
Funcia slaba a celulelor NK
reducerea rspunsului imun.
Investigaia de rutin a sistemului imunitar nu este justificat dect dac exist dovezi
ale unei sensibilitati mari la infectiile bacteriene sau virale.
Recunoaterea i tratarea cauzei este esenial.

Imunologia infectiei

Confruntarea cu infecia este funcia principal a sistemului imunitar. Exist anumite puncte de vedere
clinic importante care trebuie avute n vedere atunci cnd se interpreteaz testele imunologice ale
pacienilor cu infecie activ.
Neutrofilele

neutrofilia, cu deviatie la stnga (de exemplu celule imature, recent emigrate din mduva) i granularea
toxica, este o caracteristic timpurie important a infeciei bacteriene.

Neutropenia sever poate duce, de asemenea, de la sepsis din cauza consumului capacitatii de producie a
mduvei.

trebuie s se fac distincia cu neutropenia primara cauzatoare de infecie. Examinarea mduvei osoase
poate ajuta.

In cazurile grave G-CSF poate accelera recuperarea.


Monocitele

Monocitoza este adesea prezenta in infectiile virale.

Monocitoza compensatorie este, de asemenea, observata n timpul episoadelor infectioase la pacientii


neutropenici.
Eozinofilele

Eozinofilia marcat este o trstur a infeciilor parazitare.

In Marea Britanie eozinofilia marcata cu febr este mai probabil cauza un sindrom hiper-eozinofilic cu
sau fara vasculita dect o infecie.

Eozinofilia> 10x109 / l va fi din cauza sindroamului hiper-eozinofilic, nu a paraziilor.

Limfomul Hodgkin poate provoca eozinofilie (i febr).

Nivelurile de proteine cationice ale eozinofilelor (ECP) pot fi ridicate n mod semnificativ i sunt
importante n boli cum ar fi sindromul Churg-Strauss, vasculita; un nivel ridicat de ECP este neurotoxic.

Limfocitele
Infeciile virale i bacteriene acute duc adesea la o limfopenie generalizat.
n infecii virale aceasta va fi urmat de o cretere a celulelor T CD8 + citotoxice i o scdere
n celulele T CD4 +, ceea ce duce la o inversare marcata a raportului CD4: CD8.
Exist, de obicei, o cretere a markerilor de activare (CD25, HLA-DR).
Din acest motiv, analiza limfocitelor nu este potrivita ca testare surogat pentru HIV.
Infecia cu EBV duce adesea la o limfocitoz marcat, cu celule B urmate de celulele T CD8
+.
Niveluri foarte mari ale celulelor B pot s apar dup infecia cu EBV la pacienii cu
transplant medular la care nu exist suficiente celule T pentru a controla proliferarea
celulelor B determinata de infectia cu EBV (boli limfoproliferative).
Imunoglobulinele serice
Infecia bacterian acut poate duce la panhipogamaglobulinemia sever. Acest lucru poate
duce la diagnosticarea eronat a unui deficit primar al anticorpilor.
Nu pornii tratamentul cu Ig IV pn ce testele de confirmare nu au fost efectuate.
Mai frecvent, va exista o cretere iniial a IgM, urmat de o cretere policlonala n IgG, care
apoi revine la normal.
Infecie cronic va duce la creteri semnificative ale imunoglobulinelor policlonale i poate
fi nsoit de apariia de benzi monoclonale n ser (de la clone anti-patogene).
Benzile sunt multiple pe un fond crescut policlonal.
Lanuri uoare libere pot fi gsite i n urin.
Benzile vor disprea n decurs de cteva luni de tratament.
Persistenta ridicata IgM sau IgA poate fi gsita n tuberculoz.

Complementul
Infeciile viral tinde s aib un efect redus asupra complementului.
Infecia bacterian acut va duce de multe ori la reduceri ale C3 i C4 (precum factorul B
dac este msurat).
Componentele complementului sunt proteine de faza acut si este posibil s existe un
nivel normal n ciuda consumului semnificativ.
Produsii de degradare ai complementului vor fi crescuti.
Testele complementului hemolitic pot avea o activitate redus legat de reduceri critice n
una sau mai multe componente (de obicei n secvena terminal litic).
Pacienii cu endocardit bacterian prezinta, de multe reduceri marcate ale C3 i C4.
La pacienii cu suspiciune de nefrit post-streptococica, persistena unui C3 sczut mai
mult de ase sptmni ar trebui s determine verificarea factorului C3 nefritic, un
autoanticorpi care stabilizeaza calea alternativ C3-convertaza i conduce la clivajul C3.
La pacienii cu boala meningococica, analiza complementului hemolitic ce cauta deficitul
de complement ar trebui amnat pentru cel puin 4 sptmni. Testele efectuate mai
devreme, de multe ori conduc la rezultate confuze.
CRP
Cele mai mari niveluri de CRP (> 300 mg / l) sunt observate n infeciile bacteriene.
Cel mai inalt nivel (> 400 mg / L) este observat in infecia cu Legionella.
Ferii-v de CRP crescute n infecia cu virusuri herpetice, n special EBV (niveluri de
pn la 100 mg / l).
Nivelurile ridicate pot fi, de asemenea, observate n anumite afeciuni maligne, inclusiv
limfom si hipernefrom (poate prezenta ca PUO).

Boli imunologice de sarcin 1

Sarcina este o form de alogref i non-respingerea este un proces complex multifactorial.


Modificri imunologice pot fi documentate n timpul sarcinii: reducerea celulele T (n special CD4 +), care atinge un vrf n jurul lunii a
aptea, reducerea numrului de celule NK.

Numarul celulelor B i funcia rmn stabile, sinteza anticorpilor i nivel de imunoglobulin din ser sunt n esen neschimbate.

n ciuda schimbarii de la Th1 la Th2, nu exist nici o dovad pentru susceptibilitatea crescut la infecii, cu excepia Listeriei care are un
tropism pentru placenta i necesit macrofage i celule T pentru clearance (acestea sunt suprimate la nivel local).

Nu exist modificri n tolerana alogrefei de organ solid n timpul sarcinii.

Bolile autoimune se pot comporta imprevizibil.

Lupusul poate deveni mai ru sau mai bine n timpul sarcinii, dar poate recidiva imediat dup natere, datorit schimbrilor brute
hormonale.

Raspunsul la vaccin este normal.


Preeclampsia
Avorturile spontane recurente

Exist mai multe teorii imunologice pentru avorturile spontane recurente, dar cele mai multe au puin n modul de date suplimentare.

Teoria medierii de anticorpi.


Anticorpii anti-fosfolipide: bine fundamentate.
Anticorpii anti-sperma: nu se justifica.
Anticorpii anti-trofoblastici: nu se justifica.

Blocarea deficitului de anticorpi (anticorpi anti-paterni): aceti anticorpi sunt bine documentati, dar par a fi irelevanti pentru rezultatul
sarcinii (femeile agamaglobulinemice i oarecii au sarcini normale).

Absena proteinelor regulatorii ale complementului CD55 i CD59 la nivelul trofoblastului ca o cauza de avort recurent: nici o dovad pn
n prezent.
Teoria medierii celulare

Rspunsul Th1 excesiv: unele dovezi de cretere a citokinelor Th1 i rspunsurile Th1 la antigenele trofoblastice in avorturile recurenteaceasta este o posibilitate puternic.

Deficitul de celule Th2 / citokine: nici o dovada uman nc.

Deficitul decidual de celule "supresoare": incert dac aceasta este cauza sau efect.

Expresia inadecvata a MHC clasa I i II : probe numai ls oareci; nici unul la oameni.

Homozigozitati HLA: nu exista dovezi convingatoare ca speciile de oareci consangvinizati se reproduc n mod normal.

Investigatii de laborator
Screeningul de anticorpi anti-fosfolipide (cauza microtrombilor placentari cu insuficien placentar):
-anticorpi anti-cardiolipin IgG i IgM, anticorpi anti-cardiolipina IgM -sunt semnificativi dac persista
-anticorpi anti Ig-2 glicoproteina-1 (daca sunt disponibili)
- anticoagulantul lupusului : APTT prelungit
Numrului de trombocite (pacieni APS au trombocitopenie moderat, 80-120x109 / L).
anticorpii anti-peroxidaz tiroidiana (microzomale), anticorpi anti-nucleari, anticorpi la ENA (n special Ro si La),
C3 i C4.
Aceste teste ar trebui s identifice cazurile de LES nesimptomatic.
Management
Gestiune n comun obstetric i medicala este necesara pentru astfel de pacienti.
Poate fi necesar aspirina in doze mici-sau heparina.
Se trateaz pacienii cu sindromul anti-fosfolipide (APS), fr antecedente de tromboz sau pierderi de sarcin cu
doze mici de aspirin.
Cei cu antecedente de tromboz ar trebui tratati cu heparin.
Cei cu avorturi spontane recurente i antecedente de tromboz ar trebui s fie tratati cu aspirin plus heparin.
Heparina este asociata ocazional cu osteoporoza severa in timpul sarcinii. Nu este nc clar dac acest efect se
observ si la heparine cu greutate moleculara mica.
Discutai riscurile acestor terapii cu pacientul.
n cazul n care aceste tratamente nu sunt eficace, se iau n considerare dozele mari de Ig IV ca agenti
imunomodulatori. Exista riscuri poteniale infecioase (hepatita, encefalopatii spongiforme).
Tratamentul optim pentru avorturile spontane recurente care nu sunt asociate cu anticorpii antifosfolipidici este
necunoscut.
La 58% din pacienii netratai sarcina poate rezulta, iar aceast cifr se ridic la 85% cu ajutorul psihoterapiei de
sustinere.
Nu exist dovezi convingtoare c transfuziile de leucocite, steroizi, ciclosporina, progesteronul (imunosupresor n
doze mari), sau alte medicamente fac o diferen semnificativ.
Incompatibilitatea de grup sangvin
Trombocitopenie alloimun

Boli imunologice de sarcin 2: boli autoimune i


imunodeficien
Bolile autoimune
Bolile autoimune la mamele gravide care sunt nsoite de autoanticorpi IgG poate s apar la ft
/ nou-nscut ca urmare a transmiterii placentare a anticorpului: miastenia gravis, boli tiroidiene.
Aceasta confirma patogenitatea unor anticorpi.
Mamele cu LES care au anticorpi anti-Ro sau anti-La pozitivi, au risc crescut de a avea copii
afectai de: lupus neonatal, erupii cutanate fotosensibile (se agraveaza n cazul n care copilul
este supus fototerapiei pentru icter) auto-limitant i dispare in primele 6 luni daca IgG materne
sunt catabolizate; dezvolta in utero bloc cardiac complet (Ro + = 2%; RoVLa + = 5%).
blocul cardiac congenital complet este cauzat de anticorpii anti-Ro care traverseaz placenta
ntre sptmnile 8 i 12 de gestaie; cauzeaz inflamaie i fibroza ulterioara a sistemului de
conducere cardiac.
Moartea poate s apar in utero.
Supravieuitorii necesit inserarea pacemaker-ului cardiac imediat la natere (i necesit
stimulatoare cardiace pe tot parcursul vieii).
Dexametazona administrat n timpul sarcinii traverseaz placenta i poate reduce inflamatia.
Trebuie s se administreze devreme pentru a fi eficienta. Prednisolonul este metabolizat de
placenta i este ineficient.
1 din 20 Ro + mame vor fi afectate; n cazul n care a existat afectarea unei sarcini, riscul crete
de la 1 la 4.
Anti-La poate fi, de asemenea, asociat cu bloc cardiac complet congenital.
Copiii cu lupus neonatal sau bloc cardiac complet congenital au un risc crescut de a dezvolta
lupus.

Imunodeficiena
Deficitul primar de anticorpi poate fi diagnosticat n timpul sarcinii, atunci cnd testarea de rutina nu reuete s
identifice isohemaglutinine la mama gravid.
Terapia de substituie trebuie nceputa dintr-o dat pentru a asigura un nivel aproximativ normal al transferului
placentar.
Imposibilitatea tratamentului duce la risc de infectare semnificativ al nou-nscutului n timpul primelor 6-9 luni de
viata.
n cazul n care mama nu a fost tratata, copilul ar trebui s primeasca cel puin 6 luni de Ig IV, n doze normale, n timp
ce continu s primeasc imunizrile specifice copilariei.
Infecie materna , inclusiv rubeola si virusuri herpetice: n timpul sarcinii,si n special peripartum, pot duce, de
asemenea, la imunodeficiena neonatala.
Infecia cu HIV prezint riscuri particulare de transmitere vertical.
Tratamente profilactice cu medicamente antiretrovirale sunt utilizate pentru a reduce riscul de transmitere.
Infecia congenital cu HIV poate provoca hipogamaglobulinemie i sunt cazuri care se pot prezenta cu infecii
bacteriene recurente, mai degrab dect infecii oportuniste observate la aduli.
Preeclampsia i sindromul HELLP (hemoliz, cresterea enzimelor hepatice, trombocite sczute)
Un sindrom de sarcin trzie (5-7%), cu hipertensiune arterial sever i edem periferic, care netratat determina
insuficien multipl de organ.
Cauza este necunoscut, dar eliberarea excesiva de IL-6 i o tirozin kinaza placentar poate contribui la activarea
endoteliului matern.
Factorii de risc includ:
-sindromul de anticorpi anti-fosfolipide
-femeile nulipare
-Prezena anticorpilor anti-tiroidieni
-varsta extrema a mamei
-diabet
-hipertensiune arterial i / sau boal renal preexistent.
Complementul C4 este redus.
Sindromul HELLP este o form sever de pre-eclampsie cu hemoliz, cresterea enzimelor hepatice, trombocite sczute.
Controlul de urgen al hipertensiunii i nasterea rapid sunt necesare pentru controlul sindromului.

Cursul 24: Psiho-neuro-imunologie i


neuro-endocrino-imunologie

Interaciuni ntre sistemul nervos i sistemul imun


Citokine i chemokine n sistemul nervos central
Modificri comportamentale i rspunsuri imune defectuoase
Mecanisme responsabile de controlul biocomportamental al imunitii
Bucla autoreglrii endocrino-imune
Exprimarea receptorilor pentru hormoni neuroendocrini de ctre celulele
imune
Bucla autoreglarii neuro-imune
Exprimarea receptorilor pentru noradrenalin de ctre celulele imune
Modularea funciei celulelor imune de ctre neuropeptidele opioide
Sinteza i secreia moleculelor neuroendocrine de ctre celulele imune
Comunicarea dintre sistemul imun i sistemul nervos central (SNC)
Microglia
Producerea de citokine de ctre celulele SNC

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

334

Interaciuni ntre sistemul nervos i sistemul imun

n ultimii ani, mai multe studii tiinifice au artat existena unor mecanisme de
comunicare ntre sistemele nervos, endocrin i imun. S-ar prea c, n cadrul acestor
trei sisteme, exist celule care prezint receptori asemntori pentru
neurotransmitatori, hormoni i respectiv citokine. n plus, aceste celule sintetizeaz i
secret cteva molecule identice din clasa citokinelor i neuropeptidelor.
Prin urmare, fiecare dintre cele trei sisteme este capabil s moduleze funciile celulare
din cadrul sau al celorlalte dou. S-ar prea c fenomenul care declaneaz
comunicarea ntre sisteme este apariia antigenului n organism.
Cile neuro-endocrino-imune declansate de ctre antigen. Aceste ci vor fi descrise n
detaliu n seciunile urmtoare.
Imediat dup aparitia antigenului n organism se declaneaz un rspuns imun. Astfel,
celulele imune activate sintetizeaz citokine i le elibereaz n circulaie. Pe msur ce
nivelul de citokine crete, se produce o modificare a frecvenei de descrcare a
neuronilor din hipotalamus, avnd drept urmare apariia a dou ci distincte de
transmitere ntre creier i organele limfoide periferice.
Una dintre ci implic eliberarea factorului de eliberare a corticotropinei (CRF) de ctre
hipotalamus, n timp ce cealalt cale presupune activarea sistemului nervos simpatic
(SNS).

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

335

Citokinele sintetizate de ctre celulele SNC pot att s


protejeze ct i s afecteze neuronii/ celulele gliale
Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

336

BUCLA AUTOREGLRII ENDOCRINO-IMUNE

Antigen activarea celulelor imune


eliberarea IL-1 hipotalamus eliberarea
CRF hipofiza eliberarea ACTH corticosuprarenala

eliberarea
de
corticosteroizi imunosupresie eliberare
sczut de IL-1 eliberare sczut de
corticosteroizi.
Pe prima cale, eliberarea de interleukina (IL)-1
de ctre sistemul imun declaneaz eliberarea
de CRF la nivelul hipotalamusului, care la
rndul su stimuleaz producia de propriomelanocortin (POMC) n hipofiz. Aici, POMC
este convertit enzimatic fie n hormonul
endocrin adrenocorticotropina (ACTH), fie n
neuropeptidul -endorfin.
Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

337

EXPRIMAREA RECEPTORILOR PENTRU HORMONI


NEUROENDOCRINI DE CTRE CELULELE IMUNE
Celulele imune exprim receptori pentru CRF, ACTH i glucocorticoizi. Prin
urmare, activitatea lor poate fi modulat de oricare dintre moleculele
eliberate la nivelul buclei autoreglrii endocrino-imune.
Este interesant faptul c eliberarea multora dintre hormonii prezentai mai
sus poate fi stimulat de situaii de stres. Dac factorul stresant intervine
naintea unui rspuns imun, este posibil ca antigenul s nu poate activa
celulele imune, acestea fiind inhibate n prealabil de corticosteroizi. Pe
de alta parte, dac stresul intervine n timpul unui rspuns imun, nivelul
de corticosteroizi poate s fie mai ridicat i s rmn astfel pentru o
perioad mai lung de timp, ducnd la inhibiia prelungit a funciei
celulelor efectoare.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

338

BUCLA AUTOREGLRII NEURO-IMUNE

Antigen activarea celulelor imune eliberarea IL-1 hipotalamus eliberarea


CRF activarea SNS eliberarea NA - imunosupresie / imunostimulare
eliberare scazuta de IL-1 scaderea activitatii SNS.
A doua cale de comunicare ntre creier i periferie implic activarea sistemului nervos
simpatic (SNS). Parte integrant a sistemului nervos vegetativ, SNS menine un
mediu intern constant n organism, prin reglarea activitii mai multor sisteme care
nu se afl sub control contient, voluntar. Noradrenalina (NA) este principalul
neurotransmitor eliberat la nivelul SNS.
La fel ca pe calea imuno-endocrin, eliberarea de IL-1 n cadrul sistemului imun
declaneaz eliberarea de CRF de ctre hipotalamus. De data aceasta ns, CRF nu
mai stimuleaz eliberarea de ACTH de ctre hipofiza, ci activarea SNS i
eliberarea consecutiv de NA. De asemenea, citokinele eliberate de ctre celulele
imune pot s ajung n SNC i s stimuleze alte ci care duc la activarea SNS.
Fibrele nervoase simpatice care conin NA se gsesc n organele limfoide primare i
secundare. n splin i ganglioni, terminaiile acestor fibre iau contact cu
limfocitele CD4+ si CD8+ de la nivelul tecii limfoide periarteriolare (PALS) i cu
macrofagele localizate n zona marginal. n schimb, fibrele nervoase simpatice
iau rar contact cu limfocitele B.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

339

EXPRIMAREA RECEPTORILOR PENTRU


NORADRENALIN DE CTRE CELULELE IMUNE
Studiile efectuate cu celule imune n stare de repaus pun n eviden existena
unor receptori -adrenergici de mare afinitate, exclusiv din clasa 2, care pot
s lege noradrenalina.
NA trimite semnale la celule prin legarea de receptorii - sau -adrenergici.
Receptorii exprimai de celulele imune par s fie mai numeroi pe limfocitele
CD8+, urmate de macrofage, limfocitele B i limfocitele CD4+.
Prin legarea de aceti receptori, NA poate s influeneze funcia celulelor
imune. Efectul exercitat este de obicei unul inhibitor, dar aceast inhibiie
este n strns legatur cu modalitatea n care sunt activate celulele
(antigene solubile vs. corpusculare), cu citokinele produse de ctre celulele
activate (IL-2 vs. IL-4) i/sau cu rspunsul imun specific care este supus
reglrii (producere de anticorpi vs. proliferare celular).
De exemplu, stimularea receptorului 2-adrenergic exprimat pe limfocitele
Th-1 pare s inhibe producerea de IL-2 i interferon-, dar nu pare s
afecteze producerea de IL-4 de ctre limfocitele Th-2. Un alt exemplu ar fi
acela c stimularea receptorului 2-adrenergic de pe limfocitele B pare s
determine creterea numrului de limfocite B mature, capabile s evolueze
ulterior spre producia de anticorpi specifici att mpotriva unor antigene
solubile ct i corpusculare.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

340

Ulterior ns, sistemul imun activat revine la starea de repaus printr-un mecanism
asemntor cu bucla de autoreglare imuno-endocrin descris mai sus. Practic,
ndeprtarea antigenului duce la scderea produciei de IL-1, care inhib
eliberarea de CRF i apoi activarea SNS.
Activarea oricreia dintre cele dou cai, care implic fie eliberarea de
corticosteroid fie de NA, are loc probabil n momente diferite din cadrul
rspunsului imun. De exemplu, noradrenalina pare s intervin n prima parte a
rspunsului imun, deoarece fibrele nervoase sunt n contact direct cu celulele
corespunztoare, ceea ce face ca semnalul iniial s fie transmis rapid, eficient i
productiv. n schimb, creterea nivelului de corticosteroizi are loc mai trziu n
cadrul rspunsului imun, atunci cnd acesta este n descretere.
n prezent, rolul buclei neuro-endocrino-imune n etiologia sau progresia
diverselor afeciuni este circumstanial.
De exemplu, scderea legat de vrst a numrului de fibre nervoase care ajung la
organele limfatice poate s duc la creterea nivelului de susceptibilitate a unei
persoane n vrst la infeciile virale sau bacteriene, n timp ce declinul funcional
imun legat de vrst poate s determine disfuncii comportamentale i cognitive
asociate cu mbtrnirea. Dei aceste posibiliti sunt pur speculative, ele
subliniaz nevoia de a nelege mai bine mecanismele prin care un sistem reuete
s influeneze un alt sistem, fie pentru a menine homeostazia, fie pentru a
influena etiologia i progresia afeciunilor nervoase i imune.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

341

MODULAREA FUNCIEI CELULELOR IMUNE DE CTRE


NEUROPEPTIDELE OPIOIDE
n acelai timp cu eliberarea de ACTH i noradrenalina, are loc eliberarea
neuropeptidelor opioide endorfina i respectiv encefalina. Celulele imune
exprim receptori de mare afinitate pentru neuropeptidele opioide.
Endorfinele sunt eliberate ca urmare a metabolizrii POMC, iar encefalinele sunt
depozitate mpreun cu noradrenalina n terminaiile fibrelor simpatice, sub forma
unei molecule precursoare numit proencefalina. Encefalinele nu sunt eliberate
doar de terminaiile nervoase simpatice, ci i de medulosuprarenal. Endorfinele i
encefalinele sunt neuropeptide care aparin unei familii de peptide opioide, din
care fac parte i dinorfinele. Celulele imunocompetente exprim receptori pentru
aceste neuropeptide care transmit semnale de stimulare sau de inhibare a
funciilor imune, n funcie de subtipul i concentraia neuropeptidului implicat n
rspuns (Met-encefalina vs. Leu-encefalina) i de tipul celulelor vizate.
De exemplu, concentraiile foarte sczute de Met-encefalin par s inhibe sinteza
de anticorpi de ctre limfocitele B, n timp ce concentraiile ridicate pot stimula
producerea de citokine de ctre limfocitele T.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

342

SINTEZA I SECREIA MOLECULELOR


NEUROENDOCRINE DE CTRE CELULELE IMUNE

Dei s-a considerat n mod clasic c endorfinele,


encefalinele, CRF i ACTH pot fi eliberate doar de
ctre celulele sistemului neuroendocrin, influennd
cu predilecie funcia acestora, studii mai recente au
artat c i celulele imune activate pot s
sintetizeze aceste neuropeptide i hormoni.
Limfocitele T CD4+ i macrofagele sunt dou surse
celulare principale pentru aceste peptide i hormoni.
Prin urmare, eliberarea de neuropeptide i hormoni
de ctre sistemul nervos sau imun poate s
influeneze funciile celulelor din ambele sisteme.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

343

COMUNICAREA SISTEMULUI IMUN CU SISTEMUL NERVOS CENTRAL (SNC)

Pn de curnd, SNC a fost considerat un loc privilegiat din punct de vedere imunologic, n
sensul c s-a crezut c aici nu se gsesc celule imune. Cu toate acestea, studii mai recente
arat c celulele imune activate n periferie pot s traverseze bariera hemato-encefalic
(BHE) i s se localizeze la nivelul SNC, unde influeneaz apariia i evoluia anumitor
afeciuni ale acestui sistem.
Prin eliberarea de citokine de ctre celulele imune activate sau prin deplasarea acestora la
nivelul SNC, se creeaz un mecanism prin care sistemul imun poate s comunice cu SNC,
semnalnd c homeostazia imun a fost ameninat. Pe de o parte, n cadrul acestei
comunicri, sistemul imun poate s cear ajutorul sistemului nervos pentru a stimula sau
inhiba activitatea celulelor imune din periferie, determinnd apariia bolilor autoimune la
nivelul SNC. Pe de alt parte, tot n baza acestei comunicri ntre cele dou sisteme, pot s
apar manifestri neurologice asociate cu infecii bacteriene i virale.
Mecanismul prin care celulele imune din periferie ajung la nivelul SNC, provocnd boli
autoimune precum scleroza multipl, abia acum ncepe sa fie neles. Citokinele eliberate de
ctre celulele imune activate par s determine creterea permeabilitii BHE. n acest fel,
celulele imune din periferie ajung la nivelul creierului, unde elibereaz citokine care
determin potenarea rspunsului imun i/sau afectare neuronal.
De exemplu, limfocitele TH1 CD4+ din periferie, care recunosc specific proteina bazic a
mielinei (MBP) pot fi detectate la nivelul SNC n momentul apariiei sclerozei multiple, o
boal demielinizant. Aceste limfocite reactioneaz iniial la afectarea nervoas din periferie,
unde MBP este acum expus, acionnd ca un antigen. Prin recunoaterea specific a MBP
de ctre limfocitele TH1 CD4+, acestea din urm devin active i elibereaz citokine care duc la
creterea permeabilitii BHE. Limfocitele Th1 traverseaz aceast barier i redevin active
prin recunoaterea proteinelor bazice ale mielinei, prezentate de ctre microglii.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

344

Leziuni mediate autoimun la nivelul SNC


SNC

Leziuni tisulare

PERIFERIE

Limfocitele Th1 activate n periferie pot s traverseze


bariera hemato-encefalic, afectnd SNC
Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

345

MICROGLIILE
Microgliile sunt celule prezentatoare de antigen cu originea n mduv,
localizate la nivelul SNC.
Odata activate, aceste limfocite Th1 elibereaz interferon- i factor de
necroz tumoral alfa () (TNF) care activeaz i alte microglii ce vor
prezenta antigene, producnd o afectare neuronal sever. Aceast
suferin de la nivelul SNC, alturi de demielinizarea din periferie,
determin tulburrile neurologice asociate cu scleroza multipl.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

346

PRODUCEREA DE CITOKINE DE CTRE CELULELE


SNC

Prezena citokinelor la nivelul SNC reflect att producerea lor n periferie


i pasajul n SNC, ct i sinteza local de ctre celulele nervoase, cum ar fi
microgliile i astrocitele.
Citokinele sintetizate i eliberate de ctre celulele imune pot fie s
provoace afectare neuronal, fie s stimuleze procesul de reparaie
neuronal. Capacitatea citokinelor de a influena funciile celulelor SNC
depinde de exprimarea receptorilor pentru citokine de ctre celulele
rezidente. Majoritatea receptorilor pentru citokine sunt exprimai de ctre
celule din regiuni variate ale SNC. De exemplu, receptorii pentru IL-1 sunt
localizai n special n hipocamp, cerebel i hipotalamus, receptorii pentru
IL-2 sunt localizai mai ales n hipocamp i cerebel, n timp ce receptorii
pentru IL-6 se asociaz n principal cu astrocitele i hipotalamusul.
Citokinele din SNC nu numai c influeneaz afectarea i refacerea
neuronal, dar unele dintre ele, precum IL-1, acioneaz i ca pirogeni
endogeni care duc la apariia febrei din cadrul rspunsului imun
inflamator.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

347

Creterea, reparaia i supravieuirea neuronal

Produse citotoxice/leziuni Tisilare

Comunicarea neuro-endocrino-imun

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

348

Din studii mai reiese c IL-1 stimuleaz somnul lent non-REM, activitatea
receptorilor opiozi de la nivelul creierului, precum i producerea de endorfine din hipofiz. Pe de alt parte, IL-2 mpiedic proliferarea
oligodendrocitelor i inhib activitatea colinergic din diverse regiuni ale
SNC, n timp ce IL-6 acioneaz sinergic cu IL-1 n ceea ce privete
creterea nivelului circulant de ACTH in vivo. Prin urmare, citokinele
produse n afara SNC au potenialul de a influena funciile neuronale,
comportamentale i cognitive.
Rolul relaiei neuroendocrino-imune n dezvoltarea, latena i evoluia
bolilor este un subiect intens cercetat. Avnd n vedere c celulele
sistemului imun influeneaz dezvoltarea, latena i evoluia bolilor, dup
cum se constat din studii, este foarte important s fie analizate
mecanismele prin care organismul stimuleaz sau inhib funcia acestor
celule. n schimb, avnd n vedere c celulele sistemului imun i citokinele
secretate de ctre acestea sunt implicate n apariia i evoluia unor
afeciuni neuroendocrine, este foarte important s fie analizate
mecanismele imune prin care organismul stimuleaz sau inhib funcia
celulelor neuroendocrine. Prin nelegerea acestor mecanisme, vom
dobndi cunotine noi n ceea ce privete funciile celulelor sistemelor
neuroendocrin i imun i, n primul rnd, vom putea formula abordri
noi pentru prevenia i evoluia bolilor.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

349

Psiho-neuro-imunologia

Sistemul imun este unul din numeroasele sisteme fiziologice ale organismului. Este integrat
ntr-un ntreg i influenat n diferite moduri de semnale ne-imunologice. tim c tiina
modern caut explicaii cauzale pentru fenomene. Ar trebui s avem n vedere faptul c,
dei s-ar putea s nu obinem aceste explicaii n cursul vieii noastre, aceasta nu nseamn
c fenomenele respective sunt mai puin reale.
Psiho-neuro-imunologia este un domeniu care i-a ctigat cu greu credibilitatea, dar care
ncepe s ofere o baz tiinific solid pentru observaii care adesea sunt vechi de secole sau
chiar mai mult. Parial, relaia dihotomic dintre rspunsurile biologice celulare (moleculare)
i cele comportamentale a rezultat din separarea ferm fcut de Descarte ntre minte i
trup.
Societatea convenional ne spune c asa ceva nu se poate. Cu toate acestea, ct de des nu
ne dm seama c stress-ul, n oricare din multele sale manifestri (fizice sau de alt tip), ne
face susceptibili la infecii usoare (de exemplu, gripa)? n ultimii 20 de ani, studiile pe
modele de tip Pavlov au artat c anumite rspunsuri imune pot fi influenate de semnale
din mediul nconjurtor, aa dup cum cinii lui Pavlov au nceput s saliveze imediat ce au
auzit paii stpnului (care pentru ei era semnalul c primesc hrana).
Am considerat c ne putem opri asupra acestui domeniu deoarece, la ora actual, exist o
paradigm tiinific ce poate fi utilizat, corect sau nu, pentru nelegerea acestor fenomene.
Credem c numai prin studii aprofundate acest domeniu va reui s ocupe locul care i se
cuvine n medicina contemporan. Rmne de vzut dac, pe viitor, vom reui s manipulm
rspunsurile imune astfel nct s obinem efecte benefice, precum reactivitatea antitumoral (dincolo de efectele imunosupresoare ale stress-ului) sau atenuarea inflamaiei.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

350

INTERACIUNI NTRE SISTEMUL NERVOS CENTRAL


I SISTEMUL IMUN
Muli ani la rnd s-a considerat c sistemul imun i sistemul nervos central
(SNC) funcioneaz independent unul de cellalt.
Acest fapt a fost, ns, pus la ndoial de datele conform crora celulele
sistemului imun exprim receptori pentru mai multe molecule, printre
care catecolaminele, histamina, endorfinele i altele. Pe baza acestor date
a fost avansat ideea c, n condiii fiziologice, situaia ar fi alta.
Studiile de nceput au artat c exista o corelaie ntre catecolamine i
nivelurile hormonului steroid de stress la animalele supuse unui oc
inevitabil sau evitabil, cu sau fr implant tumoral.
Completri ulterioare s-au obinut prin studierea semnificaiei funcionale
a inervaiei simpatice a organelor limfoide i prin utilizarea acestor
informaii n investigaiile pe modele animale cu scleroz multipl (SM),
encefalomielit alergic experimentala (EAE), precum i n studii clinice pe
pacieni cu SM. S-a constatat c inervaia simpatic nu influeneaza doar
sistemul imun periferic, ci i dezvoltarea imunitii de la nivelul
mucoaselor.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

351

CITOKINELE I CHEMOKINELE
N SISTEMUL NERVOS CENTRAL
Citokinele i chemokinele sunt implicate n reglarea imunitii. Dei s-a
considerat c funcia principal a chemokinelor este de a regla circulaia
celulelor, n prezent se tie c aceasta este mult mai complex. Exist
multe date care arat c detin un rol important n infecia cu HIV, activarea
celular, boli autoimune, neoplazii i chiar n ateroscleroz.
La ora actual, exist multe dovezi c aceste molecule nu sunt sintetizate
numai de ctre celulele sistemului imun i c anumite citokine, chemokine
precum i receptorii lor au ntr-adevr un puternic impact asupra SNC.
A doua categorie de investigaii au avut in prim plan chemokinele si
citokinele implicate n patogeneza unor boli neuroinflamatorii importante,
de la SM i accident vascular la encefalopatia HIV.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

352

Chemokinele legtura dintre SNC i sistemul imun


Pe lng implicarea lor n diverse afeciuni, chemokinele i receptorii acestora
joac un rol important n comunicarea celular att n SNC al adultului ct i n cel
n curs de dezvoltare. Factorul-1 derivat din celulele stromale/CXC12 (o
chemokin), care este sintetizat constitutiv n creierul n curs de dezvoltare, pare s
joace un rol primordial n migrarea neuronal din timpul formrii stratului granulos
al cerebelului. n plus, exist multe alte chemokine care sunt capabile s regleze
cile de transmitere a semnalului implicate n diverse funcii celulare de la nivelul
SNC, de la transmitere simpatic pn la cretere neuronal.
Citokinele legtura dintre SNC i sistemul imun
S-a descoperit c citokinele sunt sintetizate i n SNC (de ctre celulele gliale i
astrocite, precum i de limfocitele de la acest nivel) i c IL-1 i TNF regleaz
dezvoltarea esutului nervos. Avnd n vedere c att IL-1 ct i TNF pot s
traverseze bariera hemato-encefalic, aceste citokine pot s afecteze axul
hipotalamo-hipofizo-suprarenalian (HHS), chiar i dup sinteza lor n periferie.
De asemenea, citokinele pot s intervin n reglarea rspunsurilor celulelor
nervoase. De exemplu, IL-4, IL-10 i TGFP (transforming growth factor-) pot s
modifice producerea de citokine inflamatorii, indus de lipopolizaharid (LPS), de
ctre celulele gliale.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

353

Neuropeptidele n sistemul imun

Neuropeptidele sunt proteine scurte, care se comport ca neurotransmitori sau ca


hormoni. Exist n prezent numeroase dovezi care arat c nu numai celulele esutului
nervos, ci i cele ale esutului limfoid pot s exprime acid ribonucleic mesager (ARNm)
pentru o serie de neuropeptide.
n tesutul limfoid sunt incluse i macrofagele i celulele dendritice (celule prezentatoare de
antigen), celulele considerate primordiale pentru iniierea majoritii rspunsurilor imune.
Teoria conform creia neuropeptidele ar fi implicate nu doar n reglarea rspunsurilor
imune, dar i n iniierea acestora, suscit un interes din ce n ce mai mare.
Extractele de timus
Studiile privind exprimarea unor neuropeptide, printre care i polipeptidul prosomatostatin
n extractele de timus de la oarece, au artat o multiplicare de pn la 10-20 de ori a
exprimrii peptidelor n celulele cu densitate de flotaie sczut, care s-au colorat i pentru
markerii de suprafa F4/80 (macrofage) sau DEC205 (celule dendritice). Neuropeptidele au
fost exprimate diferenial de ctre celulele dendritice i macrofage din aceti oareci sntoi.
Sistemul hepatobiliar
ntr-un studiu anatomic, a fost analizat prin imunocitochimie relaia dintre filetele nervoase
i celulele dendritice prezentatoare de antigen din clasa MHC II, la nivelul sistemului
hepatobiliar al obolanului. S-au pus n eviden contacte ntre filetele nervoase colorate
pentru neuropeptidul prosomatostatin, peptidul nrudit genetic cu calcitonina, calretinina i
pentru polipetidul vascoactiv intestinal (VIP), i celulele dendritice. Aceast constatare
confirm faptul c fenomenul prezentrii antigenelor n esutul nervos este reglat de sistemul
nervos autonom.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

354

Tubul digestiv i pielea

La nivelul tubului digestiv, neuropeptidele prosomatostatina, VIP i somatostatina


sunt prezente n terminaiile nervoase ale plexului mienteric. Prosomatostatina se
mai gsete i n terminaiile nervoase din piele. Se consider c, la pacienii cu
dermatit atopic, aceasta este prezent ntr-o proporie exagerat. La aceti
pacieni, s-a constatat i o disproporie marcat ntre producia de citokine de tip 1
i cea de tip 2, care se pare c ar fi implicat n fiziopatolgia acestei afeciuni.
ntr-un alt studiu, VIP a avut, la concentraii fiziologice, un efect inhibitor asupra
producerii de interferon gamma (IFN) (citokina de tip I) si IL-4 (citokina de tip 2).
Reglarea producerii de citokine de ctre prosomatostatin
ntr-un model experimental, un agonist i un antagonist al prosomatostatinei au
fost injectate intradermic, cu scopul de a modifica hipersensibilitatea de contact la
haptenele aplicate local.
Agonistul a avut un efect stimulator asupra hipersensibilitii de contact indus de
dozele convenionale dar nu optime de haptene, n timp ce antagonistul a avut un
efect inhibitor la doze optime de haptene. Aceste rezultate dar i altele au artat
nc o dat c agonistul stimuleaz producerea de semnale imunogenice haptenspecifice la nivelul dermului, cu toate c pentru acest model nu a fost studiat i
rolul citokinelor.
ntr-un alt studiu, prosomatostatina a avut, la concentratii fiziologice, un efect
stimulator asupra producerii de IFN- si IL-4. IFN- a influenat diferenierea
limfocitelor Th n Th1, n timp ce IL-4 a influenat evoluia ctre fenotipul Th2.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

355

Reglarea sintetazei inductibile a oxidului nitric de ctre prosomatostatin


Unele dintre efectele imunomodulatoare ale macrofagelor apar ca urmare a
eliberrii de molecule cu greutate molecular mic (specii reactive de oxigen i de
azot). Pentru aprofundarea acestui subiect, cercettorii au analizat efectul
mediatorilor neuropeptidici asupra activitii sintetazei inductibile a oxidului nitric
(iNOS) n macrofage. n macrofagele activate prin LPS, prosomatostatina a stimulat
producerea de oxid nitric ntr-un mod dependent de timp i de concentraie, fiind
blocat de un antagonist specific al receptorului pentru prosomatostatin. Mai
mult, stimularea a crescut att nivelul de ARNm iNOS ct i de proteine iNOS,
artnd c prosomatostatina poate s mreasc producerea de oxid nitric LPSindus n macrofage, prin creterea exprimrii iNOS.
Efectele stresului acut reprezentat de frig asupra reglrii iNOS de ctre
prosomatostatin
Pentru a completa aceste informaii, un grup de cercettori a studiat modul n care
prosomatostatina influeneaz producia de NO indus de expunerea acut la
temperaturi sczute, de ctre macrofagele peritoneale stimulate prin LPS.
Cercettorii au constatat c prosomatostatina a stimulat producerea de NO la
oarecii supui stresului faa de cei neexpui. Aceste rezultate confirm ipoteza
conform creia prosomatostatina intervine n reglarea produciei de NO de ctre
macrofage.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

356

Efectele prosomatostatinei asupra secreiei de histamin la nivel digestiv


Exist vreo dovad independent c prosomatostatina sau alte neuropeptide ar fi implicate,
n condiii fiziologice, n imunitatea gastro-intestinal? Bolile inflamatorii intestinale se
caracterizeaz prin hiperplazia mastocitelor (creterea numrului) din tubul digestiv. Cu toate
acestea, rolul lor n cadrul acestei afeciuni rmne neclar. Pornind de la premisa c
interaciunea dintre mastocite i filetele nervoase ar putea influena inflamaia intestinal, un
grup de cercettori a investigat dac prosomatostatina ar putea s determine producerea de
histamin de ctre mastocitele de la nivelul mucoasei tubului digestiv. La subiecii control, cu
o mucoasa normal din punct de vedere histologic, nu s-a observat o activare a mastocitelor.
Pe de alt parte, specimenele prelevate dintr-o mucoas intestinal inflamat sau dintr-o
mucoas sntoas la un pacient cu Boala Crohn au artat creterea secreiei de histamin n
prezena prosomatostatinei, fie singur, fie n combinaie cu anti-IgE. Aceste rezultate
contrazic ipoteza conform creia interaciunile dintre mastocite i filete nervoase ar fi
implicate n eliberarea de histamin.
Neurotrofinele n cadrul sistemului imun
Neurotrofinele sunt o familie de proteine care intervin n procesele de cretere i difereniere
neuronal. Ele sunt reprezentate de factori de cretere cu structur asemntoare. Printre
acetia, se numr factorul de cretere neuronal (NGF), factorul neurotrofic derivat din
creier (BDNF) i neurotrofinele-3 i -4 (NT-3 i NT-4), despre care se cunoate c sunt
implicai n dezvoltarea, diferenierea i supravieuirea seturilor de neuroni. Recent, la
cunotinele din domeniul comunicrii moleculare ntre SNC i sistemul imun s-a adugt i
aceea c neurotrofinele pot fi produse de ctre celulele imune, putnd influena activitatea
acestora. De exemplu, n condiii de inflamaie, s-a constatat c limfocitele T i B activate,
macrofagele i neuronii pot s sintetizeze BDNF.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

357

Efectele factorului de cretere neuronal


asupra celulelor sistemului imun
Despre NGF se cunoate c stimuleaz dezvoltarea i diferenierea
mastocitelor i bazofilelor. Cercetrile care vizeaz efectul NGF
asupra limfocitelor mature au artat c acesta ar putea s modifice
pragul de rspuns la stimuli imunologici convenionali, inclusiv la
cei care induc sinteza de citokine de tip 2 i IgE, predispunnd, deci,
la reacii alergice.
n sfrit, exist i studii privind nivelurile anormale de NGF i
neurotrofine i rolul acestora n diverse afeciuni autoimune i/sau
inflamatorii, inclusiv n lupusul eritematos sistemic (LES), SM i n
lichidul de lavaj bronic al pacienilor astmatici dup o stimulare
alergic. Este interesant faptul c trkA (tyrosine kinase receptor A),
un receptor pentru NGF, este exprimat predominant n esutul timic
al nou-nscutului, ceea ce confirm faptul c n timpul vieii fetale
transcrierea neurotrofinelor este mai accelerat ca oricnd.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

358

SCHIMBRI COMPORTAMENTALE I RSPUNSURI IMUNE ANORMALE


Poate c i mai incitante sunt studiile care au vizat capacitatea modificrilor
comportamentale de a influena imunitatea. Astfel, pe un model animal, s-a
studiat inducerea encefalomielitei autoimune experimentale (EAE) la obolanii
preselectai pe baza rspunsurilor la apomorfin.
Prin nmultire selectiv, au fost obinuti obolani cu susceptibilitate nalt i
respectiv sczut la apomorfin, acetia fiind denumii APO-susceptibili i
respectiv APO-nesusceptibili.
obolanii APO-nesusceptibili au prezentat un rspuns imun mai slab la stressul acut, ceea ce s-a reflectat ntr-o activitate locomotorie mai redus i n
inhibiia axului HHS. n plus, aceti obolani au fost susceptibili la inducerea
EAE dup imunizarea cu proteina bazic a mielinei n adjuvant Freund, spre
deosebire de obolanii APO-susceptibili. Pornindu-se de la premisa c EAE este
mediat de o citokin de tip 1, o alt descoperire interesant a fost aceea c
celulele obolanilor APO-susceptibili au fost mai predispuse la producerea de
citokine de tip 2 dect celulele de la obolanii APO-nesusceptibili. Nepotriviri
ntre producerea de citokine de tip 1 i cea de tip 2 s-au observat i n
schizofrenie, dei relaia cu boala rmne nc neclar.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

359

Rspunsurile condiionate
Pentru
a nelege reglarea rspunsurilor
imune, a fost testat i paradigma clasic a
condiionrii. Aceste demersuri au fost
ncurajate de rezultatele unui studiu pe un
model de aversiune la gust la obolani. ntr-o
prim faz, animalele au fost imunizate cu un
antigen strin (eritrocite de oaie) n contextul
unui stimul necondiionat ciclofosfamida
(substana imunosupresore nespecific) i
apoi n prezena unui stimul condiionat
(zaharina).
S-a constatat o producere sczut de anticorpi
cnd obolanii au fost injectai cu antigen n
contextul zaharinei (fr ciclofosfamid).
Aceasta inhibiie a producerii de anticorpi a
Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

360

Mediatorii neuroimuni n modelele de condiionare

Dac modificrile la nivelului axului HHS nu


sunt
principalele
responsabile
pentru
modificrile condiionate, atunci ce ali factori
ar putea fi implicai? Probabil avem de-a face
cu un mare numr de procese, deci diveri
factori ar putea s aib rolul cel mai important
n modelele experimentale/situaii fiziologice.
ntr-adevr, este posibil ca mai multe
mecanisme diferite s intervin atunci cnd
condiionarea este suprapus peste un sistem
imun n repaus vs. n stare activat. Acest fapt
este posibil deoarece exist o multitudine de
poteniali mediatori neuroimuni. Prin legarea
acestora, celulele n repaus se activeaz
difereniat fa de cele activate.
Avnd n vedere c (1) sistemul imun este
Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

361

Cursul 25: Cancerul si sistemul imunitar

Cancerul este o problema de control a


organismului
Clasificarea celulelor canceroase
Asigurarea bunei functionari a sistemului
imunitar impotriva cancerului
Folosirea sistemului imunitar in tratarea
cancerului
Viitorul imunoterapiei pentru cancer
Vaccinarea pentru prevenirea tipurilor de cancer
cauzate de virusi
Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

362

CANCERUL ESTE O PROBLEMA DE CONTROL/APARARE A


ORGANISMULUI

Cancerul apare atunci cand mai multe


sisteme de control ale organismului dintr-o
singura celula sunt afectate. Aceste sisteme
de control sunt de doua tipuri: sisteme care
promoveaza inmultirea celulelor (proliferare)
si sisteme de aparare care protejeaza
impotriva cresteriii necontrolate a celulelor.
Cand sunt controlate adecvat, proliferarea
celulelor este un lucru pozitiv. Pana la urma,
organismul unui adult este format din trilioane
de celule, astfel incat o proliferare continua
Cursul 25 momentul
- Imunologie - Prof. Dr. Ileana
trebuia sa aiba loc din
in Constantinescu
care
363

Pentru a proteja impotriva functionarii defectuoase a sistemelor de control care promoveaza inmultirea celulelor, mama
natura a inzestrat celulele cu sisteme interne de aparare. Aceste sisteme de aparare sunt formate din proteine si exista doua
tipuri generale: sisteme care ajuta la prevenirea mutatiilor si sisteme care gestioneaza aceste mutatii o data ce ele au loc. De
exemplu celulele au un numar diferit de sisteme de refacere care pot repara ADN-ul deteriorat, protejand impotriva
mutatiilor. Aceste sisteme de reparare a ADN-ului sunt foarte importante pentru ca mutatii se produc continuu in ADN-ul
celulelor noastre. De fapt se estimeaza ca in medie, una din patru celule sufera aproape 25.000 de mutatii in fiecare zi. Din
fericire sistemele de reparare muncesc incontinuu, si daca deteriorarea ADN-ului este relativ mica, poate fi refacut imediat,
proces care face parte din mentenanta programului de reparare.
Cu toate acestea, uneori, sistemul de mentenanta si reparare poate rata o mutatie, in special cand exista multe, si sistemele
de reparare sunt depasite de situatie. Cand aceste lucru se intampla, un al doilea tip de sistem de aparare intra in schema
unul care monitorizeaza mutatiile nereparate. Daca mutatiile nu sunt multe, acest sistem de aparare opreste inmultirea celulei
pentru a-i da sistemului de reparare mai mult timp pentru a rezolva situatia. Cu toate acestea, daca mutatia genetica este
majora, sistemul de aparare determina celula sa se autodistruga, eliminand posibilitatea ca acestea sa devina o celula
canceroasa. Unul dintre cele mai importante componente ale sistemului de aparare este proteina p53. Proteinele de tipul p53,
care asigura protectia impotriva cresterii necontrolate a celulei, sunt numite gene supresoare tumorale. Mutatii in p53 au fost
detectate in majoritate tumorilor umane si acum oamenii de stiinta au facut experimente pe soareci de laborator cu gene p53
mutante. Spre deosebire de soarecii normali, care rareori se imbolnavesc de cancer, soarecii carora le lipsesc
proteinele p53 functionale, de obicei mor de cancer inainte de a implini sapte luni. Deci daca esti rugat sa renunti la o
gena, nu alege gena p53.
Lectia de retinut este ca fiecare celula normala are atat proto-oncogene si gene supresoare tumorale. Lucrurile devin
periculoase atunci cand proto-oncogenele sufera mutatii, astfel incat celulele se raspandesc in mod inadecvat si genele
supresoare tumorale sunt mutante astfel incat celula nu mai poate sa se apere impotriva proto-oncogenelor care nu mai
functioneaza in parametrii normali Intr-adevar cancerul apare atunci cand sistemele de control multiple din interiorul unei
celulele, atat cele de promovare a cresterii, cat si cele de aparare sunt corupte. Se estimeaza ca sunt necesare intre patru si
sapte astfel de mutatii pentru a produce cele mai comune tipuri de cancer. Acesta este motivul pentru care cancerul apare la
varste mai inaintate: De obicei dureaza o perioada mai lunga de timp pentru a acumula mutatii multiple care sunt necesare
pentru a activa in mod inadecvat sistemele de promovare a cresterii si a dezactiva sistemele de aparare.
Mutatiile care afecteaza sistemele de promovare a cresterii si sistemele de aparare se pot produce in orice ordine. De
exemplu, un tip de mutatie care de regula este subtila este o modificare genetica care afecteaza functionarea
sistemului de aparare cu rol in repararea ADN-ului mutant. Cand acest fenomen are loc, posibilitatea de a se produce o
mutatie in cadrul unei celule poate spori, facand mult mai posibila situatia in care aceasta celula va creste numarul de mutatii
multiple necesare sa o transforme intr-o celula canceroasa. Acest tip de defect caracterizat deaccelerarea mutatiei se
gaseste in multe (probabil in toate) celulele canceroase. Intra-adevar una din caracteristicile unei celule canceroase este
conditia genetica instabila in care genele constant sufera mutatii.

Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

364

Clasificarea celulelor canceroase

Celulele canceroase pot fi grupate in doua categorii generale: celule canceroase care nu sunt din sange (de regula denumite tumori
solide) si celulele canceroase din sange. Ulterior tumorile solide sunt clasificate in functie de tipul de celula in care apar.
Carcinoamele, cele mai comune tumori prezente la oameni, sunt celule epiteliale canceroase si includ plamani, sani, colon, si printrE
altele si cancerul cervical. Aceste tipuri de cancere pot fi letale atunci cand produc metastaze la organele vitale, unde cresc si
afecteaza organul pana cand acesta nu mai poate functiona normal. Oamenii de asemenea pot face cancer al tesuturilor conective si
structurale, desi aceste sarcoame sunt relative rare in comparatie cu carcinoamele. Probabil cel mai cunoscut tip de sarcom este
cancerul osos (osteosarcom).

Tipurile de cancere specifice celulelor din sange formeaza cealalta categorie, si cele mai frecvente dintre acestea sunt
leucemiile si limfoamele. Tipurile de cancer specific celulelor din sange apar cand descendenti ai celulelor stem, care in mod normal
se maturizeaza in limfocite sau celule mieloide (neutrofile) nu se mai maturizeaza si ajuns sa se raspandeasca in mod continuu. De
fapt, aceste celule din sange refuza sa creasca si aceasta este problema. In leucemie celule imature se aduna in maduva osoase si
impiedica alte celule sa se maturizeze. Drept rezultat pacientul moare de anemie (datorita numarului redus de celule rosii) sau din
infectii (datorita unui deficit al celulelor sistemului imunitar). In limfom, mari grupari de celule immature se formeaza in ganglionii
limfatici sau alte organe limfoidale secundare, grupari care intr-un fel se aseamana cu tumorile solide. Pacientii care sufera de limfom
de regula mor din cauza unor infectii sau a functionarii inadecvate a organelelor.

Exista un alt mod de a defini tipurile de cancer la oameni: spontane si cauzate de virusi. Majoritatea tumorilor umane sunt denumite
ca fiind spontane pentru ca apar cand o singura celula sufera o serie de mutatii care o fac sa dobandeasca proprietatile unei celule
canceroase. Aceste mutatii pot fii cauza unor erori care apar atunci cand celula ADN este copiata si transmisa celulelor fiice, sau din
efectele unor elemente mutagenice (cancerigene) care sunt produse secundare ale metabolismului celular normal sau care sunt
prezente in aerul pe care il respiram sau in mancarea pe care o mancam. Mutatiile de asemenea pot fi cauzate de radiatii (incluzand
radiatiile UV) sau din erori care apar in asamblarea segmentelor de ADN care formeaza receptorii celulari B si T. De-alungul vietii
aceste mutatii apar spontan dar sunt anumiti factori care pot accelera gradul mutatiei: fumatul, dieta bogata in grasimi, expunere
crescuta la radiatii spre exemplu atunci cand traim la altitudini ridicate sau cand lucram intr-o instalatie de prelucrare a plutoniului si
asa mai departe.

In plus fata de mutatiile genelor care pot afecta sistemele de crestere si aparare, anumiti virusi produc proteine care pot afecta buna
functionare a acestor sisteme in celulele infectate de virusi. Tipurile de cancer asociate cu virusi sunt de asemenea spontane in
ceea ce priveste mutatiile din ADN. Cu toate acestea, tipurile de cancer provocate de virusi au un factor accelerant aditional, infectia
virala. De exemplu aproape toate cancerele cervicale implica o infectie cu Papiloma virus. Acest virus transmis pe cale sexuala
afecteaza celulele care captusesc colul uterin, si produce in aceste celule proteine virale care pot incapacita cele doua sisteme de
aparare, incluzand sistemul p53. De asemenea, virusul hepatitei B poate provoca o infectie cronica a celulelor ficatului, care
inactiveaza p53 si care actioneaza ca un factor accelerant pentru cancerul de ficat. Deci efectul unei infectii cu acesti virusi este sa
scada numar total de gene care trebuie sa sufere mutatii pentru a transforma o celula normala intr-o celula canceroasa.

Specificul cancerului provocat de virusi este ca doar un mic procent din indivizii infectati se imbolnavesc de cancer, dar pentru cei
care o fac, gene virale pot fi recuperate din tumorile lor. De exemplu, mai putin de 1% din femeile infectate cu virusul papilloma se vor
imbolnavi de cancer cervical, dar totusi gene umane papilloma au fost gasite in peste 90% din toate carcinoamele cervicale
examinate. Motivul pentru asta este desigur faptul ca virusul in sine nu poate cauza cancer, doar poate accelera procesul care365
implica
acumularea de mutatii care provoaca cancer. Aproape 1/5 din toate cancerele umane au o infectie virala ca factor accelerant.

Intarirea sistemului imunitar pentru prevenirea cancerului

Este evident ca mecanisme puternice de


aparare exista in interiorul unei celule
(Proteine supresoare tumorale) care lupta
impotriva celulelor care tind sa devina
canceroase. Nu este atat de clar insa daca
sistemul imunitar joaca un rol major in
protejarea noastra impotriva majoritatii
tipurilor de cancer.
De asemenea, la oameni este clar ca un
sistem imunitar slabit poate creste sansele
de a se imbolnavi de cancer. Cu toate
Cursul 25 - Imunologie
- Prof. Dr. Ileananu
Constantinescu
acestea, datele
publicate
sustin in mod
366

CTL si tumorile spontane

Majoritatea tipurilor de cancer uman sunt tumori spontane care nu afecteaza celulele din sange si s-a
sustinut faptul ca celulele T pot asigura aparare impotriva acestor tipuri de cancer.
Imaginati-va ca un fumator inrait intr-un final acumuleaza suficiente mutatii in celuleIe din plamanii sai
pentru a transforma unul dintre ei intr-o tumora metastatica. Amintiti-va ca e nevoie de o singura celula
rea pentru a cauza cancer. Si sa presupunem ca datorita acestor mutatii, aceasta celula elibereaza
proteine care pot fi recunoscute drept corpi straini de catre CTL. Unde se afla celule T ale omului in timp
ce tumora creste in plamanii sai? Asa este. Ele circula prin sange, limfa si organele limfoide secundare.
Patrund ele in tesuturile plamanului? Nu pana cand nu sunt activate.
Deci este evident ca avem o problema de circulatie. Mama natura a creat un sistem circulator astfel
incat naivele celule T sa nu patrunda in tesut unde pot intalni antigeni care nu sunt prezenti in timus in
timpul inducerii tolerantei. Drept urmare este putin probabil ca celula T vreodata sa vada antigenii
tumorali din plaman pentru ca ele nu ajung acolo. Ce avem aici este un conflict serios intre nevoia de a
apara toleranta sinelui (si de a evita bolile autoimune)si nevoia de a apara organismului impotriva
tumorii care apare, si toleranta castiga.
Uneori celule T nu respecta legile sistemului circulator si se raspandesc prin tesuturi. Deci va puteti
imagina ca acest fel de aventura ar putea da celulelor T sansa de a intra in contact cu tumora care creste
in plamanul individului si sa se activeze. Dar asteptati! De ce este nevoie pentru activarea celulei T? Mai
intai, celule killer T trebuie sa recunoasca antigenii care sunt produsi in interiorul unei celule si expuse
de moleculele MHC clasa I de la suprafata celulei. Aceasta inseamna ca tumora in sine trebuie sa aduca
in contact aceste doua elemente. Dar CTL de asemenea necesita costimulare din partea celulei care
prezinta antigenul. Va asigura celula tumorala aceasta costimulare? Nu cred! Aceasta celula nu prezinta
antigeni. De regula celulele plamanului nu prezinta molecule costimulatoare. Prin urmare daca CTL
incalca regulile circulatiei, intra in plaman si recunoaste antigenul din celula tumorala , si astfel va fi
activata sau omorata pentru ca celula tumorala nu poate asigura costimularea CTL necesara pentru
supravietuire.
Un conflict intre inducerea tolerantei si supravegherea tumorii. Ideea principala este ca CTL ar trebuie sa
intreprinda actiuni care nu sunt specifice ei pentru a fi activate de tumoarea din tesut. Ar trebuie sa
incalce regulile sistemului circulator, aceasta s-ar putea intampla, dar ar fi ineficient in comparatie cu
activarea CTL ca raspuns la o infectie virala.
Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

367

Un alt scenariu posibil este ca celulele canceroase din tumora primara pot provoca
metastaze la nivelul ganglionilor limfatici unde celule T se pot activa. Cu toate acestea,
pana la momentul cand se produce acest fenomen, tumoarea originala probabil va deveni
destul de mare si va reprezenta o problema aditionala. Celulele canceroase sufera mutatii
in mod continuu si sunt atat de multe diferite mutatii incat este dificil sa fie recunoscute de
anticorpi.
De exemplu, gena care codifica antingenul tumorii poate ea insasi sa sufere mutatii astfel
incat antigenul tumorii nu mai poate fi recunoscut de CTL-urile activate, sau nu se mai
potriveste in crestatura unei molecule MHC. In plus celulele tumorale pot suferi mutatii
pana cand nu mai produc moleculele de tip MHC restrictionand CTL-urile. Aceasta se
intampla destul de frecvent, aproximativ 15% dintre tumorile care au fost examinate au
pierdut functia cel putin a unei molecule MHC. De asemenea genele care codifica
transportorii TAP, pot suferii mutatii in celula tumorala si astfel antigenii tumorali nu vor
mai fi transportati in mod eficient pentru a se duce spre moleculele Ml1C class I.
Intr-adevar, rata ridicata a mutatiei unei celule tumorale este marele avantaj pe care
aceasta il are asupra sistemului imunitar, astfel incat atunci cand se produce protectia
furnizata de CTL aceasta este relativ tardiva too little, too late

Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

368

CTL-urile si celulele canceroase din sange

CTL-urile nu asigura o protectia serioasa


impotriva tumorilor spontane care nu sunt
legate de celulele din sange. Acest lucru
este dezamagitor deoarece acestea sunt
majoritatea tumorilor. Dar ce se intampla
cu celulele canceroase din sange precum
leucemia si limfomul. Poate ca CTL-urile
sunt folositoare impotriva lor. Indivizii
carora le sunt administrate imusupresoare
sunt mai predispusi sa se imbolnaveasca
de leucemie si limfom mai degraba decat
persoanele
un- Prof.sistem
de imunitate
Cursul 25 cu
- Imunologie
Dr. Ileana Constantinescu
369

CTL-urile si tumorile associate cu diversi virusi

Anumite infectii virale pot predispune o persoana sa contracteze anumite tipuri de cancer. Pentru ca mama
natura a creat celulele T pentru a apara impotriva infectiilor virale, este usor de imaginat ca CTL-urile pot apara
impotriva tumorilor asociate cu virusi. Din pacate aceasta aparare este destul de limitata. Acesta este motivul:
Majoritatea virusilor cauzeaza infectii acute in care toate celulele infectate de virus sunt destul de rapid
distruse de sistemul imunitar. Si pentru ca o celula moarta nu va provoca o tumoare, virusii care cauzeaza infectii
nu au un rol in imbolnavirea de cancer. Aceasta explica de ce majoritatea infectiilor virale nu sunt asociate cu
cancerul uman.
Exista virusi care oricum pot trece neobservati de catre sistemul imunitar si instala infectii pe termen lung (uneori
de-alungul intregii vieti). Este important de stiut ca toti virusii, care au rol in cauzarea cancerului, sunt capabili sa
provoace infectii pe termen lung, timp in care se ascund de sistemul imunitar. Pentru ca CTL-urile nu pot
distruge celulele infectate de virusi in timp ce acestia se ascund, si pentru ca aceste celulele ascunse sunt cele care
eventual pot sa devina celulele canceroase, se poate sustine ca CTL nu pot asigura o protective eficienta impotriva
cancerelor asociate cu virusi.
Desigur putem pretinde ca fara celulele killer T, mai multe celule ar putea fi infectate in timpul atacului unui
virus, prin urmare sporind numarul de celule in care virusul ar putea cauza o infectie ascunsa, pe termen lung si
acest fapt este probabil adevarat. De fapt aceasta ar putea explica de ce oamenii cu sisteme imunitare deficitare
au o rata mai mare de a dezvolta tumori asociate cu diversi virusi. Cu toate acestea, CTL-urile nu pot asigura
protectie impotriva celulelor infectate de virus o data ce acestea au devenit canceroase, pentru ca aceste cancere
rezulta numai in urma unor infectii virale indelungate pe care CTL-urile nu le pot detecta sau pe care nu le pot
combate.
Apararea imunitatii de catre macrofage sau celulele NK. Macrofagele sau celulele killer pot asigura protectie
impotriva anumitor tipuri de cancer. Macrofagele hiperactivate secreta TNF si o elimina la suprafata. Immune
surveillance by macrophages and NK cells. TNF poate distruge anumite celule tumorale in eprubeta. Aceasta
aduce in discutie un punct important: Ce se intampla in eprubeta nu este ceea ce se intampla intr-un animal. De
exemplu exista celulele sarcomatoase la soareci care sunt foarte rezistente la TNF in eprubeta. Ce se intampla in
eprubeta nu este ceea ce se intampla la un animal. Pe de alta parte cand soarecii au avut aceleasi sarcoame
tratate cu TNF, tumorile au fost rapid distruse. Studiile legate de acest fenomen a aratat ca motivul pentru care
TNF este capabil sa distruga tumoarea prezenta la acest animal este ca aceasta citokina de fapt ataca vasele de
sange care hranesc tumoarea, oprind aprovizionarea cu sange si facand ca celulele tumorale sa fie distruse. Acest
tip de moarte este numita necroza, si este observatia care a determinat oamenii de stiinta sa numeasca aceasta
citokina factor de necroza tumorala.
370

Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

La oameni, exista exemple de terapii pentru


cancer in care macrofagele activate cel mai
probabil joaca un rol major in respingerea
tumorii. O astfel de terapie implica injectarea
tumorii cu bacilli Calmette-Guerin (BCG), un
derivat al bateriei care provoaca tuberculoza.
BCG hiperactiveaza macrofagele si cand este
injectat direct in tumoare (melanom),
tumoarea se umple cu macrofage foarte
activate care pot distruge cancerul. De fapt,
unul dintre tratamentele standard pentru
cancerul de vezica este injectia cu BCG un
tratament care este
extreme de eficient in
Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
371

In plus o data ce tumoarea devine mai mare, este mult mai dificil sa fie gestionata. Deci ar fi bine ca
armele care protejeaza impotriva celulelor cu potential canceros sa fie gata atunci cand celulele
incepe sa sufere cele mai mici modificari.
De asemenea ar fi bine ca armele impotriva tumorii sa se concentreze pe diverse tinte, pentru ca o
singura tinta (combinatia de peptide MHC vazute de o celula killer T) poate suferi mutatii devenind
de recunoscut. Atat celulele NK cat si macrofagele recunosc diverse structuri tinta, astfel incat
sansele ca acestea sa fie pacalite de o singura mutatie este mica. In plus macrofagele sunt localizate
in tesuturile unde apar majoritatea tumorilor astfel incat pot intercepta celulele canceroase in
stadiu incipient. Si in ceea ce priveste protejarea imunitatii, la fel ca si in imobiliare, locatia este
totul.
Cu toate acestea apar probleme cu macrofagele si celulele NK care asigura protectia impotriva
cancerului. Macrofagele trebuie sa fie hiperactivate inainte de a distruge celulele canceroase. Astfel
o celula care tinde sa devina canceroasa apare intr-o zona inflamata unde macrofagele sunt deja
hiperactivate, atunci este perfect. Dar daca nu are loc nicio reactie inflamatorie, probabil
macrofagele vor ramane in stare latenta si pur si simplu vor ignora celulele canceroase. Spre
deosebire de macrofage care se gasesc in numar mare in tesuturile noastre, majoritatea celulelor
NK se gasesc in sange. Asa ca celulele NK, precum neutrofilele, sunt la datorie. Si celule care
raspund la invazie sunt macrofagele activate si celulele dentritice. Deci inca o data, daca nu exista o
reactie inflamatorie in tesut, majoritatea celulelor NK vor continua sa circule in sange.
Pe masura ce tumoarea creste, ulterior devine atat de mare incat vasele de sange din apropiere nu
mai pot asigura nutrientii si oxigenul necesar pentru cresterea continua, si unele dintre celulele
canceroase incep sa moara. Celulele canceroase de asemenea mor atunci cand acumuleaza mutatii
care sunt letale. Ulterior, intr-un anumit stagiu al tumorii, celulele canceroase muribunde dau
semnalele necesare pentru activarea macrofagelor, care pot recruta celule killer naturale din sange.
Deci in acest punct, macrofagele si celule NK nu au nevoie sa fie activate pentru a distruge, celulele
killer natural care circula in sange pot fi capabile sa distruga fie celulele canceroase din sange sau
celulele canceroase care dau metastaze in sange de la o tumoare primara. Ulterior, in anumite
circumstante, macrofagele si celulele NK pot asigura protectie impotriva anumitor tipuri de celule
canceroase.

Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

372

Folosirea sistemului imunitar in tratarea cancerului

Sistemul nostru imunitar nu este atat de


bun sa ne protejeze impotriva celulelor
canceroase pentru ca sistemul are un
conflict intern intre evitarea autoimunitatii
si protejarea impotriva cancerului si pentru
ca rata ridicata de mutatie a celulelor
canceroase le transforma in tinte in
miscare
Cu toate acestea, imunologii au descoperit
ca anumite celule canceroase elibereaza
antigeni asociati tumorii care pot fi
Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
recunoscuti
de celulele receptori T si ca
373

Tintele pentru terapiile bazate pe stimularea imunitatii

Deoarece cancerul apare atunci cand gene


care sunt specifice anumitor proteine
celulare sufera mutatii, s-a considerat initial
ca celulele killer la un pacient bolnav de
cancer vor recunoaste peptidele derivate din
partile mutante ale acestor proteine
celulare. Cu toate acestea cand celulele
killer T de la pacientii bolnavi de cancer au
fost analizate, aceasta s-a dovedit a fi
exceptia de la regula. Desi anumiti pacienti
chiar aveau celule killer T care recunosteau
Cursul 25 - Imunologie
- Prof. Dr.
Ileana Constantinescu
formele mutante
ale
proteinelor
precum
374

Imunoterapia activa

Doua mari abordari sunt testate in incercarea


de a folosi sistemul imunitar in tratarea
cancerului: Imunoterapia activa si pasiva.
Imunoterapia activa se bazeaza pe idea ca
sistemul imunitar poate fi capabil sa distruga
o tumoare daca poate fi mobilizat un numar
suficient de celule killer T.
Un experiment al imunoterapiei active implica
127 de pacienti cu cancer avansat de
prostata, ale caror prostate fusesera in
prealabil operate dar ale caror tumori
Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

375

Imunoterapia pasiva

In imunoterapia activa, doctorii se bazeaza pe


sistemul imun al pacientului sa joace un rol
activ. De exemplu, in experimentele
mentionate mai sus, s-a sperat ca, drept
raspuns la vaccinare, sistemul imunitar al
pacientului va produce celulele killer T care le
vor
distruge
tumorile.
In
contrast,
imunoterapia pasiva, sistemul imunitar al
pacientului joaca un rol mai putin activ, si
imunologii fac toata treaba
Recent, imunoterapia pasiva a fost folosita
25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
pentru a Cursultrata
pacientii cu melanom
376

Viitorul imunoterapiei in tratarea cancerului

Desi imunoterapiile active si pasive nu au fost la fel de eficiente impotriva tumorilor precum ne-am dori, aceste
experimente sugereaza ca daca sistemul imunitar primeste suficienta asistenta, poate distruge anumite tipuri de cancer.
Cu toate aceste este important sa realizam ca spre deosebire de chimioterapie, in care o anumita chimicala poate fi
utilizata pentru tratarea mai multor pacienti cu tipuri diferite de cancer, imunoterapiile active si pasive sunt proceduri
individuale create pentru fiecare pacient. Prin urmare ele sunt foarte scumpe.
Imunoterapia nu este doar scumpa si relativ putin eficienta, este de asemenea dificil sa facem aceste experimente foarte
precis. Pentru majoritatea tipurilor de cancer, exista un tratament standard care s-a dovedit a fi benefic. In consecinta,
nu ar etic sa ceri unui pacient sa se supuna acestui tratament standard care a functionat pe animale, dar care ar putea sa
nu functioneze la toti oameni. Din cauza acestei problemei etice, noile terapii bazate pe imunitate, sunt testate initial pe
oameni in conditii care nu sunt ideale.
Intr-adevar imunoterapiile sunt frecvent testate pe pacienti care nu au raspuns la alte tratamente si care sunt deja foarte
slabiti. Aceste situatii de cazuri extreme pot fi foarte problematice cand se apeleaza la imunoterapia activa, deoarece
pentru a face functionale aceste tratamente, sistemul imunitar al pacientului trebuie sa fie suficient de puternic pentru a
distruge tumoarea.
Adesea, terapiile care au la baza imunitatea sunt testate impreuna cu terapia standard pentru a determina care
combinatia este mai eficienta decat tratamentul in sine. De asemenea, aceasta poate fi o problema.
De exemplu, daca o noua imunoterapie este combinata cu chimioterapia, medicamentele folosite pentru chimioterapie
pot slabi sistemul imunitar al pacientului, facand terapia bazata pe imunitate ineficienta. Deci aceasta poate fi o
provocare.
Pana acum, imunoterapiile au avut success in tratarea celulelor canceroase care pot ramane dupa ce tumoarea primara a
fost inlaturata. In acest context numarul celulelor canceroase ar trebui sa fie mic, astfel incat armele sistemului imunitar
sa fie mai eficiente decat ar fi in cazul unei tumori mai mari. In plus deoarece mai putine celule canceroase raman in
urma operatiei, este o posibilitate scazuta ca unele dintre aceste celule sa sufere mutatii care le vor face sa reziste
imunoterapiei.
O alta situatie in care imunoterapia poate fi folosita este in tratarea pacientilor ale caror tumori se dezvolta incet.
Chimioterapia si radioterapia functioneaza, cel putin prin deteriorarea ADN-ului celular. Prin urmare, aceste sunt mai
eficiente cand tumorile cresc rapid si prin urmare lasa mai putin timp pentru refacerea ADN-ului. Imunoterapiile nu se
bazeaza pe ADN-ul deteriorat pentru a distruge celulele, astfel incat imunoterapiile sunt utile numai pentru distrugerea
tumorilor care cresc incet.

Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

377

virusi

Chiar daca sistemul imunitar nu a evoluat


suficient incat sa ne protejeze impotriva
cancerului, imunologii inca spera ca sistemul
poate fi manipulat astfel incat sa asigure
protectie impotriva unei boli teribile. Si o alta
abordarea care deja a dat rezultate este
vaccinarea impotriva tipurilor de cancer
asociate cu virusi.
O infectie cronica cu hepatita B creste
riscurile unei persoane de a se imbolnavi de
cancer de ficat, si aproape 20% dintre
purtatorii Cursul
de25 - Imunologie
hepatita
B ulterior dezvolta
- Prof. Dr. Ileana Constantinescu
378

Un studiu asupra vaccinului Merck a inclus


peste 500 de femei cu varste intre 16 si 23
de ani. Dupa cinci ani, niciuna dintre
femeile vaccinate nu avea leziuni cervical
pre-canceroase, in vreme ce la sase femei
nevaccinate din grupul de control au fost
prezente leziuni pre-canceroase. Alte
experimente au raportat rezultate similar si
vaccinul Gardasil acum a fost aprobat de
Administratia de Alimente si Medicamente
pentru a fi utilizat de fetele cu varste intre
9 si 26 de ani.
Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Desi vaccinurile
Merck si GSK ar trebui sa
379

Markeri tumorali

AFP (V.N. 0 9ng/ml)


CEA (V.N. 0-5 ng/ml)
CA 19-9 (V.N. 0-37 UI/ml)
CA 125 (V.N. 0-35 UI/ml)
HE4 ovar premenopauza <70pmol/l, postmenopauza <140pmol/l
CA 15-3 (V.N. 0-31.3 UI/ml)
PSA Total (V.N. 0-4 ng/ml)
PSA Free
Beta HCG (V.N. 0-4 ng/ml)
Beta 2 microglobulin (V.N. 0-2 ng/ml)
SCC celule scuoamoase, gat, plaman (V.N. <70 ng/ml)
CYFRA 21 plaman (V.N. <3ng/ml)

Curs 25 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Imunochimie
Cursul 26

381

Tehnici
Electroforeza, imunoelectroforeza, imunofixarea, focalizarea izoelectric i immunoblottingul
Electroforeza serului
Tehnica de baz pentru detectarea proteinelor serice.
Serul este aplicat pe un electrolit care conine gel de agaroz i un curent se aplic pe gel. Proteinele sunt separate pe baza incarcarii
de suprafa.
Proteinele separate sunt apoi vizualizate prin incubarea gelului cu un colorant de legare a proteinelor. Deoarece cantitatea de colorant
legat este proporional cu proteina prezenta, cantitatea de protein prezent n fiecare band poate fi calculat din absorbana
colorantului n cazul n care concentraia total de proteine este cunoscut.a Aceasta este metoda utilizat pentru cuantificarea
paraproteinelor.
Sistemele semi-automate rapide folosesc electroforeza capilar (CZE).
Imunoelectroforeza / imunofixarea
Tehnici pentru identificarea naturii proteinelor separate ntr-o band electroforetic.
Proteinele individuale pot fi identificate prin imunoelectroforeza, n care adnciturile paralele cu banda electroforetic sunt umplute cu
antiseruri, care difuzeaza spre proteinele separate.
Reacia la punctul de echivalen d un arc de precipitare.
O tehnic mai rapida este imunofixarea, n care sunt prefixate antiserurile pentru separarea electroforetic i proteinele care nu au
reacionat sunt splate nainte de colorarea cu un colorant de legare a proteinelor.
Ambele tehnici sunt utilizate n principal pentru a identifica imunoglobulinele monoclonale. Este de preferat ca mobilitatea fibrinogenului
din ser sa fie de aa natur nct nu mai rmne n aceeai regiune ca i unele imunoglobuline.
CZE poate fi de asemenea adaptat la imunofixare.
Focalizarea izoelectric i immunoblottingul
Tehnicile mai sensibile sunt necesare pentru CSF, deoarece concentraiile de imunoglobuline sunt mai mici.
Separare electroforetic este realizat prin focalizarea izoelectric. Gelul contine amfoliti, care se misca sub curent pentru a crea un
gradient de pH pe gel.
Proteinele aplicate ulterior trec in partea de gel in care pH-ul devine neutru electric. Apoi nceteaz s se mute n curent.
Gelul este tamponat cu filtre de nitroceluloz, care reacioneaz cu antiseruri contra imunoglobuline (imunoblot).

382

Imunodifuzia radial (RID)


O metod simpl, dei lenta, pentru msurarea oricrei proteine pentru care exist un antiser.
Antiser ul este ncorporat ntr-un gel de agar, care este turnat pe o plac i lsat s fac priz. Godeuri regulate sunt apoi tiate n gel
i serul care conine proteina de interes este plasat n godeuri. Serul difuzeaz n gel i formeaz un immunoprecipitat care poate fi
vzut ca un halou alb.
Concentraia este proporional cu diametrul inelului. Diametrul inel poate fi msurat folosind o piesa oculara.
Dac aceast metod se folosete pentru msurarea concentraiilor de imunoglobuline, este necesar precauie la variaiile greutii
moleculare (dac serul conine monomeri, mai degrab dect polimeri IgM, cum este cazul macroglobulinemiei Waldenstrom) sau
prezena de complexe imune poate cauza valori fals sczute sau fals ridicate .
Persoanele cu deficit de IgA prezinta anticorpi anti-proteine, inclusiv imunoglobuline, iar in contact cu antiserurile care sunt ncorporate
n gel pot precipita i duce la rezultate total false.

Dubla difuzie
O tehnic utilizat pentru identificarea non-cantitativ a proteinelor.
Serul test i antiserul sunt plasate n godeuri i lsate s se difuzeze unul spre cellalt.
Linii de precipitare se vor forma, si vor fi vzute cu ajutorul unei casete de lumin. Atunci cnd mai multe probe sunt testate, liniile de
identificare i identificarea parial paote fi nregistrat ntre stripul cu proba.
Tehnica este sensibil i poate fi folosit pentru detectia nivelului sczut de IgA.
Exista o variant n care antigenul i anticorpul sunt forate mpreun prin aplicarea unui curent procesului, dar depinde de mobilitatea
electroforetic a anticorpiilor i antigenelor. Acesta este utilizata pentru detectarea anticorpilor la ENA-si se numete imunoelectroforeza
contracurent.

Nefelometrie i turbidimetrie
Aceste tehnici sunt de temelie pentru msurarea automat a proteinelor specifice.
Ca i n cazul altor tehnici, ele se bazeaz pe formarea complexului imun intre anticorpi si antigene. Acestea modific proprietile optice
ale soluiei, i absorbana luminii sau dispersia pot fi msurate.
Reaciile pot fi mbuntite cu ajutorul unui diluant al reaciei ce contine polietilen glicol (PEG), care stabilizeaz complexul imun.
Precizia poate fi mbuntit utiliznd teste cinetice ( nefelometrie).
Aceasta tehnica este potrivita pentru automatizare, dar depinde de calitatea antiserurilor monospecifice cu potential crescut. Anticorpii
monoclonali sunt rareori potriviti pentru acest tip de sistem.
Orice cauzeaza tulburarea serului nainte de nceperea reaciei, sau interfera cu proprietile optice ale soluiei, va provoca dificulti.
Aceasta include seruri lipemice sau probe hemolizate cu hemoglobina libera in exces (cu complexe hemoglobina-haptoglobina).

383

1 - glicoproteina acid
Unitate de masurare: g / L.
Interval normal:
- barbati 0.6-1.2g / L
-femei 0.4-1.Og / L.
Principii de testare
Msurat prin nefelometrie / turbidimetrie.
Indicaii pentru testare
De asemenea, cunoscut ca orosomucoid, o protein de faz acut, indus de IL-1, IL-6, i TNFa.
Este utilizata pe scar larg n diagnosticul i monitorizarea bolii inflamatorii intestinale, i s-a considerat a fi mai specifica pentru aceast categorie de
boli. Nu exist dovezi puternice pentru a susine aceast afirmaie i CRP, probabil, furnizeaz toate informaiile necesare.
Rata dinamica este doar de dou ori, n comparaie cu> 100 de ori pentru CRP.
Exist niveluri diferite in functie de sex, cu un nivel mai mic la femei. Nivelurile sunt de asemenea reduse n timpul sarcinii i la pacienii tratai cu
estrogen.
Este cunoscut ca se leaga de anumite medicamente, cum ar fi propranolol.
Nu exist nicio indicatie pentru msurarea regulat, de rutin, n prezent.

1 - antichimotripsina
Unitate de masurare : g / L.
Interval la adult normal: 0,3 ~ 0,6 g / l
Principii de testare
msurate prin nefelometrie / turbidimetrie.

Indicaii pentru testare


Aceast protein face parte din familia SERPIN (inhibitori de serin proteaz) al crui rol major este protejarea tesuturilor de proteoliza enzimelor
neutrofilelor i macrofagelor. Este deosebit de activa mpotriva catepsinei G.
Crete rapid n timpul unui rspuns de faz acut (n termen de 8 ore) i are o gam dinamic de cinci ori (mult mai puin dect CRP). Rmne ridicat
pentru mai mult timp.
S-a sugerat ca este un marker util pentru boala inflamatorie a intestinului, dar exist puine dovezi pentru a susine acest lucru i nu este utilizat pe
scar larg.

384

1 - antitripsina (1-AT)
Unitate de masurare: g / L.
Limitele normale pentru adulti: 1.0-1.9g / L
Principii de testare
1-AT este msurat prin nefelometrie / turbidimetrie.
Indicaii pentru testare
1-AT este un inhibitor proteolitic cu o gam larg de activiti inhibitoare. Este un membru al
familiei SERPIN.
Nivelurile scazute sunt asociate cu ciroza, emfizem i icter neonatal, i, de asemenea, cu boli
de ficat adult. Deficitul poate fi, de asemenea, asociat cu vasculita (mai ales a pielii) i cu
glomerulonefrita membrano-proliferativa.
Exist o serie de alele deficiente, iar atunci cnd este detectat o valoare sczut fenotipului ar
trebui s fie determinat. Ali membri ai familiei ar trebui s fie analizati i fenotipati. Aceasta
reprezint singura utilitate clinic a masuratori 1-AT.
Interpretare
1-AT cuprinde cea mai mare parte a fraciunii pe electroforeza serului, i deficiena poate fi rapid detectat pe o band
electroforetic.
n condiiile n care exist un nivel ridicat de proteaze circulante, complexele proteaz 1-AT se pot forma, cu pierderea
benzii 1. Complexul se deplaseaz n regiunea 2- a benzii electroforetice.
Nivelurile ridicate sunt considerate parte a rspunsului de faz acut, n special n infeciile cronice (bronsiectazii).
Nivelurile sunt, de asemenea, crescute n timpul sarcinii, la pacienii tratati cu estrogeni i n anumite boli maligne,
inclusiv unele tumori cu celule germinale.
S-a sugerat c msurarea 1-AT n materiile fecale poate oferi informaii cu privire la pierderea de proteine la nivel
intestinal, deoarece este rezistent la degradare, dei se pare c exist o rat fals-negativ mare. Poate fi o alternativ util la
metode radioizotopice pentru dovedirea prezena unui enteropatie cu pierdere de proteine. Nivelurile normale sunt <5 mg /
g greutate uscat de fecale.

385

1-antitripsina (1-AT) genotipul (PI tipizare)


Gena pentru 1-AT este localizat pe cromozomul 14, n apropierea locusului imunoglobulinei cu lan greu (sistem gena PI,
pentru inhibitorul de proteaz). A fost descris un numr mare de alele variante.
Identificarea se realizeaz de obicei prin focalizarea izoelectric, dar pot fi, de asemenea, necesare studii funcionale pentru
anumite alele rare.
n Marea Britanie, alele deficitare apar cu o incidenta de aproximativ 1 din 2000. Multe variante sunt observate la alte grupuri
rasiale si, ca urmare, se gsesc numai extrem de rar n Marea Britanie.
Importante alele deficienta sunt S, P, W. Z, Mmalton i varianta nula (fr exprimare 1-AT). Homozigozitatii pentru una sau
heterozigositate pentru oricare dou dintre aceste alele duce la deficit sever. Heterozigozitatea cu orice alela non-deficit conduce
la o reducere, dar nu absenta 1-AT.
Alela Mduarte d natere la o deficien funcional cu concentraii antigenice normale.
Studiile ar trebui s fie ntotdeauna efectuate la toti membrii familiei, si ar trebui s fie ntotdeauna cerut un arbore genealogic.
Diagnosticul prenatal este posibil prin testarea PI a unei probe de sange fetal.

2-macroglobulina
Uniti: g / L.
Limite normale (citat de PRU):
<15 de ani 2.8-6.7g / L
> 15 ani 1,3-2,0 -3.5-5.0g / l, n funcie de vrst i sex.
Indicaii pentru testare
Nici o valoare n msurarea de rutin n prezent.
Interpretare
2MG are activitate anti-proteaz. Este o protein de faz acut i, de asemenea, acioneaz ca carrier al IL-6.
La adulti, nivelurile sunt uor mai sczute la femei i scad cu varsta.
Este o component major a benzii 2 pe electroforez i contribuie semnificativ la cresterea ftactiunii 2 observate n condiii inflamatorii cronice.
Deoarece are o greutate molecular foarte mare (725kDa), aceast protein este preferenial reinuta n sindromul nefrotic, oferind o cretere relativ
n raport cu alte zone ale benzii electroforetice.
Nivelurile sunt de asemenea raportate a fi ridicate in telangiectazie, ataxie, diabet zaharat, tratamentul cu estrogeni, si sarcina.
Niveluri reduse au fost gasite in pre-eclampsie si pancreatita acuta. Deficiena a fost raportata, dar este extrem de rar.

386

Proteinele de faz acuta (CRP, VSH, ASA)


Unitati de masura:
CRP. mg / l
VSH mm / h
ASA, mg / l.
Intervale normale:
CRP 0-6mg / L
VSH 0-25mm / h
ASA 0-10mg / L
Principii de testare
Ca proteine serice, proteina C-reactiva (CRP) i amiloidul seric A (ASA) sunt supuse la msurarea prin nefelometrie sau
turbidimetrie.
Msurarea VSH este data de cronometrarea ratei de scdere a eritrocitelor ntr-un tub gradat.
Indicaii pentru testare
infecii acute i cronice, vasculita, boala esutului conjunctiv, artrita, boli autoinflamatorii.
Interpretare
CRP este un membru al familiei de proteine pentraxin.
CRP este o opsonina bacterian i se leag de ADN liber.
Medicii sunt de obicei confuzi in privinta VSH i CRP-ele nu dau aceleai informaii i ar trebui s fie utilizate mpreun.
VSH depinde n mare msur de cresterea fibrinogenului, o proteina de faz acut din ser cu durat lung de via, i a macroglobulinelelor serice
(2MG, IgM). De asemenea, este afectat de morfologia celulelor rosii.
CRP este ca glucoza din snge, n timp ce VSH este ca HbA1c!
CRP creste n termen de cateva ore de la debutul inflamaiei / infeciei i scade rapid odat ce tratamentul este instituit. Timpul de imjumatire este de
6-8 ore. Prin urmare, este util pentru diagnosticul rapid i pentru monitorizarea raspunsului.
VSH crete ncet, deoarece este dependenta parial de fibrinogen i scade la fel de ncet. Timpul de njumtire al fibrinogenului este de aproximativ o
sptmn.
n LES activ, VSH este mare, dar CRP nu este ridicat.
CRP este determinat de IL-6, precum i IL-1 i TNFa, i poate fi crescut in mielom. Msurarea nivelului de CRP reflect nivele serice de IL-6 i nu
exist nici o valoare suplimentar de msurare directa a IL-6 .
Nivelurile la copii foarte mici pot fi mult mai mici pentru un anumit stimul.
Un numr foarte mic de pacieni nu fac reactii inflamatorii care depesc limitele normale, dar par sse incadreze pe o arie a "normalului" (10 de ori
mai puin). Teste ultrasensitive pentru detectarea nivelului scazut a CRP sunt disponibile.
Unii pacienti cu arterita cu celule gigant nu arat o CRP "crescut".

387

Nivelul CRP si asocierile comune


Nivelul CRP

Asocieri comune

Scazut sau fara modificari


(4-100mg/l)

Majoritatea bolilor virale


LES activ
Scleroza sistemica si CREST
RhA inactiv
Mielom
Majoritatea tumorilor

Cresteri moderate
(100-200 mg/l)

Infectii CMV/EBV
Infectii bacteriene
Artrita reumatoida activa
Polimialgia reumatica
Arterita temporalei
Limfom

Cresteri mari( 200mg/l)

Sepsis sever bacterian


Legionella
Vasculita activa (Wegener,
reumatoida)

Cresteri foarte mari( 400mg/l)

Sepsis sever
Infectie fulminanta cu Legionella
Deces

388

ASA este precursorul circulant al amiloidului de tip secundar (AA) cu funcie fiziologic pana n
prezent necunoscut, este o protein de faz acut, cu o gam dinamic foarte larg (de 1000
de ori). Monitorizarea ASA este valorosa in bolile ce predispun la dezvoltarea amiloidului AA,
cum ar fi infeciile cronice i inflamaiile, n special sindroame autoinflamatorii. Testul CRP este
mai disponibil pe scara larga si, probabil, ofer aceleai informaii.

n respingerea grefei, CRP i ASA se pot deplasa independent. Amiloidul seric P (SAP) este
legat de CRP structural i este un membru al familiei pentraxinei. n ciuda acestei similitudine,
funcia sa nu este pe deplin nelesa i nu funcioneaz ca o protein major de faz acut.
Msurarea de rutin nu este justificat n prezent, cu toate c SAP a fost folosit ca un trasor
pentru depozite de amiloid.

Proteinele amiloidului

Amiloidul se caracterizeaza prin depunerea de proteine modificate n esuturi ntr-o form


insolubil.
Proteina precursoare variaz n funcie de cauza, i poate fi adesea msurat n mod specific.
Amiloidul este, de obicei confirmat printr-o depunere speciala la examenul histologic din
biopsie.
Msurarea imunoglobulinelor serice i electroforeza, lanturile usoare serice, (2microglobulina), i CRP este esenial dac este suspectat amiloidul.

389

Sindroame clinice si proteine asociate amiloidului si proteine precursoare


Proteinele Amiloidului

Proteine precursoare

Sindom clinic

AL, AH

Lanturi usoare sau grele ale


imunoglobulinelor

Idiopatic, mielom multiplu,boli cu lanturi


grele-gamma

AA

Amiloid A seric

Secundare, reactive:arterita inflamatorie,


febra familiala mediteraneana, sd cu hiperIgD, TRAPS (febra periodica),Bechet, boala
Crohn

A3M

2 microglobulina

Dializa amiloidului

ACys

Cistatin C

Angiopatia ereditara cerebrala cu hemoragie

ALys, AFibA

Lizozim, fibrinogen A

Amiloidul non-neuropatic ereditar cu boala


renala

AIAPP

Insule polipeptidice de amiloid

Diabetul mellitus tip II cu boala renala,


insulinom

AANF

Peptidul natriuretic atrial

Amiloidul cardiac senil

ACal

Procalcitonina

Carcinom tiroidian medular

Alns

Insule porcine

Iatrogen

ATTP

Transtiretina

Polineuropatia familiala amiloida, Amiloidul


cardiac senil

Precorsor proteic-A

Boala Alzheimer

AprP

Proteina prion

Encefalopatia spongiforma

390

Precipitine aviare
Unitate de masura : raportare semi-cantitativa.
Limita normala: adulti sanatosi expui n mod regulat la psri pot prezenta
precipitine.
Principiile testarii
De obicei, efectuate prin dubla difuzie. Teste de fluorescenta si ELISA sunt de
asemenea utilizate.
Indicaii pentru testare
Utilizate n investigarea pulmonara la crescatorii de pasri (alveolita alergic
extrinseca ).
interpretare
Anticorpii precipitanti IgG fata de antigenele aviare se gsesc la nivelul
plmnilor crescatorilor de pasari. Acestia reacioneaz n special cu serul aviar.
Prezena precipitinelor este un marker de expunere i nu nseamn n mod
automat prezenta bolii.
Prezena mai multor linii de precipitare tinde s fie o trstur a bolii.
Orice specie de psri este capabila de inducerea precipitinelor , dar printre cele
mai comune cauze sunt porumbei, pasarile din colivie psittacine, i psrile de
curte (ca o boal profesional).
391

Anticorpii bacterieni i virali (anticorpi specifici; anticorpi funcionali)

Unitile sunt variabile: U / L, UI / ml, ug / ml.

Intervalele sunt variabile: verificai cu raportarea laboratorului.

Anticorpii pneumococici > 20U / L (asplenie> 35U / L).

Anticorpii anti-tetanos:> 0.1IU / ml (nivel de protecie minim)

Haemophilus influenzae tip B > 1.0ug / ml (protecie complet, asplenie > 1.5ug / ml).

Anticorpii virali: de obicei calitatative, semi-cantitative, sau titru.


Principii de testare

Msurarea producerii de anticorpi mpotriva agenilor patogeni sau antigenelor purificate din agenii patogeni joac un
rol important n cadrul anchetei de suspiciune a imunodeficientei.

Cele mai multe sunt teste imunologice ale enzimei de legare , dar unii anticorpi virali sunt nc detectati prin
hemaglutinare sau fixare a complementului.

Probe pre- i post-imunizare ar trebui s fie analizate mpreun pentru comparaie direct, deoarece coeficientul de
variaie al testelor tinde s fie ridicat (15-25%!).

Exist o schem EQA pentru tetanos, pneumococi i anticorpi Hib, i standardele convenite la nivel internaional sunt
disponibile pentru tetanos i Hib. Exist un standard pentru Marea Britanie pentru anticorpii pneumococici.

probele post-imunizare ar trebui s fie luate la 3-4 sptmni pentru a vedea rspunsul optim.

Testele au avut tendina de a se concentra asupra agenilor pentru care exist vaccinuri sigure si eficiente.

Vaccinurile vii nu trebuie administrate la orice pacient la care este suspectata imunodeficiena.

Anticorpii analizati n mod normal n laboratoarele de imunologie includ polizaharidele pneumococice, care pot fi
difereniate n continuare ca IgGI i lgG2, Haemophilus influenzae tip B (Hib), i tetanosului.

Testele la serotipuri individuale de pneumococ sunt disponibile n laboratoarele de referin. Aceastea sunt
consumatoare de timp i testarea este costisitoare.

anticorpii anti-difterie nu sunt analizati in multe laboratoare.

Anticorpii anti- Pseudomonas i Burkholderia sunt utilizati n fibroza chistic.

Anticorpii antigenelor Vi ai Salmonelei sunt studiati pentru evaluarea rspunsului imun la antigenele polizaharidice
(alternativa anticorpilor pneumococici).

anticorpii anti-polizaharide C meningococice sunt detectati in cteva laboratoare specializate, dar corespondena cu
starea clinic a fost slab i nu exist nici o EQA.

anticorpii virali pot fi valorosi pentru expunerea naturala i imunizarea antigenica , cum ar fi in poliomielita, rujeola,
oreion, rubeola, varicela, EBV, i hepatitei B (dac este imunizat).

Isohemaglutininele sunt n mod natural anticorpi IgM i se msoar ca parte a unui screening funcional al anticorpilor
.
392

Indicatii pentru testare


Aceste teste sunt utilizate la pacienii cu suspiciune de imunodeficienta, sau n schimbarile aparute in
timpul monitorizarii la aceti pacieni.
Anticorpii anti-Pseudomonas / Burkholderia sunt utilizati pentru monitorizarea pacienilor cufibroza chistica.
Receptivitatea la imunizare este un marker util de recuperare imunologica n urma transplantului de mduv
osoas.
Monitorizarea anual poate fi valoroasa la pacienii asplenici, deoarece astfel de pacienti pierd imunitatea
mai rapid dect o populaie eusplenica.
Interpretare
Interpretarea este dependent n ntregime de context!
Testele pentru polizaharidele pneumococice determina rspunsul la cele 23 de tulpini de vaccin
Pneumovax. Acest lucru poate fi neltoar deoarece nu toate tulpinile reprezentate n vaccin sunt
echipotente ca imunostimulatoare. Aceasta nseamn c un rspuns "normal" poate nsemna de fapt un
rspuns bun la tulpinile imunogene, mascand eecul rspunsului la tulpinile mai puin imunogene.

Evaluarea rspunsului la vaccinurile pneumococice conjugate i msurarea rspunsurilor-serotip specific


poate fi de ajutor.
Prin urmare, evaluarea acestor pacieni trebuie efectuat de ctre un imunolog cu un interes n
imunodeficien.
Un rspuns "normal" pentru imunizare nu a fost standardizat. Publicaiile utilizeaz frecvent criterii diferite,
fcnd comparaia imposibila. Urmtoarea este o definiie de lucru utila:
o cretere de patru ori a titrului fata de limitele normale.
Toate rspunsurile fata de anticorpi trebuie s fie interpretate n lumina istoricului clinic i infeciilor /
imunizrilor anterioare.
Unii pacieni pierd anticorpii specifici rapid, n termen de 3-6 luni de la imunizare (memorie imunologic pe
termen lung scazuta). n cazul n care acest lucru este suspectat, se repet testul dup 6 luni.
Masurarea rspunsului la vaccinurile pneumococice conjugate (Prevenar), care conin mai puine
serotipuri,poate fi mai mic dac laboratorul utilizeaz teste bazate pe Pneumovax ca antigen de testare.

393

Proteinele Bence-Jones

-microglobulina (2MG)

Unitate de masura: mg / L.

Limite normale: 1-3 mg / l.


Principii de testare

Testele de masurare a 2-microglobulinei libere, care formeaz n mod normal lanul uor de molecule HLA de clasa I, difuzeaza atunci cnd turnover-ul limfocitelor este crescut i, prin urmare, este prezent n ser sub form solubil. Aceasta este de obicei eliminata rapid prin rinichi.

are o greutate molecular de 11-12kDa.

Msurarea se face, de obicei cu ajutorul analizorului automatizat, nefelometriei, sau turbidimetriei.

RID este nc folosit, dar este lent.


Indicaii pentru testare

Indicaia principal este ca parte a monitorizrii de rutin a pacienilor cu mielom, limfom, i HIV. Cu toate acestea, natura sa non-specifica i
influenarea funciei renale asupra rezultatelor arata c este mai puin rspndit.

Lanuri uoare libere serice nlocuiesc 2MG n monitorizarea mielomului.

Nivelurile crescute pot fi observate la pacienii dializai.


Interpretare

Nivelurile sunt crescute n urmatoarele:

Infecia cu HIV (marker de progresie).

In boala HIV, 2MG este declarat a fi un predictor al progresiei bolii, i ofer informaii similare cu numarul absolut de celule T CD4 * +. Cu toate
acestea, intervalul dinamic n HIV este mai mic n comparaie cu cel din bolile limfoproliferative. Numrul celulelor T CD4 + si incarcatura virala
sunt preferate n Marea Britanie.

Alte infecii virale.

Mielom (marker al masei tumorale).

n mielom, msurarea seriata a 2MG este un adjuvant util n ceea ce privete monitorizarea ncrcturii tumorale si turnover-ul celular.
Interpretarea nivelurilor este complicat de necesitatea de a lua n considerare funcia renala, n special lanurile uoare libere sunt nefrotoxice i pot
deteriora tubiii, inhibnd astfel reabsorbia, i pot exista, de asemenea, daune glomerulare ce impiedica filtrare. Prin urmare, efectele asupra
nivelurilor serice 2MG n mielom sunt complexe.

Niveluri < 4 mg / l sunt asociate cu un prognostic bun, n timp ce nivelul de peste 20 mg / l sunt asociate cu un prognostic slab, acest lucru
reprezentand efectele leziunilor renale.

Tratamentul cu interferon-a crete nivelurile serice, care trebuie s fie luate n considerare n timpul monitorizarii.

Limfomul.

Imunodeficiene comune variabile (corelaie cu severitate): ea apare cel mai puternic corelat cu boala granulomatoas.

Dializ renal (n funcie de tipul de membran): niveluri foarte ridicate pot fi asociate cu amiloidul.

Nivelurile ridicate pot fi, de asemenea, observate la disfuncie tubular renal, cum ar fi deteriorarea data de aminoglicozide.

Respingerea grefei (atentie la infeciile virale intercurente): nivelurile vor scdea odata cu tratamentul.

Nivelurile crescute de 2MG sunt observate n bolile esutului conjunctiv, cum ar fi sindromul Sjogren si artrita reumatoida, i n bolile
granulomatoase precum sarcoidoza. Niveluri scad atunci cand pacientii sunt tratati cu corticosteroizi sau chimioterapie limfocitotoxica.

Msurarea 2MG urinare nu este de nici o valoare, deoarece este degradat rapid n urin.

394

Ceruloplasmina
Uniti: g / l
Limitele normale pentru adulti: 0.19-0.71g / L
Principii de testare
Caeruloplasmin este msurat prin nefelometrie.
Indicaii pentru testare
Clinic, cea mai importanta indicaie de msurare este n suspectarea bolii Wilson.
Aceasta a fost propusa ca un marker util n monitorizarea vasculitei, dei este ndoielnic dac ofer
toate informaiile suplimentare fata de msurarea CRP ( cauza de ser verde n vasculite!).
Interpretare
Caeruloplasmina este o protein de legare a cuprului, cu greutate molecular 150kD, cu mobilitate
2 pe electroforez.
Nivelurile sunt reduse n cele mai multe cazuri de boala Wilson (degenerare hepatolenticular), dei
civa pacieni vor avea valori normale, de obicei, atunci cnd exist un stimul intercurent al
rspunsului de faz acut.
Fiind sintetizat n ficat, nivelurile vor fi reduse n boala sever a ficatului (hepatit i ciroza biliar
primar).
Nivelurile sunt reduse n sindroamelede malabsorbtie severe n cazul n care exist deficit de cupru.
Niveluri vor fi crescute n rspunsurile de faz acut, n special n artrita reumatoid i vasculit, i n
timpul sarcinii, utilizarea contraceptivelor orale, i tireotoxicoza.

395

Complementul C3, C4 si factorul B

Unitati: g / L sau mg / L.

Intervale normale:

complementul C3: 0.68-1.80g / l

complementul C4: 0.18-0.60g / L

factorul B: 180-240mg / l (rareori msurat n mod obinuit).


Principii de testare

C3, C4 si factorul B sunt, de obicei, msurate prin nefelometrie sau turbidimetrie.

Atentie la probele recoltate prin venopunctura i la transport deoarece pot duce la activarea in vitro, reducand
nivelurile de C3, i n special C4 , i s conduc la creteri false n produsele de degradare. Acest lucru poate fi
prevenit prin luarea de probe pe EDTA.
Indicaii pentru testare
Valoroase n:

suspectarea LES (C3, C4, C3d)

deficit suspectat de complement (C3, C4, complement hemolitic)

suspectarea anafilaxiei (anafilotoxine C4a, C5a)

suspectarea angioedemului ereditar (C3, C4, C1q, inhibitor de esteraza C1, imunochimic i funcional)

Monitorizarea LES i in bolile complexe imune (SBE, boala serului).

Msurarea celor trei componente permite analiza activarii ambelor cai clasice i alterne; Factorul B nu este de
obicei msurat de rutina.
Interpretare

Deficit complementului este comun (n special C4 i deficit de C2); predispune la boli recurente , infecii bacteriene (deficit C3), si boala
complexelor imune (lupus-like).
Msurarea C3 este valoros n monitorizarea LES. Alelele nule C4 sunt frecvente i afecteaz nivelul de baz al C4. Nu este posibil s se
utilizeze nivelurile C4 ca un marker de activitate n LES, fr s se tie cat de multe alele nule exist.
Este util n diagnosticul SBE (C3 redus), glomerulonefrita post-streptococica (C3 sczut), precum i alte condiii de activare a
complementului.
Un C3 persistent sczut poate indica prezena unui factor-C3 nefritic.
La pacienii cu angioedem, un C4 redus poate indica deficit de inhibitor C1-esteraza.
Att C3 cat i C4 sunt proteine de faz acut, i, prin urmare, pot fi normale chiar i n momente de consum rapid. Evaluarea
produselor de degradare C3 se recomand.
C4 este adesea redus n pre-eclampsie.

396

Nivelul C3 si C4- interpretare teste


C4 scazut, C3 normal

C4 normal, C3 scazut

C4 scazut, C3 scazut

Deficienta genetica

GN post-streptococica

Sepsis

LES activ

Factorul C3nefritic(persistenta C3
scazut)

LES activ

Angioedem ereditar
Crioglobuline de tip II

Sepsis cu Gram-negativi (
activarea caii alterne)

RhA ( rar)
SBE

Eclampsia
397

Alotipurile complementului
Locaiile pentru genele complementului sunt cunoscute. C2, factorul
B, C4A, C4B fac parte din genele MHC (clasa III) codate pe cromozomul
6, legate de HLA-DR. C3 este codificat de un sistem autozomal
codominant pe cromozomul 19. Alelele nule sunt comune, n special
pentru C2 i C4.
Determinarea alotipurilor complementului este uneori realizat ca
parte extinsa a fenotiparii / genotiparii MHC atunci cnd se cauta boli
asociate i n special in strile cu complement deficient. Poate fi de
asemenea utilizat ca un test suplimentar n timpul tipizarii esuturilor.
Alelele nule C4 confera un risc crescut de a dezvolta LES i lupus, de
asemenea, medicamente ce induc LES .
Au fost de asemenea asociate cu scleroza sistemic, RhA,
imunodeficiene comune variabile, i deficit selectiv de IgA. Alotipurile
complementului sunt disponibile prin intermediul PRUs.

398

CH100 / APCH100 (complement hemolitic, complement litic,


teste funcionale )

Unitati: poate fi raportat in unitati sau procente de plasm normal, dar mai bine raportate ca "normal", "redus", sau
"absent".

Limita normala: prezent (80-120% din plasma de referin).


Principii de testare

Testele complementului hemolitice identifica integritatea cilor clasice / alterne i secvena litic terminala, i folosesc fie anticorpi
anti-celule de oaie comprimate (CH, 00. Calea clasic) sau celule roii ale cobailor (APCH, 00, calea alterna). Pot fi utilizate teste,fie
pe un gel sau lichid , dar gelul este mai uor! Dac un test pe baz de lichid este realizat rezultatele sunt raportate la punctul de 50% liz
(CH50, APCH50). Att CH100 cat i APCH100 trebuie s fie efectuate n paralel.
n ambele tipuri de test activitatea caii clasice este detectat prin folosirea hematiilor de oaie acoperite cu anticorpi, n timp ce hematiile
de cobai sunt utilizate pentru calea alterna.
Ambele teste sunt dependente de secvena terminal litic.
Activitatea poate fi raportata n termeni de uniti / ml sau n raport cu un ser standard si raportat ca procent. Cu toate acestea, este
adecvat a se raporta ca "normal", "redus", sau "absent".

Indicaii pentru testare

Orice pacient la care deficitul unei componente complement este suspectat.

Orice pacient cu boal recurenta sau infectia cu o tulpina neobinuit de Neisseria.


Interpretare

Niveluri reduse de activitate hemolitic vor fi vzute n timpul infeciilor i bolilor cu complexe imune, cum ar fi boala serului i LES.
Testarea pentru lipsa unei componente trebuie s fie efectuata la un minim de 4-6 sptmni dup recuperarea dintr-o infectie.
Absena n ambele CH10O i APCH1D0 indic o deficien n secvena terminala litic C5-C9 (deficit C9 ).
Absena n CH10O indic o component lips n calea clasic C1-C4.
Absena n APCH, 00 indic deficien n calea alterna(factor D, factorul B, C3).
testarea in dinamica pentru a identifica o component lips trebuie s fie ntreprinse n cazul n care exist o lips de activitate n una sau
ambele teste.
Monitorizarea seriata a activitii complementului hemolitic a fost utilizata pentru a monitoriza activitatea bolii n LES, dar nu este
sigura sau exacta. Produsele de degradare C3 sunt mai bune, dac sunt disponibile.

Aciune critic

Oricine are un singur episod de meningita cu Neisseria determianta de o tulpin neobinuit sau un al doilea episod se
presupune a avea deficit de complement pn la proba contrarie. Investigarea complementului hemolitic dup
recuperare este obligatorie.

399

Inhibitorul C1-esterazei (immunochimie i funcional)

Uniti:
imunochimice, g / l
funcional, raportat ca activitate procentual, comparativ cu plasma normal proaspt.
Limite normale:
imunochimice: 0.18-0.54g / L (intervalele la copii i adolesceni nu sunt bine definite, dar sunt valori mai mici
dect la aduli)
Funcional: 80-120% plasma normal.
Principii de testare

Detectarea imunochimica este efectuat de ctre nefelometrie sau RID; testul funcional este de obicei un test colorimetric.
Dac C4 este sczut la pacienii cu angioedem si inhibitorul C1-esterazei este normal sau ridicat, se suspecteaza AEE de tip II i se
detecteaza funcia inhibitorie a C1-esterazei.
Dac inhibitorul CI-esterazei este sczut / absent, nu exist nici o valoare suplimentar n msurarea inhibitorului de C1-esteraza
funcional.
Exist o serie de teste specifice pentru inhibitorul C1 -esterazei funcional, inclusiv teste colorimetrice comerciale. Unele necesit
plasma citrata in timp ce altele necesit ser, i este important s se verifice ce tip de probe sunt cerute de laborator.
Inhibitorul este labil, iar probele trebuie s fie separate ct mai curnd posibil, pentru a evita niveluri reduse prin artefacte.

Indicaii pentru testare


Indicaia cheie este angioedemul fr urticarie care apare la orice varsta. Dac urticaria este prezenta,
diagnosticul nu este aproape niciodat deficitul inhibitorului C1-esterazei.
C4 este util: C4 normal n timpul unui atac exclude deficit inhibitorului C1-esterazei.
Interpretare

Inhibitorul C1-esterazei este o protein de control al caii clasice. Deficitul de inhibitor al esterazei CI cauzeaza angioedem ereditar.
Dou tipuri principale de AEE sunt recunoscute.
Tipul I (comun, 80%): lipsa de inhibitor CI-esteraza prin teste imunochimice.
De tip II (rar, 20%): prezena inhibitorului C1-esterazei non-funcionale: datorit mutaiilor punctiforme care afecteaz situs-ul activ
enzimatic; niveluri imunochimice normale sau ridicate.
Ambele sunt mostenite fiind autozomal dominante.
AEE se prezint cu angioedem dar nu cu urticarie; poate implica laringele i intestinul; debut de obicei la pubertate.
C4 absent n timpul atacurilor acute. A se vedea Capitolul 1 pentru tratament.
Forme rare dobndite ca urmare a autoanticorpilor fata de inhibitorul C1-esterazei (LES, mielom, limfom splenic); Nivelurile Clq
sunt reduse i o paraproteina poate fi prezenta.
Dezvoltarea de noi angioedeme la un pacient n vrst ar trebui s conduc la o cutare pentru o astfel de paraproteina
(imunoglobuline, electroforez, paraproteina, -microglobulina) i sursa sa (se verifica ganglionii limfatici i splina,se ia n
considerare scanarea CT), precum i pentru probe ale consumului complementului.

400

Produii de degradare ai complementului

Detectarea produsilor specifici de degradare ai complementului, cum ar fi C3bi i C3d sunt valorosi ca
markeri ai turnover-ului complementului. Mai multe teste sunt disponibile.
Uniti;
C3d. mg / l
SC5b-9, ug / L
Limita normala:
C3d <150mg / l
SC5b-9 <60ug / l.
Principii de teste
Produsii de descompunere C3 pot fi detectati prin antiseruri specifice, prin teste de imunodifuzie radial,
electroforez, imunofixare, i prin ELISA tip sandwich (sC5b-9).
Nu exist standard de aur.
Deoarece unele activari ale C3 au loc cu coagularea sngelui, este esenial ca probele sa se recolteze pe
EDTA care cheleaz calciul necesar pentru degradarea C3.
Indicaii pentru testare
Testarea pentru produsele de degradare C3 este esenial n orice condiii n care este suspectat un
consum de complement.
C3 (ca i alte proteine ale complementului) este o protein de faz acut, nivelurile sale pot fi normale
chiar si cu consum. Prin urmare, detectarea produsilor de degradare este singura modalitate sigur de a
detecta procesul consumator de complement.
Interpretare
Niveluri C3d se coreleaza cu activitatea bolii n LES i sunt, de asemenea, crescute la pacienii cu boli
cutanate difuze severe asociate cu scleroza sistemic.
Ele sunt valoroase pentru c, aa cum s-a artat mai sus, C3 este o protein de faz acut i nivelurile pot
rmne n limite normale n ciuda consumului semnificativ dac exist o faz acut.
Alte teste au fost studiate. Cel mai bun test pare a fi ELISA de tip sandwich pentru detectarea complexului
litic terminal C5b-C9.
Se coreleaz bine cu activitatea bolii, dar este mai scump i complicat ca test.
401

C1q

Uniti: mg / l.
Limita normala la adulii 50-250mg / l (PRU).

Principii de testare

Msurarea este, de obicei prin RID.

Indicatii

CH100 anormal, cu APCH100 normal.


Suspiciune de angioedem dobndit.

Interpretare

Scaderea C1q se presupune ca este asociat n mod specific cu angioedemul dobndit, dar nu ereditar.
Poate s apar deficit familial, cauznd infecii bacteriene recurente, LES i glomerulonefrit.

402

Alte componente individuale ale complementului

Unitati: uzual detectare calitativa; unitile de msur sunt mg / l.


Valori normale la adult: prezent. Raportate ca prezente sau absente, ca procent din serul de control,
sau n mg / l.
Principii de testare
Detecatrea componentelor individuale ale complementului necesit antiseruri specifice disponibile .
Acestea sunt de obicei detectate prin difuzie dubl sau RID.
Poate fi necesar s se efectueze testele funcionale, prin completarea cu alte seruri cu deficit de
complement cunoscut .
Detectarea componentelor individuale ar trebui s urmeze, nu sa preceada, o evaluare functionala
de CH100 / APCH100 pentru a determina locaia componentei lips.
Indicaii pentru testare
Testarea este de valoare n cadrul anchetei de boala meningococica recurenta, glomerulonefrit (Clq,
C2, C3), infecii piogenice (C3, factorii D, P, I), i lupus atipic (C1q, C2, C4, C5-8), n cazul n care
deficiena unei componente complement este suspectata.
Interpretare

Nivelurile C2 vor fi reduse n activarea cii clasice. Cu toate acestea , deficienta C2 este cea mai frecventa deficien
a caii complementului, alelele nule C2 apar cu o frecven de 1 pn la 100-500.
O deficien duce de multe ori la o form atipic de lupus n care manifestrile cutanate sunt comune.
lupusul activ va reduce nivelul C2 prin consum, fiind adesea dificila detectarea deficitului complet C2 .
Cu toate acestea, n CH100 complet deficitul va fi absent.
Studiile genetice pot fi necesare pentru a confirma diagnosticul.
Alte componente ale complementului pot fi absente n lupusul atipic, glomerulonefrita si infectii piogenice.

403

C3a, C4a, si C5a (anafilatoxine)


Uniti: ug / L.
Intervale normale:
C3a: 10-570ug / L (plasm EDTA)
C4a: 102-212ug / L
C5a: <10 pg / l
Principii de testare
Testele nu sunt disponibile (RIA), dar PRUs ofera testarea .
Probele au nevoie de un tratament special deoarece anafilatoxinele sunt labile sunt
necesare tuburi de colectare speciale care conin un inhibitor de proteaz, nafamostat
(Futhan), precum i EDTA. Este nevoie de separarea imediat i nghearea plasmei pentru
msurarea precis.
Indicaii pentru testare
Anafilatoxinele sunt eliberate ca parte a procesului de activare a cascadei
complementului. Toate au o arginin terminala, care este esenial pentru activitatea
biologic care este ndeprtata de N-carboxipeptidaza, enzima responsabil de
inactivarea acestora.
Toate sunt declanatoare puternice pentru eliberarea de histamin i constrictoare ale
musculaturii netede, si creterea permeabilitatii vasculare. De asemenea, ele acioneaz
ca factori chemotactici i agregarea neutrofilelor .
Utilitate clinic a detectarii anafilatoxinelor este limitata, dei acestea pot fi valoroase in
monitorizarea pacientilor in oc, pacieniilor cu sindrom de detresa respiratorie, i
pacieniilor supui circulaie extracorporal.
Dei anafilatoxinele se schimba in alte conditii, cu activarea complementului, cum ar fi
LES, exist alte teste mai convenabile, care vor oferi aceleai informaii.
404

Factorii H i I ai complementului
Uniti: mg / L.
Limite normale:
factor H: 430-61 Omg / l
factor I: 38-58mg / l.
Principii de testare
RID este utilizat pentru msurarea factorilor H i I.
Indicaii pentru testare
Sindromul hemolitic-uremic-(SHU).
interpretare
Deficitul unuia dintre aceti factori poate duce la SHU. Detectarea este posibil n centrel
specializate, cu testarea genetica fin dinamica.
Proteina de legare C4 (C4bp)
Uniti: ug / L.
Limite normale la aduli: 140-220ug / L.
C4bp este o protein reglatoare de faz acut a sistemului complement, ca un cofactor
pentru factorul I.
Aceasta se leag de protein S i amiloidul seric P (SAP).
Deficiena familiala a fost asociat cu sindromul Behcet atipic.
Niveluri crescute sunt observate la pacientii tineri cu accident vascular cerebral
(reducerea proteinei libere S) i n timpul sarcinii, sindromului nefrotic, DIC, LES, i
trombozelor recurente.
405

Crioglobulinele

Unitati: de obicei, raportat calitativ, dar "cryocrit"-ul poate fi msurat folosind capilare
tubesin, un mod similar cu un hematocrit manual. Cryocritul va fi raportat ca procent din
volumul serului.
Limite normale: mici cantitati de crioglobuline se pot gsi la indivizii normali.
Principii de testare

Crioglobulinele sunt imunoglobuline care precipit atunci cnd serul este rcit. Temperatura la care se ntmpl
acest lucru determin dac boala va rezulta. Dac sngele circul printr-o parte a corpului n care temperatura este
sub temperatura critic, proteina va precipita n capilarele care cauzeaz obstrucie, leziunile vasculare, i n cele din
urm necroza.
Motivul pentru insolubilitate rece este cunoscut, dar se poate datora structurii anormale de aminoacizi
(paraproteins) i glicozilarea anormal (boal a esutului conjunctiv).
Toate imunoglobuline va precipita ntr-o mic msur n frig.
Temperatura mn este de aproximativ 28 C la temperatura camerei. Imunoglobulinele care precipit la sau peste
28 C, va cauza probleme clinice (evident mai mici dac temperatura ambiant este
redus).
Pentru a detecta crioglobulinele, ia snge cu ajutorul unei seringi nclzit ntr-o sticl nclzit i transport s
laborator la 37 C, folosind un termos care conine fie nisip prenclzit sau ap la 37 C. Laboratorul va permite
sngelui s coaguleze la temperatura de 37 C i apoi se rcete serul la 4 C.
Crioglobulinele va forma un precipitat pe msur ce temperatura scade. Acest lucru se ntmpl de obicei n 24 de
ore, dar ocazional dureaz mai mult.
Precipitatul este apoi splat i re-dizolvat pentru analiza prin electroforez i imunofixare.
Crioprecipitatului re-dizolvat trebuie s fie testate pentru activitatea factor reumatoid.
Msurarea imunoglobuline n seruri cu crioglobulinele va da rezultate neltoare privind nephelometers i
turbidimeters. RID efectuat la 37 C este necesar.
Crioglobulinele nu sunt aceleai ca i aglutinine la rece (o caracteristic de infecie Mycoplasma pneumoniae).

406

Indicaii pentru testare


Toi pacienii cu sindrom Raynaud la debut, sau cu debut iarna cu leziuni purpurice sau vasculitice la
extremitati.
Infecia cronic hepatitica C este adesea nsoit de tipul II de crioglobulinemie i cu un sindrom
caracteristic: crioglobulinemie mixta esenial = fenomene autoimune, artrita, ulceraii, glomerulonefrita,
neuropatie. C3 este normal, i C4 este redus.
Pacienii cu mielom, LES. Sindromul Sjogren, si artrita reumatoida.
Interpretare
Cele mai multe crioglobulinele sunt IgG sau IgM; IgA i crioglobulinele cu lant usor sunt rare.
Crioglobulinele asociate VHC sunt foarte frecvente n nordul Italiei.
In infecia declanata de crioglobulinemie, imunoglobulinele pot avea specificitate mpotriva agentului
infectant.

Tipuri de crioglobuline

Natura crioprecipitatelor

Tipul I

Imunoglobuline monoclonale:mielom, limfom

Tipul II

Imunoglobuline monoclonale cu activitatea factorului


reumatoid:
mielom, limfom,boli ale tesutului conjunctiv, infectii (HCV,SBE)

Tipul III

Factorul reumatoid policlonal: boli ale tesutului conjunctiv,


infectii
407

Criofibrinogenul
Detectat mai putin frecvent dect crioglobulinele, i se prezint cu leziuni vasculitice tipice induse de
frig pe zonele expuse.
Pentru a se putea detecta criofibrinogenul, se recolteaza probe pe EDTA i probele coagulate (nu
heparina) la 37 C i la aceast temperatur sunt transportate la laborator, unde serul i plasma vor fi
separate la cald i apoi se rcesc la 4 C.Crioprecipitatul se va forma numai n plasma pe EDTA.
Acesta este spalat i, redizolvat, iar identitatea sa este confirmata prin msurare direct sau
imunofixare pe electroforez.
Se asociaza in pirncipal cu malignitatea oculta i tromboflebita migrans. Tumorile cele mai comune sunt
mielomul, leucemia i carcinomul de prostat.
De asemenea asociate cu nefropatie IgA, boala esutului conjunctiv, sarcina, utilizarea OCP, diabetul
zaharat, i urticaria la frig.
Un forma particulara poate fi, de asemenea, observata la pacienii tratai cu heparin n cazul n care
heparina acioneaz ca un cofactor pentru precipitare.

408

Proteina C reactiva (CRP)

Vezi proteinele acut n faz "


Proteine ale LCR
Unitati: g / L.
Limitele normale pentru adulti:
IgG, 0.01-0.05g / L
albumin, 0.06-0.26 g / l
IgG: raportul albumin <22%.

Principii de testare

IgG i albumina sunt msurate prin nefelometrie.


Benzile oligoclonale sunt detectate prin focalizarea izoelectric (IEF) i immunoblotting ser i LCR.

Indicaii pentru testare

Msurtori ale IgG di LCR. albumin, i detectarea benzilor oligoclonale sunt utile ca teste adjuvante in diagnosticul
sclerozei multiple.
Alte proteine ale LCR (proteina bazic a mielinei i proteinele tau) poat fi msurate ca PRUs; acestea pot furniza
alte probe de confirmare n suspectarea demielinizarii.

Interpretare

Cnd bariera hemato-encefalic este intacta, proteine c u greutate molecular mic, se gsesc n principal n LCR.
Orice boal inflamatorie creste trecerea proteinelor n LCR, inclusiv cele cu greutate molecular mai mare. Anumite
condiii sunt asociate cu prezena celulelor plasmatice in creier, ceea ce duce la producia de imunoglobuline locale,
care este oligoclonal.
Contaminarea LCR cu snge prin puncie lombar
Creterea valorilor IgG din LCR sau un raport de IgG/ albumin> 22% este puternic sugestiv de sintez intratecal.
Benzi oligoclonale IgG din LCR se gsesc n SM, dar poT aprea i n encefalita, neurosarcoid, neurosifilis,
meningita, polinevrite, scleroza subacut, LES, i tumori. Dac o paraproteina este prezenta n ser, aceasta poate fi
de asemenea gsita n LCR.
Calculele complexe ale altor indici, pe baza LCR i IgG, IgM.din ser i concentraii de albumin, au fost propuse.
Ele adauga puine informaii la cele obinute de la raportul IgG/ albumin din LCR.
n cazul n care sunt suspectate infecii neobinuite, poate fi important s analizm raportul dintre titrurile antivirale
specifice n LCR i ser cu raportul echivalent de IgG; dac raportul este mai mare pentru anticorpul specific, aceasta
sugereaz c exist o infecie a SNC.

409

Precipitine fungice

Unitati de masurare: semi-cantitativ.

Valori normale: pot fi gsite la persoanele sanatoase expuse, cele mai mari titrurile la persoanele expuse puternic.
Principii de testare

Precipitarea anticorpi IgG cu antigenele fungice sunt de obicei detectate prin imunodifuzie, dei tehnici ca ELISA,
UNICAP si fluorescenta sunt de asemenea folosite.
Indicaii pentru testare

Suspiciunile de pneumonie cu hipersensibilitate de tip III la fungi sau alte proteine.


Interpretare

Plamanul fermierului este de obicei asociat cu anticorpi la Aspergillus fumigatus, Thermoactinomyces vulgaris, i Micropolyspora
faeni.
Alte boli pulmonare profesionale (plmnul lucrtorului cu malt, etc.) pot fi asociate cu alti fungii, inclusiv Aspergillus davatus.
Antigenele au greutate molecular predominant sczuta.
Anticorpii nu sunt de tip diagnostic, dar sunt markeri de expunere i ar trebui s fie ntotdeauna interpretati n lumina datelor clinice.
De obicei, cteva linii de precipitare sunt prezente.
Concentrarea serurile pot fi necesara pentru a descoperi liniile slabe.
Rspunsul in anticorpi este redus la fumatori.
Atunci cnd un aspergilom este prezent, de multe ori ntr-o cavitate tuberculoas veche, anticorpii fata de antigenele cu greutate
molecular mare pot fi detectati. Aici sunt mai multe linii de precipitare i anticorpii sunt adesea uor detectabili, chiar i n serul
neconcentrat.
Aspergiloza bronhopulmonar alergic (AABP) este o pneumonie eozinofilic, care este de asemenea asociata cu anticorpi precipitanti
fata de Aspergillus fumigatus. IgE totale i IgE specifice fata de Aspergillus sunt crescute.
Alte ciuperci care sunt asociate cu un rspuns mediat de IgE includ speciile Cladosporium, Alternaria, Penicillium . Acestea sunt
asociate n principal cu simptome astmatice.
Unele hipersensibilitati pulmonare(plamanul lucrtorului de brnzetui, febra umidificatoare (Penicillium), plmnul lucrtorului in
lemn (Alternaria)) pot fi asociate cu precipitine la acesti fungi, dar testele nu sunt fiabile pentru diagnostic deoarece fungii sunt
ubiquitari iar persoanele sanatoase au anticorpi.
Anticorpii IgG la speciile de Candida pot fi gsiti la indivizii sanatosi, indicnd natura omniprezent a drojdiei. Acestea includ anticorpi
mpotriva componentei manan (polizaharid), precum i antigene proteice.
Absena anticorpilor la Candida albicans manan poate sugera posibilitatea unui deficit imun umoral.
Pacienii cu candidoz cutaneo-mucoasa cronica au un nivel ridicat de precipitine IgG la Candida, cu mai multe linii de precipitare, iar
acest lucru este util n diagnostic.
Testarea pentru anticorpi la Candida n alte imunodeficiene, cum ar fi infectia cu HIV, atunci cnd candidoza se suspecteaz este
nesigura. Constrngeri similare se aplic detectarii anticorpilor fata de Nocardia.

410

Haptoglobina
Unitati : g / L.
Valori normale la adult : 1.0-3.0g / L.
Principii de testare
Nefelometrie / turbidimetrie.
Indicaii pentru testare
Suspectarea hemolizei.
Interpretare
Haptoglobina este o 2-globulina implicata n reciclarea fierului din hem prin legarea de
hemoglobina eliberat.
Nivelurile sunt reduse semnificativ n prezena hemolizei.
Alte boli care duc la creterea instabilitii hematiilor, cum ar fi boala hematiilor in secera
, talasemia, si deficitul de G6PD, sunt, de asemenea, asociate cu niveluri reduse de
haptoglobina.
A fost raportat lipsa genetic de haptoglobina.
Nivelurile crescute sunt observate in obstrucia biliar, anemie aplastic, i ca parte a
unui rspuns de faz acut.
Haptoglobina exist n forme polimerice, dand natere la dificulti de msurare prin RID.

411

ICAM-1 solubil

Propus ca marker al respingerii grefei vasculare fiind eliberat de endoteliul activat.


Testat prin EIA, dar este costisitor i necesit probe care trebuie dozate.
Prin urmare, testul nu este economic viabil pentru utilizarea de rutin
CRP i 2-microglobulina de monitorizare sunt mai practice, fiind teste ce pot fi rulate zilnic pe
analizoare automate.
Anticorpii anti-IgA
Unitati: titru.
Limite normale: nu sunt definite.
Principii de testare
ELISA i aglutinarea hematilor sunt folosite.
Testele detecteaz anticorpi IgM i IgG, dar nu si IgE.
Indicaii pentru testare
Investigarea reaciilor transfuzionale inclusiv reacii la IVIg.
Interpretare
Raportate n contextul reaciilor la produsele de snge i imunoglobuline.
Apar doar la pacienii cu absena complet a IgA (deficit de IgA selectiv, CVID).
Considerat a fi rare n XLA pentru ca nu exist capacitate de a produce anticorpi de orice clas.
Poate fi gsit la persoanele sanatoase cu deficit de IgA.
Semnificaia clinic este incert. Anticorpi IgE au fost raportati i pot fi mai semnificativi n contextul
reaciilor transfuzionale acute; acestea nu sunt detectate prin teste curente.
Risc de reacii adverse la persoanele cu deficit IgA este estimat la 1 din 15 milioane.
Probleme similare de reacii transfuzionale au fost gasite la pacientii cu deficiente de C4A sau C4B (
grupe de snge Chido i Rodgers), deoarece acestea pot detecta C4 strin i s determine un raspuns
prin anticorpi.
412

Subclasa IgA i IgD


Subclasa IgA

IgA exist ca dou subclase: lgA1, IgA predominant din ser, i lgA2, care se gaseste n secreiile cu lgA1 n cantiti
aproximativ egale.
Deficiene specifice de IgAl i lgA2, fie singure, fie n combinaie cu alte anomalii ale imunoglobulinelor, au fost descrise.
Nu exist niciun indicator pentru msurarea de rutin dar s-a sugerat c msurarea subclasei IgA poate fi valoroasa n cadrul
anchetei infeciei recurente cu Haemophilus a tractului respirator.
Poate fi, de asemenea, valoroasa n cadrul anchetei reaciilor transfuzionale n care sunt detectate unele IgA, pacientul avand
deficit al unei singure subclase i, prin urmare detecteaza alte subclase drept "strine".

IgD

Msurat rareori in practica clinica,funcia sa principal fiind de receptor de membran.


Nivelurile crescute pot fi descrise n sindromul febrei periodice, sindromul hiper-IgD datorat deficienei de kinaza
mevalonat, i n mielomul secretor de IgD (rar).
Msurarea este, de obicei prin imunodifuzie radial.
Imunoglobulinele (ser total)
Uniti: g / l
Nivelul normal (numai aduli):
IgG: 5.8-15.4g / L
IgA: 0.64-2.97g / L
IgM (brbai): 0.24-1.90g / l
IgM (sex feminin).: 0.75-2.30g / l

Principii de testare

n mod normal prin nefelometrie / turbidimetrie.


Rar, imunodifuzia radial poate fi utilizata: aceasta este lent i mai puin exacta.
Pentru analizoarele automate, coeficienii de variaie trebuie s fie n intervalul 5-10%. Rezultatele sunt standardizate cu
standardele internaionale. n Marea Britanie, un sistem EQA funcioneaz.
Laboratoarele ar trebui s furnizeze limitele normale care variaz n funcie de vrst i sex. Din pcate, multe laboratoare nu
au ajustat intervalele in functie de vrst i sex, putand duce la confuzii.

Indicaii pentru testare

Msurarea imunoglobulinelor din ser este indicat n urmtoarele condiii;


Imunodeficiena suspectata (primara sau secundara): diagnostic i monitorizare.

413

Imunoglobulinele (ser total) 2: cauze de hipo i


hipergammaglobulinemia

Cauzele hipogamaglobulinemiei
X-legate de agamaglobulinemie (celule B absente ; toate imunoglobulinele sczute / absente).
Imunodeficiena comun variabil (reducerea celulelor B /T; imunoglobuline mici).
Sindromul Hyper-IgM (IgM normal / ridicat ; IgG, IgA sczute / absente ).
Deficit selectiv de IgA (absenta IgA, IgG , IgM normale).
Imunodeficiena severa combinat (n special copii; toate imunoglobuline scazute; celule T absente).
Limfomul (redus IgM; IgA normal, IgG normal sau sczut, boala, chimioterapie sau radioterapie)
SLE (rar).
Infecii:
HIV, herpesvirusuri (rare) (rar, EBV n boala limfoproliferativa X-linkata) infecii bacteriene acute,
pojar / rubeola.
Medicamente: imunosupresoare (ciclofosfamid, azatioprin, chimioterapie).
Plasmaferez.
Pierdere renal (IgM normal, IgG i IgA reduse).
Pierderea gastro-intestinala (IgM normal, IgG i IgA reduse).
Cauzele hipergammaglobulinemiei

Infecie cronic (toate imunoglobuline crescute): osteomielita, endocardita bacteriana, tuberculoz.


Inflamaie cronic: LES, artrit reumatoid-toate imunoglobuline ridicate
Sindromul Sjogren-cresterea IgG (toate IgGI, lgG2 normal sau redus, lgG3, IgG4).
Sarcoidoza: cresterea IgG i IgA; IgM de obicei normale.
Boli hepatice: ciroza biliar primar (IgM, poate fi foarte mare (> 30 g / l) cu benzi monoclonale mici pe un fond
policlonal ridicat), legate de alcool (creterea IgA, policlonala) h,epatit autoimun (creterea IgG , IgA, IgM
normale).
Boala Hodgkin -IgE crescut (i eozinofilie).
Infecii virale: infectii virale acute comune- crescterea IgM, IgG i IgA normale.
HIV-toate imunoglobulinele crescute (IgG foarte ridicat, dar policlonal)
EBV toatecrescute.

414

Aciune critic
Toi pacienii cu infecii recurente trebuie s fie revazuti periodic de
ctre un imunolog sau imunolog pediatric (dup caz), indiferent de
vrst. Orice pacient cu infecii recurente i imunoglobuline serice
sczute are o problem imunologica pn la proba contrarie.

Infeciile recurente pot fi pragmatic definite ca dou sau mai multe


infecii majore microbiologic / virusologic dovedite, care necesit
spitalizare, n termen de 1 an. O infecie major i infecii minore
repetate ar trebui mentionate, n cazul n care infeciile minore sunt
infecii documentate care necesit tratament n comunitate .
Pacienii cu infecii neobinuite, sau cu boli cauzate de infecii
oportuniste ale organismului sau n mod normal ne-patogene, i la
pacienii cu infecii la situs-uri neobisnuite s fie menionate pentru
investigaii suplimentare.

415

Subclase IgG

Uniti: g / l
Nivelul normal (aduli):
lgG1:.2.2-10.8g / l
lgG2: 0.5-8.0g / l
lgG3: 0.05-0.9g / l
IgG4: 0.0-2.4g / L
Principii de testare

n mod normal, msurat prin nefelometrie sau turbidimetrie.


Imunodifuzie radial este nc folosit ocazional.
Exist sistem EQA.

Indicaii pentru testare

Nici o indicaie absoluta pentru testare, imunodeficienta semnificativ poate aprea n prezena unei subclase
normale i. invers, absena complet genetic a unei subclase poate fi complet asimptomatica.
Msurarea se face de obicei la pacienti cu infectii recurente.

Interpretare

Nivelurile scazute pot fi relevante n contextul prezentrii cu infecii recurente.


deficit lgG1 este similar n efecte ca CVID, IgGI cuprinde cea mai mare parte a IgG seric total.
nivelurile lgG2 cresc lent la adulti. Nivelurile sunt legate de alotipuri GM, care sunt determinate rasial.
niveluri lgG2 se coreleaz slab cu rspunsul la anti-polizaharide.
deficitul lgG2 poate fi observat la pacienii cu deficit de IgA i poate fi asociat cu rspunsuri slabe la antigenele
polizaharidice, cum ar fi polizaharidele capsulare la bacterii.
deficitul lgG2 i IgG4 coexista frecvent.
Deficitul de lgG3 care este implicat n imunitatea impotriva virusilor, este asociat cu astm si epilepsie greu de
rezolvat.
Deficit izolat de IgG4 are o semnificaie incert. Acesta poate fi asociat cu boli pulmonare supurative.
IgG4 crescut a fost asociat cu o serie de boli autoimune neobinuite.
Cresterea policlonala de lgG1 cu lgG2 , lgG3 i IgG4 normale sau reduse se observa in sindromul Sjogren si poate
fi uneori de ajutor n diagnostic.

416

Complexele imune

Nu se mai recomanda pentru utilizarea de rutina din cauza unor dificulti n reproductibilitate i standardizare.

Multe teste diferite sunt descrise, dar caracteristicile de performan sunt toate diferite i nu exist nici un standard
de aur sau EQA.

Complexele imune pot fi detectate la persoanele sntoase i fac parte din raspunsul imun normal.

Utilizarea markerilor mai specifici ai activrii complementului, cum ar fi produsul de descompunere C3 sau
complexul sC5b-C9, este recomandat.
Imunofixare

Uniti: calitative.

Limite normale: nici o banda monoclonala nu trebuie s fie identificata.


Principii de testare

Imunofixarea a nlocuit imunoelectroforeza

O band electroforectica a serului de testat n agaroz este acoperita cu anticorpi specifici pentru lanurile grele i
uoare (sau orice alt protein de interes, de exemplu, fibrinogen, CRP) i se las s reacioneze. Anticorpii care nu
au reacionat i serul este apoi splat din gel i precipitatul rmas se coloreaza cu un colorant de legare a proteinelor.
Indicaii pentru testare

Orice electroforez a serului sau urinei n care sunt identificate benzi ar trebui s se supun imunofixarii.
Interpretare

Benzile trebuie identificate cu ambele lanuri grele i uoare.


Orice banda din ser cu lan uor ar trebui s fie supusa fixarii cu anti-IgD i anti-IgE pentru a exclude mieloamele rare.
Boala lanturilor grele (, , ) este rar i este mai frecvent in aceste cazuri sa existe eecul de reactivitate a antiserurilor cu lanul uor.
Lanurile uoare libere serice sunt mai frecvente.
Ocazional, paraproteinele pot reaciona slab, cu un antiser i ar putea fi necesar s fie refixate cu ajutorul antiserului dintr-o surs
diferit. Acest lucru este important dac se suspecteaz boala lanturilor grele
Serul i urina trebuie s fie ntotdeauna verificate mpreun.
Mai multe paraproteine pot fi identificate, cu diferite lanuri grele i uoare.
Paraproteinele IgA pot prezenta polimerizare cu mai multe benzi .
Lanurile uoare libere serice pot s prezinte orice mobilitate i pot aprea n regiunea pre-albumin.
Un efect prozon poate fi vzut dac nivelul paraprotein este foarte mare, cu imunofixare slab. Re-a alerga cu ser l
Fibrinogenul i CRP pot provoca benzi dac plasma este utilizata sau in ser CRP este crescut semnificativ.

417

Receptorul solubil al interleukin-2

Nivelurile serice ale receptorului solubil IL-2 sunt utile pentru monitorizarea alogrefei organelor
solide, deoarece nivelurile cresc la nceputul episoadelor de rejet.
Nivelul crete, de asemenea, n boala acut gref-contra-gazda.
Nivelurile crescute sunt observate la alte stri asociate cu activarea limfocitelor, dar pe ansamblu nu
sunt utile din punct de vedere clinic .
Msurarea este, de obicei prin EIA, dar aceast abordare este costisitoare i nu se aplic uor in
investigarea foarte rapida necesara pentru monitorizarea respingerii grefei la un cost rezonabil.

Isohemaglutininele

Isohemaglutininele sunt n principal de clasa IgM, dei anticorpii IgG pot fi de asemenea detectati.
Msurarea isohemaglutininelelor este esenial n cadrul anchetei suspiciunii de imunodeficienta,
deoarece acestea sunt singura prezente permanenta de anticorpi IgM care pot fi msurati cu
uurin.
Testul nu poate fi utilizat la persoanele cu grupa de sange AB, care nu dispun de isohemaglutinine.
titrurile sunt foarte scazute la copiii mici, cu vrsta sub 1 an.
Prezena titrurilor ridicate de isohemaglutinine IgG n Ig IV a fost asociat cu hemoliz semnificativa
n cazuri izolate.

418

Lectina de legare a manozei (MBL)

Uniti: ng / ml.

Interval de variatie (aduli):

<75ng / ml- variante alelice homozigote i MBL non-funcionale , asociate cu riscul cel mai mare de infecie

75-399.9ng / ml- deficit MBL funcional asociat cu un risc crescut de infecie

400-1300ng / ml-variante alelice heterozigote; pot prezenta semne de deficit usoara asociata cu un anumit risc crescut
de infecii

> alele 1300ng /ml -tipul slbatic; nu prezint nici o deficien


Principii de testare

Msurarea este, de obicei prin EIA.


Indicaii pentru testare

Pacienii cu infecii inexplicabile, ca parte a deficitului imun.

La pacienii cu fibroza chistica si boala Behcet ca marker de prognostic.


Interpretare

MBL face parte din familia collectin a proteinelor de legare a carbohidratilor.

Structural se aseamn puternic C1q i este capabila s activeze direct complementul (collectin sau calea MBL ).

MBL functioneaza ca un opsonin nespecific solubil, care se leag la oligozaharide.

S-a sugerat c deficiena este semnificativa dac alte aspecte ale sistemului imun innascut sau specific sunt afectate,
atunci cnd infeciile cronice, n special otita medie i diaree cronic, pot s apar.

La aduli, MBL redus / absent este un cofactor pentru infecii recurente, atunci cnd ali factori sunt prezeni.

Riscul poate fi cuantificat n funcie de gradul de reducere, care este legat de statutul genetic.

Reducerea MBL este asociat cu creterea severitii fibrozei chistice i boala Behcet.
Neopterina

Neopterina este un pteridin carefiind sintetizata predominant n macrofage. Nivelurile sunt crescute n bolilei n care
macrofagele sunt active. Acesta poate fi msurata n LCR i urin n plus fa de ser.

S-a propus ca un marker surogat util n boala HIV. Cu toate acestea, nivelurile sunt corelate cu cele ale 2microglobulinei i numai una sau cealalta este nevoie sa fie msurat.

au fost raportate niveluri ridicate in infectii la protozoare, infectii virale i bacteriene, n special TB. boli inflamatorii
intestinale, tumori, i sindromul de oboseal cronic. Astfel, nu este un marker specific al infeciei cu HIV .

Teste ELISA comerciale sunt disponibile. Nu se recomand utilizarea diagnosticul de rutin .

419

Paraproteine analizate prin densitometrie

Unitati: g / L.
Limite normale: proteine monoclonale nu ar trebui s fie detectabile.
Principii de testare
Testul msoar cantitatea de imunoglobuline monoclonale prin scanarea unei benzi
electroforetice colorate.
Este de asemenea necesar detectarea proteinelor totale .
Indicaii pentru testare
Toi pacienii la care electroforeza serului prezint o protein monoclonala discreta.
Monitorizarea seriata a paraproteinelor ofer un control excelent cu privire la progresul
mielomului i afeciunilor nrudite.
Interpretare
Rezultatele detectarii paraproteinelor nu se coreleaz intotdeauna cu msurtorile imunochimice, n special pentru
paraproteinele IgM i IgA ; poate aprea polimerizare n ser i darezultate eronate la nefelometrie.
Adultii sanatosi nu au niveluri detectabile ale paraproteinelor, dar pn la 20% din pacienii vrstnici cu vrsta de
peste 75 vor avea un nivel scazut al paraproteinelor (<10 g / L = gamapatie monoclonal de semnificaie incert
(MGUS)).
Infeciile cronice i condiiile inflamatorii cronice pot provoca, de asemenea, niveluri sczute ale paraproteinelor, de
obicei, pe un fundal de imunoglobuline policlonale crescute.
Benzi monoclonale tranzitorii pot aprea dup transplantul de mduv osoas.
Benzile care se suprapun pe regiunea 2 nu pot fi scanate cu exactitate din cauza interferenelor cu alte 2proteine. Interferena crete cand nivelul paraproteinelor scad. Exist formule de corecie complexe, dar nu cresc
precizia.
Anticorpi polizaharidici pneumococici

420

Piroglobulinele

Piroglobulinele sunt imunoglobuline care precipit cand temperatura corpului crete peste normal.
Ele pot s apar ca urmare a unui mielom datorit proteinelor structurale anormale.
Investigarea necesit recoltarea unei probe la rece care trebuie separata i serul este apoi nclzit la 40
C i se observa precipitatul .
IgA salivar i piesa secretorie
Acesta este un test calitativ pentru prezena anticorpilor mucoasei i pot fi de ajutor n suspiciunea
unei imunodeficiente.
Adevrat deficit secretor este extrem de rar.
Tehnica uzual pentru detectarea este de dubl difuzie.
Electroforeza serului i imunofixarea
Unitati: nu se aplic la electroforez (calitativ), paraproteina cuantificat prin scanarea densitometrica
raportata n g / l.
Limita normala: nu se aplic.
Principii de testare

In electroforeza serului sau urinei, proba este aplicata pe un gel de agaroz coninnd electrolit. Un curent este
aplicat peste gel i provoac proteinele s migreze prin gel pe baza sarcinii lor, i n mai mic msur pe baza
dimensiunii, pn cnd ajunge la un punct neutru n cmpul electric. Proteinele sunt apoi vizualizate cu proteinele de
legare.
Dac proteina total este cunoscut, banda electroforetic poate fi scanat i absorbia de ctre pata msurat, care va
fi proporional cu cantitatea de proteine din regiune special n gel (scanare densitometrie). Astfel, orice benzi
monoclonali pot fi msurate direct. Acest lucru este util pentru pacientii cu mielom, ca metode imunochimice de
msurare a imunoglobuline pot fi eronate la pacienii cu mielom.
Imunofixare este tehnica prin care imunoglobuline monoclonali sunt identificate prin suprapunerea benzilor
electroforezei cu antiseruri contra lanuri grele i uoare. Acestea precipita cu proteinele monoclonale din gel, iar
antiseruri nelegat pot fi splate nainte de colorare.
Aceleai tehnici pot fi efectuate cu urina, dei aceasta poate necesita concentrare a oferi cele mai clare rezultate.
Celuloza electroforez acetat nu mai este recomandat, deoarece este mai puin sensibil i nu este potrivit pentru
scanare densitometric.
Instruments semi-automata-capacitate mare de sunt disponibile (CZE).

421

Indicaii pentru testare


Electroforeza i, dac este necesar, imunofixarea serului este o parte integrant a detectarii imunoglobulinelor
serice.
Toate cererile detectarii imunoglobulinelor serice trebuie s fie efectuate prin electroforez : eecul detectarii va
face ca anomalii importante s fie pierdute.
Nu se realizarea electroforez ca un test de sine stttor.
Interpretare
Electroforeza serului ofer informaii valoroase, nu numai despre starea imunologica, dar i despre alte sisteme de
organe.
Rapoartele sunt adesea gresit intelese de catre clinicieni, i neexplicate de laboratoare.
Rapoartele care vor fi vzute i interpretate.
Proteinele monoclonale pot polimeriza pentru a oferi mai mult de o band, de obicei, IgA.
Unii pacienti vor avea mai mult de o clon prezenta , producnd diferite imunoglobuline.
Densitometria nu poate fi utilizat n cazul proteinelor monoclonale suprapune regiunii-.
Indicatori

Interpretare

Reducerea albuminei

Inflamatie cronica, sindrom nefrotic

Absenta benzii 1

Absenta/reducerea 1-antitripsina

Cresterea benzii 2

Inflamatie cronica/infectie,sindrom nefrotic-datorat retentiei slective a


2-macroglobulinei

Cresterea

In sarcina (cresterea -lipoproteina) si deficit de fier (transferina)

Sunt -

Cauzat de cresterea policlonalaa IgA, ex; ciroza

Cresterea

Cauzat de cresterea policlonalaa IgG; infectie/inflamatie

Benzi slabe pe un fundal policlonal

Cauzat de eliberarea monoclonala in timpul raspunsului policlonal la


infectie/inflamatie (nu indica prezenta mielomului)

Banda monoclonala

Determinata de mielom, limfom,MGUS

Absenta/reducerea

Deficit imunoglobuline mostenit/dobandit

422

Lanuri uoare libere serice (SFLC)


3.3-19.4mg / L
5.70-26.30mg / L
0.260-1.650
Uniti: mg / L.
Limite normale adult : in ser lanturi K g / l
raportul normal ser X g / l

Principii de testare
SFLC sunt msurate prin nefelometrie. Lanurile uoare libere X tind s fie dimerice, n timp ce lanurile K sunt
monomerice. Recunoaterea este de policlonala cu antiseruri specifice, lanuri gratuite, uoare.

Indicaii pentru testare


Diagnosticul i monitorizarea mielom i alte status paraproteinemic:amiloidul AL.
Interpretare
SFLC sunt un test sensibil pentru lanuri uoare libere, de obicei, produse n exces n mielom.
SFLC poate fi singurul produs al celulelor tumorale.
SFLC sunt nefrotoxice i, prin urmare, pot da o msur mai exact a sarcinii tumorale dect lanuri uoare libere urinare.
Poate fi necesar s fie corectate raportul i valorile absolute n insuficiena renal .
SFLC sunt susceptibile s nlocuiasc MG ca un marker al masie tumorale i electroforeza urinei prin imunofixare
(aproximativ 10 ori mai sensibile).
Ambele lanuri uoare K i X pot fi crescute la pacientii cu afectiuni inflamatorii cronice i la vrstnici.
Monitorizarea seriata este necesara.
SFLC sunt utile pentru a determina prognosticul gamapatiei monoclonale cu semnificaie incert (MGUS).

Transferina
Uniti: g / L
Limite normale la adult: 2.0-4.0g / L.
Transferina serica este crescut n deficit de fier si sarcina.
Este redus n anemia bolilor cronice, infecii cronice, arsuri, iar lipsa genetic esterar.
Este o protein de faz acut "negativ".
Msurarea transferinei este de asemenea utilizat n calculul selectivitatii urinare.

423

Suspectarea mielomului, macroglobulinemia Waldenstrom, plasmocitom: diagnostic i monitorizare.


Limfom.
Bolile esutului conjunctiv.
Boal hepatic ( ciroza biliara primara , hepatita, ciroza).
Sarcoidoza: diagnostic.
post-transplant maduva osoasa /de celule stem: monitorizare.
Interpretare
Msurarea imunoglobulinelor serice nu ofer diagnostic categoric n orice boala.
Imunoglobulinele serice normale nu exclud imunodeficiena.
n toate cazurile, msurarea imunoglobulinelor trebuie s fie nsoit de electroforeza serului i
imunofixare pentru a cauta paraproteine.
Unde IgA este sczut, teste suplimentare (Ouchterlony dublu difuzie, low-level IgA EIA) ar trebui
efectuate pentru a dovedi dac IgA este sczut sau absent.
Reduceri tranzitorii n toate clasele de Ig sunt vazute in infectiile acute bacteriene. Nu se acioneaz in
urma unei singure detectari se verifica din nou n convalescen.

limitele normale ale IgM la aduli arat o diferen de sex (mai mic la brbai). Multe laboratoare
raporteaza o gam medie; acest lucru este incorect.
Nivelurile serice IgA pot fi ridicate la vrstnicii sntoi, din cauza unei modificri n echilibrul dintre
sintez i pierderea la nivelul mucoasei.
Imunoglobulinele pot fi rescute pe un fundal policlonal (la electroforeza) indicand infectii cronice /
inflamatie.

424

Electroforeza urinei i imunofixarea


Uniti: nu se aplic.
Limita normala: fara proteine detectabile.
Principii de testare
Urina luata la intamplare este de obicei satisfacatoare, dar o urina/ 24 de ore este mai sensibila. Se
foloseste concentrarea urinei nainte de electroforez, dar sistemele electroforetice moderne au
crescut sensibilitate care a fcut acest pas nenecesar.
Indicatii
Acesta este testul de screening pentru a detecta lanurile uoare libere din urin. SFLC este un test
alternativ i poate nlocui electroforeza urinei n timp util.
Interpretare
Lanurile uoare libere monoclonale sunt asociate cu mielomul, macroglobulinemia Waldenstrom, i
rareori limfom.
Lanurile uoare libere policlonale pot fi gsite n urin atunci cand exista leziuni tubulare renale,
precum i ca o consecin a btrneii i afeciuni inflamatorii cronice (artrita reumatoid).
Interpretarea electroforezei urinare este dificil, deoarece alte proteine discrete pot fi prezente si pot
da un aspect similar cu lanurile uoare monoclonale. n special, proteinele prostatice pot aprea n
urin la brbaii mai n vrst n regiunea- y.
Imunofixarea este esenial pentru a confirma natura oricror benzi discrete gsite n urin.
Este posibil ca SFLC sa nlocuiasa treptat acest test, deoarece SLFC sunt mai sensibile i pot fi
cuantificate.

425

Lanurile libere uoare urinare


Uniti: g / L.
Limite normale: nedetectabile.
Principii de testare
De obicei prin nefelometrie / turbidimetrie.
Indicaii pentru testare
Pacienii cunoscuti sau suspectati cu mielom Bence-Jones (produce numai lanuri uoare).
Monitorizarea seriata la pacienii cunoscui.
Interpretare

Nu exist nici o tehnic general acceptat n uz.


Testele nefelometrice utilizeaza antiseruri care sunt calibrate pentru a fi utilizate n principal
mpotriva lanurilor uoare legate, nu libere, i n ser, nu in urin, de aceea este necesar s se fac o
corecie aritmetic.
Aceasta se bazeaz pe unele ipoteze, inclusiv o esime din masa de imunoglobulin este lan uor, c
toate lanurile uoaresunt fie libere fie legate, dar nu ambele, i c, dac exist Ig complet, conine
doar un singur tip de lan uor.
Corecia se face prin multiplicarea rezultatului nefelometric cu 0,17. n urin att K cat i X sunt
detectate iar raportul K: X ar trebui s fie n intervalul 1.0-4.0. Valorile n afara acestui interval sunt
extrem de sugestive prezenei lanurilor uoare libere n exces.
Funcia renal anormal, care poate fi cauzat de lanurile uoare libere, va face testul inutilizabil
pentru monitorizare daca boala progreseaz.
Alternative la nefelometrie pentru cuantificarea lanurilor libere includ scanarea prin densitometrie,
dar aceasta este mai puin precisa n urin dect n ser, dac nu exist proteinurie semnificativ.
Lanuri uoare libere serice sunt o msur mai precisa, dei este necesar corectarea pentru funcia
renal. SFLC ar trebui s nlocuiasc cuantificarea urinara
426

Selectivitatea urinara (IgG i transferina)


Acest test poate fi util pentru a determina dac proteina predominanta in urina este cu
greutatea molecular mic (aa cum pot aprea n bolile cu schimbare minore) sau include
proteine cu greutate molecular mare.
IgG i transferina sunt msurate i raportul urin/ser al IgG este mprit la raportul urin/ser
al transferinei si se detrmina selectivitatea.
O valoare> 0,15 indic proteinurie "non-selectiva" i nu pot da un diagnostic de boal cu
schimbari minore.
Acest test este de ncredere numai dac proteinuria> 1g / L este prezent.
Acesta nu mai este foarte solicitat de medici nefrologi.
Anticorpi virali
Anticorpi mpotriva expunerii i imunizarii antigenelor virale ar trebui s fac parte din uzual
la pacientii suspectati a avea un deficit imun umoral.
Absena anticorpilor detectabili la pacientii care au o expunere clar sau antecedente de
imunizare este suspecta.
Panoul trebuie s includ analiza rujeolei, oreionului, rubeolei, varicelei, herpesului simplex,
EBV, CMV, poliomielitei, si hepatitei A si B.
Este important s se selecteze cele n care expunerea / imunizarea este documentat.
Amintii-v c imunizarea cu vaccinuri vii este contraindicat n suspectarea
imunodeficienei.
427

Viscozitatea
Uniti: ca raport.
Gama normala la adult : 1,4-1,9 (raport la ap).
Principii de testare
Un viscozimetru manual, care compar curgerea fluidului probei unui pacient fa de ap
ntre dou rezervoare conectate printr-un tub capilar este folosit pentru msurtori
individuale.
Msurarea vscozitii a nlocuit msurarea ESR ca test general in faza acut n multe
laboratoare, fiind disponibile viscozimetre automatizate.
n schimb, multe laboratoare nu mai au posibilitatea de a msura vscozitatea.
Indicatii
Msurarea vscozitii serice este util n monitorizarea macroglobulinemiei Waldenstrom
i alte mieloame in care apare hipervscozitate.
Interpretare
Hipervscozitate poate duce la deteriorarea grav a organelor dac este nedetectata.
Insuficien cardiac, infarctul cerebral, ocluzia venei retiniene, i insuficien renal sunt
principalele complicaii.
Mieloamele IgA sunt predispuse a dezvolta hipervscozitate, deoarece paraproteina IgA
polimerizeaz frecvent in vivo. Aceasta este detectata pe electroforez prin mai multe
benzi.
Dac crioglobulina este prezent, viscozitatea trebuie s fie msurata n condiii de
cldur.
Monitorizarea seriata este utila, mai ales atunci cnd plasmafereza este realizata.
Cu toate acestea, vscozitate nu este un factor in monitorizarea fazei acute, deoarece
intervalul dinamic este mic.
428

Autoanticorpii

429

Introducere
Exist multe sute de autoanticorpi declarai, ns nu toi de valoare clinic. Dotarea laboratorului imunologic tipic regional va acoperi
majoritatea celor descrise mai jos. Unii vor fi disponibili prin intermediul laboratoarelor de referin specializate sau laboratoarelor de
cercetare. La solicitarea testelor, ar trebui s fie utilizate urmtoarele criterii:
Decide n avans ce informaii utile din punct de vedere clinic vor fi obinute prin efectuarea testului.
Pentru c un test este disponibil, nu nseamn c este de o valoare ntr- o anumit circumstan.
n cazul n care un rezultat nu afecteaz managementul clinic n vreun fel, testarea este lipsit de valoare.
Autoanticorpii sunt mprii n general n dou categorii.
Organ-specifici, unde antigenul int are o distribuie restrns, limitat de obicei la un organ, cum ar fi glanda tiroid.
Organ-specifici, unde antigenul int are o distribuie larg.
Anticorpii-organ nespecifici pot fi asociai cu o boal de afectare a organelor int restrns, ciroza biliar primar.
Antigenul int este n mitocondrii, care sunt larg distribuite, dar boala este limitat la ficat.
Nu este clar de ce autoanticorpii la un antigen larg distribuit ar trebui s fie asociat cu o boal organ- specific.
n prezent, este cunoscut faptul c, n anumite circumstane, autoanticorpii pot traversa membranele celulare intacte. Trecerea limitat la
esut poate explica efectele selective.
Autoanticorpii pot fi de asemenea divizai n dou categorii.
Anticorpi patogeni primari, unde anticorpul mediaz un efect funcional prin:
interferarea cu o funcie celular sau molecular (de exemplu, blocarea transmisiei neuromusculare de ctre anticorpi la receptorul
acetilcolin pe endplates musculare).
leziunile directe la nivelul tesuturilor (anticorpi anti-membran bazal glomerular).
Opiniile cu privire la patogenitate vor fi modificate n funcie de ptrunderea cunoscut a anticorpilor ntregi n celule intacte.
Anticorpii secundari, care nu sunt direct implicai n procesul de boal, sunt markeri de existen a procesului
Acestea pot fi n continuare instrumente de diagnosticare utile.
Nu toi autoanticorpii sunt utili pentru diagnostic, deoarece acetia pot avea o sensibilitate i specificitate sczut, anticorpii factorului
gliadina reumatoid.

430

Tehnici:Prezentare general
Tehnici multiple pot fi disponibile pentru a testa autoanticorpi individuali. Compararea diferitelor teste lipsete adesea.
Rezultatele pot varia ntre laboratoare diferite. EQA poate fi larg discrepant. Niciun test standard de aur nu poate fi
identificat. Stabilirea unui nou test necesit urmtoarele .
Revizuirea metodelor existente (dac este cazul).
Evaluarea prin comparaie cu alte teste:
- testat la martori sntoi
- stare de boal
- alte stri de boal discordante .
Calculul sensibilitii i specificitii.
Validarea utilitii clinice.
Stabilirea de materiale QC intern.
Validarea mpotriva materialelor a standardului de referin.naional / internaional
Participarea la QA extern (dac este disponibil).
Evaluarea cost-beneficiu.
Laboratoarele de diagnostic pot utiliza teste in-house sau teste comerciale.
teste comerciale trebuie s fie CE (Conformite Europeenne) marcat (UE
regulamente).
Costul aplicrii marcajului CE a determinat productoriii s retrag volume reduse de
teste comerciale, disponibilitate restricionat.
Testele In-house pot aplica pentru marcajul CE.
Acest lucru necesit dovezi de utilitate, un formular de cerere i o mare sum de bani!
Teste marcate-Non-CE nu pot fi vndute pentru profit, dar pot fi utilizate n cadrul NHS.

431

Tipuri de anticorpi
Autoanticorpii pot fi de orice clas.
n cele mai multe cazuri anticorpii IgG sunt de obicei solicitai.
Autoanticorpii IgM nu sunt n mod normal semnificativi, cu excepia cazului persistenei unui mare titru.
Anticorpii IgM anti-cardiolipin sunt considerai semnificativi.
Autoanticorpi IgA sunt rari, dar pot fi utili pentru diagnostic.
boala celiac-anticorpii endomisiali IgA au cea mai mare sensibilitate i specificitate.
Valoarea altor autoanticorpi IgA este neclar, factorii reumatoizi IgA, IgA ANCA
Autoanticorpii apar de obicei dup infecii, EBV, adenovirus, HIV, infecii bacteriene acute si cronice
Ei vor disprea, de obicei, dup 6 luni
Acetia nu sunt de obicei asociai cu boala clinic.
Cele mai comune asociaii:
factor reumatoid- infecii, anticorpii anti-nucleari -adenovirus (copii) HIV, bacterii gram-negative
anticorpii anticelule musculare netede -adenovirus
anticorpii microzomali hepatici-rinichi -HCV
anticorpii cardiolipin EBV
anticorpii anti-ADNdc -rar, HIV.
Medicamentele pot induce, de asemenea, autoanticorpi.
Acestea pot provoca boli i pot persista dup ce medicamentul este retras.
Anticorpii antinucleari (antihistone): procainamida, hidralazina, ACE-inhibitor clorpromazin, cu structur de

minociclin.
anticorpii microzomali hepatice-renale: acid tienilic.
Anticorpi mitocondriali non-M2 : alcool.

432

Testele de aglutinare a particulelor


Tehnica

este veche i fiabil.


Este ieftin, dar de munc intensiv.
Utilizarea aproape a disprut , n afar de
screening-ul de nivel sczut, de exemplu, factor
reumatoid, DCT.
Antigenul (fie pur sau extract) este acoperit pe
o particul purttoare inert, de obicei, gelatin
sau latex dar celulele rosii tbcite iniial.
Cnd se amestec cu ser coninnd anticorpul
corespunztor, particulele sunt aglutinate. 433

Teste de imunoprecipitare
Acestea depind de formarea de complexe

imune insolubile unde un anticorp ntlnete


concentraia optim de antigen.
Testul prototip este testul Ouchterlony dubludifuz.
Antigenul i anticorpul sunt adugai la godeuri
decupate n geluri de agar i lsat s difuzeze
unul spre altul.
Linia (e) precipitaiilor n punctul de echivalen,
indicnd prezena unui anticorp mpotriva
antigenului.
434

Imunofluorescena indirect
Prepararea esutului
Tehnica standard pentru detectarea multor autoanticorpi serici.
Blocul de esut corespunztor este snap-ngheat i se taie pe un criostat pentru a furniza seciuni (de obicei 4
mm grosime), care sunt montate pe un diapozitiv i uscat cu aer.
Alte tehnici de fixare nu sunt nc utilizate n circumstane speciale (de exemplu, aceton sau etanol).
Metode similare pot fi utilizate pe suspensii de celule preparate pe lamele cu ajutorul unui citocentrifuge,
neutrofile pentru ANCA
Celule pentru anticorpii anti-nucleari Hep-2.
Cele mai multe laboratoare folosesc slide-uri produse comercial (marcat CE). Costul este compensat de
confort:
- fr probleme de aprovizionare personal esuturile animale nu sunt legate la controlul de rutin al calitii
produciei tobogan de la punctul de tiere este mai bine.
Tehnica
Lamele sunt incubate cu diluii adecvate de testare i de control serurile, splate i apoi incubate cu
imunoglobulin anti-uman antiser (-izotip specific) care este conjugat cu izotiocianat de fluorescein (FITC).
Tehnica permite distribuirea intracelular i extracelular de legare a autoanticorpilor pentru a fi vizualizate.
Alternativele pot fi utilizate pentru FITC n a doua etap, de exemplu enzime (imunoperoxidazei), care va da o
reacie de culoare atunci cnd lamele sunt incubate cu un substrat adecvat.
Lamele pot fi fixate i contracolorate pentru a pune n eviden structura esutului.
Un obinuit microscop cu lumin de transmisie este tot ce este necesar.
Prelucrarea are un pas de incubare n plus.

435

Obinerea unor rezultate fiabile


Urmtoarele

sunt caracteristici cheie care


sunt eseniale pentru obinerea rezultatelor
de ncredere.
Buna selecie i prelucrare a esutului.
diluare de pornire corespunztoare (pentru
a evita legarea seric nespecific).
Utilizarea serului i nu a plasmei, cci
fibrinogenul provoac fluorescen
nespecific.
Selecie antiserului conjugat cu FITC
436
corespunztor.

Multiblocul tisular

Pentru confortul laboratorului, este o practic standard de verificare a autoanticorpilor de baz folosind un multibloc de esut care
conine ficat, stomac i rinichi (unele laboratoare includ, de asemenea tiroida), de obicei de obolan.
Slide-uri comerciale pot avea "chips-uri" care conin esuturi separate i celule Hep-2 . Acestea permite detectarea:
majoritii anticorpilor anti-nucleari
anticorpilor anti muchi neted
anticorpilor mitocondriali
anticorpilor anti reticulin-acestea nu sunt de obicei raportate, dar poate indica necesitatea verificrii anticorpilor transglutaminaz
endomisiali sau de esuturi
Anticorpii de celule parietale gastrice
anticorpi ribozomali
anticorpii microzomali hepatici-rinichi (LKM) .
celule Hep-2 permit detectarea modelelor de colorare celulare.
Celulele Hep-2000 au fost modificate genetic pentru a exprima niveluri mai ridicate de antigeni Ro: n practic exist o diferen
mic.
Dezavantajul screening-ului multibloc este c ncurajeaz clinicienii s solicite screen-ul autoanticorpilor" fr a se gndi la ceea ce ei
,n mod special, caut.
ncurajai ntotdeauna clinicienii s solicite testul de care au nevoie pentru diagnoz.
Screening i titrare
Screening se realizeaz la o singur diluie cu un antiser conjugat care recunoate IgG, IgA, i IgM (polivalent):
normala diluie de screening la aduli este de 1/20.
Probele pozitive sunt apoi titrate utiliznd un antiser monospecific de anti-IgG :
un numr limitat de msuri sunt necesare numai (diluii duble pentru a 1/640, orice mai mare raportat> 1/640).
Diluii de screening au nevoie s fie ajustate la copii; 1/10 poate fi adecvat.
Nu toi anticorpi trebuie s fie titrai (de exemplu, GPC, reticulin).
Titrarea este doar semi-cantitativ.
Alte esuturi
Sunt utilizate aceleai tehnici ca cele utilizate pentru alte esuturi.
Esofagul de maimu (anticorpi endomisiali, epidermice).
Alte esuturi utilizate sunt pancreas, suprarenale, gonadelor, intestin subire, glanda pituitar, cerebel, cerebral, glande salivare.
Tehnici alternative
Unele laboratoare utilizeaz acum sisteme array pe baz de laser sau instrumente automatizate de screening EIA pentru mai multe
antigene de a elimina probele negative.
Sistemele Array sunt de asemenea folosite pentru a detecta antigene nucleare extractibile.
Acestea completeaz dar nu nlocuiesc imunofluorescena indirect (IIF).
Caracteristicile de performan sunt variabile.
Sistemele sunt disponibile pentru automatizarea diluiei i coloraiei lamelor.
437

Imunofluorescena direct
Aceast tehnic este foarte similar celei utilizate n imunofluorescena indirect, de exemplu esutul este
obinut direct de la pacient, congelat rapid i secionate anterior incubrii cu antiser conjugat cu FITC
corespunztor.
Aceasta permite detectarea anticorpilor legai de esut la pacient.
Anticorpul legat de tesuturi pot fi prezente chiar i atunci cnd exist anticorpi insuficieni pentru a fi detectai
gratuit n ser.
Ali reactivi de esuturi, cum ar fi a complementul i fibrinogenul pot fi detectai. Modelele de reacie pot fi
absolut diagnostice, n bolile de piele buloase.
Imunofluorescena direct este folosit pe scar larg n diagnosticul bolilor de piele (datorit accesibilitii
esutului pentru biopsie) i al bolii renale.

Testele radio-imunologice (RIA)


Aceste teste sunt foarte sensibile.
Ele necesit antigen pur.
Ele necesit radioizotopi.
Puine teste sunt acum fcute folosind aceste tehnici ca laboratoare trec de la testele imunologice izotopice la
imunotestele legate de enzime.
RIA este standardul de aur pentru:
anticorpi ai receptorilor de acetilcolin
anticorpi ds-ADN (test Fair).
RIA este de asemenea folosit pentru anticorpii anti -factor intrinsec.

438

Imunotestele fluorescente i enzim-linkate


Acestea au preluat de la RIA, i ntr-o oarecare msur, de la Imunofluorescena indirect.
Antigenul este legat pe de o faz solid (de granul sau plci) care reacioneaz cu serul, splat, i
reacionat cu antiserul mpotriva imunoglobulinei umane, care este cuplat fie la o enzim (EIA) fie la un
colorant fluorescent (FIA).
Etapa final EIA este reacia cu substratul, fie direct, fie prin intermediul unui pas de amplificare, pentru a da o
culoare care poate fi msurat spectrofotometric.
In FIA. plcua poate fi citit cu ajutorul direct al unei surs de lumin excitant corespunztoare (care va fi de
lungime de und diferit la lumina emis).
Testele au tendina de a fi mai sensibile dect Imunofluorescena, dar pot pierde specificitatea.
Este nevoie de antigenul pur; sursa poate fi critic pentru valoarea testelor.
recombinant transglutaminaz esut uman (tTG) d rezultate mai bune dect purceii de guinea tTG.
Testele comerciale tind s fie scumpe.
Probele pot fi necesare s fie rulate n dou exemplare sporind costul.
Testele au cel mai bun raport cost -eficacitate i exactitate atunci cnd sunt efectuate la instrumentele
automate.
Rezultatele pot fi diferite de cele obinute prin alte metode:
anticorpi anti-ADNdc de Farr i EIA
anticorpi ENA de CIE i EIA.
Semnificaia clinic a diferitelor rezultate nu a fost ntotdeauna stabilit.
Diferenele trebuie s fie luate n considerare atunci cnd se introduc noi teste.
datele sistemului de asigurare a calitii externe ar putea ajuta la compararea metodelor.

439

Testul imunoblot
Antigenele

sunt fie supuse electroforezei ntr-o matrice sau aplicate la matrice n


locuri specifice, incubate cu diluii adecvate de seruri, splate, apoi incubate cu
antiser conjugat enzimatic, urmat de substrat. Aceasta ofer o band de culoare.
Testele sunt de multe ori rapide i potrivit pentru screening-ul de urgen.
Colorarea poate fi automatizat (kituri bazate pe slide).
Rezultatele sunt calitative.
kituri comerciale sunt disponibile pentru detectarea calitativ a anticorpilor:
ENA
Antigeni ANCA (PR3. MPO)
antigenele ficatului (M2. LKM. SLA, LC)
antigene neuronale
gangliozide.

440

Anticorpii receptorilor de acetilcolin (AChRAb)


Uniti: mol / L
Intervalele normale: <2 * 10 ' mol / L.
Principiile testului
Anticorpii sunt detectai de ctre RIA competitiv calitativ.
Nu exist sistem EQA.
Indicaii testului
AChRAbs sunt markerii de miastenia gravis.
Interpretare
Dou tipuri de anticorpi au fost descrise:
aceia care se leag la receptor la situsurile distincte de situsul de legare pentru acetilcolin
aceia care blocheaz legarea neurotransmitorului sau a u-bungarotoxinei.
Unii anticorpi sunt capabili s moduleze ndeprtarea receptorilor de pe suprafaa muchiului prin reticularea urmat de
internalizare.
Valorile de peste 5X10 ' mol / L sunt considerate pozitive.
Nivelurile de 2-5 x 10, 0mol / l sunt considerate echivoce, i pot fi ntlnite n miastenia ocular.
Unele laboratoare raporteaz nivelurile doar semi-cantitativ (mare, mic, etc.).
Cele mai mari niveluri sunt observate la pacienii tineri (<40 ani cu boal generalizat).
Niveluri mai sczute sunt observate:
la pacienii mai n vrst
n timom
n miastenia indus de penicilamin.
Aproximativ 15% dintre pacienii cu miastenie tipic sunt negativi pentru AChRAb. Unii pot avea anticorpi IgM (nu au
fost detectai n testele de rutin).
n miastenia ocular, aproximativ 20% din pacieni vor fi seronegativi.
Anticorpii persist la 60% din pacieni, chiar dac boala este n remisie.
AChRAbs au fost de asemenea identificai n sindromul miastenic asociat cu utilizarea penicilaminei (aproximativ 1%
dintre pacienii tratai). Acesti anticorpi dispar atunci cnd medicamentul este oprit. Foarte rar, pot aprea tranzitor n
timpul fazei de reconstituire imunologic a transplantului de mduv osoas.

441

Anticorpii anti-cortex adrenal


Uniti: calitative.
Limitele normale pentru adulti: nu sunt detectate.
Principiile testului
IIF, folosind un multibloc format din glanda suprarenal a primatei, ovar, testicul i glanda pituitar a primatei.
EIA sau RIA sunt folosite n cercetare pentru identificarea antigenilor individuali.
Nu exist sistem EQA.
Sunt disponibile seruri comerciale de control pozitiv
Indicaiile testului
Suspiciunile de boala Addison.
Screening-ul n sindroame poliglandulare.
Interpretare
Autoanticorpii pentru cortexul adrenal (oricare sau toate cele trei straturi) se gsesc la aproximativ 50% dintre pacienii cu insuficien
suprarenal Addisonian unde exist alte boli autoimune.
Prevalena scade atunci cnd apare numai adrenalita autoimun. Practic ei sunt gsii niciodat la pacienii cu distrugerea suprarenal
tuberculoas,
Antigenii int sunt, de obicei, microzomii suprarenali.
Anticorpii pentru receptorul de ACTH au fost descrii la civa pacieni cu sindrom Cushing (in paralel cu anticorpi care stimuleaz
tiroida).
21-hidroxilaza (P450c21) este antigenul int major in boala Addison i n APGS de tip I .
Frecvena reactivitii ncruciate a anticorpilor cu celulele productoare de steroizi localizate n teaca intern din ovar (eecul ovarian)
i celulele Leydig din testicul. Alte enzime antigenice din celulele productoare de steroizi sunt enzima situsului de clivaj al lanului
citocromului P450(P450scc) i 17a-hidroxilaza (P450c17).
Anticorpii P450c17 sunt asociai cu sindromul poliglandular autoimun de tip I. Anticorpii P450c21 sunt asociai cu sindromul poliglandular
autoimun de tip II. Anticorpii P450scc sunt asociai cu insuficienta ovariana prematur.
Boala autoimun suprarenal este strns legat de alte boli autoimune specifice organelor:
tirogastric (sindromul Schmidt).
boli autoimune ale paratiroidei.
De asemenea, este important de cutat anticorpii tiroidieni i anticorpii celulelor parietale gastrice. Autoanticorpi endocrine multipli pot fi
prezeni n candidoza cutaneo-mucoas cronic cu endocrinopatie.
Este important screening-ul acestor pacieni deoarece autoanticorpii pot aprea naintea manifestrilor evidente de insuficien
endocrin.

442

Anticorpii anti-amfifizin
Anticorpii anti-amfifizin se leag bine la terminalele presinaptice din creier, oferind colorare citoplasmatic
variabil.
Se asociaz cu o gam de tulburri neurologice ce includ:
neuropatia senzorial subacut
neuropatia periferic senzorio-motorie
Sindromul paraneoplazic de persoan rigiditate(se caracterizeaz prin rigiditate cronic, spasme
musculare).
Cancerul pulmonar cu celule mici si cancerul de sn sunt, de obicei, tumorile asociate.
Anticorpii anti-nucleari (ANA) i ANCA
Anticorpii anti-nucleari (ANA)
ANCA

Anticorpii IgG anti-aquaporin 4 se gsesc n neuromielita optica (boala Devic), o boal demielinizant ce
prezint unele asemnri cu scleroz multipl.
De asemenea, cunoscut i sub numele de NMO-IgG.
S-au gsit la 60-70% din pacieni i este un predictor al recidivei ulterioare.

Anticorpii plexului Auerbach


S-a raportat detecia prin imunofluorescen a anticorpilor mpotriva plexul mienteric al esofagului la pacienii
cu achalazie a cardiei, o tulburare de motilitate a esofagului. Urmeaz s fie confirmat rolul diagnostic al
acestor anticorpi.

443

Anticorpii anti-cardiolipin si anticoagulantul lupic

Uniti: GPLU / ml; MPLU.


Limitele normale pentru adulti: IgG, <10

GPLU / ml (10-20 borderline);


IgM, <10 MPLU / ml (10-20 borderline).
Principiile testului
EIA.
Exist standarde internaionale pentru ACA
tip IgG i IgM .
Exist un standard specific n Marea
Britanie pentru ACA tip IgG .
Un sistem EQA exist n Marea Britanie. 444

Interpretare
Anticorpii anti -cardiolipin fac parte din spectrul de anticorpi anti-fosfolipide.
Ali anticorpi nrudii includ:
VDRL fals-pozitive
anticoagulani lupici
anticorpi anti- fosfolipide derivate.
Standardizarea i reproductibilitatea testelor continu s fie o problem major.
Aceasta are legatur parial cu necesitatea lui 32-GPI (apolipoproteinei H)din ser ca un cofactor pentru legarea
anticorpilor anticardiolipin.
Autoanticorpii au fost, de asemenea, detectati ca si cofactor n sine.
Cofactorul se leaga de fosfolipide anionice in vivo iar funcia sa normal consta in inhibarea coagularii i agregarii
plachetare.
ACA pot fi evaluati n condiiile enumerate n "Indicaii pentru testarea.
Nu exist nici o corelaie puternic cu infarctul miocardic prematur sau cu lupusul cerebral (cu toate c creierul este plin
de fosfolipide). Simptomele sunt asociate n principal cu anticorpi de clas IgG.
Pacienii putini cu simptome tipice vor fi ntlniti doar cu anticorpi de clasa IgM, i nu produce anticorpi IgG.
Valoarea anticorpului n uniti nu pare s aib legtur cu severitatea bolii.
Imunosupresia nu are un efect semnificativ asupra nivelului de ACA i nu afecteaz tendina trombofilic.
Anticorpii pozitive tranzitorii pot fi gsiti dup infecii virale (n special cu EBV).
Anticorpii anti-fosfolipide asociate cu sifilis i alte infecii n de obicei nu reacioneaz cu 32-GPI i sunt rareori asociati cu
o tulburare de coagulare.
Anticoagulantii lupici sunt anticorpii care interfereaz cu procesul de coagulare in vitro i sunt, de obicei,
detectati prin prelungirea APTT:
testul de alegere este testul cu vevin de vipera Russell diluat (dRVVT).
Dei s-a sugerat c anticoagulantii lupici sunt mai specifici pentru pierderile fetale recurente dect anticorpii anticardiolipin, ambele tipuri pot fi asociate cu sindromul.
Femeile cu lupus care planific o sarcin trebuie testate pentru ambii anticorpi anti-cardiolipin i anticoagulanti lupici,
n plus fa de testarea pentru anticorpi anti-Ro.

445

Anticorpii

cartilajului

Anticorpii

pentru tipurile de colagen I, II, i III au fost gsite ntr-o gam de condiii inflamatorii atunci cnd
exist leziuni ale cartilajului, inclusiv:
artrita reumatoida
polichondrita recidivant (colagen de tip II, 60% dintre pacieni pozitivi)
o serie de alte boli esutului conjunctiv, de exemplu juvenil (30-40%).
Specificitatea lor este sczut i sunt de mic valoare diagnostic.

Anticorpii

centriolului

Anticorpii

centriolului vor fi detectai doar dac celulele Hep-2 sunt folosite ca substrat pentru detectarea ANA.
va indica dou puncte polare de colorare deschis.
Se intlnesc foarte rar la pacienii cu sclerodermie i sindroame aferente suprapuse . Pot s apar, de
asemenea, frecvent n pneumonia cu micoplasm.
Imunofluorescena

446

Anticorpii centromerilor (kinetochore)


Uniti: calitative.
Limitele normale pentru adulti: nu au fost detectai.
Principii de testare
Detectat prin imunofluorescen pe celulele Hep-2 . Este esenial ca celulele Hep-2 s conin un numr adecvat de celulele care se divid.
EIA i testele imunoblot sunt disponibile pentru trei antigene principale: CENP-A, CENP-B, CENP-C.
Indicaii pentru testare
Indicat la pacienii cu suspiciune de sclerodermie, fenomen Raynaud, calcinoz cutanat.
Pacienii cu fenomen Raynaud sever i cu caracteristici ale sclerodermiei ar trebui, de asemenea, testai pentru ENA Scl-70. asociate cu
scleroza sistemic progresiv (PSS).
Interpretare
Anticorpii pot fi detectai numai pe celule Hep-2.
De asemenea, denumii anticorpii kinetochore deoarece acestea reacioneaz cu antigene situate la nivelul plcilor kinetochore interioare
i exterioare. Antigenele sunt proteinele 17, 80 i HOkDa implicate n ataarea fibrelor fusiforme (CENP-A. CENP-B. CENP-C).
Antigenele centromerilor minore pot fi, de asemenea, inte (CENP-D. CENP-E, CENP-F).
CENP-B pare a fi antigenul predominant, cu cinci epitopi, dintre care unii sunt pui n comun cu CENP-A i CENP-C.
Anticorpii arat condensarea diagnostic a fluorescenei de-a lungul plcii metafazei n celulele care se divid, care distinge colorarea de un
alt tipar pestri- Ai JA.
Prezente n sindromul CREST (denumit uneori ca sclerodermie limitat):
aproximativ 70-80% dintre pacientii cu caracteristici de CREST vor avea anticorpi anti-centromeri, 1% din pacienii cu PSS vor fi pozitivi.
Detectarea anticorpilor anti-centromere prezint o importan prognostic.
Titrarea anticorpilor centromerilor nu are nicio valoare.
SCL-70 i anticorpii anti-centromeri par a se exclud reciproc.
Pn la 12% din pacienii cu ciroz biliar primar pot fi pozitivi pentru anticorpi anti-centromeri, din care aproximativ jumtate vor avea
semne clinice de sclerodermie.
Acest lucru poate fi o interpretare greit a modelului de imunofluorescen, ca anticorp M2 negativ PBC este de multe ori pozitiv pentru un
model din mai multe puncte nucleare, care este uneori mentionat ca pseudo-centromer, din cauza asemnrii sale cu centromerii colorai.
Cu toate acestea, placa metafazei nu este marcat.

447

Aglutininele la rece
Adesea confundate cu crioglobulinele.
Ele sunt anticorpi care aglutineaz reversibil eritrocitele la rece.
Duce la obstrucia vaselor mici din pielea extremitilor, fenomen Raynaud i anemie hemolitic.
Cea mai frecvent specificitate este anti-i dar i alte specificiti cum ar fi anti-l sau anti-Pr pot s apar.
Adesea declanate de infecii:
Mycoplasma pneumoniae
Rickettsia
n ceea ce privete crioglobulinele, probele trebuie s fie prelevate i transportate la laborator la 37 "C.
Listeria monocytogenes
EBV.
De obicei IgM policlonal , dei EBV poate fi asociat cu un rspuns anti IGMA i polyclonal.
Pot aprea i n asociere cu boli limfoproliferative unde aglutinina este, de obicei monoclonal
(invariabil IgM):
n mod tipic o boal a vrstnicilor
aglutininele la rece pot precede dezvoltrii evidente a limfomului cu mai muli ani.
Hemoglobinuria paroxistic la rece este asociat cu anticorp anti-P: legarea la celula roie i fixarea
complementului n liza la rece a celulelor roii are loc atunci cnd celula este rar nclzit, i iniial descris n
asociere cu sifilisul (anticorp Donath-Landsteiner) mai frecvent asociat cu infecii virale, cum ar fi oreion,
rujeol i varicel .
Anticorpi CV2 / CRMP5
Anticorpii recunosc familia de proteine din creier ca mediator al rspunsului colapsinei (CRMP) ; CRMP 5 este
antigenul dominant.
Colorarea este vzut n citoplasma de oligodendrocitelor
Asociat cu cancer pulmonar cu celule mici (SCLC), n 77% i timom n 6%.
Sindromul poate include:
neuropatie senzorial subacut, encefalopatie limbic, ataxie cerebeloas,sindroamele extra-piramidale,
miopatie.
Prezena anticorpilor anti CV2 / CRMP5 n SCLC este asociat cu prognostic mai bun dect anticorpi anti-Hu.

448

Anticorpii anti-peptide citrulinate ciclice (PCC), anti-citokeratin i anti desmin


Anticorpii peptidelor citrulinate ciclice (PCC), anti-citokeratin, i pentru desmin
Anticorpii peptidelor citrulinate ciclice (PCC)
Artrita reumatoid a fost asociat cu anticorpii factorului perinuclear, keratinei, i filaggrinei pe mucoasa
bucal i esofagul de obolan prin imunofluorescen.
Un peptid sintetic (PCC) poate fi utilizat n EIA pentru a detecta aceti anticorpi. Specificitatea pentru Rha se
spune c este de 96%. Acesta este folosit din ce n ce ma mult pentru diagnosticarea precoce a RhA.
Anticorpii anti-citokeratin
Anticorpii anti-citokeratin 18 sunt non-specifici i asociai cu:
artrita reumatoid
psoriazis i artrita psoriazic
Boala Crohn
boala coronarian.
Ele sunt identificate prin IIF pe celule Hep-2.
Anticorpii anti- desmin
Anticorpii anti-desmin sunt non-specifici i asociai cu:
hepatita autoimun
PBC
boli coronariene
Boala Crohn.
Ele sunt identificate prin IIF pe celule Hep-2.

449

Anticorpii anti-ADNds
Uniti: lu / mL
Limitele normale pentru adulti:
negativ, <30 UI / mL
limit, 30-50 UI mL
pozitiv. 50-300IU / mL
puternic pozitiv,> 300IU / mL
poate varia n funcie de test.

Principii de testare

Standardul de aur rmne testul Farr (RIA): foarte specific i sensibil.


dsDNA este precipitat utiliznd sulfat de amoniu.
Anticorpii cu aviditate nalt sunt detectai.
testele EIA sunt disponibile: rezultatele nu pot fi n concordan cu analiza Farr, din cauza prezenei a ssDNA i z-ADN.
testele EIA sunt foarte sensibile, dar nu ntotdeauna specifice.
Anticorpii cu aviditate sczut fr semnificaie clinic pot fi detectai. Colorarea kinetoplastului din Crithidia luciliae
este specific, dar nu sensibil. Ea nu poate fi recomandat ca un test de screening.

Indicaii pentru testare

Suspiciunea de boli ale esutului conjunctiv.


Suspiciunea de hepatit autoimun. Se efectueaz teste de urmrire atunci cnd anticorpii anti-nucleari fluoresceni
omogeni sau periferici sunt detectai.

Interpretare

Testul este de confirmare a LES.


Doar anticorpi anti dsDNA sunt msurai.
Nivelurile crescute apar predominant n LES, dar i n hepatita cronic activ "lupoid".
Anticorpii nu se gsesc n alte boli ale esutului conjunctiv sau la toti pacienii cu LES. Deoarece anticorpii persist n
circulaie 3 sptmni, msurtorile n serie nu sunt utile pentru monitorizarea activitii LES.
450
Un titru n cretere poate prezice recidiva clinic, i tratamentul unui titru n cretere nainte reapariiei simptomelor

Anticorpii anti-ADNss
Anticorpii

pentru ADN monocatenar i alte forme (z-ADN) apar ntr-o gam larg de boli ale
esutului conjunctiv.
Ei au o sensibilitate i specificitate sczut.
Anticorpii anti- ADNdc pot s apar n lupusul indus de droguri, precum i lupus idiopatic.
Alte

boli n care exist o prevalen ridicat a anticorpilor anti-ADNdc sunt:


artrita reumatoid
sclerodermia
polimiozita.
Anticorpii reduc sensibilitatea i specificitatea testelor EIA pentru dsDNA deoarece substratul n
teste pentru acesta din urm poate fi contaminat cu dsARN produs n timpul procesului de
purificare.
O serie de teste comerciale s-au dovedit a fi contaminate n acest mod, ceea ce duce la
diagnostice eronate de lupus pe baza rapoartelor fals-pozitive de anticorpi la dsDNA.
Testele pentru anticorpi pentru ssARN nu au nici un rol clinic, dar sunt utilizate pentru controlul
calitii testelor la dsDNA.

451

Anticorpii anti-ENA
Uniti: calitative.
Limitele normale pentru adulti: a se vedea antigene individuale.
Principii de testare
Nici un test standard de aur nu este disponibil.
Iniial detectate prin imunoelectroforeza seric n contracurent mpotriva extractelor saline de celule (timus, splin).
Alte tehnici includ:
Difuzia dubl Ouchterlony, imunoblotting, EIA.
Mai mult de o tehnic poate fi necesar pentru identificarea particularitilor relevante.
Testele EIA au sensibilitate crescut comparativ cu CIE i dubla difuzie. Semnificaia clinic a acestui fapt este incert.
Testarea trebuie s includ un screening de ase antigeni (inclusiv Scl-70 i Jo-1). Screening-ul cu patru antigeni nu este adecvat.
Exist standarde EQA i internaionale.
Performan EQA poate varia destul de mult, n funcie de testele utilizate.
Indicaii pentru testare
Suspiciuni de boli ale esutului conjunctiv.
Investigarea blocului cardiac complet congenital.
Teste follow-up, atunci cnd este detectat prin IIF un mare titru de ANA cu aspect ptat.
Interpretare
Aceti anticorpi recunosc antigene celulare extrase cu soluie salin i provoac colorare a ANA cu aspect ptat.
ase specificiti importante sunt testate de rutin:
anti-Ro (asociat cu Sjogren, LES, lupus cutanat, lupus neonatal i bloc cardiac complet congenital)
anti-La (asociat cu Sjogren, LES i lupus neonatal)
anti-Sm (specific pentru LES, dar numai comun inidienilor din Vest)
anti-RNP (asociate cu LES i, atunci cnd apar singure, se spune c identifi bolile esutului conjunctiv mixt)
anti-Scl-70 (asociat cu scleroz sistemic progresiv)
anti-Jo-1 (asociat cu polimiozita i dermatomiozita).
Anticorpii individuale sunt prezentai separat.
Au fost identificate numeroase alte specificiti. Utilitatea clinic este variabil.
n cazul n care un mare titru de ANA cu aspect ptat este observat, dar screeninig-ul cu 6 antigeni este negativ, investigaii
suplimentare prin metode alternative pot fi adecvate dac este indicat clinic.

452

Anticorpii anti-endomisiali
Uniti: calitative.
Limitele normale pentru adulti: negativ.
Principii de testare
IIF pentru IgA EMA pe esofagul primatelor (substrat preferat) sau vena ombilical uman.
nlocuit treptat de EIA pentru anticorpii anti- tTG.
IgA EMA poate fi un test de depistare mai bun ca IgA tTG.
IgA tTG poate fi mai bun pe termen lung pentru follow-up.
Testarea ar trebui s includ un screeninig al deficitului de IgA (crescut n boala celiac).
Testele nefelometrice nu confirm deficitul de IgA la cele mai mici niveluri de detecie.
Difuzia dubl Ouchterlony este mai sensibil.
IgG EMA ar trebui cutai la pacienii cu deficit de IgA.
Indicaii pentru testare
Suspiciunile de boal celiac.
Suspiciunile de dermatit herpetiform.
NICE recomand, de asemenea, screening-ul periodic al tuturor copiilor cu IDDM de tip I anual.
Orice pacient cu limfom al intestinului subire trebuie s fie verificat.
Monitorizarea pacienilor cunoscui celiaci pentru respectarea dietei.
NICE au recomandat utilizarea de teste TTG pentru screening n asistena medical primar, dar acest test este prea sensibil i genereaz
o mulime de rezultate fals pozitive care apoi trebuie s se supun efecturii unei biopsii al intestinului subire .
Interpretare
IgA-EMA va fi pozitiv la 60-70% din pacienii cu dermatit herpetiform i la 100% din pacieni celiaci netratai.
Monitorizarea IgA-EMA este valoroas pentru confirmarea aderenei la un regim alimentar fr gluten (GFD). cci anticorpul dispare,
mpreun cu anticorpii anti-gliadin, pe un GFD i reapare dac exist un aport de gluten, chiar i n absena simptomelor evidente.
IgA EMA i IgA tTG dau rezultate n totalitate comparabile.
Datorit sensibilitii i specificitii IgA EMA i IgA tTG biopsia jejunal nu mai este obligatorie. Anticorpii pot fi detectai la pacienii fr
dovezi de atrofie a vilozitilor la biopsie.
Aceti pacieni pot fi n stadiul incipient al bolii. Rezultatul interveniei timpurii cu diet fr gluten este necunoscut.
IgA EMA i IgA tTG pot fi negative la copii <1 an (dezvoltarea incomplet a sistemului IgA). Testarea pentru anticorpi IgG poate fi de ajutor
(nedovedit).
Deficitul de IgA crete riscul de boal celiac de 15 ori.
Pacienii cu boal celiac pot avea autoanticorpi pentru membrana bazal criptic a jejunului fetal uman. Aceti anticorpi par a fi de
specificitate identic celei detectate la anticorpii anti-endomisiali.

453

Anticorpii anti-endoteliali
Anticorpii

mpotriva unei game largi de antigene endoteliale au fost descrise ntr-o varietate a sindroamelor
vasculitice:
LES
vasculita reumatoid
scleroza sistemic
sindrom hemolitic uremic
sindromul Kawasaki
Granulomatoza Wegener
poliarterita microscopic
n timpul respingerii grefei de organ solid.
Prin urmare, semnificaia diagnostic este sczut.
Anticorpii celulelor endoteliale au fost detectai prin imunofluorescen pe rinichi de roztoare, n cultura de celulele
endoteliale umane i linia de celule umane din vena ombilical (EaHy926).
De asemenea, au fost utilizate EIA, immunoblotting i imunoprecipitarea.
Tehnicile au fost dificil de standardizat.
Titrurile ar putea corela cu activitatea bolii n vasculit.
Testul nu este n mod curent disponibil i are o valoare incert clinic.

454

Anticorpii anti-epidermici
(inclusiv
Aceti anticorpi sunt utili
n diagnosticulimunoflurescena
bolilor de piele cu vezicule. directa a pielii)
Pemfigus

bulos
Autoanticorpii sunt ndreptai mpotriva membranei bazale.
Autoanticorpii recunosc dou proteine hemidesmosomale keratinocitare, BP230 i BP180.
Pe DIFF pn la 90% din cazuri au depozite de IgG tipic liniare.
Pe IIF seric numai 70% vor fi pozitivi (folosind esofagul de maimu ca substrat).
Herpes gestaional
Autoanticorpul este ndreptat mpotriva membranei bazale.
Antigenul este proteina BP180.
Depozitele de IgG se vede pe DIF n doar 25% din cazuri. 100% vor avea depozite de C3.
Serul este rareori pozitiv.
Epidermoliza buloas dobndit
Autoanticorpii sunt ndreptai mpotriva a membranei bazale.
Confer IgG i C3 liniare n DIF care nu au caracteristici distinctive de alt coloraie a membranei bazale.
Testul de diagnostic este reprezentat de divizarea biopsiei dintre derm si epiderm prin utilizarea incubaiei cu sare
mult. Imunofluorescenta apare pe partea cutanat. Antigen este procolagenul de tip VII.
Pemfigus vulgaris
Anticorpii recunosc substana intercelular a epidermei i ofer tipic coloraie n "fir de pui" prin DIF i IIF.
Antigenul este desmoglein-1, o molecul de adeziune intercelular din familia caderinelor.

455

Pemfigus foliaceu
Anticorpii recunosc substana intercelular din epiderm i determin tipic o coloraie n "fir de pui" la

DIF i IIF.
Antigenul n pemfigus foliaceu pare a fi diferit de cel din pemfigus vulgar prin immunoblotting.
Cele dou condiii nu sunt uor de distins prin imunofluorescena de rutin.
Pemfigus paraneoplazic
O form paraneoplazic din pemfigus a fost descris cu autoanticorpii pentru desmoplakin I, o
protein desmosomal.
Dermatita herpetiform (DH)
DH determin depozite de granule de IgA. i, uneori, de C3, de-a lungul papilelor dermice la DIF.
Anticorpii endomisiali i gliadinei pot fi prezeni n ser.
DH trebuie s fie difereniat de boal IgA liniar (o boal buloas).
Depozitele lineare de IgA, de multe ori cu lgG i C3. la jonciunea dermo-epidermic.
LES
DIF a pielii la pacientii cu LES, de obicei, prezint depozite granulare grosier inegale a IgG. IgM, C3.
i C4 de-a lungul jonciunii dermo-epidermice (Testul de band lupic).
Caracteristici similare pot fi gsite n pielea cronic expus la soare la persoane fr lupus.
Lichen plan
DIF a pielii unui pacient cu lichen plan prezint caracteristice depozitelede de fibrin n form de
flcri i IgM n epiderm.
Teste n faz solid sunt acum disponibile pentru unii dintre antigeni.
Imunofluorescena direct a pielii cu depozite granuare de sare poate fi de ajutor n localizarea
coloraiei.

456

Anticorpii anti-eritrocite
Anticorpii anti-celule rosii sunt evaluai pentru a testa temperatura de maxim activitate specific pentru antigene eritrocitare
complementul leag hemoliza de aglutinare.
Acest lucru implic vizualizarea celulelelor pacientului roii i serului, i eluatul celulelor.
Celulele pot fi de asemenea tratate cu enzime pentru a spori reactivitatea cu anumite sisteme antigenice.
n anemia hemolitic cald antigenele majore int sunt cele ale sistemului rhesus, dei multe alte antigene au fost raportate ca fiind
implicate.
Anemie hemolitic cald poate fi asociat cu hemoliza idiopatic sau poate fi secundar:
LES
LLC
limfom
infecii virale.
n hemoliza indus medicamentos, exist de multe ori anticorpi pentru neoantigenii celulari induse de droguri.

Anticorpii anti-gangliozide

Anticorpii anti-gangliozide (glicolipide care fac parte din teaca de mielin sialilat) au fost asociai cu o serie de boli neurologice.
Valoarea de diagnostic este limitat la susinerea diagnosticului clinic.
Anticorpii pentru GM1 (i asialo-GM1) i alte gangliozide au fost asociai cu: Sindromul Guillain-Barre (GBS), polineuropatia
demielinizant cronic, neuropatia motorie multifocal, neuropatii paraproteinemice (de obicei IgM monoclonal cu specificitate anti-GML )
S-a sugerat c prezena anticorpilor anti-GM1 poate fi un predictor de rspuns la imunoglobulinele administrate intravenos.
Anti-GD1b este asociat cu:
GBS, neuropatie senzorial.
Anti-GQ1b este asociat cu:
Miller Fisher, variant de GBS (oftalmoplegia extern, ataxie, areflexie), cea mai specific cu oftalmoplegia
neuropatia ataxic cronic (anticorpi IgM).
Anti-GTla este asociat cu varianta Miller Fisher a GBS.
Anticorpii IgM anti- GD1b sunt foarte specifici pentru o neuropatie ataxic cronic rar numit CANOMAD.

457

Anticorpii anti-celule parietale gastrice


Uniti: semi-cantitative.
Limitele normale pentru adulti: negativ.
Principii de testare
IIF folosind stomacul de roztoare (esut multibloc).
Anticorpii heterofili pot produce falsuri pozitive asupra stomacului uman i obolan, dar nu reacioneaz la stomacul oarecelui.
EIA disponibile.
Nu exist nici un standard internaional.
n Marea Britanie, EQA este asigurat prin Schema de Serologie Autoimun General.
Indicaii pentru testare
Suspiciune de anemie pernicioas.
Cele mai multe teste sunt efectuate fr solicitri ca parte a unui "screen de autoanticorpi".
Interpretare
Anticorpii GPC se gsesc la aproape toi pacienii cu anemie pernicioas (PA) n stadii incipiente.
Frecventa scade cu progresia bolii.
Antigenilor auto int sunt - i (3-subunitile din H * K * -ATPaza (pompa de protoni).
Anticorpii sunt asociai cu gastrit atrofic (tip A).
Gastrit antral (tip B) nu este asociat cu anticorpi GPC, dar poate fi asociat cu anticorpi anti celulele productoare de gastrin.
Anticorpii GPC se pot gsi la persoanele asimptomatice. Cu toate acestea, aproximativ 3% pe an vor continua sa dezvolte AP.
Exist o asociere puternic de AP cu bolile tiroidiene:
50% dintre pacienii cu AP vor avea, de asemenea, anticorpi anti-tiroidieni
30% din pacientii cu tiroidit vor avea anticorpi GPC.
Nu exist nici o corelaie a titrului de anticorpi cu boala. Anticorpii anti-celule productoare de gastrin i anti-receptorii de gastrin
(blocarea legrii gastrinei ) au fost de asemenea descrii la pacieni cu AP (8-30%). dar sunt fr valoare clinic de rutin n prezent.

458

Anticorpii anti-gliadin (AGA)


Uniti: calitative.
Interval Normal: 15-20% din copii au anticorpi IgA pentru gliadin n absena bolii celiace.
Principii de testare
EIA pentru anticorpii IgA i IgG mpotriva fraciunii solubile n alcool a glutenului. Indicaii pentru testare
Sensibilitate i specificitate superioar a testelor IgA EMA i IgA TTG fac ca acestea s fie preferate testelor pentru enteropatia sensibil
la gluten.
Sindroamele de ataxie cerebeloas au o posibil asociere slab cu anticorpii gliadinei. Testarea de rutin nu este recomandat din cauza
lipsei de specificitate i sensibilitate.
Interpretarea
Anticorpii gliadinei se gsesc n boala celiac i dermatita herpetiform, dar nu sunt specifici.
AGA se regsesc i n boala Crohn i colita ulcerativ.
La copii, IgA-AGA poate fi vzut n intolerana la laptele de vac i sindromul de malabsorbie post-infecios.
Anticorpii IgG anti-gliadin care apar singuri nu au importan deosebit de diagnostic i pot fi prezeni ntr-o gam larg de condiii
inflamatorii i infecioase intestinale.
Sensibilitatea i specificitatea anticorpilor anti-gliadin IgA sunt de aproximativ 100% i respectiv 95% , n timp ce cifrele pentru anticorpi
IgG sunt de 50% i respectiv 60%.
IgA EMA i IgA TTG sunt testele preferate pentru utilizarea clinic.
Anticorpii IgG anti-gliadin sunt, de asemenea, gsii n cu glomerulonefrita mezangial cu IgA, si pot fi utili ca test de diagnostic.
Boala n sine nu este afectat de aderarea la o GFD.
Rezultatele pozitive sunt, de asemenea, observate la:
copii si adulti cu diabet zaharat (tip I)
rudele de gradul nti ale pacienilor cu boala celiac
pacienii cu sindrom Down (risc crescut de a dezvolta boala celiac ).

459

Anticorpii anti-membran bazal glomerular


Uniti: de obicei calitative
teste cantitative disponibile prin Prus.
Limitele normale pentru adulti: nedetectabil.
Principii de testare
Testul de alegere este EIA, folosind peptidul terminal C al colagenul de tip IV.
Testele F folosind roztoare, primate de grup O i rinichi uman nu sunt recomandate din cauza ratei mari de reacii fals-pozitive i fals
negative: doar 75% din cazurile dovedite vor arta dac sunt pozitive.
Anticorpii pot fi detectai prin DIF a biopsiilor de rinichi i, ocazional, pulmonare (coloraie liniar pe membrana bazal):
IgG i C3 vor fi detectai
IgA ocazional va fi prezent ocazional.
Cuantificarea este util atunci cnd se efectueaz plasmafereza.
Un sistem EQA exist n Marea Britanie.
Indicaii pentru testare
Investigarea glomerulonefritei cu debut rapid.
Investigarea hemoragiei pulmonare i hemoptiziei.
Interpretarea
Anticorpii anti-GBM sunt markerii bolii GBM sau a sindromului Goodpasture. Anticorpii sunt ndreptai mpotriva domeniilor necolagenice a
colagenulu de tip IV. Pot exista i ali antigeni int.
Anticorpii sunt exemple de anticorpi primari patogeni implicai direct n procesul de boal.
Fixare complementului are loc la site-uri de localizare ale anticorpului.Acelai antigen este prezent n ambele membranele bazale
glomerulare i alveolare. Screning-ul tuturor pacienilor cu glomerulonefrit i / sau hemoragie pulmonar trebuie s includ att ANCA ct
i anticorpii GBM.
Aceti pacieni necesit investigaii imunologice de urgen-una dintre puinele ocazii n care acest lucru este necesar.
Hemoragia alveolar este de obicei limitat la pacienii care fumeaz sau sunt expui la ali iritani (vaporii de solvent).
10-35% dintre pacientii cu anticorpi anti-GBM pot avea, de asemenea ANCAs, cu un model P-ANCA, de obicei din cauza anticorpilor
mieloperoxidazei. Semnificaia este incert. Granulomatoza Wegener poate fi prezent cu hemoragia pulmonar i glomerulonefrita.
Screning-ul tuturor pacienilor cu glomerulonefrit i / sau hemoragie pulmonar trebuie s includ att ANCA ct i anticorpii GBM.
Aceti pacieni necesit investigaii imunologice de urgen-una dintre puinele ocazii n care acest lucru este necesar.

460

Anticorpii anti-receptorii de glutamat (mGluR)

Identificai la un numr mic de pacieni cu ataxie i degenerare cerebeloas.


Asociat cu limfom Hodgkin.
De asemenea, identificai la pacienii cu accident vascular cerebral i traumatism cranian.

Anticorpii anti-decarboxilaza acidului glutamic (GAD)

Uniti: AU / ml
Limitele normale pentru adulti: negativ.
Principii de testare
EIA pentru anticorpii GAD65.
Epitopii pentru IDDM i sindromul de persoan rigid sunt diferii i recunoaterea n EIAS difer ntre teste.
Anticorpii pentru GAD67 apar de asemenea, dar sunt cross-reactivi cu GAD65.
Testele individuale nu sunt utilizate clinic.
Immunoblotting-ul poate fi de asemenea utilizat.
Niciun standard EQA sau internaional.
Indicaii
Suspiciunea de IDDM de tip I.
Screening-ul cu anticorpi anti celule islet poate fi mai rapid i mai ieftin.
Suspiciunea de sindromul persoanei rigide.
Interpretarea
Anticorpii anti-Gadi mpotriva epitopilor conformaionali observai n IDDM.
Reacioneaz numai cu GAD65 nativ.
Anticorpii Gadi mpotriva epitopilor liniari vzui n sindromul persoanei rigide. Anticorpii anti-GAD65 au fost gsii n> 60% dintre pacienii
cu sindromul persoanei rigide.
Este cunoscut faptul c enzima este concentrat n neuronii GABAergici implicai n controlul tonusului muscular. Anticorpii pentru GAD67
nu se gsesc n IDDM.

461

Anticorpii antiintestinali (enterocite)


Anticorpii antiepiteliu intestinal pot aprea :
n UC-anticorpii pentru marginea n perie au fost descrise n UC i la unii pacieni cu Yersinia enterocolita
n UC: anticorpii pentru celulele caliciforme din colon
n diareea greu de rezolvat din copilarie i HIV-diaree asociat-anticorpii anti enterocite jejunale i ileale
n sindromul IPEX -anticorpi anti enterocite jejunale i ileale
n sindromul de malabsorbie biliar- IgA anti enterocite ileale
tranzitoriu post-BMT.
Semnificaia acestor anticorpii este incert.
Detectarea se face prin IIF.
Anticorpii heterofili
Acetia nu sunt "autoanticorpi" reali, ci reprezint o surs de confuzie cu autoanticorpi reali.
Ei sunt anticorpi care pot fi n mod normal prezeni n ser i se leag de seciunile de esut, n special esuturi
de roztoare (a se vedea "celul parietal gastric).
Ei sunt deosebit de frecveni la pacienii care au fost transfuzai sau alo-imunizai n alte moduri (sarcini
multiple, grefe de organe).

462

Anticorpii

antihistone

Anticorpii

antihistone sunt markerii pentru lupusul indus medicamentos (95%).


De asemenea, prezeni n LES (pn la 50%).
Determin un model de coloraie omogen anti-nuclear la IIF.
Antigenele int sunt invariabil histonele:
H2A-H2B n lupusul procainamid
Hs, H4 in lupusul indus de hidralazin. Practic toi pacienii cu lupus tratai cu procainamid vor avea anticorpi
antihistone.
Cele mai multe cazuri de lupus indus medicamentos sunt negative pentru anticorpi anti-dsDNA. dei anticorpii anti
ssARN pot fi prezeni.
Teste ELISA comerciale sunt disponibile.
Anticorpii antihistone pot fi detectai prin IIF dup eluarea acidului substratului celular. Este esenial s se asigure c
histonele sunt complet lipsite de contaminare ADN-ului. Acest lucru este greu de fcut, cci ADN-ul trebuie s fie
digerat n prezena inhibitorilor de proteaz pentru a preveni deteriorarea histonelor.
Nu exist nici o schem EQA.

Anticorpii anti-Hsp-90
Anticorpii pentru proteinele de oc termic la mamifere de 90 kDa au fost descrise pn la 50% dintre pacienii cu
lupus i la civa pacieni cu polimiozit.
Antigenul este situat n citoplasm i pe suprafaa membranei.
Ele nu sunt cutate n mod curent.

463

Anticorpii anti-Hu
Anticorpii specifici pentru nucleul de celule neuronale (anti-Hu, ANNA) au fost descrii la unii pacieni cu SCLC
asociat cu sindroame paraneoplazice de tipul neuropatiilor senzoriale sau encefalomielitei.
Anticorpii recunosc protein a nucleilor neuronale 36-42 kDa, n special a celulelor Purkinje, recunoscnd o
protein nuclear de legare a ARN (HUD, Huc. Hel-N1, N2 i Hel-).
Ei trebuie s fie deosebii de anticorpii anti-nucleari non-neuron-specifici.
Modelul de coloraie n imunofluorescent este de pat fin la nivelul nucleilor neuronali; celule gliale nu sunt
colorate.
Immunoblotting-ul i EIA pot fi de asemenea utilizate pentru a detecta anti-Hu. Semnificaia patologic este
incert aa cum ndeprtarea prin plasmaferez nu amelioreaz boala i imunizarea animalelor cu antigenul nu
provoac boala.
Anticorpii urechii interne
Cazurile rare de surditate progresiv se pot datora unui proces autoimun direcionat mpotriva antigenilor din
urechea intern.
Acetia pot fi detectai prin imunofluorescen pe seciuni din urechea intern (fie bovine sau porcu lde
Guineea), cu toate c obinerea materialului corespunztor este extrem de dificil.
Initial se credea c anticorpii pentru tipul II de colagen au stat la baza acestui proces autoimun, dar, mai
recent, s-a demonstrat c antigenul este o protein de oc termic (HSP-2). Un sistem imunoblot comercial este
acum disponibil pentru acest antigen.

464

Anticorpii

antiinsulin (IAA)

Anticorpii

antiinsulin pot fi prezeni n urmtoarele:


Tipul I de IDDM nainte de tratament (40%):
ei sunt prezeni la copiii mici cu IDDM
ei sunt prezeni la civa aduli cu IDDM (4%)
ei dispar odat cu distrugerea progresiv a celulelor islet.
Tratamentul poliendocrinopatiei autoimune cu insulin exogene.
Epitopii recunoscui difer de cei gsii n IDDM pre-tratament.
Autoanticorpii antiinsulin au fost descrii drept cauz a rezistenei la insulin i sunt foarte specifici.
Anticorpi anti-insulin IgE pot fi asociai cu reacii alergice la insulina administrat (RAST disponibil).
Anticorpii pentru receptorul de insulin au fost de asemenea descrii n rezistena la insulin, de obicei, asociat cu
acanthosis nigricans.
Anticorpii

asociai insulinomului (IA2)


Anticorpii IA2 se gsesc n diabetul latent i diabetul de tip I n combinaie cu ali anticorpi (anticorpi anticelule islet,
anticorpii antiGAD-65 i anticorpii antiinsulin) i pot furniza informaii predictive utile.
Prezena a trei sau patru anticorpi ofer un risc de progresie de 60-100%, dei * lui pot persista un interval de timp
ndelungat.
Nu este definit combinaia optim de autoanticorpi .

465

Anticorpii anti- factorul intrinsec


Uniti: calitative.
Limitele normale pentru adulti: negativ.
Principii de testare
RIA sau EIA.
Momentan nu exist o schem EQA de ncredere sau standarde internaionale.
Indicaii pentru testare
Suspiciunea de anemia pernicioas.
Analiza ulterioar a anticorpilor pozitivi anti-celule parietale gastrice.
Interpretare
Anticorpii anti-factor intrinsec sunt foarte specifici pentru anemia pernicioas si se gsesc n pn la 75% din
pacieni (vezi capitolul 4).
Dou tipuri de anticorpi pot fi detectate:
tipul I blocheaz legarea celulelor B la factorul intrinsec
tipul II blocheaz absorbia complexului IF-B12.
Vitamina B exogen interfereaz cu RIA pentru anticorpii de tip I (deoarece testul este un test competitiv
folosind B radiomarcat ).
Testele EIA nu au fost pe deplin satisfctoare.
Valoarea testrii anticorpilor anti-IF este incert deoarece diagnosticul de anemie pernicioas depinde de
demonstrarea asimillrii anormale a B ,. ntr-un test Schilling.
Datorit ingrijorrii cu privire la utilizarea de albumin uman i factorul intrinsec porcin n testul Schilling,
testul este mai puin disponibil pe scar larg.

466

Anticorpii anti-celule insulare pancreatice (ICA)


Unitate de masura: unitati JDF.
Intervalul normal la adult: negativ.
Un titru>40 unitati JDF are o valoarea predictiva pozitiva de 85% pentru diabet.
Principii de testare:
Imunofluorescenta indirecta in ser folosind ca substrat celule pancreatice umane de grup sanguin 0.
Exista un standard international cu un sistem de unitati (unitati JDF).
Indicatii de testare:
Suspiciune de diabet zaharat de tip I.
Screening-ul rudelor de gradul I.
Interpretare
Anticorpii interactioneaza atat cu celule -cat si cu celule -pancreatice:
in DZ tip I exista coloratii pentru ambele
coloratie pentru celulele de tip exclusiv se intalneste in sindromul poliglandular autoimun
unul dintre antigenele recunoscute este GAD65.
Pot sa fie pozitivi cand anticorpii anti-GAD sunt negativi.
Pot fi detectati inca de la debutul diabetului zaharat de tip I.
Sunt detectabili din primul an de la diagnostic.
Sunt pozitivi la >85% din cazurile nou diagnosticate de diabet zaharat de tip 1.
Dispar progresiv, pe masura ce insulele pancreatice sunt distruse.
Apar si in diabetul zaharat de tip II (5-10% cazuri).
La un mic grup de pacienti cu boala endocrina autoimuna multipla, nivelul acestor anticorpi se mentine.
Sunt utili pentru screening-ul rudelor de gradul I. Prezenta lor creste riscul de DZ tip I de 75 de ori.

Prevalenta lor in randul rudelor de gradul I este de 3-4%. Daca ICA sunt prezenti, iar toleranta la glucoza este
scazuta, exista un risc >50% de a dezvolta diabet in urmatorii 5 ani.
Nu exista dovezi clare care sa arate ca determinarea cantitativa ar aduce informatii clinice utile.
Nu a fost inca stabilit rolul determinarii ICA, in comparatie cu determinarea directa a GAD-65, IA2, ZnT8 si IAA in
diagnosticul diabetului zaharat de tip I, diabetului latent si in screening-ul copiilor cu boala celiaca.

Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

467

Jo-1 si anticorpii anti-transferaza

Acesti anticorpi se intalnesc :


la aproximativ 25% din pacientii adulti cu miozita autoimuna
la 68% din pacientii cu miozita, sindrom Raynaud, artrita si boala pulmonara interstitiala (sindromul antisintetaza).
In serul pozitiv pentru anticorpi anti-Jo-1, anticorpii anti-nucleari pot sa fie negativi, fara modelul punctat ce se
observa la alti anticorpi anti-ENA.
In cazul celulelor HEp-2 se poate observa o coloratie citoplasmatica palida variabila.
Prin urmare, anticorpii anti-Jo-1 ar trebui inclusi de rutina in profilul ENA-6.
Antigenele tinta sunt aminoacil-ARNt sintetazele. Jo-1 este antigenul major, dar au mai fost identificate si alte
tipuri.
Jo-1: histidil-ARNt sintetaza.
PL-7: treonil-ARNt sintetaza (nu este reactiva la imunoblot, ?epitop conformational).
PL-12: alanil-ARNt sintetaza.
OJ: isoleucil-ARNt sintetaza .
EJ: glicil-ARNt sintetaza .
lisil-ARNt sintetaza .
Toate se asociaza cu miozita. Numai Jo-1 este comun.
Pot fi prezenti si anticorpi impotriva particulelor de recunoastere a semnalului (signal recognition particle, SRP), in
special in dermatomiozita si polimiozita, dar fara caracteristicile sindromului anti-sintetaza.
In celulele HEp-2, anticorpii anti-SRP confera citoplasmei o coloratie granulara.
Anticorpii anti-Jo-1 pot fi detectati prin ELISA sau imunoblot.
Celelate tipuri se determina prin imunoprecipitare din lizate celulare, urmata de electroforeza in gel de
poliacrilamida.
Schemele de evaluare externa pentru ENA cuprind doar Jo-1, nu si alte antigene.
Pentru Jo-1 este disponibil un standard international.
Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
468

Anticorpii anti-Ki si anti-Ku


Anticorpii anti-Ki

Recunosc o proteina de 32 kDa.

Initial s-a crezut ca sunt identici cu anticorpii anti-Ki, insa la ora actuala se cunoaste ca sunt doua entitati distincte.

Se intalnesc in 10% din cazurile de LES si au un nivel ridicat in forma cu afectarea SNC.

Pot fi depistati prin contraimunoelectroforeza sau Elisa.


Anticorpii anti-Ki (anti-PL-2 sau anti-SL)

Recunosc doua ADN-binding proteins, una de 66 si alta de 86 kDa (protein-kinaze ADN-dependente, implicate in
repararea ADN-ului dublu catenar).

Se intalnesc la pacientii cu LES, BMTC, sindrom Sjgren, poliatrita reumatoida si sclerodermie (frecvent cu miozita)

Pacientii prezinta frecvent sindrom Raynaud.

Mai apar in hipertensiunea pulmonara primara, polimiozita, boala Graves, PTI.

Au valoare diagnostica scazuta.

La imunofluorescenta indirecta se observa o coloratie nucleara si nucleolara punctata, in functie de etapa ciclului
celular.

Anticorpii anti-La (anti-SS-B)

Recunosc o proteina de 48 kDa, care formeaza un complex cu molecule mici de ARN si care este probabil implicata
in procesul de transcriere a ARN polimerazei III.
Aceasta proteina are o secventa comuna cu o proteina retrovirala.
Anticorpii anti-La sunt prezenti in principal in sindromul Sjgren primar.
Sunt rar intalniti in sindromul Sjgren secundar asociat cu poliartrita reumatoida, sclerodermie sau ciroza biliara
primitiva (primary biliary cirrhosis, PBC).
Aproximativ 15 % din pacientii cu LES vor avea anticorpi anti-La.
Acesti anticorpi se asociaza si cu blocul complet atrio-ventricular congenital, dar nu la fel de frecvent ca anticorpii
Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
469
anti-Ro.

Anticorpii anti-LC1 (liver cytosol type 1)

Acesti anticorpi se intalnesc in:


hepatita autoimuna de tip 2, asociata cu anticorpi anti-LKM
colangita autoimuna
Antigenul este reprezentat de FTCD (forminomontransferase cyclodeaminase)
Titrul acestor anticorpi se poate corela cu activitatea bolii.
La imunoflurescenta indirecta, au acelasi aspect cu anticorpii anti-LKM.
Prezenta lor este confirmata prin imunoblot, folosind o proteina de 58 kDa.

Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

470

Anticorpii anti-LKM (liver kidney microsomal) si anti-LM (liver microsomal)

Unitati: titru (semi-cantitativ).

Intervalul normal adult: negativ.


Principii de testare

Imunofluorescenta indirecta prin tehnica tisulara multibloc.

Imunoblot cu antigen purificat pentru confirmare.


Indicatii de testare

Suspiciune de hepatita autoimuna.


Interpretare

Anticorpii anti-LKM se leaga de microzomii din citoplasma hepatocitelor si celulelor tubilor contorti proximali, dar nu
produc colorare si la nivelul tubilor contorti distali.

Sunt frecvent confundati cu anticorpii anti-mitocondriali, dar acestia prezinta o reactie de culoare si cu celule de la
nivelul stomacului si altor tubi renali.

Au fost descrise 3 tipuri de anticorpi anti-LKM: anti-LKM-1, anti-LKM-2 si anti-LKM-3.

Anticorpii anti-LKM-1 recunosc citocromul P450IID6 si se asociaza cu hepatita autoimuna cronica activa de tip 2a si 2b:

tipul 2 debuteaza in copilarie in 50% din cazuri si se asociaza cu anticorpi impotriva celulelor tiroidiene si celulelor
parietale gastrice

tipul 2 se asociaza si cu anticorpi anti-VHC, pe langa anticorpii anti-LKM.

Anticorpii anti-LKM-2 sunt indreptati impotriva citocromului P450IIC8, C9 si respectiv C10, si sunt asociati cu hepatita
indusa de diureticul ticrynafen (acid tienilic).

Anticorpii anti-LKM-3 sunt indreptati impotriva uridin difosfat glucuronil transferazei si au fost pusi in evidenta in
hepatita.

Infectia cu virusul hepatitei D se asociaza si cu anticorpi impotriva laminei nucleare.

Se pot intalni si anticorpi anti-LM (liver microsome), al caror antigen tinta este citocromul P450IA2.

Fluorescenta este cel mai bine evidentiata in hepatocitele perivenoase.


Course 26 - Immunology
- Prof. Dr. Ileana Constantinescu
471
Se asociaza cu hepatita indusa de medicamentul
dihidralazina.

Anticorpii impotriva ansei Henle si anticoagulantul lupic


Anticorpii impotriva ansei Henle

Sunt extrem de rari si au o valoare diagnostica scazuta.

Cazurile prezentate in literatura prezentau acidoza tubulara renala, anemie pernicioasa si ciroza biliara primitiva.
Anticoagulantul lupic
Anticorpii limfocitotoxici

Autoanticorpi impotriva limfocitelor (diferiti de aloanticorpii indusi de sarcina sau transfuzii) s-au observat in:

poliartrita reumatoida

sclerodermie

LES

Rolul acestora in aparitia limfopeniei este neclar.

Nu exista nici o dovada care sa sustina rolul lor in limfopenia comuna variabila.

Testele de rutina pentru acesti anticorpi au o valoare clinica redusa.


Anticorpii anti-Ma

Anticorpii anti-Ma2 se intalnesc la pacientii cu encefalita limbica, in asociere cu tumori ale celulelor germinale
testiculare (78%), si apar la indivizii tineri.

Anticorpii anti-Ma1 si anti-Ma3 se intalnesc la pacientii mai varstnici cu sindroame cerebeloase, in asociere cu
diverse neoplazii (plaman, parotida, san, colon)

Acesti anticorpi reactioneaza cu proteine nucleolare neuronale.


Anticorpii anti-Mi-2

Acesti anticorpi sunt prezenti, de regula, la pacientii cu dermatomiozita steroid-responsiva.

Sunt rar intalniti in polimiozita (<1%).

Sunt indreptati impotriva unui antigen nuclear de 240 kDa (helicaza).

De regula, se observa o coloratie nucleara omogena la nivelul celulelor HEp-2.


Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
472

Anticorpii anti-mitocondriali (AMA)

Unitati: titru (semi-cantitativ).

Intervalul normal adult: titru<1/40.


Principii de testare:

Imunofluorescenta indirecta prin tehnica tisulara multibloc.

Specificitatea este confirmata prin teste de follow-up, bazate pe metoda Elisa si pe imunoblot impotriva unor
antigene purificate.
Indicatii de testare:

Suspiciune de afectiune hepatica autoimuna.


Interpretare

Se observa un model de colorare granulara tipica in citoplasma tuturor celulelor prin tehnica tisulara multibloc.

Se pot confunda cu anticorpii anti-LKM, anti-ribozomali si anti-SRP.

Au fost descrise noua aspecte diferite, desi nu toate sunt detectabile pe sectiunile tisulare standard.

Distinctia dintre aceste aspecte se bazeaza pe recunoasterea diferentelor cantitative intre reactiile de culoare,
pentru diverse populatii celulare.

Doar cateva laboratoare utilizeaza imunofluorescenta pentru determinarea specificitatii acestor anticorpi.

Anticorpii M2 se asociaza cu PBC, peste 95% din acesti pacienti fiind pozitivi.

Pentru confirmarea specificitatii, este necesar ca anticorpii anti-mitocondriali sa fie indreptati impotriva antigenului
E2 prin tehnica Elisa sau imunoblot.

Anticorpii M4 si M8 se intalnesc de regula in asociere cu M2. In acest caz boala este severa.

Prezenta doar a anticorpilor M9 se asociaza cu o forma mai putin severa de boala.

Pacientii cu hepatita cronica autoimuna activa tipul 3 (asociata, de regula, cu anticorpi impotriva unor antigene
hepatice solubile) vor avea frecvent anticorpi anti-mitocondriali. Aceasta entitate poate fi considerata un sindrom
de interferenta intre hepatita cronica autoimuna si PBC.

Anticorpii anti-mitocondriali sunt descoperiti frecvent la pacientii cu tiroidita autoimuna, poliartrita reumatoida,
Course
26 - Immunology
473
sclerodermie si sindrom Sjgren, afectiuni
asociate
clinic cu PBC.- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Anticorpii anti-mitocondriali M2
Unitati: calitativ.
Intervalul normal la adult: negativ.
Principii de testare
Metoda Elisa folosind antigen E2 purificat.
Imunoblot sau line blot.
Indicatii de testare
Confirmarea specificitatii AMA prin imunofluorescenta.
Interpretare
La ora actuala, se stie ca antigenul autoanticorpilor anti-mitocondriali M2 este reprezentat de componenta E2 din
complexul piruvat dehidrogenaza.
Specificitatea acestor anticorpi pentru PBC se apropie de 100%.
Antigene tinta sunt si componentele E1- si E1-, precum si subunitatea E2 a dehidrogenazei cu catena ramificata.
Pentru a detecta o posibila asociere intre anticorpii anti-mitocondriali si alte afectiuni, in afara cirozei biliare
primare, se indica screening-ul serurilor AMA-pozitive, in vederea identificarii anticorpilor impotriva antigenului M2,
pentru a stabili specificitatea acestora.
Se recomanda ca screening-ul pentru PBC sa fie realizat de prima intentie prin imunofluorescenta indirecta (se pot
identifica aspecte non-M2).

Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

474

Anticorp

Antigen tinta

Caracteristicile reactiei de culoare

M1

Cardiolipina

Tubii distali++

M2

Complexul piruvat (2-oxo-acid)


dehidrogenaza

Tubii distali++
Celulele parietale++

M3

Necunoscut

M4

Sulfit oxidaza

Tubii proximali P1, P2, P3 ++


Tubii distali ++
Celulele parietale ++
Tubii proximali P1, P2, P3 +
Tubii distali ++
Celulele parietale ++

M5

Necunoscut

Afectiuni asociate

Sindromul antifosfolipidic din sifilis


(tipul 1 si 2)
PBC
Se mai intalnesc si in PR si
sclerodermie
Sindrom lupus-like

PBC (asociati frecvent cu M2)


Sindrom de interferenta intre PBC si
sclerodermie

Tubii proximali P1, P2 ++

Boli de tesut conjunctiv

Tubii proximali P3 +
Celulele parietale +

Asociati cu anticorpi anti-2-GPI in


sindromul antifosfolipidic

M6

Monoamin oxidaza B

Tubii proximali P1 ++
Ansa Henle ++
Celulele sistemului APUD, stomac ++

Hepatita indusa de iproniazid

M7

Sarcozin dehidrogenaza

Tubii distali ++
Tubii proximali P2, P3 +

Miocardita

M8

Necunoscut

Tubii distali ++
Tubii colectori ++

PBC (asociati frecvent cu M2)

M9

Glicogen fosforilaza

Tubii distali ++
Tubii colectori ++

PBC (forma mai atenuata)


Hepatita autominuna

475

Anticorpii anti-MuSK

Anticorpii anti-receptor pentru tirozinkinaza specific musculara sunt prezenti in miastenia gravis, forma fara
anticorpi anti -receptor pentru acetilcolina.
Anticorpii anti-MuSK interfereaza cu semnalizarea indusa de agrina, un ligand derivat din nerv. MuSK si agrina sunt
necesare pentru formarea jonctiunii neuromusculare.
Cei mai multi pacienti sunt femei, au o afectare oculara mai putin marcata si sunt de origine afro-caribiana.

Anticorpii anti-MND (multiple nuclear dots)

Doua aspecte distincte pot fi identificate la nivelul celulelor Hep-2.


Nsp-1: aspect cu 2-6 puncte localizate in jurul nucleolului.

Anticorpi anti-p80 coilina (indreptati impotriva corpilor Cajal)


Nsp-2: aspect cu 5-10 puncte (pana la 30).

Anticorpi indreptati impotriva unei proteine nucleare solubile Sp100.

Sunt denumiti frecvent pseudo-centromer, dar nu exista reactia de culoare a placii metafazice ca in cazul
anticorpilor anti-centromer.

Acest aspect se asociaza cu un subgrup de pacienti cu ciroza biliara primitiva, in special cei care nu prezinta
anticorpi anti-M2.

Anticorpii anti-MAG (myelin-associated glycoprotein)

Anticorpii anti-MAG de tip IgM se asociaza cu polineuropatii paraproteinemice, in care paraproteina este o Ig de tip
M (nu IgG sau IgA).
Nivelul de anticorpi nu se coreleaza cu severitatea afectarii nervoase, dar indepartarea anticorpilor prin
plasmafereza sau imunosupresie poate sa amelioreze neuropatia.
In cazuri rare, anticorpii anti-MAG sunt prezenti in sindromul Guillan-Barr, scleroza multipla si miastenia gravis.
Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

476

Factorii nefritici

Factorii nefritici sunt autoanticorpi de tip IgG sau IgM, care stabilizeaza fractiunile activate ale sistemului complement si previn inactivarea lor normala de catre
proteinele de control. Au fost identificate patru tipuri.
Factorul nefritic C3

Autoanticorp impotriva C3-convertazei (C3bBb) de pe calea alterna, care stabilizeaza convertaza si previne degradarea naturala a acesteia de catre factorii H si I.

Recunoaste componenta Bb a convertazei, permitand activarea continua si necontrolata a componentei C3.

Este identificat datorita efectului asupra mobilitatii componentei C3 la electroforeza, utilizand imunofixarea. Rezultatul este redat sub forma prezentei sau
absentei sale din ser.

Pacientii cu glomerulonefrita mezangiocapilara de tip II si/sau lipodistrofie partiala care prezinta un nivel foarte scazut al C3, ar trebui supusi screening-ului
pentru identificarea factorului nefritic C3.

Nu toti pacientii cu lipodistrofie partiala care au factor nefritic C3 vor dezvolta afectare renala, desi sunt expusi la un risc crescut.

Nu toti pacientii cu factor nefritic C3 prezinta lipodistrofie partiala.


Factorul nefritic C4

Este un autoanticorp rar intalnit, care stabilizeaza forma activata a lui C4 (C4bC2a) si determina o activare intensa a primei parti a caii clasice.

Avand in vedere ca procesele reglatorii normale sunt intacte la nivelul lui C3, reactia nu mai avanseaza.

Nivelurile C3 si C4 sunt de regula scazute.

Se asociaza cu LES si cu alte tipuri de glomerulonefrita.

Se detecteaza prin studii electroforetice in ser activat, utilizand imunofixarea.


Factorul nefritic dependent de properdina

Factor nefritic de pe calea alterna, care cliveaza incet C3, C5 si C9 si este dependent de prezenta properdinei

Este termolabil.

Apare in alte tipuri de glomerulonefrita mezangiocapilara.


Anticorpii anti-C1q

Sunt prezenti in LES si glomerulonefrita mezangiocapilara

Recunosc componenta activata C1q (cuplata cu anticorp sau in faza solida).

Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

477

Anticorpii anti-neuronali si anticorpi anti-nucleari neuronali (ANNA)


Anticorpii anti-neuronali

Reactioneaza cu un antigen de suprafata de 96kDa de la nivelul neuronilor si apar in special la pacientii cu lupus neuropsihiatric.

Pot fi detectati prin imunofluorescenta pe linii celulare de neuroblastom uman sau prin Western blotting.

Pot fi identificati in serul pacientilor cu LES (11%), chiar si in absenta lupusului neuropsihiatric.

Aproximativ 74% din pacientii cu lupus neuropsihiatric vor prezenta acesti anticorpi.

S-a sugerat ca titrul acestor anticorpi se coreleaza cu gradul afectarii neuropsihiatrice.

Sunt mai specifici pentru lupusul neuropsihiatric decat anticorpii anti-ribozomali P.

Anticorpii anti-Yo recunosc citoplasma celulelor Purkinje.


Anticorpii anti-nucleari neuronali (ANNA)

ANNA-1 (anti-Hu) reactioneaza cu toti nucleii neuronali

ANNA-2 (anti-Ri) reactioneaza numai cu nucleii neuronali centrali, nu si periferici

ANNA-3 sunt extrem de rari si recunosc o proteina de 170kDa din neuronii complet diferentiati si din podocite.

Anti-Ma1, -Ma2 (Ta), -Ma3 sunt exprimati pe nucleolii neuronali

Anti-Zic4
Anticorpii anti-neutrofile

Anticorpii indreptati impotriva antigenelor de suprafata a neutrofilelor pot sa apara in neutropenia autoimuna.

Datorita receptorilor Fc pentru IgG de pe neutrofile, este foarte dificil de dovedit fara echivoc prezenta anticorpilor anti-neutrofile, nici
una din tehnicile actuale nefiind satisfacatoare in intregime.
Testele utilizate includ:

aglutinarea neutrofilelor, fagocitoza anticorp-mediata a neutrofilelor de catre macrofage, liza anticorp-dependenta, flow citometrie.

Anticorpii specifici pentru nucleii neutrofilelor, care reactioneaza cu antigene necunoscute, sunt prezenti in poliartrita reumatoida
(PAR) cu vasculita, in special in sindromul Felty (PAR, splenomegalie, vasculita si ulceratii ale membrelor inferioare, neutropenie).

Coloratia nucleara omogena este prezenta doar la nivelul neutrofilelor, nu si al hepatocitelor sau celulelor HEp-2.

Importanta lor tine mai mult de potentialul de a produce confuzii in testarile pentru ANCA, unde pot fi confundati cu aspectul
perinuclear de catre cei neexperimentati.

Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

478

Anticorpii anti-citoplasma a neutrofilelor (ANCA)

Unitati: titru.

Intervalul normal la adult: titru < 1/10.


Principii de testare

ANCA se identifica pe granulocite umane fixate cu etanol.

Alte metode de fixare nu sunt recomandate de catre Declaratia Internationala de Consens.

Modelul P-ANCA rezulta din redistribuirea unor antigene citoplasmatice, atunci cand etanolul rece este folosit pentru a fixa
neutrofilele umane.

Rezultatele pozitive ar trebui urmate de teste Elisa sau imunoblot antigen-specifice.

Monitorizarile seriate ale tritrului ar putea fi utile.


Indicatii de testare

Hemoragia pulmonara din glomerulonefrita rapid progresiva.

La pacientii noi, trebuie determinati intotdeauna atat anticorpii ANCA cat si anticorpii anti-MBG.
Interpretare (vezi Tabelul 18.2)

90% dintre pacientii cu granulomatoza Wegener (GW) vor fi C-ANCA+.

5-10% dintre pacientii cu GW vor fi ANCA-.

Anticorpii sunt prezenti atat in forma sistemica cat si in cea localizata de GW.

Meta-analizele publicate pana in prezent au aratat o sensibilitate de 66% si o specificitate de 98% a acestor anticorpi pentru
granulomatoza Wegener.

30% din pacientii cu poliangeita microscopica si sindrom Churg-Strauss vor fi C-ANCA+.

Antigenul C-ANCA este proteinaza 3 (Pr3), o proteina granulara exprimata si la suprafata neutrofilelor.

Modelul perinuclear (P-ANCA) este mai putin intalnit in granulomatoza Wegener si poliangeita microscopica, si mai frecvent
in alte forme de vasculita severa, inclusiv sindromul Churg-Strauss, LES si vasculita reumatoida.

Anticorpii atipici ANCA (X-ANCA) pot sa apara in bolile inflamatorii intestinale, in special in formele cu afectare hepatica
(colangita sclerozanta primitiva).

Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

479

Interpretarea reactiei de culoare ANCA


Antigen tinta

Aspect de culoare

Asociere clinica

C-ANCA (90%)
P-ANCA (2%)

GW, poliangeita microscopica, Sd. Churg-Strauss (30%)

P-ANCA (70%)
P-ANCA (5%)

GW, poliangeita microscopica, Sd. Churg-Strauss (60%), GBM


(30%)

Azuocidina (CAP37)

P-ANCA

Incert

-glucuronidaza

P-ANCA

Incert

Bactericidal
permeability-increasing protein (BPI)

C-ANCA (4%) - ANCA plat'


atipic

Fibroza chistica (50%)

Catepsina G

P-ANCA (5%)
X-ANCA

Elastaza

P-ANCA (8%)
X-ANCA

Proteinaza 3

Mieloperoxidaza

Lactoferina

Lizozim

Colangita sclerozanta, colita ulcerativa


LES (neuro-LES), LES indusa de hidralazina, poliartrita
reumatoida, colita ulcerativa

P-ANCA (10%)
X-ANCA

Boala inflamatorie intestinala, PBC, AIH, LES, PAR

C-ANCA
P-ANCA

Incert

Exista numeroase antigene care determina producerea de C-ANCA si P-ANCA.


Anticorpii impotriva antigenelor nucleare si MBG pot sa coexiste cu ANCA, ducand la dificultati de diagnostic.
In caz de incertitudine, a se verifica aspectul fluorescent prin tehnica multibloc pentru a exclude ANA.
Monitorizarea seriata C-ANCA poate fi utila, deoarece un titru in crestere ar putea indica o recidiva a GW.
Este posibil ca pacientii cu vasculita tratata sa ramana slab ANCA+ timp de mai multi ani in remisie clinica.
Nu se cunoaste sigur daca monitorizarea seriata a P-ANCA are vreo relevanta.
In purpura Henoch-Schonlein au fost identificati ANCA de tip IgA.

Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

480

Anticorpii anti-receptor NMDA (N-metil-d-aspartat)

Anticorpii anti-NR1 si anti-NR2 au fost asociati cu encefalita limbica, LES si unele forme de epilepsie.
Exista si o asociere cu teratoamele ovariene sau mediastinale care exprima receptorul NMDA, desi pot sa apara si cazuri
fara neoplazie.
Anticorpii anti-nucleari (ANA)

Unitati: semi-cantitativ.

Intervale normale:

varsta < 18, titru <1/20

varsta 18-65, titru < 1/40

varsta >65, titru <1/8.


Principii de testare

Testarea se realizeaza prin imunofluorescenta indirecta utilizand tehnica multibloc pe celule HEp-2.

Se considera ca celulele HEp-2 modificate genetic (HEp-2000) exprima niveluri mai ridicate de antigen Ro. In practica de zi
cu zi, acest fapt nu ofera prea multe avantaje daca microscopistul este unul experimentat.

Antigenele Ro pot fi extrase din ficatul rozatoarelor, producand astfel rezultate fals-negative (lupus ANA-negativ'). Aceste
antigene vor fi identificate prin utilizarea in paralel a celulelor HEp-2.

Celulele HEp-2 sunt mai sensibile. Drept urmare, screening-ul realizat cu ajutorul acestora va determina o crestere a
ponderii de rezultate fals-pozitive in comparatie cu cel realizat pe ficat de rozatoare.

Celulele HEp-2 sunt utile pentru identificarea aspectului de culoare.

Testele de screening Elisa au rolul de a reduce numarul de teste negative realizate prin imunofluorescenta.

Numai anticorpii de tip IgG au relevanta clinica. Screening-ul ar trebui realizat cu anticorpi anti-FITC umani de tip IgG si nu
cu anticorpi polivalenti.

Dilutia initiala a serului pentru screening trebuie modificata in cazul copiilor.

Sunt necesare controale titrabile adecvate.

Rezultatele raportate ar trebui sa includa aspectele semnificative.

Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

481

Sunt disponibile schemele de control extern: performanta este variabila.


Microscoapele moderne fluorescente afecteaza semnificativ rezultatele titrarii.
Sunt disponibile standarde internationale.
Indicatii de testare
Suspiciune de boala de tesut conjunctiv.
Interpretare

Anticorpii anti-nucleari sunt asociati cu bolile de tesut conjunctiv.


Doar anticorpii de tip IgG sunt semnificativi.
ANA de tip IgM sunt nespecifici si apar frecvent dupa infectii virale.
Pacientii ocazionali cu boala de tesut conjunctiv au doar anticorpi ANA de tip IgM.
ANA de tip IgM sunt prezenti in poliartrita reumatoida (cross-reactivitate cu factorul reumatoid IgM).
Titrul ANA de tip IgG este dependent de varsta.
Serurile ANA-pozitive cu titru scazut, intalnite la persoanele in varsta, trebuie interpretate cu precautie, in contextul
semnelor si simptomelor relevante clinic.
In functie de aspectul ANA se identifica antigenele corespunzatoare si semnificatia acestora.
Testele de follow-up cu anticorpi anti-ENA si anti-ADNdc sunt necesare pentru a explora in totalitate specificitatea
antigenica identificata prin imunofluorescenta indirecta.
Datorita timpului de injumatatire lung al autoanticorpilor, nu este necesar ca determinarea lor sa se realizeze mai
des decat o data la 3 saptamani (cu exceptia situatiei in care pacientul a fost supus plasmaferezei).
Identificarea unor anticorpi ANA intens pozitivi reprezinta un indicator pentru testele de confirmare, inclusiv pentru
anticorpi anti-ADNdc, anti-ENA si, daca este cazul, anti-histone.

Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

482

Modelul de coloratie al lui


Hep-2

Antigen(e)

Boli asociate

Coloratia nucleara
Nuclear/nucleolar omogen(nucleoli
negativi)

ADNds, hstone,topoizomeraza 1, KU

LES

Membrana nucleara

histone

LES, LES indus medicamentos

Pori nucleari

Laminele A,B,C

Boala hepatica autoimuna, sindromul


antifosfolipidic, vasculita
leucocistoclastica

Nuclear periferic

Proteina de por gp210

Ciroza biliara primitiva

Matrix nuclear (pete grosiere)

ADNds

LES

Pete grosiere

hh-RNP

LES

Pete fine

U1-RNP, SM,Ki

LES, MCTD

Coloratie nucleara granulara

Topoizomeraza 1 (Scl-70)

Scleroza sistemica

Pete fine si grosiere

PCNA

LES

Centromeri(condensati in metafaza)

Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu


CENP-A,-B,-C
CREST, sclerodermia limitata

483

Anticorpii impotriva matricei nucleare:

Aspectul este de pete grosiere la nivelul celulelor HEp-2.


Se pare ca specificitatea este indreptata impotriva ARN-ului nuclear heterogen si a proteinelor de la nivelul matricei. Cel putin patru
proteine, cu greutati moleculare de 70, 31, 23, si respectiv 19kDa, sunt recunoscute prin imunoblot.
Determinantul proteinei de 70kDa este U1-RNP.
Acesti anticorpi se intalnesc rar, fiind prezenti in lupus si in formele nediferentiate ale bolilor de tesut conjunctiv.

Anticorpii anti-MSA (Nuclear mitotic spindle antibodies)


Anticorpii pot fi analizati doar la nivelul celulelor HEp-2. Sunt rari si nespecifici, putand fi intalniti in:

LES

Poliartrita reumatoida

CREST

BMTC

Sindromul Sjogren.
Aspecte descrise
NuMA (nuclear mitotic apparatus protein, MSA-1) prezinta o fluorescenta concentrata la polii fusului de diviziune:

nespecifici (boli de tesut conjunctiv).


Anticorpii anti-tubulina coloreaza fibrele fusului de diviziune:

afectiuni post-infectioase si autoimune

titrui scazute la indivizii sanatosi.


Anticorpii anti-MSA prezinta doua aspecte:
MSA-2 nu coloreaza celulele in interfaza si mai este denumit uneori mid-body:

este asociat cu sclerodermie si sindrom Raynaud.


MSA-3 prezinta o coloratie nucleara densa in anumite celule aflate in interfaza si doua seturi de granule discrete pe
ambele parti ale placii de diviziune:

antigenul este CENP-F


484
Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

rar, acest aspect se poate intalni in tumorile de tract respirator.

Anticorpii anti-por nuclear

Anticorpii indreptati impotriva unui antigen de por nuclear de 210kDa au fost descrisi in aproape 27% din cazurile de ciroza biliara
primitiva (pe langa aspectul de puncte nucleare multiple).
La imunofluorescenta indirecta pe celulele HEp-2, se obtine un aspect perinuclear punctat.

Anticorpii anti-nucleolari

Anticorpii anti-nucleolari vor fi identificati la un screening de rutina pe ficat de rozatoare. Sunt mai usor de
identificat pe celulele HEp-2, pe care se observa trei aspecte diferite.
Aspect nucleolar patat cu puncte fine nucleare: anticorpii recunosc ARN-polimeraza I; apare la 4% dintre pacientii cu
sclerodermie (afectiune difuza).
Aspect nucleolar omogen:
Anticorpii recunosc PM-Scl si Ku
Aspect nucleolar in gramezi (clumpy) cu puncte nucleare:

anticorpii recunosc fibrilarina, asociata cu U3-RNP


prezenti la 8% dintre pacientii cu sclerodermie, in special la cei cu afectare cardiopulmonara.

Alte antigene nucleolare pentru care s-au identificat autoanticorpi:

Nor-90, o proteina de 90kDa de la nivelul organizatorului nucleolar (aspect nucleolar patat pe substrat HEp-2)
To, o proteina de 40kDa asociata cu o subunitate 7S sau 8S ARN; se asociaza cu hipertensiune pulmonara si afectare intestinala in
sclerodermie
o particula RNP care include ARN polimeraza III.

Anticorpii anti-ovarieni

Sunt anticorpi identificati prin imunofluorescenta indirecta prin tehnica tisulara multibloc (glande suprarenale, ovar, testicul, hipofiza).
Sunt utili pentru a identifica infertilitatea provocata de insuficienta autoimuna primara.
Sunt prezenti la 15-50% dintre pacientii cu insuficienta ovariana prematura.
Pacientii pot prezenta si anticorpi indreptati impotriva glandelor suprarenale (cross-reactivitate cu anticorpii impotriva celulelor
steroidiene) si glandei tiroide.
Anticorpii anti-ovarieni recunosc enzima P450scc.
Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
485
Anticorpii indreptati impotriva 3-hidroxisteroid dehidrogenazei pot fi un marker mai sensibil pentru insuficienta ovariana prematura
(autoimuna).

Anticorpii anti-paratiroidieni
Sunt prezenti la pacientii cu:

hipoparatiroidism idiopatic
hipoparatiroidism asociat cu alte endocrinopatii
candida cutaneo-mucoasa cronica
Se identifica prin imunofluorescenta pe paratiroida umana provenind de la indivizi de grup 0.
Sunt imposibil de detectat daca sunt prezenti ANA sau anticorpi anti-mitocondriali.
Prin urmare, acest test ar trebui realizat in paralel cu testarea standard prin tehnica tisulara multibloc.
Serurile de control sunt extrem de greu de obtinut.

Anticorpii anti-PCNA (proliferating cell nuclear antigen)

Antigenul recunoscut de acesti autoanticorpi este exprimat doar in anumite etape ale ciclului celular.
Se poate identifica cu usurinta doar pe substrat HEp-2, aspectul fiind de granule de marimi variabile in anumite celule
Antigenul este o proteina de 33kDa ce constituie un cofactor al ADN-polimerazei.
Antigenul PCNA a fost considerat eronat identic cu ciclina.
Sunt detectati la aproximativ 3% din pacientii cu LES, dar nu par sa identifice un anumit subgrup clinic.

Anticorpii anti-hipofizari
Acesti anticorpi au fost descrisi in mai multe afectiuni:

un grup de afectiuni endocrine cu mediere centrala, printre care hipofizita limfocitara autoimuna (pozitivi in 70% cazuri) si
hipopituitarism autoimun (pozitivi in 30% cazuri)
sindromul empty sella
anumite tumori hipofizare
unii pacienti cu diabet zaharat insulino-dependent.
Anticorpii se identifica de regula prin imunofluorescenta pe sectiuni hipofizare sau pe linii celulare hipofizare.
Acesti anticorpi recunosc un antigen citoplasmatic de 49kDa.
Valoarea lor diagnostica este incerta.
Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Nu sunt disponibiile seruri comerciale de control.

486

Anticorpii anti-trombocitari

Autoanticorpii anti-trombocitari (spre deosebire de aloanticorpi) se gasesc la pacientii cu PTI.


Se intalnesc si in alte afectiuni asociate cu trombocitopenie:

HIV

boli de tesut conjunctiv

purpura trombotica trombocitopenica (PTT)

trombocitopenia indusa de heparina.


Au fost descrise mai multe tehnici pentru identificarea acestor anticorpi:

fagocitoza de catre neutrofile


activarea limfocitara
RIA
Elisa
flow-citometrie.
Cand vor aparea tehnici mai sensibile, la peste 90% din pacientii cu PTI se vor pune in evidenta IgG asociati cu trombocitele.
Nu exista un consens in ceea ce priveste cea mai buna tehnica sau valoarea testelor de rutina.
Exista diverse antigene tinta, printre care si GP lb, lIb si IlIa.
Aloanticorpii anti-trombocitari reactioneaza cu antigenul PLA1.

Anticorpii PM-Scl (sau PM-1)

Sunt prezenti in sindromul de interferenta intre polimiozita si sclerodermie.

Se pot intalni si la pacientii cu dermatomiozita/polimiozita sau cu sclerodermie.

Poate sa existe un risc ridicat de afectare renala la pacientii cu sindrom de interferenta.


Se pare ca antigenul tinta este reprezentat de un complex format din 11 proteine de la nivelul nucleolului si nu numai:

doua antigene majore sunt PM/Scl-100 si PM/Scl-75.

Aspectul imunofluorescentei pe substrat HEp-2 este variabil, fiind caracterizat printr-o coloratie nucleolara omogena, cu pete nuclere
atipice si colorare citoplasmatica.

Identificarea se realizeaza de regula prin imunodifuzie


Coursesau
26imunoblot.
- Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
487

Anticorpii anti poli-(ADP-riboza) polimeraza

Acesti anticorpi indreptati impotriva unei proteine de 116kDa au fost raportati in sindromul Sjogren si in asociere cu neuropatia.
Nu sunt cautati de rutina.

Anticorpii impotriva celulelor Purkinje


Anticorpii RA-33 si RANA (rheumatoid-associated nuclear antibodies)
Anticorpii RA-33

Sunt considerati specifici pentru poliartrita reumatoida.


Reactioneaza cu un antigen nuclear non-histonic de 33kDa din celulele HeLa.
Nu exista date suficiente pentru a evalua utilitatea lor.

Anticorpii RANA (Rheumatoid-associated nuclear antibodies)

Daca se utilizeaza ca tinta linii celulare infectate cu EBV, in serul pacientilor cu poliartrita reumatoida si boli de tesut conjunctiv se pot
identifica anticorpi care reactioneaza numai cu nuclei infectati cu EBV, nu si cu nuclei normali.
Acest test nu are valoare de test de rutina.

Anticorpii anti-recoverina

Biopsia renala (imunofluorescenta directa)

Imunofluorescenta directa (IFD) pe piese de biposie renala este o parte esentiala din evaluarea bolii renale.
IFD ar trebui realizata intotdeauna in paralel cu examinarea biopsiilor prin coloratii standard si microscopie electronica.
Colorarea ar trebui sa includa antiseruri impotriva IgG, IgA, IgM, C3, C4 si fibrinogenului.
Depozitele lineare de IgG din glomeruli reprezinta o caracteristica a bolii cu anticorpi anti-MBG.
Depozitele de IgA sunt dense intr-un model pe segmente in nefropatia cu IgA.
Purpura Henoch-Schonlein se poate asocia cu depozitele de IgA, dar si cu depozitele de fibrina.
In glomerulonefrita membranoproliferativa de tip II asociata cu un factor nefritic, exista depozite abundente de C3 la nivelul MBG, fara
imunoglobuline.
Depozite difuze de IgG si C3, sau numai de C3, se intalnesc in glomerulonefrita post-streptococica.
In LES poate sa apara orice aspect de boala renala, fiind asociata de regula cu depozite de IgG, IgM si complement, cu distributie
488
variabila.
In nefrita tubulo-interstitiala, pot sa existe anticorpi impotriva membranei bazale tubulare.

Anticorpii anti-reticulina

Sunt nespecifici.
Se intalnesc in:

boala celiaca

boala inflamatorie intestinala, in special in formele care prezinta si afectare renala.


La persoanele in varsta pot sa apara si in absenta afectarii clinice.
Vor fi detectati in cadrul screening-ului autoimun prin tehnica tisulara multibloc.
In caz de suspiciune de boala celiaca, ar trebui solicitati si anticorpii anti-endomisium sau anti-tTG .
Anticorpii anti-reticulina de tip IgA sunt putin mai specifici pentru boala celiaca decat cei de tip IgG , insa sensibilitatea si specifictatea este mai scazuta
decat pentru anticorpii anti-endomisium si anti-tTG.
Au fost descrise cinci aspecte diferite de imunofluorescenta date de anticorpii anti-reticulina.
Doar aspectul R1 este asociat cu boala celiaca.
Se pare ca anticorpii anti-reticulina-R1 de tip IgA au o specificitate de 98% dar o sensibilitate de numai 25% pentru boala celiaca.
Laboratoarele nu mai raporteaza de rutina anticorpii anti-reticulina.
Identificarea unui aspect clar pentru anticorpii anti-reticulina-R1 ar trebui sa determine testarea automata pentru anticorpii anti-endomisum sau anti-tTG in
laboratorul respectiv.

Anticorpii anti-retinieni (S100) si anticorpii CAR (cancer-associated retinopathy)

Anticorpii impotriva antigenelor retiniene (S100) au fost identificati in numeroase tipuri de afectiuni oculare cronice inflamatorii de la nivelul
tractului uveal, inclusiv sindromul Vogt-Koyanagi-Harada.
Acesti anticorpi nu sunt specifici unei afectiuni.
La ora actuala valoarea lor diagnostica este incerta.
Pot sa determine demielinizarea fibrelor nervului optic.
Anticorpii CAR au fost descrisi ca fenomen paraneoplazic la pacientii cu sindrom de retinoptie asociata cancerului, intalnit uneori in cancerul
pulmonar cu celule mici.

Acesti anticorpi se leaga de nucleul celulelor canceroase mici.

Antigenul major este recoverina, o proteina de legare a calciului

a-enolasa este un autoantigen minor

anticorpii anti-CV2/anti-CRMP5 se pot asocia cu CAR.


In uveita indusa de cristalin, o afectiune rara ce poate sa apara dupa o trauma sau o interventie chirurgicala, apar anticorpi circulanti
impotriva proteinelor de la nivelul cristalinului.
489
Antigenul tinta din retinopatia asociata melanomului nu este inca bine caracterizat. Pacientii prezinta fotopsie orbitoare. Autoanticorpii se
leaga la celulele bipolare retiniene

Factorul reumatoid (FR)

Unitati: titru , UI/mL


Intervalul normal la adult:

titru, <1/80

<30UI/mL
Principii de testare

Testele depisteaza anticorpii anti-imunoglobulina.

Initial, factorul reumatoid a fost identificat prin testul aglutinarii celulelor de oaie (SCAT, testul Rose-Waaler). La ora actuala acest test
nu mai este utilizat.

In prezent se identifica prin teste de aglutinare cu latex sau cu particule, teste Elisa, nefelometrie sau turbidimetrie.

Este preferata determinarea in UI/mL, insa testele de aglutinare cu latex, care sunt sensibile dar nespecifice, reprezinta o metoda
accesibila de screening.
Testele semi-cantitative de aglutinare cu particule sunt mai putin utilizate:

pot fi susceptibile la interferente cu fibronectina serica.

Exista scheme de evaluare externa si standarde internationale.


Indicatii de testare

Singurele indicatii de testare sunt la pacientii cu poliartrita reumatoida manifesta clinic.

Nu reprezinta un test de screening pentru poliartrita reumatoida.

Nu are valoare diagnostica la persoanele varstnice, putand fi prezent in mod normal la cele sanatoase.
Interpretare

Este un test nespecific deoarece identifica imunoglobuline de orice subtip, care reactioneaza cu regiunea Fc a altor imunoglobuline.
FR poate sa apara in numeroase afectiuni:

Infectii virale, infectii bacteriene cronice, mielom, limfoame, numeroase boli de tesut conjunctiv, varsta inaintata (in acest caz nu se
asociaza cu o afectiune).

In mielom, paraproteinele cu activitate de FR pot sa determine aparitia unei crioglobuline de tip II.

In infectii si boli de tesut conjunctiv, factorii reumatoizi policlonali pot sa determine aparitia unei crioglobuline de tip III.

Pacientii cu PAR pot sa fie pozitivi sau negativi pentru FR.

Cei cu boala progresiva si cu vasculita au, de regula, titruri ridicate de FR.

Titrul FR se coreleaza in mica masura cu activitatea bolii, monitorizarea sa avand astfel o valoare diagnostica scazuta. Titrul PCR este
mai util in acest caz.
490

Solicitarea FR nu este utila la persoanele in varsta, deoarece un rezultat pozitiv nu este neaparat patologic.

In prezent nu exista suficiente dovezi ca determinarea FR de tip IgA ar fi utila.

Anticorpii anti-Ri

Sunt anticorpi anti-nucleari neuronali rar intalniti, depistati la cateva femei cu cancer de san sau cancer pulmonar
cu celule mici, in asociere cu ataxie, mioclonus si opsoclonus.
Recunosc doua proteine, una de 55kDa si alta de 80kDa (Nova-1, Nova-2), care se gasesc in toti nucleii neuronali.
Pot fi detectati prin imunofluorescenta si imunoblot.

Anticorpii anti-ribozomali (ribozomali P)

Anticorpii anti-ribozomali si, in special, cei indreptati impotriva ribonucleoproteinei ribozomale (rRNP) se asociaza
in special cu LES (aproximativ 5-12% din pacienti).

Majoritatea pacientilor cu lupus neuropsihiatric vor avea anticorpi anti-ribozomali P. Nivelul anticorpilor se
coreleaza cu activitatea bolii.

Se pot intalni si in poliatrita reumatoida.


Anticorpii recunosc trei fosfoproteine (PO, P1, P2):

Antigenele sunt diferite fata de anticorpii impotriva RNP.

Anticorpii anti-ribozomali si anti-ribozomali P sunt identici.

Produc frecvent confuzii de diagnostic deoarece pot fi interpretati ca anticorpi anti-mitocondriali de catre
microscopistii neexperimentati.

Reactioneaza deosebit de puternic cu celulele principale gastrice ale rozatoarelor precum si cu cele pancreatice.

La nivelul celulelor HEp-2 exista un aspect patat fin al citoplasmei si o colorare a nucleolilor.

Daca apar la screening, anticorpii ar trebui titrati si raportati.

Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

491

Anticorpii anti-RNP

Recunosc mai degraba RNP nuclear, decat ribozomal.


Exista cateva complexe (U1-U6-RNP) care contin proteine cu ARN nuclear mic.
O anumita componenta proteica poate sa apara in mai multe complexe RNP.
Cei mai importanti anticorpi sunt cei indreptati impotriva U1-RNP, care recunosc componentele proteice A si C de 70kDa.
Determina un aspect granulat grosier la imunofluorescenta pe celulele HEp-2.
Sunt prezenti in LES si boala mixta de tesut conjunctiv (BMTC).
Se considera ca atunci cand apar in absenta anticorpilor anti-ADNdc si anti-Smith (anti-Sm) sunt un indicator de BMTC. Unele
persoane pun totusi la indoiala ca BMTC este cu adevarat o entitate distincta si prefera s-o considere un subtip de LES.
Nu exista nici o relatie intre titrul anticorpilor anti-RNP si activitatea bolii.
Unele seruri de la pacienti cu LES contin anticorpi care reactioneaza atat cu Sm cat si cu U1-RNP.
S-au descris anticorpi care reactioneaza atat cu U1- cat si cu U2-RNP si care recunosc proteinele U1-A siU2-B.

Acesti anticorpi se intalnesc in LES si in sindroamele de interferenta cu LES, in special in cele in care exista miozita.
Stabilirea specificitatii anticorpilor impotriva RNP nuclear nu este disponibila de rutina, insa se poate obtine prin Western blotting.
In conditii obisnuite, anticorpii anti-RNP vor fi detectati prin imunodifuzie, contra-imunoelectroforeza , ELISA sau imunoblot.

Anticorpii anti-Ro (anti-SS-A)

Acesti anticorpi din grupul ENA recunosc doua proteine, una de 60 si alta de 52kDa, asociate cu ARN Y1-Y5.

S-au descris anticorpi care recunosc ambele proteine.


Acesti anticorpi se asociaza cu:

Sindrom Sjogren (cele mai ridicate nivele fiind prezente in forma primara), LES, LE cutanat, lupus C2-deficient.

Sunt deosebit de utili in sarcina, deoarece in general sunt de tip IgG si traverseaza placenta.

Antigenul Ro este exprimat tranzitor la nivelul tesutului excito-conductor fetal.

Anticorpii materni anti-Ro se leaga de antigene si produc fibroza, ducand la bloc atrio-ventricular congenital complet.

Acesti anticorpi sunt responsabili si pentru lupusul neonatal.

Antigenul este inductibil in keratinocite prin radiatii UV, ceea ce explica asocierea puternica a anticorpilor anti-Ro cu
fotosensibilitatea si cu bolile de piele.

Anticorpii anti-Ro sunt prezenti in lupusul ANA-negativ'.

Antigenele Ro sunt usor de extras din tesutul rozatoarelor, producand rezultate fals-negative.

Celulele HEp-2 (si HEp-2000) prezinta nivele mai mari de antigen Ro si nu sunt expuse la aceasta problema.

Acesti anticorpi prezinta un aspect nuclear patat fin pe substrat HEp-2.

Sunt disponibile in comert teste pentru Ro52 si Ro65.

492

Anticorpii impotriva glandei salivare

Nu pot fi identificati in prezenta anticorpilor anti-nucleari sau anti-mitocondriali.


Se asociaza cu sindrom Sjogren si apar mai frecvent in forma secundara de boala decat in cea primara.
Sunt detectati prin imunofluorescenta indirecta la nivelul glandelor salivare ale rozatoarelor.

Anticorpii anti-Scl-70

Sunt prezenti la 20-40% din pacientii cu sclerodermie progresiva (progressive systemic sclerosis, PSS).
Sunt prezenti la 20% din pcientii cu sclerodermie localizata.
Se asociaza in special cu afectiuni cutanate severe, cu afectiuni musculo-scheletice si cardiopulmonare.
Anticorpul poate fi un marker pentru dezvoltarea carcinomului pulmonar in PSS.
Nu pot sa anticipeze evolutia bolii renale, fiind un marker de prognostic neadecvat. In schimb, prezenta lor la
pacientii cu sindrom Raynaud anticipeaza dezvoltarea ulterioara a PSS.
Antigenul recunoscut este topoizomeraza I, o enzima implicata in supra-rasucirea ADN-ului:

Autoanticorpii interfereaza cu functionarea antigenului tinta.

Anticorpii anti-Scl-70 si anticorpii anti-centromer par sa se excluda reciproc, deoarece s-au raportat numai doua
cazuri de coexistenta a ambelor tipuri.

Anticorpii anti-Scl-70 dau un aspect nuclear granular atipic pe substrat HEp-2.

Dovada clara a prezentei lor se obtine prin imunodifuzie, ELISA sau imunoblot.
Anticorpii anti-SRP (signal recognition particle)

Acesti anticorpi determina un aspect citoplasmatic pe substrat HEp-2 care poate fi confundat cu cel al anticorpilor
anti-mitocondriali.

Antigenul este o proteina de 54kDa care formeaza un complex cu ARN-ul.

Se asociaza cu polimiozita si dermatomiozita.


Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

493

Anticorpii anti-Sm (Smith)

Acesti anticorpi, denumiti dupa pacientul la care au fost descrisi prima data, sunt specifici pentru LES.
Apar cel mai frecvent la indienii cu LES din Indiile de Vest.
Sunt rari la indivizii caucazieni.
Acesti anticorpi reactioneaza cu proteinele B7B si D din U1-, U2-, si U4-U6-RNP.
Acest tip de anticorpi se intalnesc frecvent impreuna cu anticorpii anti-U1-RNP.
Fie ca sunt prezenti singuri sau impreuna cu anticorpii anti-RNP, acesti anticorpi reprezinta un criteriu de diagnostic pentru lupus.
Sunt detectati de obicei prin aceleasi tehnici cu cele folosite pentru alti anticiorpi anti-ENA.

Anticorpii anti-SM (smooth muscle antibodies)

Unitati: titru (semi-cantitativ).

Intervalul normal la adult: titru, <1/40.


Principii de testare

Imunofluorescenta indirecta prin tehnica tisulara multibloc.

Alte varietati de aspecte pot fi identificate pe substrat HEp-2.


Indicatii de testare

Suspiciune de hepatita autoimuna.


Interpretare

Acesti anticorpi dau reactie de culoare la nivelul tunicii musculare a arterelor si al stratului muscular al stomacului, unde coloreaza si
fibrele glandelor intergastrice. Pe substrat HEp-2 se poate observa o retea de fibre citoplasmatice fine.

Anticorpii anti-SM sunt prezenti in titru ridicat la 50-70% din pacientii cu hepatita automiuna 'lupoida (tipul 1):

25% din pacienti pot fi pozitivi si pentru anticorpii anti-nucleari si anti-ADNdc.

Apar si in asociere cu antigenul de suprafata al hepatitei B si cu infectia cu adenovirus.


Titruri ridicate ale anticorpilor anti-SM impotriva F-actinei se observa in hepatita de tip 4, care afecteaza predominant copiii de varsta
mica.
Anticorpii indreptati impotriva F-actinei se observa si la un subgrup de pacienti cu ciroza biliara primitiva.
Se pot identifica si anticorpi anti-SM impotriva tropomiozinei.
Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
494

Anticorpii anti-SLA (soluble liver antigen) si anticorpii anti-Sp100


Anticorpii anti-SLA
Reprezinta markerul caracteristic pentru hepatita de tip 3.
Poate fi singurul autoanticorp in aproape 25% din cazuri.
Se considera ca antigenul tinta pentru acesti anticorpi este o enzima unica care face parte din complexul
transferazelor piridoxal fosfat-dependente.
Acesti anticorpi se aseamana cu anticorpii indreptati impotriva celulelor hepatice/pancreatice.
Testarea se realizeaza prin imunoblot.

Anticorpii anti-Sp100

Anticorpii impotriva acestui antigen nuclear determina aspectul de puncte nucleare multiplu (6-10 puncte) pe
substrat HEp-2 (Nsp-2, pseudo-centromer).
Sunt prezenti in ciroza biliara primitiva AMA-negativa.
Este disponibil in comert un test ELISA pentru acesti anticorpi.

Anticorpii anti-spermatici

Au fost descrisi atat anticorpi care aglutineaza cat si anticorpi care imobilizeaza.
Pentru identificarea acestor anticorpi se utilizeaza aglutinarea directa, aglutinarea indirecta si metoda ELISA.
Pentru determinarea acestora sunt disponibile standarde internationale.
Se pare ca exista numeroase antigene care determina aparitia acestui tip de anticorpi, insa doar cateva dintre
acestea par sa fie implicati in infertilitate.
Acesti anticorpi apar frecvent dupa vasectomie (50% dintre barbati).
Pot sa apara dupa o trauma testiculara.

Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

495

Pot sa apara la:

1-12% dintre femei

10-20% dintre femeile cu infertilitate.

Anticorpii pot fi de tip IgG sau IgA si pot fi detectati in ser sau in secretii seminale/cervicale.
Anticorpii impotriva celulelor steroidiene
Anticorpii impotriva muschiului striat

Prezenti la 25-40% din pacientii cu miastenia gravis.

Aproape toti pacientii (80-100%) cu miastenie si timom sunt pozitivi.

Un subgrup de pacienti cu miastenie cu varste <40 ani pot fi pozitivi in absenta timomului.

Pot fi intalniti la pacientii in tratament cu penicilamina.

Pot sa apara in boala grefa-contra-gazda care apare dupa transplantul de maduva.

Acest test de screening simplu reprezinta un instrument important in miastenie pentru identificarea timomului si ar
trebui sa faca parte din demersul diagnostic.

Se considera ca antigenul este o proteina de la nivelul benzii l a miocitului (titina).

Se detecteaza prin imunofluorescenta indirecta pe muschi striat provenind de la primate.

In cazul muschiului striat de la rozatoare pot sa apara rezultate fals-pozitive.

Anticorpii impotriva sistemului nervos simpatic

In DZ de tip I se pot observa anticorpi care reactioneaza cu ganglionii simpatici si cu medulosuprarenala.


Nu sunt disponibili de rutina.

Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

496

Anticorpii anti-tiroidperoxidaza
Unitati: semi-cantitativ (aglutinare cu particule); KU/L(ELISA).
Intervalul normal la adult:
titru, < 1/800 (aglutinare cu particule)
0-60 kU/L (ELISA rezultatele variaza intre teste).
Principii de testare
Testele de aglutinare cu particule pot sa dea rezultate semicantitative:
Testele de aglutinare cu particule utilizeaza fie hematii tratate cu acid tanic fie particule de latex.
Testul de prima intentie este testul ELISA, fiind un test prin care se obtin rezultate cantitative.
Nu mai este recomandata imunofluorescenta prin tehnica tisulara multibloc.
In mod ideal, anticorpii anti-TPO ar trebui integrati in testarea tiroidiana standard, alaturi de TSH, pe analizoare
biochimice automate.
Pentru determinarea acestora este disponibil un standard international.
Indicatii de testare
Suspiciune de afectiune tiroidiana.
Sindroame autoimune poliglandulare.
Interpretare
Titruri ridicate apar la:
95% din pacientii cu tiroidita Hashimoto
18% din pacientii cu boala Graves
90% din pacientii cu mixedem primar.

Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

497

Titruri scazute apar in:

Gusa difuza, carcinom tiroidian, tiroidita de Quervain (tranzitoriu), la persoanele sanatoase (ocazional).

Anticorpii anti-TPO au fost asociati cu risc ridicat de pre-eclampsie, depresie post-natala si depresie perimenopauza.

Pot fi prezenti si la pacientii cu alte afectiuni autoimune specifice de organ, cum ar fi anemia pernicioasa, boala
Addison etc.

In prezent se cunoaste ca antigenul este reprezentat de tiroid peroxidaza.

Nu are valoare diagnostica testarea simultana a acestor anticorpi impreuna cu anticorpii anti-tireoglobulina.
Anticorpii anti-tireoglobulina

Intervalul normal la adult: titru < 1/400 prin aglutinare cu particule.

Apar in aceleasi situatii cu anticorpii anti-TPO, cu deosebirea ca sunt mai putin sensibili si specifici.

Nu ofera informatii suplimentare fata de rezultatele testelor pentru anticorpii anti-TPO.

Principala lor utilitate este de a identifica interferentele din testele pentru tireoglobulina (utilizate pentru
monitorizarea cancerului tiroidian).

Este disponibil un standard international.

Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

498

Anticorpii anti-TBG (thyroid-binding globuline) (stimulanti/blocanti)


Au fost descrise trei clase functionale de anticorpi anti-TBG:

anticorpi stimulanti care determina cresterea nivelului de AMPc in tireocite

anticorpi care stimuleaza cresterea si care au rolul de a determina preluarea timidinei tritiate la nivelul ADN de
catre tireocite

anticorpi blocanti care inhiba legarea TSH de receptorul sau de pe tireocite.

Au fost puse in evidenta mai multe situs-uri de legare a anticorpilor pe receptorul TSH.

Toate aceste trei tipuri de anticorpi s-au asociat intens cu boala Graves, aparand foarte rar in alte afectiuni
tiroidiene.

Pot fi semnificativi din punct de vedere clinic datorita corelatiei cu raspunsul la tratament si cu evolutia bolii.

Identificarea lor se realizeaza cu ajutorul culturilor in vitro de tireocite sau RIA competitiva.

Testele RIA disponibile in comert pentru anticorpul receptorului pentru tireotropina (thyrotropin receptor antibody,
TRAB) nu fac distinctie intre cele trei tipuri de anticorpi.

Este disponibil un standard international.

Anticorpii tiroidieni anti-orbitali

Apar in boala Graves.


Sunt indreptati impotriva grasimii retro-orbitale sau a fibroblastelor, producand hipertrofia acestora si exoftalmie.
Nu se cunoaste antigenul responsabil.
Acesti anticorpi pot sa persiste chiar si dupa debutul tratamentului (exoftalmia poate sa progreseze).
Nu exista un test de rutina pentru acesti anticorpi.

Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

499

Anticorpii anti-tTG (tissue transglutaminase)

tTG este autoantigenul principal responsabil pentru aspectul anti-endomisium obtinut prin imunofluorescenta
indirecta pe esofag de maimuta.
Testele ELISA pentru tTG au sensibilitate si specificitate inalte pentru boala celiaca.
Testele bazate pe antigen uman recombinat sunt superioare ca performanta fata de testele tTG la cobai.
Testele ELISA prezinta avantajul automatizarii si al transferului rapid.
Testul este considerat prea sensibil pentru testarea de rutina, insa este excelent pentru monitorizarea compliantei
pacientilor cu dieta fara gluten
La testele ELISA se obtin rezultate cantitative cu valori arbitrare.

Anticorpii anti-Tr
Apar in ataxia cerebeloasa paraneoplazica asociata cu limfom Hodgkin.
Pot fi prezenti atat in ser cat si in LCR.
Aspectul este similar cu cel dat de anticorpii anti-Yo impotriva citoplasmei celulelor Purkinje.
Anticorpii anti-tubulina si anti-ubiquitina
Anticorpii anti-tubulina
Anticorpii anti-tubulina de tip IgM se asociaza cu:
infectia cu EBV
leishmanioza viscerala
afectiuni hepatice (ciroza biliara primitiva, hepatita autoimuna, infectia cu virusul hepatitei B).
se identifica pe substrat HEp-2.
Anticorpii anti-ubiquitina
Acesti anticorpi apar in aproape 80% de cazuri de LES si sunt considerati specifici.
In prezent nu se determina de rutina.
Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

500

Anticorpii anti-vimentina
Aspect nespecific, asociat cu:
Ciroza biliara primitiva, hepatita autoimuna, infectii, LES
Sindrom Behcet's
Limfadenopatie angioimunoblastica
Boala Crohn.
Se identifica pe substrat HEp-2.
Anticorpii impotriva canalelor de calciu voltaj-dependente (voltage-gated calcium-channel, VGCC)
Anticorpii de tip IgG impotriva canalelor presinaptice de calciu (de tip P/Q) de pe terminatiile nervoase produc
sindrom miastenic Lambert-Eaton (LEMS).
Numarul de canale este scazut din cauza cross-linkarii si internalizarii, ceea ce inhiba eliberarea de acetilcolina.
Sistemul complement este de asemenea implicat.
LEMS se asociaza de regula cu cancerul pulmonar cu celule mici.
90% din cazurile de cancer pulmonar cu celule mici asociat cu LEMS vor fi pozitive pentru anticorpii anti-VGCC.
40% din pacientii cu LEMS nu prezinta o tumora la prezentare, dar aceasta poate sa devina evidenta ulterior.
LEMS poate sa apara si la pacientii care nu au cancer pulmonar cu celule mici.
Exista mai multe tipuri de canale de calciu, iar anticorpul este specific pentru tipul neuronal (N).
Anticorpi asemanatori au fost descrisi si in scleroza laterala amiotrofica, desi semnificatia lor este incerta (la acesti
pacienti pot sa apara si anticorpi anti-gangliozide).
Acesti anticorpi se detecteaza prin RIA utilizand precipitarea canalelor de calciu voltaj-dependente marcate cu conotoxina.
Anticorpii impotriva canalelor de potasiu voltaj-dependente (voltage-gated potassium-channel, VGKC)
Au fost asociati cu neuromiotonia dobandita.
Se detecteaza prin RIA utilizand precipitarea canalelor de potasiu voltaj-dependente marcate cu dendrotoxina.
Course 26 - Immunology - Prof. Dr.
501
Ileana Constantinescu

Raportarea se face astfel:


>200, pM pozitiv
<100, pM negativ.
Canalele de potasiu sunt localizate pe terminatiile nervoase si controleaza excitabilitatea nervoasa.
Anticorpii anti-Yo
Anticorpii anti-Yo au fost asociati cu degenerarea cerebeloasa paraneoplazica, care se asociaza in mod tipic cu
cancerul ovarian si mai putin frecvent, cu cancerul de san sau limfomul Hodgkin
Aparitia sindromului cerebelos poate sa preceada diagnosticarea tumorii ovariane.
Nu apar in sindromul cerebelos din cancerul pulmonar cu celule mici.
Antigenul este localizat in citoplasma celulelor Purkinje si determina la imunofluorescenta un aspect granular
grosier.
Antigenul tinta cel mai probabil (CDR34) este exprimat in tumorile epiteliale precum si in tesutul neuronal (crossreactivitate cu anticorpii anti-tumorali).
Anticorpii se detecteaza atat in ser cat si in LCR si dispar odata cu tratarea reusita a tumorii primare.
Anticorpii anti-Zic4
Anticorpii anti-Zic4 de tip IgG exista in asociere cu cancerul pulmonar cu celule mici atat in LCR cat si in ser.
Se leaga de nucleii neuronali la imunofluorescenta.
Pot fi prezenti concomitent si anticorpi anti-Hu, ceea ce creeaza dificultati de diagnostic.

Course 26 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

502

Testele alergice

503

Introducere
Tehnicile folosite pentru diagnosticul alergiei in vitro, acestea sunt deja discutate n capitolele 17 i 18, i includ RIA i EIA. Citometrie
n flux, aa cum s-a discutat n capitolul 20, au, de asemenea, un rol mic. Principiile tehnice sunt identice.
In vitro testele alergice nu schimba datele anamnezei, examenul clinic, precum si testarea directa a pacientului (SPT, patch test,
provocari).

Alergen-specific IgE
Uniti: kAU/mL

Interval:
RAST score 0 - <0.35
RAST score 1 - 0.35-0.70
RAST score 2- 0.70-3.50
RAST score 3 3.50-17.5
RMST score 4 17.5-50.0
RAST score 5 - 50.0-100
RAST score 6 - >100

Principiile testului
Detectarea alergenului-specific IgE in sange, care este sensibil RIA, EIA, sau metoda fluorescenta. Exist numeroase acronime pentru
acest proces, n funcie de metoda (RAST, MAST, FAST, etc.).
Radioimunologia este acum foarte puin utilizat.
Toate principiile testelor sunt identice, cu alergenul atasat de faza solida este apoi incubat cu un anticorp anti-IgE marcat.
Pharmacia UniCAP/lmmunoCAP system este sistemul cel mai larg utilizat n Regatul Unit.
Testele sunt costisitoare din cauza costurilor de purificare i standardizarea alergenului.
Solicitarea CE marking au redus numrul de alergeni disponibile comercial.
EQA i standardele internaionale sunt disponibile.

504

Indicatii pentru testare


Skin-prick testing (SPT) rmne standardul de aur.

In vitro testele EIM poate fi utilizat pentru pacienii cu un risc crescut de anafilaxie (SPT contraindicat), medicamente care interfereaza cu
SPT (antihistaminice, blocante ale canalelor de calciu, antidepresive), pacienii cu diferite afectiuni ale pielii, precum i copii mici.
Pacienii cu un IgE total <20kU / L au o probabilitate sczut (dar nu zero) de a avea teste pozitive de IgE specifice.

Interpretare
Testele sunt executate cantitativ i raportate n uniti.

Exist o tendin de a raporta unitatile mai degrab dect gradele, dei multe laboratoare va raporta n continuare ambele.
Gradele RAST de 0 i 1 sunt considerate, de obicei pentru a indica un rezultat negativ.
Nivele crescute de IgE totale (> 1000 kU / L) pot cauza teste fals-pozitive pentru alergen-specific de IgE, din cauza legrii non-specifice a
IgE la faza solid. Acest lucru este mai puin comun fata de sistemele recente, dar se aplica in particular la alergenii alimentari crossreactive.
Unitile sunt standardizate contrar unui standard internaional pentru alergie la polenul de mesteacan, dar acest lucru nu poate fi n
mod valabil aplicate la reactiile cu alti alergeni.
Se incearca pentru a standardiza alergeni n termeni pentru a defini proteine i nitrogen. Cu o lista nelimitata de potentiali alergeni,
acesta este un proces lent.
Important implicaie clinic este faptul c detectarea unui raspuns de gradul 3 la doua alergeni diferite nu indic faptul c aceeai
cantitate de IgE este prezent att mpotriva sau care ar putea fi echivalent cu reaciile clinice asteptate.

Nu exist nici o relaie strns ntre gradul i severitatea reaciilor (fie trecut sau viitor).
Prezena alergenului specific IgE este un marker numai de expunere.
Testele pozitive pot fi detectate n cazul n care nu exist dovezi cu privire la orice reacie clinic.
Nivelurile vor scdea cu timpul, dac alergenul suparator este evitat pe o perioad lung de timp, in asa fel nct scaderea rezultatelor
negative pot fi obinute chiar cu pacienii sensibilizai.
Ca i n cazul testelor skin-prick, dac reacia alergic este extrem de restransa, pot exista un surplus insuficient de IgE specifice n
circulaie care s fie detectat, conducand la un fals negativ.
Rezultatele trebuie s fie ntotdeauna interpretate n prezenta anamnezei.

505

Limitari
Puini alergeni sunt disponibile pentru identificarea viguroasa a IgE la medicamente.
Reactivii pentru penicilina conin factori determinani majori nicicum minore. Un rezultat negativ nu exclude
semnificativ alergia, i SPT i IDT sunt necesare cu un determinant minor amestecat.
Reactivii pentru alergeni alimentari labile cum ar fi fructele nu ofera siguranta. Utilizai SPT cu fructe proaspete.
Alergeni recombinant poate ajuta la diagnosticarea, n cazul n care este disponibil (a se vedea tabelul 19,1 i capitolul
3).
Dac exist un istoric pentru alergii alimentare de tip I i un rezultat negativ neateptat, se ia n considerare SPT cu
alimente proaspete.
15% dintre pacienii NRL-alergice vor iesi negativ prin testele de IgE specifice.
Monitorizari succesive
Justificat n fibroza chistic: IgE la Aspergillus (marker de colonizare i asociat cu un prognostic rau).
Componenta care a fost stabilit prin diagnostic
Cheia alergenilor recombinate este acum disponibila pentru sistemele Phadia.

Alte alergeni alimentari i inhalani recombinate sunt disponibile, dar rolurile precise ale multora nc ateapt alte
studii clinice.
Pot exista diferene considerabile ntre rezultatele obinute cu ajutorul testelor pentru alimente integrale, comparativ
cu cele obinute cu ajutorul alergenilor recombinante. De exemplu, standardul de soia ImmunoCAP conine foarte
puin din alergenul recombinat rGly m4 (PR10), un alergen important, care este omologul lui Bet v1.

506

Anticorpii alergen-specific IgG


Principiile testului
Se utilizeaza masuratori folosind aceleai tehnici i pentru IgE specifice (PAC, UniCAP).
EQA sau standardele nu sunt disponibile.

Indicaii pentru testare


Incertitudine.

Posibil pentru rspunsul ulterior la terapia de desensibilizare.


Interpretare
S-a insinuat faptul c procedurile de desensibilizare lucreaz, n parte, prin producerea de anticorpi IgG care mpiedic
legarea alergenului de citofili IgE:
acestea au fost identificate ca subclasa de IgG4.

Succesul i durata desensibilizarii pot fi determinate prin msurarea acestor anticorpi. Acest lucru este discutabil!
Cu toate acestea, este posibil s se msoare anticorpi alergen-specific IgG la alergeni, cum ar fi albina sau venin ul de viespe, polen de graminee,
i praful din casa.

Testul de activare a bazofilului


Principiile testului
Msurat prin citometrie n flux a CD63, membrana tetraspanin (deficit n sindromul Hermansky-Pudlak), care este in crestere de bazofile
degranulate.
Sngele este incubat cu IL-3 i alergen (cu controale adecvate) i exprimarea CD63 este detectat prin FITC-labelled anti-CD63
Indicaii pentru testare
incertitudine.
Aceasta este o metoda costisitoare pentru a testa alergiile!
Interpretare
Depinde de controale adecvate i se stie faptul c nu exist efecte de degranulare non-specifice ale alergenilor

507

CD23, solubil (Fee receptor)


Msurarea CD23 solubil, forma shed a Fee receptor care are o activitate stimulatoare a celulelor B, a fost propus ca un marker util al activitii
bolilor alergice cronice.
n astm, CD23 crescut denota suportul cronic al activitatii inflamatorie, chiar atunci cnd fluxul de vrf poate fi aproape de anticipat.
Msurarea acestui marker nu poate fi nc recomandat fr rezerve.
Testul este prin EIA, dar nu este utilizat pe scar larg.

C3a, C4a, C5a (anafilotoxinele)


Msurarea anafilotoxinelor poate avea o valoare n cadrul investigatiei suspectate de reacii alergice s.ute, ca un marker al activrii
complementului
Acest lucru este deosebit de important n condiiile n care IgE nu este implicat (reacii anafilactice).
Alte condiii in care anafilotoxinele crescute includ:
LES
RhA
HSP i IgA nefropatie
ARDS
bypass cardiopulmonar.

Probele trebuie s fie colectate n Futhan-EDTA. pentru a preveni generarea in vitro a anafilotoxinelor.
Aceste tuburi nu sunt disponibile.
Probele trebuie s ajung cat mai repede la laborator deoarece produsele de descompunere sunt instabile.
Valoarea testelor in practica clinica este limitat din cauza lipsei de disponibilitate de tuburi adecvate.
Alte teste pentru activarea complementului poate fi mai adecvat.

Teste de provocare
Testele de provocare constituie o parte important a diagnosticului de boli alergice. In mod clar, identificarea locului reaciei este important.
508care
Nazal, bronic, i teste de provocare pe cale orala pot fi efectuate. Este necesar s se evite efectuarea de teste de provocare la cineva
a avut o reactie sistemica severa sau are astm sever preexistent cu alergeni. n ceea ce privete testarea cutanata, este esenial ca pacienii sa
nu fi luat antihistaminice si tratamentul a fost intrerupt pentru o perioad de timp apropiata timpului de njumtire a antihistaminicelor

Teste de provocare nazala


De obicei realizat prin pulverizarea unei soluii diluate (1: 1000 de soluie SPT) a alergenului ntr-o nar, n timp ce
pulverizarea similara unei soluii diluate a tamponului numai n cealalt nar.
Simptomele pacientului sunt nregistrate (rinoree, strnut, mncrimea ochilor, etc.) i mucoasa nazal inspectata
pentru semne de inflamaie i edem. Fiecare nar este inspectata.
Procesul este limitat la un alergen la un moment dat, care limiteaz utilizarea sa confirmnd sensibilitatea la un
singur alergen suspect.
Testele de provocare mai complexe implic msurarea fluxului de aer nazal (rinomanometrie), dar acest lucru este
rar disponibile n afara centrelor de cercetare de specialitate.

Teste de provocare bronsica


Cele mai comun test de provocare bronic este cu metacolin sau histamina.
Testul se efectueaza pornind cu soluii foarte diluate i crescnd treptat doza n timpul msurrii volumului
expirator maxim (FEV,) secvenial.
Reducerea cu 20% din valoarea de control este vazut ca un test pozitiv i indic hiperreactivitatea cailor respiratorii.
Doza cauzatoare de aceast reducere este PD20.
Daca doza de metacolin 25 mg/ml este tolerat fr sa atinga o reducere de 20% din FEV ,, testul este irevocabil
negativ.

Soluiile de alergen poate fi nlocuit cu metacolin, dar principiile sunt aceleai.


Reaciile ntrziate pot aprea la 6-8 ore dup provocare, ca parte a rspunsului de tip I. Pacientul trebuie inut sub
observaie in aceast perioad.
Entuziastii pot efectua un test de provocare endobronsic printr-un bronhoscop, care permite s observe
schimbrile ce au loc la nivelul mucoasei bronice i, de asemenea, s efectueze lavaj bronhoalveolar. Acest lucru
509
este important n cercetare, nu si pentru diagnosticul de rutin.

Teste de provocare cu ajutorul produselor alimentare


Aceste teste sunt complexe i trebuie s implice un dietetician cu experien.
Standardul de aur este testul de provocare cu double-blind placebo-controlled (DBPC). Acest lucru este
observat in timp.
Primul pas este de obicei retragerea produsului alimentar suspect(e), urmat de provocare deschis.
Pentru testul de provocare cu produse alimentare, se creste doza de alimente la intervale de 15 minute, cu
monitorizarea tensiunii arteriale, PEFR, si simptomele nainte de fiecare cretere.
Paii sunt: produse alimentare pe buze (se poate omite), 1%, 4%. 10%. 20%. 20%. 20%, 25%, a unei portii normale
(acest lucru poate fi variabil!).
Pe tot parcursul testului de provocare, 100% din portie normala este administrata.
n cazul n care sunt suspectate mai multe produse alimentare, o dieta oligoalergenica poate fi administrata pentru
o perioad pentru a vedea dac simptomele se remit. Dac simptomele persist, alergiile alimentare / intoleran
nu reprezinta cauza.
Daca simptomele se amelioreaza, alimentele pot fi reintroduse inca o data i simptomul pacientului trebuie
notat.
Acest lucru ar trebui s fie n mod ideal, urmat de un test de provocare cu DBPC n care pacientul, pe o diet
oligoalergenica, este provocat cu alimente suspecte ascunse n capsule gelatinoase opace intercalate cu capsule
identice care conin o substan inofensiva ntr-o secven aleatoare determinat de dietetician, dar necunoscut de
pacient i doctor.
Acest lucru consuma mult timp, a3 unele simptome alergice la alimente pot solicita expunere timp de mai multe
zile nainte de a aprea i, n mod egal, poate dura mai multe zile s dispar atunci cnd produsul este retras.
Trebuie s existe o perioad de eliminare ntre placebo i capsulele active.

O metod de notare a simptomelor trebuie neaparat s fie precis n avans.


n ceea ce privete testul de provocare bronica, entuziatii au infiltrat direct alergeni n intestinul subire i au 510
vazut reacii inflamatorii.

Testul alergiei la medicamente


Principiile testului
Reaciile de tip I sunt investigate la SPT i testarea intradermic (IDT).
Unele medicamente sunt iritante i provoaca reacii non-specifice la IDT.

Unele medicamente (opiacee, substanta de radiocontrast) determina eliberarea de histamin direct de la celulele
mastocitare.
Doar o gam limitat de teste sunt disponibile pentru testare in vitro pentru IgE la medicamente. Multe dintre
medicamentele alergenice sunt invalide n practica clinic.
Teste prin flow citometrie a bazofilelor degranulate / activate sunt disponibile, dar par a fi corelate slab cu
testarea SPT / IDT.
Reaciile de tipul IV sunt investigate prin patch test.
Reaciile de tip II i III sunt mai greu de investigat.
Declansarea i intreruperea testelor de provocare pot fi adecvate pentru reaciile atipice.
Pacienii cu sindromul Stevens-Johnson nu trebuie s fie testati - reactiile pot fi severe.
Testarea necesita mult timp.
Declansarea testului de provocare la medicament utilizeaza doze crescute.
1%, 4%, 10%, 20%, 20%. 20%, 25% dintr-o doz oral standard la intervale de 15 minute, cu observarea tensiunii
arteriale. PEFR. i simptome nainte de fiecare etapa de crestere.

n perioada testului de provocare. Se administreaz 100% din doza normal

511

512

513

Indicaii pentru testare


Suspiciuni de alergie la medicamente, unde testarea va modifica managementul clinic.
Nu testa atunci cand exista alternative sigure si mai rapide (de exemplu, nu testa toi pacienii alergici la
penicilin").
Interpretare
Pentru interpretarea testelor necesit aparitie de pustule i nroire a pielii. Reaciile la medicamente vor fi, de
obicei, mult mai mic dect reaciile tipice pe SPT / ID fa de antigenele inhalante.
Fotografierea rezultatelor pentru dosarele medicale nu este permisa.
Este necesar cunoaterea concentraiilor iritante.
Acest lucru poate presupune testarea non-atopice pe voluntari.
Sunt necesare obiective clare pentru testare:

testare pentru a dovedi cauzalitatea


testare pentru a demonstra sigurana medicamentelor alternative.
Informaiile trebuie s fie furnizate pacientului, precum i medicului de familie (i GP daca se refera la alti
specialisti).
Pot fi necesare sfaturi pentru pacient cu privire la utilizarea de bratari Alert Medical.
Limitri
Preparare de diluii necesita mult timp; Este nevoie de asisten de la farmacie. Prepararea diluiilor n domeniile
clinice nu este recomandat.
n cazul n care testarea se efectueaz cu medicamente controlate, trebuie luate msuri corespunztoare pentru a
ine cont de primire i eliminare de medicamente, n conformitate cu reglementrile locale.
514

Proteina cationica a eozinofilelor (ECP)


ECP este o protein din granulele eozinofilelor, i prezena lor n ser reprezinta un marker al activrii eozinofilelor.
El este agentul neurotoxic n sindromul Churg-Strauss.
Nivelurile serice sunt crescute n:

astm (apreciat ca un instrument de monitorizare pentru inflamaie alergic i eficacitatea terapiei cu steroizi
inhalate)
alte boli alergice, inclusiv urticarie
Sindromul Churg-Strauss (boal activ acut).
Nivelurile crescute in lichidul sinovial sunt intalnite n:
artrita reumatoida
spondilit anchilozant.
Nivelurile crescute in urina intalnim in carcinom al vezicii urinare.
Nivelurile crescute in LCR intalnim tumori maligne, nicidecum benigne.

Nivelurile coreleaz cu gradul de inflamare subiacent.


Testul necesit cronometrarea separarii probelor, cu toate c testul n sine folosete metodologia similar celei
utilizate pentru detectarea alergen-specific IgE:
ECP pot fi eliberate n timpul procesului de coagulare, acest lucru limiteaz semnificativ utilitatea testului.

515

Numarul de eozinofile
Unitati: celule x 107L
Valoarea normala:
Nou-nascuti. <0.85><109".;
Copii 1-3 ani, <0.70><109/L

Copii >3 si adulti, <0.44x10VL


Principiile testului:
In mod curent noile dispozitive automate de hematologie, care sunt capabile de a furniza a cincea parte din
diferentiala. n cazul n care se folosesc dispozitive mai mari, poate fi necesar o diferen suplimentara cu culori
speciale.

Indicatii
Boli alergice, incluzand reactii la medicamente.
Limfom.
Vasculite.
Infiltrate pulmonare.
Infectii parazitare.
Interpretare
Numarul crescut de eozinofile nu sunt specifice pentru bolile alergice; valori >10X109/L nu se datoreaza
bolilor alergice sau parazitare.

516

Cresteri moderate sunt observate in:


Infectii parazitare, reactii la medicamente,
limfom (in special limfomul Hodgkin), dupa
radioterapie
vasculite (Churg-Strauss, poliarterita
nodoasa), dermatita herpetiforma
imunodeficien primar, ciroz hepatic..
Exceptional, valori crescute de
eozinofile sunt observate in:
larva migrans, sindromul hipereozinofilic
517
vasculite severe (CSS, PAN) si ocazional

Flow-CAST si CAST-ELISA
Aceste teste comerciale se bazeaz pe activarea bazofilelor, fie direct, fie prin intermediul IgE specifice din serul
pacientului.
CAST-ELISA masoara eliberarea de sulfidoleucotrienelor din bazofile activate prin EIA.
Testul este extrem de lent i necesita mult timp i este impracticabil pentru un laborator de diagnostic foarte ocupat.

Flow-CAST utilizeaza flow citometria pentru a identifica bazofile, marcate cu anti-IgE-FITC, i apoi anti-CD63-PE. un
marker de bazofile activate, care identific bazofile degranulate.
Producatorul ofer o serie de alergeni specifice, inclusiv aditivi alimentari i medicamente.
Ambele teste funcioneaz bine pentru alergeni inhalani normale, dar par mai puin util pentru medicamente si aditivi.
Modificarea testului Flow-CAST utilizand anti-CD203c n loc de anti-CD63 mbuntete caracteristicile testului.
Rezultatele pentru alergie la medicamente se compara cu cele de la IDT.
Testele nu pot fi, prin urmare, recomandat ca o modalitate non-invaziva de testare pentru alergie la medicamente.
Testele sunt mai costisitoare i laborioase decat EIA standard pentru alergeni inhalani de rutin.
Testele de eliberare a histaminei

In vitro eliberarea de histamin din bazofile, ca rspuns la stimularea de ctre citokine sau de catre alergeni este un
test complex.
Este necesar dozare de histamin liber (dificil asa cum este instabil n ser / plasma).
Testele sunt apreciate in cercetare.
In clinica testele au fost utilizate pentru investigarea proprietilor de eliberare a histaminei ale anumitor
medicamente.
Ca toate testele biologice. ele sufer dificulti n standardizare
518

Imunoglobulina E (IgE total)


varsta <1 an, <11kU/L
varsta <2 ani, <29kU/L
varsta 2-3 ani, <42kU/L
varsta 4-5 ani, <52kU/L
varsta 6-7 ani, <56kU/L
varsta 8-10 ani, <63kU/L
varsta 11-12 ani, <45kU/L
varsta 13-14 ani, <70kU/L
varsta >14 ani, <100kU/L
Principiile testului
de obicei, la fel ca si pentru alergen-specific IgE (RIA, EIA).
unele nefelometre pot atinge opacitatea Ig E total.

Indicatii pentru testare


Bolile alergice
Limfom.
Vasculite (Churg-Strauss).
Imunodeficienta primara.
Mielom.
519

Interpretare
Msurarea IgE totale pot fi de ajutor in diagnosticarea bolilor alergice.
Valoarea normal este foarte larga i nivelurile corelate prost cu boala clinic.
Nivel ridicat de IgE specifice pentru un singur alergen poate s apar cu un IgE total n intervalul "normal".
La pacienii astmatici, un nivel> 150 kU / L este sugestiv pentru o boala alergica, n timp ce un nivel <20kU / L este foarte mult mpotriva ei.
Severitatea simptomelor astmatice se coreleaza foarte slab cu IgE totale (dar mai bine cu numrul de eozinofile).

n investigarea unei dermatite, un nivel> 400 kU / L este de obicei, n timp ce un nivel <20kU / L este mpotriva dermatitei atopice.
Nivelurile foarte ridicate de IgE sunt observate in eczema atopica, aspergiloza bronhopulmonar alergic (ABPA). infecii parazitare (larva
migrans, hookworm, schistosomiaza, precum i filariaza). limfom (in special boala Hodgkin), i boli hepatice.
Valorile pot fi crescute n infecia cu EBV, sindromul Churg-Strauss, scleroza sistemic, i pemfigus bulos, dei acest lucru este un marker
slab al activitii bolii.
Unele imunodeficiente primar sunt asociate cu IgE crescute, cum ar fi sindromul Wiskott-Aldrich i sindromul lui Omenn.
Cele mai crescute valori sunt observate n sindromul hiper-IgE (sindromul Job. sindromul lui Buckley) n cazul n care valorile depesc
frecvent 50 OOOkU / L, un nivel foarte rar, dac vreodat, este vzut n boala atopica.
Mielomul IgE este extrem de rar: diagnosticele vor fi fcute pe electroforez i imunofixare.
Valorile sunt de multe ori mai mari la asiatici, dei nu este clar dac acest lucru este doar din cauza unui risc mai mare de boli parazitare

Limitari
Testul IgE specific devine incorect cu valori foarte ridicate ale IgE (> 1000kU / L), din cauza atasarii non-specifice.
n schimb, n cazul n care numrul total de IgE este foarte sczut. aceasta nu este util pentru a efectua teste de IgE
specifice.
Monitorizari succesive

Justificat n ABPA (o cretere a nivelului de IgE precede recidiv, precum i cu un tratament adecvat nivelul scade).
Justificat n sindromul Churg-Strauss (rspunde la tratament).
520

Autoanticorpii IgE / Anticorpi receptor lgE


Acestea au fost raportate la pacienii cu afeciuni alergice.
Anticorpii receptori IgE au fost raportate ca o posibila cauza a urticariei cronice, dei dovezile sunt foarte slabe.
Teste de rutin nu sunt disponibile n prezent, precum i utilitatea clinic trebuie s fie confirmat n studiile
suplimentare.
Utilizarea testului ser autolog se spune c depinde de acesti autoanticorpi.

IgG la alergeni alimentari


Anticorpi IgG la alergeni alimentari sunt disponibile.
S-a sugerat faptul c acestea pot fi apreciate n cadrul investigarii sindromului de colon iritabil (IgG la gru, lapte).
IgG la alergeni alimentari apar frecvent la persoanele sanatoase, in special mpotriva proteinelor de la bovine,
ovine, porcine.
Valoarea clinic rmne s fie stabilit.
Triptaza mastocitara
Uniti: ug / L
Valoare normala la adult: 2-Hpg / L.

Prob
Ser, de preferat n numeroase rnduri ntr-o perioad de 24 de ore, dup o reacie acut (triptaza este stabila n
ser).
Indicaii pentru testare
Confirmarea mastocitelor degranulate (un marker specific al granulelor mastocitare).
Investigarea reaciilor alergice atipice

521

Interpretare
Nu distinge reaciile anafilactice de cele anafilactoide.

Au fost raportate creteri fals-pozitive din cauza anticorpilor herophile (factorul reumatoid).
Relativ stabil n ser, fiind catabolizai n ficat cu un timp de njumtire de aproximativ 3 ore.
Valorile pot fi crescute n mod semnificativ timp de 24 de ore dup o reacie acut implicand degranularea mastocitelor.
Buna corelaie ntre histamina din plasm i triptaza mastocitara ceea ce face ca triptaz mastocitara sa fie marker-ul preferat pentru
activarea mastocitelor.

Valorile crescute persistent pot fi observate la pacienii cu urticarie pigmentosa i mastocitoza sistemic.
Valorile crescute pot fi, de asemenea, detectat n lichidele de lavaj nazal i bronice dup testul de provocare cu alergen.
Pentru a evalua importana unui rezultat luat n timpul unei reacii acute de la un anumit pacient, este important s se ia o prob atunci cnd
pacientul i-a revenit complet.
Valorile nu pot fi crescute dac exist o diluie semnificativ datorat administrrii de lichide IV.

Post-mortem probele de snge de la vena femurala pot arta creteri ale deceselor anafilactice. Nivelurile au fost raportate pentru a fi
crescute n unele cazuri de sindrom de moarte subita si in probele de sange prelevate de la inima spre deosebire de ven. Asfixia activeaza
mastocitele.

522

Omalizumab monitorizarea bazofilului atasat de IgE

Prob
EDTA: proba de pre-tratament este
necesar pentru a evalua exprimarea
iniial.
Principii de testare
Msurat prin flow citometrie
Bazofilele sunt identificate prin utilizarea
anti-CD45 i anti-CD203c (recunoate
ectoenzima E-NPP3).
Anti-IgE pentru a identifica bazofilul atasat523
de IgE.

Patch test
Scopul patch test este de a identifica de hipersensibilitate tip IV, de obicei, n contextul hipersensibilitatii de
contact la agenti de mediu.
Principiile testului
n ceea ce privete SPT, este necesar o suprafa de piele normala. Zona superioar i de mijloc a spatelui este de obicei adecvat.
Alergenii sunt alctuiti din petrolatum jelly sau din soluie apoas pe o hrtie de filtru i aplicate n ocluzie ntr-o camer mica de
metal (Finn chamber), care este fixat ferm pe spate cu o band hipoalergenica.
Camerele sunt lsate timp de 48 de ore i li se spune pacienilor s nu s se spele in zona respectiva.
Cnd camerele sunt eliminate, se examineaza zonele de aplicare de eritem, vezicule, precum i dovezi de infiltrat celular.
Nu pot fi fals-pozitive datorita reactiilor de tip I i III, din acest stadiu.
Site-urile ar trebui s fie re-citit la 72-96 de ore.
Reaciile fals-pozitive la 48 de ore nu vor putea fi citite mai trziu.
Panoul standard vor include metale (nichel, crom), conservani, arome, amestec de cauciuc, lanolin, formaldehida, balsam de Peru, i
colofoniu.
Atunci cnd exist reacii pozitive la unul dintre reactivii mixti (amestec de cauciuc, parfumuri), exist, de obicei panouri suplimentare
ale ingredientelor individuale.
Dac pacientul este expus la o substan neobisnuita, sau coninutul su se poate face printr-un test patch extemporanee, cu condiia
ca datele de siguran adecvate sa fie obinute de la productorii.
Unii alergeni provoaca reacii numai atunci cnd exist o expunere concomitent la lumina soarelui. Acest lucru poate fi reprodus in
clinica cu ajutorul unui test photopatch.
Duplicatele fiecarui alergen sunt aplicate, iar dup 24-48 de ore unul dintre cei doi este scos i partea din spate este expus la lumina
UVA (10 jouli).
Cealalta pereche este apoi scos i site-urile sunt citite ca pentru un patch test obinuit.

Membrul neexpus a perechii servete ca martor de control.

524

Indicaii pentru testare


Eczema de contact sau dermatit.
Testele sunt potrivite numai pentru hipersensibilitate ntrziat (tip IV).
Patch test pentru medicamente pot fi apreciat in cazul n care reaciile sunt atipice i ntrziate.

Patch test au fost folosite pentru alergeni alimentari n contextul proteinei alimentare enterocolitei i sindroamelor de
gastroenterita eozinofilica. Utilitatea lor este incert.
Interpretare
Rezultatele pot fi clasificate:
0. nici un rspuns

1+, eritem i edem


2+, eritem, papule, vezicule mici
3+, eritem marcat, induraie, i blistere largi.
Nota 2+ i 3+ sunt pozitive.

Antihistaminicele nu au niciun efect asupra rspunsurilor, dar steroizi topici aplicati la site-urile de aplicare sau steroizi
sistemici vor reduce semnificativ sau vor aboli rspunsurile.

525

Testul skin-prick (SPT)/intradermice (IDT) 1


Aceasta rmne metoda cea mai eficient pentru a determina dac o persoan este sensibilizata la un alergen.
SPT este potrivit pentru cele mai multe circumstante.
IDT, utilizarea soluiilor diluate, pot fi folosite pentru medicamente si veninuri, unde SPT dau rspunsuri ambigue sau negative.

Principiile testului

SPT are un avantaj major, in care pacientul observa rezultatele pe masura ce se dezvolt, i este nevoie numai de 15
minute pentru a citi:
amplificare pozitiva i negativa.
Testarea poate fi efectuat fie prin prick test fie prin teste intradermice.

IDT este foarte sensibil, dar implic injectarea unei cantiti mari de alergen:
Reaciile adverse sunt cele mai frecvente.
Ambele teste depind de eliberarea de histamin din mastocitele sensibilizate.
Testele vor da rezultate false la pacienii care iau antihistaminice.
Antihistaminice cu actiune de scurta durata trebuie intrerupt cu cel puin 48 de ore nainte de testare.
Antihistaminice cu actiune de lunga durata trebuie intrerupt timp de cel puin 7 zile.

Astemizol i terfenadin produc astfel blocarea prelungita, pentru ca sunt necesare patru saptamani de administrare a medicamentelor
astfel incat s ofere rezultate SPT semnificative (ambele medicamente sunt retrase n Marea Britanie datorit efectului asupra intervalului QT).
Dac exist dubii, in primul rand se administreaza histamina de control pentru a evalua rspunsul.

Alte medicamente care interfereaza cu testul includ:


antidepresive triciclice

mirtazapin
Blocante ale canalelor de calciu,
Steroizi topici nu interfereaz semnificativ cu testul.
Pozitia preferata pentru SPT / IDT este pe partea volara a antebratului.
Distribuia mastocitelor este variabil si se micsoreaza n sus spre brat.

526

Pentru prick test, se aplica o singura picatura mica de alergeni, in care pielea este nepata cu un ac ascutit printr-o micare usoara de
ridicare si la o adncime uniform.
Ar trebui s fie utilizat un ac separat pentru fiecare alergen i aruncat imediat.

Este o metoda incorecta sa se foloseasca un singur ac i sters ntre alergeni, deoarece acest lucru determina rezultate derutante datorit
contaminrii ncruciate.
Un control histamin (1 sau 10 mg / ml pentru SPT i 0,01 mg / ml pentru IDT) i un negativ control (glycerinated carrier) trebuie s fie
ntotdeauna aplicate.
Testele sunt citite la 15 minute.
Dimensiunea zonelor hiperemice este msurat.
Controlul pozitiv ar trebui s dea un rspuns de cel puin 4 mm.
Rezultatele testelor pozitive necesita cel puin 2 mm mai mare dect controlul negativ.
Pentru urticarie neregulata, poate fi masurat diametrul zonei celei mai late i apoi diametrul unghiului drept.
IDT expune pacienii la doze 100-1000 ori mai mare dect SPT
O doz (0,02 ml) de alergen diluat (o diluie de 100 de ori de reactiv SPT) este injectat intradermic iar citirea testului se face la 15-30 minute.

Alte diluii pot fi utilizate (medicamente), de multe ori la o scal incrementala.


Dac mai multe IDTs se efectueaz n acelai timp, cu rezultate pozitive, efectul cumulativ poate duce la simptome sistemice.
Nu exist niciun acord legat de standardizare cu reactivii pentru SPT / IDT n termeni de reactivitate i coninut alergen.
Soluiile alergenice exprimata in concentraia alergenica n uniti de proteine nitrogen (PNU) sau ca greutate / volum.
Standardizarea este bine realizat prin metode imunochimice, cum ar fi inhibarea RAST care va da o poten biologic (BU / ml).

Rezultatele consistente vor fi obinute dac personalul este instruit s efectueze toate testele.
Indicaii pentru testare
SPT este standardul de aur pentru diagnosticul alergiei i ar trebui s fie considerat ca prima alegere pentru testare.
Testarea ar trebui s fie conduse de simptome clinice, utilizarea de panouri de alergeni de rutin pentru fiecare pacient este o risipa i poate fi
derutant (rezultate pozitive irelevante).

n cazul n care nu se comercializeaza antigeni disponibili, SPT direct (prick to prick), cu alergeni, cum ar fi produsele alimentare poate fi de
dorit.
Acesta este un test la alegere pentru alergeni de fructe i legume, care sunt labile.
IDT este utilizat pentru a urmri SPT, n special pentru investigaii la alergie de medicamente.

527

SPT/IDT 2: interpretare si limitari


Interpretare
Pentru sensibilizare, depinde de IgE circulante care ajung la celulele mastocitare de la locul de testare, este posibil, n cazul n care
reacia alergic este localizata, pentru a obine rezultate negative IgE insuficient este prezent n circulaie.
Reaciile pozitive privind SPT nu echivaleaz neaprat cu bolile clinice.
Toate rezultatele trebuie s fie interpretate n contextul anamnezei.
n cazul n care controlul negativ devine pozitiv, sau n cazul n care histamina control nu produce nici o reacie, testele sunt imposibil
de interpretat.
Rezultatele testului in care controlul negativ "pozitiv" ar putea fi considerat pozitiv. Acest lucru este riscant, i ar trebui s fie
confirmate prin teste de snge.

Testele fals-pozitive pot fi adesea gsite la alergeni alimentari, dei rata este mai scazuta cu SPT dect IDT.
n cazul n care alergeni alimentari dau un neateptat rezultat fals negativ, utilizarea produsului alimentar proaspt poate fi posibil.
Soluiile alergenice, presupune o gam larg de alergeni care sunt disponibile comercial de la mai muli productori.
Acestea ar trebui s fie verificate n mod regulat pentru a vedea dac acestea nu sunt expirate.
Limitri

Dac pacienii nu pot intrerupe administrarea de antihistaminice, atunci analizele de snge poate fi singurul mod de a stabili
diagnosticul.
Este recomandat s se evite orice form de skin test la pacienii cunoscui ca au avut o reacie sistemic sever la oricare dintre agenii
de testare propuse.
O cantitatea mica de alergen introduse n timpul SPT poate fi suficient pentru a declana o reacie la un individ susceptibil.
Skin test ar trebui s fie efectuat numai de ctre personal familiarizat cu resuscitarea si facilitati corespunztoare la ndemn

528

Tromboxane si prostaglandine
Teste cu acesti mediatori cu actiune de scurta durata sunt disponibile pentru cercetare, dar nu au prea multe
aplicabilitate pentru gestionarea de rutin a problemelor alergice n prezent.
Testele sunt, de obicei prin RIA.

Teste nevalidate
Un numr mare de alte teste sunt utilizate pentru diagnosticarea bolilor alergice, de multe ori fr servicii medicale
convenionale.
Acestea sunt frecvent promovate direct ctre public.
Multe dintre aceste tehnici nu au fost validate tiinific sau a folosi tehnici care nu vor identifica alergia aa cum este neles
de imunologi.
Terapiile "alergice" pot oferi rezultate . Membrii publicului pot oferi "tratamente alergice", pe baza rezultatelor acestor
teste.
Revizuirea publicatiilor legat de aceste teste includ urmtoarele.
publicarea comun a PCR, RCPath, i BSACI: O buna practica a alergiei.

Testul in cazul n care exist este limitat sau nu de dovezile curente n diagnosticul de IgE-mediate in boala alergica
incluzand
provocare-neutralizare
Analizarea firului de par
Vega analysis
kinesiologie
iridologie
reflex auriculo-cardiac
Testarea leucocitotoxinelor

529

Metil histamina urinara


Eliberare de histamin din mastocite este un element cheie al reaciilor alergice severe acute.
Acesta este eliminat rapid n circulaie. Prin urmare, msurarea histaminei libere este dificil i limitat doar in
sectorul de cercetare.
Metabolit urinar N-metil histamina este stabil i, prin urmare, este util n a determina dac degranularea
mastocitelor a avut loc ntr-o reacie acut.

Triptaza mastocitara este disponibila ca alternativ.


Funcia renal trebuie, de asemenea, cunoscuta pentru evaluarea rezultatelor.

Veninul - IgE i IgG specifice


Msurarea IgE specifice din albine i veninul de viespe este o investigaie esenial n suspeciune de alergie la
insecte.
Acest lucru este realizat si pentru alte teste alergen-specifice IgE .
Utilizarea de alergeni recombinant poate ajuta la diagnosticarea prin excluderea reactivitattii la factori determinani
de carbohidrai cross-reactive.
Rezultatele negative pot s apar si la testele in vitro.

SPT cu concentraii mari de venin pot fi necesare:


Un adaos de SPT pentru albine i venin de viespe poate fi efectuat cu soluii de 10, 100. i 300ug / ml.
IDT cu venin diluat poate fi necesar ocazional:
A 10 parte de la 0,0001 la 1 ug / ml
Msurarea venin- IgG specifice poate fi de ajutor n determinarea succesului de desensibilizare.
530

Cursul 27: Investigaii celulare

531

Introducere

Investigaiile celulare includ:


-identificarea fenotipului de suprafa celular
-identificarea proteinelor intracelulare
-identificarea funciei celulare, inclusiv de
activare
-Identificarea produselor secretate (citokine,
chemokine)
-identificarea componentelor celulare anormale
(leucemie / limfom).
Tehnicile folosite includ:
-EIA i RIA
532
-citometrie n flux

Flow-citometria

Flow-citometria reprezint piatra de temelie a diagnosticului de imunologie celular i depinde de disponibilitatea reactivilor
de anticorpi monoclonali care reacioneaz cu antigene de suprafa uman i intracelulare. Coloranii fluresceni intercalai pot fi
folosii pentru detectarea ADN semi-cantitativ (pentru analiza ciclului celular).
Tehnica presupune fluxul de celule marcate cu fluorescen prin laserul excitant i detectrile ulterioare.
Metoda este aplicabil numai suspensiilor monocelulare, celulelor sanguine sau celulelor cultivate.
Este posibil s se utilizeze esuturi solide dezagregate, cum ar fi tumorile.
Flow-citometrele moderne utilizeaz un singur laser, Derby (lumin monocromatic) i pot detecta mai multe lungimi de und
diferite de lungimea luminii emise de coloranii fluoresceni.
Momentan nu sunt detectoare de dispersie a luminii nainte i la 90 , care depind de dimensiunea celulei i granularitii
celulelor .
Software-ul permite suprimarea complexului multiparametru i, inclusiv, colectarea i analiza datelor n timp real.
Anticorpii monoclonali conjugai cu colorani fluorosceni sunt folosii mpotriva antigenilor de suprafa.
Tehnicile de permeabilizare celulare sunt disponibile pentru a permite colorarea antigenelor intracelulare.
Coloranii de suprafa i intracelulari pot fi combinai.
Controale adecvate sunt necesare pentru a detecta colorare nespecific.
Avantajul major al citometrie n flux pentru analiz este faptul c este semi-automat i poate analiza un numr foarte mare de
celule foarte rapid n comparaie cu microscopia cu fluorescen. Este mult mai precis.
Cuantificarea absolut i exact este disponibil pe analizoare cu o singur platform folosind tehnologia cu microsfere. Aceast
tehnologie nltur erorile de utilizare al raportului hematologic pentru determinarea numrului total de limfocite.
Este necesar o calibrare regulat a instrumentului, i este esenial ca compensarea ntre detectoarele de fluorescen s fie
corect configurat. Acest lucru se face cu microsfere de fluorescen cunoscut.

533

Culturi tisulare

Studiile in vitro ale celulelor funcionale pot necesita celule purificate (snge, alte fluide).
Acest lucru se face prin centrifugare cu gradient de densitate, folosind Ficoll, metrizamid sau soluie dextran.
Diferitele densiti ale celulelor sanguine plutitoare permit separarea cnd sngele este centrifugat prin mediul dens.
Purificarea suplimentar a populaiilor de limfocite poate fi ntreprins utiliznd:
rozete cu celule roii de oaie
separare magnetic folosind anticorpi monoclonali cuplai la microsfere magnetice.
Cele mai multe celule sunt manipulate in vitro, cu att mai mult caracteristicile lor sunt modificate.
Acest lucru afecteaz n principal parametrii de activare.
Culturile celulare se realizeaz de obicei n mediu de cultur tisular suplimentat cu:
-antibiotice pentru a preveni contaminarea cu bacterii
-ser fetal de viel (FCS) sau ser AB uman (nu isoaglutinine)
-ali factori "black-box" necesari pentru creterea celular optim (se adaug glutamina ct timp este labil).
n cazul n care se desfoar testele de proliferare , este esenial s se examina FCS n primul rnd, deoarece unele patch-uri sunt
mitogene n dreptul lor.
O bun tehnic steril este esenial.
Cultura este efectuat ntr-un incubator umidificat la 37 C, cu o atmosfer controlat (de obicei 5% C02) pentru a menine pHul.
Multe tipuri diferite de medii de cultur tisular sunt disponibile. Majoritatea conin tampoane pH (bicarbonat) i indicatori de
pH.

534

Teste de proliferare
Exist

numeroi stimuli mitogeni care pot fi


utilizai.
Acetia se adaug la iniierea culturii.
Celulele sunt stimulate cu timidin tritiat, care
este preluat n ADN-ul nou sintetizat in cursul
diviziunii celulare: acesta rmne standardul de
aur.
Celulele sunt apoi recoltate pe hrtii de filtru i
expuse lichidului de scintilaie.
Numrul de celule pe minut este determinat
535

Imunohistologie. Evaluarea citokinelor,chemokinelor i proteinelor solubile


Imunohistologie
Imunoperoxidaza i alte colorani imuno- enzimatice sunt utilizai n diagnosticarea bolilor ganglionare.
Sunt utilizai anticorpi monoclonali care recunosc multiple stadii diferite de dezvoltare ale subseturilor de celule limfoide sau

particulare .
Muli dintre anticorpii utilizai vor lucra, de asemenea, pe seciuni nglobate n parafin, dar acest lucru depinde dac antigenul
int este stabil n condiiile de fixare.
Seciuni congelate sunt mai bune n prezent.
Hibridizarea in situ este utilizat pentru detectarea acidului nucleic viral (EBV, alte virusuri herpetice).
Evaluarea citokinelor, chemokinelor i proteinelor solubile
Detectarea produselor celulare specifice, cum ar fi anticorpi, citokine, i molecule de suprafa (CD8 solubil etc.) sunt de obicei
realizate folosind tehnici EIA sau RIA.
Citokinele pot fi, de asemenea, detectate prin analize biologice utiliznd linii celulare a cror cretere depinde de o anumit
citokin.
Strict, ar trebui s fie utilizate ambele tipuri de de testare, pe msur ce tehnicile EIM pot da rezultate false datorit fixrii
naturale a citokinelor din ser (receptori solubili, factori de legare) .
Testele biologice sunt foarte dificil de standardizat i de reprodus i nu sunt potrivite pentru utilizare n diagnosticul de rutin.
Detectarea citokinelor intracelulare cu anticorpi monoclonali marcai fluorescent n celule permeabilizate a fost utilizat n
combinaie cu colorarea de suprafa.
Acest lucru nu indic faptul c citokinele sunt secretate i, prin urmare, nu este echivalent testelor funcionale ale citokinelor.

536

Evaluarea apoptozei celulare

Principiile evalurii
Exist teste de citometrie n flux pentru identificarea ADN-ului degradat din celule apoptotice.
Metoda preferat este metoda TUNEL-metod de identificare a celulelor apoptotice prin folosirea deoxinucleotidiltransferazei (TdT) pentru a transfera biotin-dUTP la

rupturile catenare de ADN. Locurile de clivare biotin marcate sunt apoi decelate prin reacia cu streptovidin HRP (horseradish peroxidase) - conjugat i vizualizate cu DAB
(diaminobenzidin), prezentnd culoare maro. Sunt disponibile teste comerciale .
Anexina V conjugat cu fluorocrom poate fi folosit pentru detectarea fosfatidilserinei care este expus pe suprafaa celulelor apoptotice, dar nu i n celulele normale.
Exprimarea FAS i a ligandului FAS prin citometrie n flux.
Un test funcional este disponibil folosind celule T stimulate de PHA+Il-2 . Acestea exprim niveluri ridicate de Fas i pot fi programate s moar prin adugarea ligandului
Fas. Co-colorare cu Annexin V (celule apoptotice) i iodur de propidiu (identific celule moarte) permite ca rspunsul celulelor pacientului s fie comparat cu un control
normal. Pentru mbuntirea fiabilitii testului, se utilizeaz mai multe diluii de ligand fas.
Testele proteice si moleculare de monitorizare sunt necesare pentru a confirma defectele de apoptoz: cteva centre PID au capacitatea de a rula testele necesare.
Indicaii pentru evaluare
Defecte suspecte de apoptoz (ALPS, deficit de caspaza).
Interpretare
Este necesar utilizarea atent a controalelor.
Probele trebuie s fie prelucrate n stare proaspt.
Se recomand confirmarea microscopic a rezultatelor testului pentru excluderea artefactelor.
Markeri de adeziune
Principiile evalurii
Citometrie n flux.
Analiza trebuie efectuat cu CD18, CD 11 (LFA-1), CDl1b (Mac-1. CR3), i CD11c (CR4) pentru LAD-1, i CD15 pentru LAD-2. Neutrofilele i limfocitele trebuiesc testate.
Studiile de stimulare privind suprareglarea n prezena PMA sau y-IFN pot fi necesare n cazul n care exist o exprimare parial a CD18.
Indicaiile evalurii
Deficien molecular de adeziune leucocitar suspect .
Interpretare
-LAD 1 este asociat n mod normal cu deficit de CD18, lanul comun 3 pentru integrinele, ceea ce duce la absena CD 11a, 11b CD, i CDilc, precum i CD18.
Absena lanurilor a fost raportata, dar este extrem de rar.
-LAD 2 este extrem de rar i este asociat cu deficiena receptorului hapten-X pe neutrofile (CD15).
n anumite circumstane, ar putea fi oportun s verificm expresia altor receptori ai complementului: CR1 (exprimat pe celulele rosii, eozinofile, i celule B) i CR2 (CD21,
receptorul EBV exprimat pe celulele B, celule NK, i celule dendritice foliculare ).
Reducerea celulelor roii CR1 a fost constatat n LES.
Unii pacieni cu CVID ar putea s nu aib CD21 pe unele dintre celulele lor B.

537

Lavajul bronhoalveolar (BAL)

Valorile normale la adult nefumtori:


Celulele totale, 130-180/mL
macrofage, 80-95%
limfocitele, <15%
neutrofile, <3%
eozinofile. <0,5%.
Valorile normale la adultul fumtori:
Celulele totale, 300-500*103/mL
macrofage, 85-98%
limfocitele, <10%
neutrofile, <5%
eozinofile. <3%.
Principiile evalurii
Celulele recuperate de la bronhii prin lavaj salin n timpul bronhoscopiei pot fi colorate i numrate utiliznd lichidul BAL pur. Sunt necesare numrul absolut de celule i
procentele difereniale . Subseturile de limfocite pot fi analizate prin citometrie n flux.
Indicaii pentru evaluare
Boal pulmonar interstiial inexplicabil.
Sarcoidoza.
Pneumonie de hipersensibilitate.
Fibroza pulmonar idiopatic (IPF).
Granulom eozinofilic.
Boli ale esutului conjunctiv.
Interpretare
n sarcoidoz exist o cretere marcat a limfocitelor (la aproximativ 30% din totalul celulelor),cu predominana celulelor T CD4 +, dnd un raport CD4/CD8 (care este n
mod normal de 2: 1) ntre 4: 1 i 10: 1.
Valorile diminu cu tratamentul, dar nivelurile i raportul nu prezic severitatea bolii.
Ocazional, exist o cretere a neutrofilelor i mastocitelor, despre care se spune c pot indica un prognostic mai prost.
n pneumonia de hipersensibilitate, limfocitoza cuprinde n principal celulele CD8 +, cu cele mai ridicate niveluri care apar n expunerea acut .
n IPF, o neutrofilie n exces de 10%, mai ales n cazul n care exist o cretere n eozinofile, este asociat cu un prognostic prost.
O limfocitoz (o constatare rar) este asociat cu un prognostic mai bun i indic un rspuns probabil la steroizi.
n granulomul eozinofilic (histiocitoza X), exist o cretere a celulelor histiocitare OKT6-pozitive (S-100, CDT) cu pn la 20% din totalul celulelor, care este diagnostic.

538

Exprimarea ligandului CD40. Factorii de reglementare a membranei complementului


Exprimarea ligandului CD40

Principiile evalurii
Citometria in flux este utilizat pentru a demonstra suprareglarea exprimrii ligandului CD40 (CD154) la stimularea celulelor T in vitro cu mitogeni (PMA).
Expresia CD69 este utilizat ca un control al activrii.
Indicaiiile evalurii
Deficitul suspect de ligand CD40 .
Interpretare
nregistrarea celulelor stimulate poate fi dificil din cauza aglomerri i modificrilor dimensiunillor : aceasta face ca controlul activrii s fie important.
Au fost identificate variante ale deficientei ligandului CD40, n care exist o suprareglarea normal a ligandului nefuncional. Rezultatele normale nu exclud

diagnosticul.
Eecul de suprareglare este extrem de sugestiv pentru deficit ligandului CD40.
Rezultatele anormale trebuie s fie urmate de efectuarea testelor genetice pentru pentru identificarea unei mutatii ale genei ligandului CD40.
Factorii de reglare ai membranei complementului
Principiile evalurii
Citometria in flux este acum utilizat exclusiv.
S-a renunat la testele funcionale ale lizei celulare (testul Ham)
Indicaiiile evalurii
Suspiciunile de hemoglobinurie paroxistic nocturn.
Interpretare
Deficienele unui grup de proteine de suprafa cu legarea neobinuit a glicozil-fosfatidilinozitol la o membran sunt asociate cu hemoglobinurie
paroxistic nocturn (PNH).
Aceasta este o tulburare clonal care duce la sensibilitate neobinuit la liza(n special de celule roii) de ctre complementul omolog, .
Proteinele respective sunt proteine de reglare care mpiedic distrugerea celulelor de ctre complementul omolog i includ:
-degradarea factorului de accelerare (DAF, CD55)
-restricia factorului omolog 20 (HRF20, CD59)
-proteina de legare a lui C8 (HRF65)
-acetilcolinesteraza.

539

Determinarea citokinelor i receptorilor citokinici


Principii de evalure
Imunoanaliz enzimatic (ser, cultura de celule supernatant).
Testul biologic.
Citometrie n flux pentru citokine intracelulare; colorarea receptorilor de suprafa .
Immunoblotting.
Testele de stimulare in vitro cu micobacterii i antigenele Salmonella pot fi necesare pentru a demonstra defecte.
Teste ELISPOT pot identifica producia specific de citokine ca rspuns la stimulare.
Indicaiile evalurii
Indicaia absolut este numai suspiciunea deficitului de receptori citokinici / citokine (IL-12, IFN-y-deficiene receptorilor).
Citokinele intracelulare au fost folosite pentru identificarea echilibrului funcional Th1 / Th2.
Interpretare
Testele EIA nu sunt fiabile din cauza prezenei proteinelor naturale de legare a citokinelor i a receptorilor solubili.
Testele biologice sunt dificil de standardizat, consumatoare de timp i nepotrivite pentru utilizarea n diagnostic de rutin.
IL-6 crete foarte devreme n rspunsurile n faz acut, nainte detectrii unei creteri a CRP . Totui:
CRP este disponibil i un surogat este acceptabil pentru IL-6
Nivelurile de CRP sunt ridicate n mielom, reflectnd acumulri mari de IL-6.
Nivelurile CRP sunt, de asemenea, ridicate n sindromul Castleman, reflectnd acumulri mari de IL-6.
Deficienele citokinelor i receptorilor citokinici sunt extrem de rare.
Sunt disponibile teste de citometrie n flux pentru detectarea citokinei intracelulare .
Tehnica functioneaza bine pentru IL-2 i -IFN, dar prost pentru IL-4.
Are avantajul semnificativ c subpopulaii de celule T specifice pot fi studiate prin flow-citometrie multicolor.

540

Celulele T citotoxice.F0XP3 ( celule T regulate- sindromul IPEX)

Celulele T citotoxice
Celulele T citotoxice pot fi generate n timpul unei reacii cu sens unic al limfocitelor amestecate (sMLR), stimularea celulelor care au rspuns la celulele int alogene
iradiate sau tratate cu mitomicin i apoi evaluarea capacitii respondentilor de a ucide celulele marcate cu Cr 51, ntr-un test similar pentru testul celulelor NK.
Acesta este un test complex i problematic, i a fost folosit n principal ca parte a procedurii compatibilitii ncruciate.
F0XP3 ( celule T regulate- sindromul IPEX)
Principiile evalurii
Test de citometrie n flux pentru detectarea prezentei celulelor T reglatoare (Treg) prin detectarea intracelular a FOXP3.
Acest lucru necesit o etap de permeabilizare pe limfocitele separate.
Treg sunt FOXP3 + CD4 + CD25 luminos i CD 127 slab (CD 127 este IL-7 receptorului-a).
Indicaii evalurii
Investigarea sindromului IPEX suspectat.
interpretare
Teste care implic permeabilizarea limfocitelor separate sunt intrinsec mai predispuse la probleme tehnice.
Testul trebuie s fie rulat pe probe proaspete cu un control normal.
Acesta este un screening, nu un test cantitativ, i va evalua i FOXP3 non-funcional -esenial pentru analize genetice de urmrire.
Studiile genetice i proteice
Studiile proteinelor i studiile genetice sunt eseniale pentru identificarea defectelor genetice in imunodeficiena primar.
Proteinele de suprafa i unele proteine intracelulare, relevante pentru diagnosticarea unor deficiene imune primare, pot fi identificate prin citometrie n flux.
Studiile proteinelor(inclusiv detectarea proteinelor de suprafa i intracelulare) sunt utilizate frecvent ca un test de screening naintea studiului genetic, pentru:
-CGD (proteine pHOx)
-Deficit ligandului CD40
-IPEX (FOXP3)
-Deficit ICOS (ICOS)
-SAP, XIAP
-CD3
-XLA (BTK)
Exprimarea proteinei anormale ar trebui s fie urmat de analiz mutaiei moleculare.
Analiza molecular este necesar, de asemenea, n cazul n care exist un grad ridicat de suspiciune clinic dar cu exprimarea proteinei aparent normale (expresie a
proteinei non-funcionale).
Studiile familiale sunt importante pentru identificarea purttorilor asimptomatici, care pot primi apoi consiliere adecvat.

541

Fenotiparea leucemiei
Fenotiparea leucemiei
Fenotiparea leucemiei se realizeaz n vederea identificrii originii celulei maligne i prezenei sau absenei markerilor care sunt cunoscui a avea o

importan prognostic. Aceasta va fi ntotdeauna realizat mpreun cu alte studii, inclusiv examene ale frotiurilor de sange, frotiuri de mduv osoas, i
trephines colorate pentru markeri de enzime citoplasmatice i de membran.
Principii
Citometria in flux a sngelui periferic i a mduvei osoase: markeri de suprafa, markeri intracelulari.
Morfologia privind sngele periferic i mduva osoas. Studiile enzimatice.
Studii moleculare: expresia oncogenei, rearanjamente genelor lanului greu al Ig i Tcr , cariotipului i anomalii cromozomiale.
Indicaii
Suspiciune de leucemie sau pre-leucemie.
Interpretare
Diagnosticul depinde de folosirea mai multor markeri i tehnici.
Pot fi necesare panouri de urmrire.
Celulelor leucemice de multe ori corespund anumitor etape de difereniere celular, care pot fi adaptate la ontogeneza celulelor normale.
Pot s apar antigene aberante, exprimate n afara secvenei.
Aceasta poate da natere la leucemie bifenotipic.
Studiile de mduv osoas sunt complexe din cauza proprietilor extrem de diferite ale difuziei uoare ale constituenilor celulari.
Este nevoie de cunoaterea modelelor de exprimare ale antigenului n fiecare etap de difereniere pentru fiecare linie.
Reexaminarea mduvei osoase dup tratament este important pentru a detecta prezena bolii minime reziduale. Aceasta se poate face folosind
urmtoarele tehnici.
Citometria in flux, care poate detecta o celul leucemic n 10 000 de celule.
Tehnici PCR unde celulele leucemice prezint un marker genetic anormal (oncogena) sau au o rearanjare specific fie a genelor imunoglobulinei (B
descendena) sau a receptorului celulelor T (T descenden) . Aceste tehnici sunt chiar mai sensibile.
Cariotiparea prin citometrie n flux este acum posibil ca o alternativ la tehnicile moleculare

542

Panoul de fenotipare a leucemie


Panelul primar de anticorpi marcai fluorescent indicai pentru diagnosticul de leucemie acut cuprinde:
linia B : CD10 (CALLA), CD19, CD24, HLA-DR, Ig de suprafa i Ig de suprafa.
linia T : CD2, CD3 , CD7.
Limfoblaste: TdT.
linia AML : CD13, CD14, CD33.
Eritroide: glicophorin A.
Megacariocite: CD41.
Un panou secundar poate fi utilizat n cazurile dificile i poate include urmtoarele:
linia B : CD22 .
linia T : CD1, CD3, CD4, CD8.
linia AML : CD15, mieloperoxidaze citoplasmatice.
Pentru tulburri limfoide cronice panoul va fi uor diferit, dup cum urmeaz:
linia B , primar: CD10, CD20, CD5, Ig de suprafa.
linia B , secundar: CD11c, CD25, CD38, i FMC7.
linia T, primar: CD3.
linia T , secundar: CD4, CD8. CDl1b, CD16, CD57.

543

Subseturile limfocitelor
Subseturile de limfocite

Limite normale la aduli:

0.69-2.54x109/L
0.41-1.59x109/L
109
109
109
109

Celulele T totale(CD3 +)

Celule T CD4 +

Celulele T CD8 + 0.19-1.14x

/L

celule B totale (CD19 +) 0.09-0.66x

/L

Celulele NK (CD16 + CD56 +) 0.09-0.56x

Celulele T activate (CD3 + CD25 +) 0.1-0.4x

/L

/L

Principii de evaluare

Citometria n flux cu platform unic este considerat standardul de aur. Nu trebuie utilizat microscopia de fluorescen.
Conjugarea direct a fluorocromului la anticorp este preferat.
Microsferele sunt folosite pentru calibrarea numrului total.
Rezultatele trebuie raportate ca numr absolut: procentele i rapoartele nu sunt de ajutor pentru markerii de baz, dar pot fi

utile pentru panouri extinse.


Exista scheme de EQA detaliate ale markerilor comuni.
Indicaii pentru evaluare

544

Subseturile limfocitelor

Interpretare
Disponibilitatea larg a reactivilor comerciali cu diferii fluorocromi permite multe permutri i combinaii, folosindu-se citometria n flux cu canale
multiple .
Unii fluorocromi sunt molecule mari, i colorarea multipl a celulelor cu markeri poate da natere la mascare steric i legare redus.
Este esenial stabilirea corect a unei compensri pentru citometria n flux . Acest lucru trebuie verificat periodic i mai ales dup service.
Periodic ar trebui s fie efectuate verificri de control al calitii cu bile cuplate cu fluocrom comercial .
Un panou de baz pentru activitatea imunodeficienei primare ar trebui s includ urmtoarele:
Celulele T: CD3, CD4, CD8.
Celulele B: CD19 sau CD20.
Celulele NK: CD16 i CD56.
Celulele activate: CD25, MHC clasa II.
Pot fi inclui urmtorii markeri suplimentari.
CD45RA, CD45RO, CD27 (celule T naive i efectoare):
CD4 + CD45RA, + CD27 + = celule T naive
CD4 + CD45RA+ CD27 += celule T naive
CD4-CD45RA + CD27- = celule T efectoare.
CD27, slgM, slgD (naive, de memorie, i comutator al clasei de celule cu memorie)
CD27- slgM + slgD + = celulele B naive
CD27 + slgM + slgD + = celule B cu memorie
CD27 + slgM-slgD- = comutare a clasei de celule B cu memorie.
TCR a i -yd.
Adeziunea leucocitelor i receptorii complementului.
MHC clasa I (sindromul limfocitelor goale).

545

Numerele limfocitelor au un ritm circadian marcat. n monitorizarea seriat, probele trebuie s fie recoltate n acelai moment al zilei.
La un copil cu suspiciune de SCID, prezena celulelor T CD8 +, n principal, activate ridic suspiciunea de grefare materno- fetal, n timp ce
prezena celulelor T CD4 + activate, n prezena unui numr mare de eozinofile, este sugestiv pentru Sindromul Omen .
Rearanjamentele genei receptorului celulei T va arta un rspuns oligoclonal.
Absena celulelor T CD8 + este o caracteristic de deficit de kinaz ZAP-70 .
Anomalii celulelor T i liniei B sunt, de asemenea, observate n CVID, cu limfopenia celulelor T CD4+, care afecteaz n special celulele T
CD45RA * + , i cu lipsa de comutare a claselor de celule B cu memorie.
Dup TCSH, niveluri ridicate de celule T activate indic de multe ori GvHD.
Numrul foarte mic de celule T CD4 + nu este o caracteristic a diagnosticului bolii HIV.
Reducerea temporar a numrului de celule T CD4 + se ntlnete n anumite infecii virale triviale, n special n faza acut.
Aceasta este adesea nsoit de o cretere a numrului de celule T CD8 + i de celule NK.
Fenotiparea limfocitelor nu trebuie folosit ca un nlocuitor pentru testarea HIV fr consimmntul informat al pacientului.
Raportul CD4-CD8 este de mic valoare. Riscul infeciilor oportuniste este determinat de numrul absolut al celulelor CD4.
Panoul de baz a CD3, CD4 i CD8 este tot ceea ce este necesar (cu monitorizarea incrcturii virale).
Refacerea numrului de celule poate fi observat n urma terapiei cu HAART.
Persistena limfopeniei celulelor T CD4+ a fost de asemenea raportat ca o cauz de infecii oportuniste, n absena oricror dovezi pentru
infecia cu HIV-1 sau cu HIV-2 (limfopenia idiopatic a celulelor T CD4+ ).
Deficiena rar a situsului de legare al mAb anti-CD4 OKT3 este recunoscut, dnd valori fals-sczute ale celulelor CD4. Aceast variant de
celule CD4 este normal din punct de vedere funcional.
Profilurile limfocitelor anormale sunt de asemenea observate n: limfom, tumori maligne, sindroamele de oboseal cronic, enteropatia cu
pierdere de proteine, sindromul de suprasolicitare.
Reduceri proporionale generalizate ale numrului limfocitelor sunt observate n terapia imunosupresoare pe termen lung.
Limfocitele T CD4 / CD8 dublu-negative cu Tcr78 sunt crescute n ALPS.

546

Funcia celulelor B: evaluarea in vivo

Principii de evaluare
In vivo producia de anticorpi este msurat prin detectarea nivelurilor de anticorpi serici i crete n titru dup testul de munizare

intenionat.
Nivelurile de anticorpi trebuie msurate la expunerea i la imunizarea la antigene.
Evaluarea ar trebui s includ proteine i polizaharide antigene.
Rspunsurile-subclasei specifice pot fi msurate la unele antigene.
Rspunsurile-serotip specific pot fi msurate la polizaharide pneumococice (nu toate serotipurile sunt la fel de imunogene).
Isohemaglutininele, pacienii din grupul de snge necorespunztorm, permit detectarea rspunsurilor IgM.
In SUA, bacteriofagul X174 este utilizat ca imunogen. Acest neoantigen permite detectarea rspunsurilor primare i secundare ale
anticorpilor
Anticorpii vor fi detectai n mod normal de E1A pe ser sau prin teste de fixare a complementului (anticorpi virali).
Teste ELISPOT permit detectarea celulelor specifice productoare de anticorpi B.
Exist sisteme de EQA pentru anticorpi virali i bacterieni.
Deficit de anticorpi suspect.
Interpretare
Este nevoie de infecie complet i de un istoric de imunizare pentru a evalua rspunsurile.
Rspunsurile dinamice dup imunizare ofer o imagine mai bun a funciei celulelor B.
inta ar trebui s fie o cretere n intervalul normal / de protecie cu un minim de cretere de patru ori a titrului anticorpilor.
Testele pentru anticorpii bacterieni sunt slabe cu CV-uri de 15-25%. Probe pre- i post-imunizare ar trebui s fie pe acelai test.
Testele trebuie interpretate cu precauie.
Doar vaccinuri inactivate sau subunitare trebuie administrate la pacienii cu suspiciune de imunodeficien.
Rolul testrii subclaselor i serotipului specific este incert n prezent, testele Multiplex se pot dovedi utile pentru screening-ul rapid al
rspunsurilor la mai multe serotipuri.
Trecerea la vaccinuri polizaharidice conjugate poate determina pierderea de polizaharide pure pentru testul de imunizare.

547

Antigen

Tipul de antigen

Izotip/suclasa

Teste solide disponibile

Pneumovax

Polizaharid

IgG, IgG2

Da

Salmonlla vi

Polizaharid

IgG, IgG2

Da

Tetanos Toxoid

Proteina

IgG, IgG1

Da

Diphtheria Toxoid

Proteina

IgG, IgG1

Nu

Polizaharidul capsular Hib

Polizaharid

IgG, IgG1(cnd este conjugat la


proteine), IgG2

Da

Polizaharidul capsular
Meningococul de grup C

Polizaharid

IgG, IgG1(cnd este conjugat la


proteine), IgG2

Nu

Poliovirus

Proteina

IgG, IgGM, IgG1, IgG3

Da

MMR

Proteine multiple

IgG, IGM, IgG1, IgG2

Da

Antigenul de suprfata al VHB

Proteina

IgG, IgG1, IgG3

Da

Izohemaglutinine

Polizaharide

IgM

Da

Antigene comune utilizate pentru evaluarea funciei delulelor B in vivo

548

Funcia celulelor B: evaluarea in vitro


Principii de testare
In vitro funcia celulelor B este, de obicei, evaluat prin stimularea celulelor mononucleare purificate prin: mitogen pokeweed (PWM), anti-IgM + IL-2,
Staphylococcus tulpina A Cowan (SAC), virusul Epstein-Barr (EBV), iar producia de IgG, IgA i IgM poate fi msurat la 7 zile prin testul ELISA sensibil al
supernatantului.
evaluarea este consumatoare de timp.
Indicaii pentru evaluare
Exist cteva indicaii clinice pentru aceasta n prezent
Detectarea prin citometrie n flux a claselor de comutare a celulelor B de memorie este rapid i mai uoar dect folosind sistemul antii IgM + IL-2 pentru
identificarea subgrupurilor importante n vederea prognosticului de imunodeficiene comune variabile
Interpretare
Interpretarea depinde de tipul de analiz utilizat i de stabilirea intervalelor adecvate pentru vrst i sex.
Funcia celulelor T: in vivo
Principii de testare
Funcia celulelor T in vivo este un test de hipersensibilitate de tip ntrziat.
Antigenele sunt strpunse prin piele (Merieux multitest CMI) sau injectate intradermic.
Cele mai multe antigene utile includ PPD, Candida, oreion, tetanos, i streptokinaz / streptodornase, care sunt disponibile (unele cu dificultate) ca antigene unice,
sau fac parte din bateria de antigene din multitest.
Indicaii pentru testare
Testarea are o valoare limitat, cu excepia mprejurrii candidozei cutaneo-mucoase cronice, n cazul n care exist de multe ori anergie specific la Candida cu
rspunsuri rezonabile la alte antigene.
Interpretare
Pot exista reacii precoce, dar acestea sunt cauzate de mecanisme care nu implic celulele T.
La 72-96 ore, ntr-o reacie pozitiv, va exista un infiltrat celular care este palpabil, cu eritem deasupra.
Reactivitatea grupului este sczut n copilria timpurie i crete odat cu vrsta
Rspunsurile srace sunt observate n: deficiente imunitare ale celulelor T (primare i secundare), deficit imun combinat i la unii pacieni cu
-CVID
-leucemii
-limfoame
-alte boli maligne
-insuficien renal
-n timpul unor infectii cronice ( HIV-stadiul tardiv).

549

Funcia celulelor T: teste in vitro


Principii de testare
In vitro testarea functiei celulelor T se efectueaz prin inducerea celulelor T s prolifereze prin expunerea fie la mitogeni fie la antigeni.
Celulele mononucleare sunt separate de neutrofile prin centrifugare n gradient de densitate (Ficoll).
Proliferarea celulelor T este msurat prin ncorporarea n ADN de timidina tritiat n celule care se replic.
Alte metode utilizate pentru a studia funcia celulelor T in vitro includ testele de citometrie n flux pentru urmtoarele.
-Msurarea fluxului de calciu.
-Replicarea ADN (o alternativ non-izotopic la testul de proliferare standard).
Modificri n expresia antigenului de suprafa ca rspuns la activare (receptor IL-2. CD25, receptorul transferinei, CD71. CD69. i antigenul nuclear Ki67).
Citokine intracelulare: producerea de citokine n cultur poate fi msurat, dar acest lucru nu se face n mod curent i determinarea prin citometrie n flux de citokine intracelular este
probabil s fie de mai mare valoare.
Exist puine valoare n MLR ca un test al functiei celulelor T, dei aceasta face parte din maduva osoasa ncruciat de potrivire.
Testele ELISPOT pot fi folosite pentru a msura producerea de citokine ca rspuns la antigene i va da, de asemenea, o frecven a precursorului.
Indicaii pentru testare
Suspiciune de deficit primar de celule T sau de deficit imun combinat.
Testele funcionale sunt rareori necesare n imunodeficiena secundar a celulelor T .
Monitorizarea rspunsului proliferativ al celulelor T dup HSCT ofer un marker util de redobndire a funciei care va determina eliberarea n siguran din flux laminar .
Interpretare
Rezultatele vor fi raportate ca numr pe minut (cpm) pentru celulele nestimulate i stimulate i ca un indice de stimulare.
Pentru celulele stimulate cu PHA preluarea ar trebui s fie> 5000cpm i incrementul pentru celulele nestimulate ar trebui s fie> 4000cpm. Indicele de stimulare trebuie s fie> 10.
Pentru antigene, cum ar fi Candida, rspunsul este mai mic i o cretere de 2000cpm i un indice de stimulare de 3,0 sunt satisfctoare.
Medicul clinician care solicit trebuie s pregteasc i o prob de control de la un voluntar sntos, acolo unde este posibil de aceeai vrst / sex cu pacientul. Acest lucru este
necesar, deoarece exist variaii mari n rspunsuri individuale, chiar la persoanele sntoase, i exist variaii cu vrsta.
Fiecare laborator ar trebui s stabileasc propriile intervale normale de vrst i sex specifice fiecrui mitogen.
Stimulii cei mai utili sunt urmtorii.
Fitohemaglutinina (PHA): e lectin (molecul de legare la zahr) derivat din fasole. Aceasta se leag de reziduuri de zahr pe o serie de molecule de suprafa, activnd astfel
celulele prin mai multe ci simultan, inclusiv prin complexul CD3-Tcr.
Concanavalin A (ConA): o lectin derivat din boabe Jack. Efectul su este similar cu cel al PHA cu excepia faptului c depinde de funcia normal accesorie a monocitelor.
Anticorpii monoclonali anti-CD3 mitogenici: anti-CD3 solubili i imobilizaii produce stimularea specific a celulelor T prin intermediul complexului CD3-Tcr, antigenul mimic.
Esterii de forbol (acetat de forbol miristat, PMA): aceast molecul activeaz protein kinaza C direct n celule, ocolind nevoia de evenimente membranare. Adugarea unui ionofor

de calciu, ceea ce ridic calciul intracelular prin inserarea canalelor de calciu nereglementate in membrana, crete efectul PMA asupra PKC, deoarece este o enzim dependent de
calciu.
Interleukina-2: are un efect foarte mic i este sinergic cu anti-CD3. Restabilirea rspunsurilor proliferative la ali stimuli prin adugarea de IL-2 sugereaz un defect n aval ducnd la
reducerea / absenta produciei de IL-2.
Antigenele: multe antigene pot fi folosite, dar cele mai utile sunt Candida, tetanos, PPD i antigenele virale (CMV, HSV, rubeola), pentru c pacientii sunt susceptibili de a fi fost
expui sau imunizai. Rspunsurile sunt mai mici pentru c frecvena celulelor T cu Tcr corespunztor va fi mic.

550

Diagnosticul limfomului
Principii de testare
Diagnosticul limfomului urmeaz principii similare celor pentru tipizarea leucemiei, cu excepia faptului c celulele sunt ntr-un organ solid.
Suspensii celulelor singulare produse de dezagregarea esutului pot fi utilizate.
Cele mai multe informaii se obin de la seciuni de esut.
Colorarea se face de obicei cu anticorpi monoclonali, urmat de anticorp anti-oarece conjugat cu un reactiv pentru dezvoltarea unei reacii de culoare (peroxidaz, fosfataza alcalin-antifosfataz alcalin , etc.).
Cele mai multe studii pot fi acum efectuate pe seciuni de parafin.
Imunofenotiparea va fi n mod normal efectuate n paralel cu studii morfologice, virusologice, precum i enzimatice.
Grupul primar include, de obicei:
CD45 ( antigenul leucocitar comun)
CD45RA (minoritatea celulelor T i celule B)
CD3 (celule T)
CD4 (celule Thelper, plus macrofage i celule dendritice)
CD8
C3bR (celule dendritice foliculare, celulele B, macrofage)
HLADR (celule B, celule T activate)
imunoglobuline de suprafa (lanuri grele i uoare)
Ki-67 (antigen nuclear exprimat n celule proliferante).
Grupul secundar pentru antigene celulelor T include:
CD2, CD5, CD7, i CD1, dei acesta din urm este de asemenea exprimat pe celulele dendritice i macrofage.
Grupul secundar pentru antigenele liniei B include CD10. CD21, CD22, CD23, CD24, CD79a i CD5 (de asemenea exprimat pe celulele T).
Confirmarea prezenei celulelor Reed-Sternberg pot fi obinute prin utilizarea CD30 i CD15.
Histiocitele sunt reactive cu CD68.
LMP-1 este un marker de suprafa al celulelor EBV i este exprimat pe celulele Reed-Sternberg.
Hibridizarea in situ poate fi folosit pentru a detecta exprimarea oncogen i gene virale.
Grupurile iniiale i suplimentare de anticorpi vor fi utilizate.
Materialului extras poate fi folosit ca o surs de ADN pentru studii moleculare ale rearanjamentelor genelor Tcr i genelor lanului greu al Ig ca markeri de clonalitate.
Exist sisteme EQA.

551

Indicaii pentru evaluare


Orice esut limfoid excizat n cazul n care limfadenopatia este o caracteristic ar trebui examinat pentru evidenierea limfomului.
Interpretare
n diagnosticul diferenial al unei ganglion limfatic anormal trebuie s se rspundla ntrebarea "Este un proces malign sau un proces
reactiv?".
Limfoamele exprim de multe ori modele aberante ale suprafeei antigenelor celulare: raportul K : X> 10: 1 , SLG negativ, antigenul liniei B
pozitiv, co-expresia antigenelor liniei B si CD5, CD10. CD43, sau pierderea CD6 a unui antigen ateptat al liniei T cu dubl expresie a CD4 i CD8
(n afara timusului) i a terminalului transferaza deoxi (TdT) sau Cdla (n afara timusului).
Tumorile limfoide trebuie s fie distinse de alte (metastazat) tumori maligne: celule de origine limfoid, de obicei, exprim CD45, ali markeri
sunt disponibili pentru a distinge celulele din alte surse, inclusiv antigenul carcinoembrionar, citokeratin. chromogranin, desmina i S-100.
Boala Hodgkin se distinge prin prezena caracteristice celulelor Reed-Sternberg:
De obicei detectabile prin histologie standard, dei acestea pot fi rare pot fi identificate prin reacia lor cu CD30 i CD15 fr reactivitate cu
CD45 sau antigenele liniei T / B .
Dovada clonalitii poate fi acum obinut prin studii ale Ig i ale rearanjamentelor genei Tcr prin tehnici moleculare: acestea pot fi efectuate
chiar i pe ADN extras din seciuni de parafin, mostre foarte mici pot fi analizate din cauza utilizrii tehnicilor PCR pentru amplificarea ADN
de interes .
Exprimarea anormal a oncogenelor i ale genelor supresoare tumorale poate fi detectat prin hibridizare in situ. Oncogenele de rutin
verificate includ: Bcl-2, D1 cyclin, p53, Bcl6, CD99 (MIC2), c-myc.
Screening-urile virale includ EBV, CMV, HHV-6, HHV 8.
Clasificarea limfoamelor este n mod constant n curs de revizuire, n lumina noilor descoperiri. Cititorii sunt sftuii s consulte un text
detaliat actualizat pentru a nelege procesul.

552

Evaluarea functiei neutrofilelor


Principii de evaluare
Primul test const n determinarea numrului de neutrofile (numrul de neutrofile determinat n mod repetat necesar pentru neutropenia ciclic-de 3 ori
pe sptmn timp de 6 sptmni).
Testul de screening pentru defectele metabolismului oxidativ (CGD) este un test de reducere a albastru-nitrat de tetrazol (nitroblue tetrazolium NTB
test), n care un colorant intracelular incolor este redus la un compus insolubil albastru, formazan, atunci cnd metabolismul oxidativ al neutrofilelor este
activat.
De obicei, este efectuat ca un test slide simplu.
Se poate face ca un test cantitativ, cu extragerea formazanului i cuantificarea prin colorimetrie.
Citometria in flux folosind reducerea colorantului (dihydrorhodamine (DHR)) permite analiza mai rapid a mai multor celule .
Teste NBT i DHR trebuie s se fac n paralel pentru c exist exemple de deficiene de neutrofile n care un test este anormal, dar cellalt nu este.
Alte teste ale metabolismului oxidativ includ chemiluminescena (amplificat de luminol) i testul de iodurare, care se refer la producia de peroxid de
hidrogen.
Fagocitoza poate fi evaluat prin simpla numrarea a sferelor(?) de latex sau drojdii ingerate de neutrofile sau, mai sensibil, prin citometrie n flux folosind
bacterii marcate.
Testele de ucidere bacterian permit ntregul proces de testat, inclusiv opsonizarea, fagocitoza, i metabolismul oxidativ.
Microorganismul de testat este incubat cu ser de control sau cu serul pacientului i apoi fiecare este incubat fie normal fie cu neutrofilele pacientului.
ntr-o perioad fix, celulele sunt lizate i lizatul scos pentru a permite bacteriilor vii reziduale s creasc.
In mod normal toate bacteriile vor fi ucise n 30 de minute.
Testele de chemotaxie sunt de obicei efectuate msurnd migraia sub agaroz sau prin metoda camerei Boyden, in care celulele migreaz ntr-un filtru
microporos care este examinat la microscop cu un ecartament vernier pe inelul de focalizare, permind msurarea distanei parcurse pn la marginea
anterioar.
Monocitele pot fi studiate pe citometrele n flux n acelai timp cu neutrofilele.
Defectele specifice includ absena receptorilor -IFN, IL-12.
Nu exist sisteme de EQA. Prin urmare, laboratoarele trebuie s stabileasc propriile intervale normale i configurarea controalelor normale n paralel cu
toate testele efectuate pe probele pacienilor.

553

Indicaii pentru evaluare


Orice pacient cu tulburare neutrofil suspect:
-abcese recurente, mai ales dac sediul este profund (ficat)
-ulceraii orale extinse/ gingivit
-boal granulomatoas atipic
-infecii, mai ales bacteriene sau fungice neobinuite cu microorganisme catalazo- pozitive (Aspergillus. stafilococ).
Interpretare
Testele NBT slide pot omite unele cazuri de boal granulomatoas cronic i, n cazul n care exist un grad ridicat de suspiciune, este esenial
efectuarea unui test mai sensibil de citometrie n flux.
Cu teste sensibile de citometrie n flux, heterozigoii pentru mutaii CGD pot avea jumtate din activitatea normal.
Testele de ucidere bacteriene pot fi anormale la copii sntoi cu vrsta de 2 ani.
Chemotaxia este o parte important a procesului i au fost raportate defecte rare din cauza lipsei de receptori de anafilatoxin .
Ambele metode de chemotaxie dau intervale largi chiar i pentru persoane fizice normale, deci determinarea a ceea ce este anormal este adesea
dificil.
Testarea functiei neutrofilelor ar trebui s includ ntotdeauna testarea pentru deficitul de molecul de adeziune i de enzime de neutrofile, n
special mieloperoxidaz (o deficien comun de importan ndoielnic), G6PD, i fosfataza alcalin (redus n deficitul specific de granule).
Testele de determinare a numrului de neutrofile trebuie s se fac pe probe proaspete.
Orice infecie intercurent va provoca funcionarea anormal.
Studii proteice i investigaii genetice de monitorizare sunt necesare n cazul n care defectele metabolismului oxidativ sunt identificate n teste
de screening.

554

Funcia celulelor NK
Principii de evaluare
Activitatea de MHC a celulelor killer nerestricionate (celule killer naturale), poate fi evaluat in vitro.
Eritroleucemia liniei de celule K562 este cunoscut a fi predispus la liz de ctre celulele NK.
Evaluarea se realizeaz prin incubarea celulelor mononucleare cu celulele K562 marcate la diferite raporturi de celule int efectoare urmat de identificarea morii

intelor.
Metoda convenional utilizeaz intele marcate cu Cr 51 la suprafa i apoi msoar eliberarea izotopului n mediu asupra morii celulare.
Controale adecvate sunt necesare pentru a identifica eliberarea spontan a izotopului i moartea celulelor int fr legtur cu activitatea celulelor efectoare (ar
trebui s fie mai mic de 5%).
Testele de citometrie n flux utilizeaz un colorant verde flurescent legat de membran pentru marcarea celulelor int.
Moartea celulelor este identificat prin asimilarea de iodur de propidiu, care d o fluorescen roie.
Astfel, intele n viat i moarte pot fi separate de celule efectoare nemarcate prin coloraia lor.
Testele pot fi modificate utiliznd inte diferite pentru a vedea citotoxicitatea celular mediat de anticorpi cunoscut sub acronimul ADCC i activatea
limfokinelor-killer (LAK) .
Nu exist EQA.Laboratoarele trebuie s stabileasc limite normale i s utilizeze controale normale la fiecare test.
Testul depinde de disponibilitatea celulelor K562 de nalt calitate. Culturi de celule pe termen lung trebuie s fie meticuloase.
Indicaii pentru evaluare
Indicaiile sunt limitate.
S-a raportat (rar) c deficiena celulelor NK favorizeaz infecii severe cu virusuri herpetice.
Nu este justificat screening-ul de rutin al pacienilor cu leziuni simple de rece .
Funcia celul NK poate fi relevant n respingerea grefei i n evaluare leucemiei rare cu celule NK.
Interpretare
Testul de citometrie n flux este mai sensibil la defectele minore ale celulei int, permeabilizeaz celula la colorantul rou. Prin urmare, hipersensibilitatea este o
problem.
Testul de eliberare a a cromului depinde de dezintegrarea complet a celulei.
Valoarea de diagnostic clinic al testului NK rmne s fie evaluat n totalitate. Nu se realizeaz evaluarea de rutin a ADCC i a activitii LAK .
Activitatea excesiv a celulelor NK a fost asociat cu un risc crescut de pierdere a grefei in transplanturi nepotrivite de mduv osoas (gzduiesc n special
activitatea celulelor NK).
Activitatea sczut / absent NK a fost raportat rar la pacienii cu infecii recurente cu virusul herpes familie.
Foarte mare activitate poate fi gsit n leucemia celulelor NK.
Numrul de celule NK identificate prin citometrie n flux nu se coreleaz obligatoriu cu activitatea.

555

Eliberarea granulelor Nk
Principii de evaluare
CDl07a (proteine membranare lizozomale tip 1 (LAMP1)) este exprimat pe suprafata celulelor NK care au degranulat.
Celulele K562 sunt folosite ca o int pentru celulele NK pentru stimularea degranulrii, deoarece acestea nu exprim antigene MHC clasa I.
Exprimarea CDl07a la nivelul celulelor NK (CD3 +, CD56 +) este detectat prin citometrie n flux dup incubarea separat a PBMNC cu celulele
K562.
PHA este, de asemenea, utilizat ca un activator nespecific al degranulrii.
Indicaii pentru evaluare
Suspiciunile de limfohistiocitoz hemofagocitic familial (FHIH).
Interpretare
Pacienii cu FHLH datorit deficitului de Munc 13-4 i sintaxina 11 vor avea degranularea absent.
Pacienii cu deficit de perforin vor avea eliberare normal de granule.
Este necesar un control normal la fiecare ciclu.
Foarte puine celule NK nestimulate ar trebui s exprime CDl07a ; > 7% ar trebui s exprime atunci cnd sunt stimulate.
Compoziia depinde de accesul pregtit la celulele K562 de nalt calitate.
Expresia perforinei
Principii de evaluare
Detectarea prin citometrie n flux a perforinei intracelular, folosind o tehnic de permeabilizare pe PBMC separate.
Perforina este exprimat n granulele celulelor NK, ale unor celule T CD8 +, celule CD56 + T, i celule. T 8
Indicaii pentru evaluare
Suspiciunile limfohistiocitozei hemofagocitice familiale (HLH).
Interpretare
Doar 30% pacientii cu FLH vor avea un defect de perforin. Dac expresia perforinei este normal i exist un grad ridicat de suspiciune ar
trebui s fie efectuate teste de degranulare de monitorizare.
XLPS ar trebui exclus la brbai.

556

Receptorii Toll-like (TLR)


Principii de evaluare
Citometria n flux bazat pe eliminarea CD62L(Selectina L) de pe suprafaa neutrofilelor activate.
Toate cele 10 TLR identificate semnalizeaz prin MyD88 i IRAK-4(sunt descrise deficiene clinice ale ambelor). Patru TLR semnalizeaz prin UNC-93B
(TLR3, TLR7, TLR8, TLR9).
Activarea neutrofilelor prin TLR va duce la pierderea de CD62L.
Lipopolizaharidul (LPS) este ligandul lui TLR4; CL097 (un imidazoquinoline) este un ligand pentru TLR7 / 8. PMA este folosit ca un control pozitiv (evit
TLR pentru a activa a activa neutrofilele).
Indicaii pentru evaluare
Suspiciune de deficit de IRAK-4, MyD88, sau UNC-93B.
interpretare
Pacienii cu deficit de IRAK-4 i MyD88 vor expune CD62L n mod normal cu PMA, dar nu cu LPS sau CL097.
Pacienii cu deficit de UNC93B vor exprima CD62L n mod normal cu PMA i LPS, dar nu cu CL097.
TRECs
Analiza cercurilor de excizie ale receptorului celulelor T (TRECs) este valoroas n evaluarea produciei timusului, post-TCSH, la pacientii cu HIV pe HAART
(niveluri sczute pot prezice progresia bolii).
Deoarece TRECs nu se reproduc n timpul diviziunii celulare, diluarea progresiv are loc post-emigrare.
Testele nu sunt nc disponibile pe scar larg pentru utilizarea de rutin.
Prin tehnici cantitative PCR, TRECs pot fi detectate pe subpopulaii de celule T separate de microsferele magnetice.
Rearanjrile genei receptorilor celulelor T i al lanului greu al munoglobulinei.
Testarea este efectuat prin amplificare PCR multiplex urmat de PAGE.
Panouri de anticorpi monoclonali marcai Tcr V specifici pot fi utilizate pentru a efectua teste de citometrie n flux.
Aceasta permite expansiuni monoclonale din repertoriul celulelor T (limfom, ca rspuns la infecie cronic) i identificarea pierderii clonale selective
(Sindromul Omenn, sindromul DiGeorge). Un tip de Spectra al genelor Tcr V i IgH uitilizate poate fi construit pentru a demonstra utilizarea genelor
policlonale, oligoclonale i monoclonale, folosind produse PCR fluorescente. Acest tip de testare este crucial n diagnosticul limfomului i in diagnosticul
strilor oligoclonale precum Sindromul Omenn .

557

Intervalele normale ale unor parametrii imunologici

558

559

Cursul 28: Problemele de calitate i de


management
EFI
ISO

Cursul 28 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

560

Introducere
Serviciile clinice i de laborator nu funcioneaz n mod
izolat, ci sunt integrate n cadrul clinic i managerial a
unui spital. Acest lucru asigur o constrngere n ceea ce
privete managementul i serviciile financiare i ofer, de
asemenea, un cadru juridic n care serviciile sunt livrate.
Este esenial faptul ca, putin intereseaza daca pacientul
este tratat si
diagnosticat corect i daca este
administrat tratamentul adecvat.

Cursul 28 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

561

Structura NHS i a planului NHS

Departamentul de Sanatate
n 2002 NHS a nceput una dintre cele mai mari schimbri n structura NHS de la crearea sa n 1948.
Proiectul NHS a fost publicat n iulie 2000 i s-a prezentat un plan pe timp de 10 ani de investiii n NHS.

Departamentul de Sanatate (DOH) este responsabil pentru conducerea NHS asupra serviciilor de asistenta
sociala, precum si imbunatatirea standardelor de sntate public.

Secretariatul de stat pentru sanatate funcioneaz alaturi de cinci minitri de sntate i secretarul
permanent al DOH.

NHS are un director executiv, raspunzator de DOH i reprezinta problemele in Parlament.

Secretarul de stat pentru sanatate rspunde n faa Parlamentului pentru funcionarea NHS.
Rolul DOH este s asigure un plan strategic pentru NHS. Exemplele includ:

stabilirea unui domeniu de sanatate generala

asigurarea unor standarde naionale

asigurarea resurselor.

De asemenea, se intervine prin ncercarea de a micromanageria serviciile n mod direct!

n 2012, un nou plan Health and Social Care Bill a fost trecut n Anglia.

Acest proiect de lege:

va permite punerea in functiune GP-led

va stabili dreptul de a asigura condiii de concuren echitabile (ceea ce nseamn c orice furnizor calificat
poate licita pentru a oferi servicii, incluznd sectorul privat, organizaii de caritate, etc.)

va pretinde pentru a oferi o voce mai mare pentru pacieni (foarte putin probabil, ca dorinele pacienilor
sa fie mereu ignorate!)

va elimina NHS din controlul direct al Secretarului de Stat (deci politicienii nu pot fi invinuiti cnd totul
merge bine!)

va privatiza, n esen, NHS pe ua din spate.

Cursul 28 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

562

Responsabiliti delegate
Responsabilitatile DOH au fost transferate ctre alte organizaii.
Regulamentul general si verificarea NHS este acum responsabilitatea Comisiei de ingrijire a calitatii
(CQC) (n prealabil Healthcare Commission and Commission for Healthcare Audit and Inspection).
Planificarea regional i modernizare, transferat autoritilor strategice de sntate.
Evaluarea terapiei transferata NICE.
Agentia Nationala pentru siguranta pacientului (NPSA, Special Health Authority): responsabil pentru
identificarea i nvarea din riscurile pentru pacieni.
NHS Litigation Authority (NHSLA, Special Health Authority) responsabil pentru toate litigiile mpotriva
NHS.
Autoritatea Naional de Evaluare Clinic (NCAA) -responsabila pentru conduita si slabe performante a
medicilor.
Autoritatile de sanatate strategice (SHAs)
Sub secretarul de stat pentru sanatate au existat 28 de autoritati de sanatate strategice (n locul
autoritilor de sntate regionale), care au reuit la nivel local NHS. Rolurile lor includ urmtoarele.
Coeren i dezvoltarea strategiilor pentru a mbunti serviciul local de sntate.
Asigurarea performanei de nalt calitate a serviciilor de sntate locala.
Capacitate de munca.
Efectuarea unor prioriti naionale integrate n planurile de sanatate locale.
Punerea n aplicare a programelor de modernizare.
n Anglia acestea sunt n curs de a fi eliminate i funciile lor transferate la GP Commissioning Groups,
conduse de Senat. Cu toate acestea, pe termen scurt, un numr mai mic de SHAs nc funcioneaz i au
unele responsabiliti delegate

Cursul 28 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

563

Cursul 28 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu


Trusturi de ingrijire primara (Primary care trusts (PCTs))
PCTs au primit 75% din bugetul NHS.
Ele trebuiau s fie gestionate direct de ctre GPs, dar n practic GPs au avut de putine ori o mica parte n procesul de luare a
deciziilor.
Ei au fost responsabili pentru:
- Planificarea si servicii de securitate pentru nevoile populaiei locale
- mbuntirea sntii populaiei locale
- integrarea sntii i serviciilor sociale, prin colaborarea cu autoritile locale.
Ei au fost obligai sa-si cheltuiasca 10% din bugetele lor, in servicii din sectorul privat. Acest lucru a dovedit extrem de instabil
pentru serviciile de NHS: cu sectiile nchise i personalul concediat,
Precum i autorizarea de servicii, de asemenea, ele au acionat n calitate de furnizori de servicii, pe care muli au vzut acest
lucru ca fiind un conflict de interese.
Ca parte a reformelor de servicii de sntate (2012), PCTs au fost eliminate. Funciile lor de furnizori au fost transferate ctre alte
uniti de furnizori (de multe ori au incredere in fundatie).
Personalul de conducere au fost concediai, cu pierderi de expertiz cheie. Unii au fost reangajati de ctre GP.
GP commissioning groups
Acestea au fost stabilite (n perioada 2011-2012), pentru a prelua rolul de punere in servicii de la furnizori.
Acestea sunt conduse de un "senat" de GPs.
Acestea ar trebui s presupuna un consultant si ingrijiri medicale secundare (dar le este greu s recruteze voluntari)
Cu toate acestea, iniial trebuiau s-i asume responsabilitatea pentru aproximativ 75% din bugetul NHS, devine evident faptul c
libertatea lor de aciune i responsabilitatea financiar sunt treptat reduse de ctre executivul NHS.
Organizaiile private sunt implicate n unele dintre aceste grupuri.
Comisia de specialisti
n Anglia, clinica de imunologie i alergologie reprezinta o comisie regionala separata de echipa de specialiti.
n 2013, comisia regionala va fi nlocuita cu comisia centrala de specialitate.
Un proces consultativ naional a fost stabilit pentru 2012-2013.
Servicii pentru SCID si alte boli rare sau volum redus de proceduri costisitoare (transplantul pulmonar) sunt deja comandate la
nivel naional, cu doar unul sau dou pozitii din Anglia. Pentru SCID, aceste servicii sunt (Great Ormond Street Hospital and Great
North Childrens' Hospital, Newcastle), de asemenea, furnizate pentru Scoia. ara Galilor i Irlanda

564

Trusturi NHS
Trusturile NHS continua s functioneze in unele spitale, de obicei, n conditiile n care au existat probleme financiare majore si care
afecteaz stabilitatea.
Ei trebuie s dezvolte relaii de lucru cu PCT i sunt responsabili pentru SHA, mai degrab dect direct la DOH.
Bugetul lor este predominant dobandit din contractele cu PCTs.
Trusturile primesc fonduri de la scolile medicale , de la cursurile de formare a studentilor la medicina - acesta nlocuiete vechiul SIFT
(service increment for teaching) aranjamente, care astazi au fost desfiinate.
Directorul executiv este acum responsabil din punct de vedere legal pentru activitile din cadrul trustului. El / ea poate fi demis de Consiliul
trustului.
Infiintarea trustului
Infiintata in aprilie 2004, trusturile sunt organizatii de sine statatoare, cu o mare libertate in cadrul NHS, inclusiv libertatea de a mprumuta
bani de la diverse organizatii comerciale.
Acestea cuprind acum majoritatea spitalelor NHS in Anglia.
Acestea sunt considerate organizaii non-profit.
Acestea sunt deinute de membrii lor, care sunt localnici, angajai i alte pri interesate.
Un consiliu al guvernatorilor trebuie s fie alei de ctre membri ai trustului, inclusiv localnici, pacienii i angajaii.
Consiliul guvernatorilor funcioneaz cu consiliul de administraie pentru a se asigura c trustul acioneaz ntr-un mod care este n
concordan cu obiectivele sale.
Secretarul de stat pentru sanatate nu are puterea de a dirija NHS sau de a numi membrii consiliului de administraie.
Venitul este dobandit legal prin intermediul unor contracte cu PCTs. Cu toate acestea, n 2012, la numarul de trusturi de salvare sunt
necesare resurse financiare de la DOH.
Spitalele franciza
Un spital din Anglia cu probleme de lung durat a fost acum predat n ntregime sectorului privat pentru a fi rulat ca o franciza NHS.
Nu este clar dac acest lucru reprezinta un model care se va desfura pe o scar mai larg.
Servicii opted-out
Legislaia actual n Anglia permite renuntarea la servicii NHS, continund n acelai timp de a presta servicii contractuale pentru pacientii
NHS.
Exist un numr de modele financiare pentru acesta.
Pn n prezent, acest lucru a implicat mai ales servicii de terapie n comunitate, dar n viitor, ar putea include servicii clinice n ngrijirea
secundar i teriar.

Cursul 28 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

565

Clinical Pathology Accreditation (CPA)


- CPA este o organizaie care ofer un mijloc de a:
- acredita serviciile de patologie clinic
- acrediteaz programe externe de evaluare a calitii (EQA).

Laboratoarele trebuie s furnizeze documente justificative pentru a satisface un set extins de standarde
care acoper personalul, spaii, echipamente i fazele pre i post-analitice ale probei.
Noile standarde au fost introduse n aprilie 2004. Standardele sunt examinate de un grup consultativ.
CPA a fost acum oficial ocupat n cadrul Serviciului de Acreditare din Marea Britanie (UKAS) organizatie de acreditare recunoscut la nivel internaional n Marea Britanie.
Structura originala a CPA, proprietate impartita de ctre organizatiile profesionale a fost lichidat.
Proces
DOH a decretat faptul c nscrierea cu CPA este acum obligatorie pentru toate laboratoarele NHS.
Odat ce un laborator aplic pentru nscriere, inspecia va urma n mod automat.
Doar 75% din laboratoare NHS sunt n prezent nscrii!
Laboratorul aplic iniial pentru acreditare prin depunerea unui formular, care include repertoriul i un
manual de calitate, care ofer detalii despre modul n care laboratorul trebuie sa ndeplineasca
standardele i descrie structura sa de conducere.
CPA va trimite, de obicei, doi inspectori, unul clinician sau un academician i un om cu tiin
biomedicala (BMS).
n cazul n care un laborator are un repertoriu mic poate fi utilizat un singur inspector. Dificultatile in a
ndeplini standardele vor fi identificate de ctre evaluatori i semnat in momentul evaluarii, iar
laboratorul va fi incadrat n una din cele 2 categorii:
- critical non-compliances, reprezentnd eec de sistem i un laborator nesigur
- non-critical non-compliances, care nu afecteaz sigurana serviciilor

Cursul 28 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

566

Evaluatorii, cu experienta in auditul i managementul sistemelor de calitate, sunt angajai n prezent


de ctre CPA pentru a efectua auditurile orizontale i verticale.
Raportul intocmit de catre evaluatori este apoi revizuit de ctre ofierii CPA i transmis la membrul
competent al Comitetului consultativ Professional (PAC).
PAC este un comitet consultativ cu 21 de membri.
Acesta este responsabil de consiliul CPA pentru implementarea tuturor aspectelor legate de
acreditarea laboratoarelor de CPA.
Clinica de imunologie este reprezentat de un consultant i un BMS, care examineaz toate
rapoartele nainte de a fi emise i au puterea de a modifica rapoartele intocmite de evaluatori.
Raportul final este emis in 6-8 sptmni mai trziu.
Acest lucru rezulta:
Acreditarea incheiata.
Aprobare condiionat pentru o perioad fix de timp (de obicei pn la un an) sub rezerva unor
condiii care trebuie ndeplinite n aceasta perioada. Odat ce condiiile au fost ndeplinite,
acreditarea va fi acordata:
Se face o sesizare (eec), n cazul n care laboratorul prezinta critical non-compliances, intrucat
acesta devine nesigur. Deciziile transmise laboratoarelor sunt confirmate de catre consiliul CPA.
Prelungirea aprobarii condiionate este acordata la latitudinea PAC n cazul n care un laborator
prezinta condiii de refacere, care nu pot fi ndeplinite ntr-un interval scurt de timp, dar efectuarea
serviciilor nu ofera un mediu periculos .
In prezent reinspecia are loc o dat la patru ani.
O inspecie intermediar are loc la fiecare 2 ani pentru a revizui sistemul de management al
calitii. Acest proces este efectuat de ctre evaluatori pltiti i nu include o evaluare peer-review.
Copii ale raportului sunt trimise directorului executiv.
Respectarea standardelor CPA este o cerin pentru trusturi care solicit inspecie n cadrul Clinical
Negligence Scheme for Trusts (CNST) i este necesar pentru NHSLA.
UKAS este singura organizatie naionala de acreditare recunoscuta de ctre guvern pentru a evalua,
conform standardelor, organizaie care ofer certificat, testare, inspecie, precum i servicii de
calibrare convenite la nivel internaional.
Cursul 28 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

567

Sistemul de management al calitii (QMS)


QMS definete procesul prin care un laborator asigur faptul c toate aspectele legate de funcia sa
atinge cea mai nalt calitate.
QMS solicita documentarea tuturor funciilor, att pentru a satisface cerinele de reglementare
(COSHH) cat si pentru a oferi un cadru in care personalul sa lucreze cat mai eficient.
Un QMS eficient este necesar ndeplinirea standardelor impuse de CPA.
QMS trebuie s includ un control viguros al documentului, astfel nct doar versiunile actuale ale
politicilor sa fie disponibile personalului.
Manual de calitate
Manualul de calitate definete modul n care laboratorul ndeplinete fiecare standard impus de
CPA.
Acesta include structura de management i procedurile operaionale pentru laborator.
Acesta va transmite o nota de trimitere la politica trustului asupra calitatii sanatatii i securitii, a
personalului (training, cursuri de perfectionare), vizitatorii, instruciuni financiare stabile. IT, etc.
Manual de laborator
Manualul de laborator ofer informaii eseniale cu privire la serviciile pentru utilizatori, inclusiv
repertoriul, solicitare de proba, limitele normale i datele de contact.
Manualul trebuie s fie accesibil tuturor utilizatorilor, inclusiv persoanelor de ingrijire medicala
primara. Internetul i suportul de hrtie pot fi disponibile.
Raport anual de management
CPA solicita laboratoarelor s efectueze o revizie anuala a raportului de management. Acest raport
trebuie s fie prezentat n fiecare an la CPA pentru rennoire a nregistrrii.

Cursul 28 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

568

Concepte de asigurare a calitii n laborator


Scopul principal al tuturor laboratoarelor de diagnostic este de a genera rezultate precise i reproductibile.
Toate activitile desfurate pentru a monitoriza calitatea de testare n laborator sunt denumite control al calitii (QC), care
sunt att interne, ct i externe.
Asigurarea calitii (QA) este un termen mai larg care cuprinde nu numai controlul calitii, dar i fiecare etap de la venesection
pentru a corecta livrarea raportului final.
Acesta include un medic care sa asigure tehnica de lucru, mentenanta aparatelor , claritatea rapoartelor, precum i adecvarea
metodelor de testare.
Scopul QA este de a garanta faptul c testul este corect efectuat pe proba corecta, i rezultatul testului este transmis
clinicianului solicitant cu interpretarea adecvat.
Definiii
Sensitivity Incidence of positive results obinute la test sunt folosite pentru pacientii cunoscuti ca au boala sau starea = (no. of
true +ves/sum of true +ives and false -ves) x 100.
Testul de abilitate specifica indica un rezultat negativ n absena unei boli
= (no. of true -ves/sum of true -ves and false +ves) x 100.
Precizie strns de analize repetate.
Precizia strns la adevrata valoare
Coeficientul de variaie (CV) este definit ca deviatia standard medie exprimat in procent.
Control de calitate (intern)
Control intern al calitii const n acele proceduri folosite de personalul de laborator pentru evaluarea continu a tehnicilor de
laborator pentru a decide dac rezultatele sunt fiabile. Principalele obiective sunt de a asigura zi de zi compatibilitatea
masuratorilor si s cuantifice valori luate la intamplare.
Probe de QC intern
Pentru a garanta faptul c testul este efectuat corect, si este esential in practic
probele QC intern sunt incluse n fiecare etapa.
Serurile de control trebuie:
s fie stabile
sa fie depozitate pentru perioade lungi de timp
sa fie similare n compoziie cu serul pacientului i tratate n acelai mod
sa fie standardizate conform rapoartelor internationale (WHO)
569
test negativ pentru HIV i H8V.
Cursul 28 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

n funcie de testul efectuat, n mod ideal ar trebui folosit un control :


- acesta ar trebui s capete o valoare crescuta, scazuta, si un nivel de cut-off.
- pentru analizoarele automate care includ promovarea etapelor de dilutie automata , un control ar trebui s fie inclus la un nivel la care necesit dilutie.

Toate valorile pentru proba QC intern trebuie s fie nregistrate, ceea ce va permite efectuarea unui grafic care avertizeaza o
deteriorare a performanei testului sa u prejudecat de funcionare.
nregistrarea datelor QC intern

Exist un numr de modaliti prin care aceste date pot fi reprezentate grafic.

Diagrama Shewhart - valoarea controlului intern n valori absolute mpotriva timpului, marcate cu una sau dou deviatii standard (SD) si
mediana.

Valorile trebuie aranjate n mod egal de fiecare parte a mediei.

De obicei, vor fi luate msuri daca mai mult de patru puncte sunt pe aceeai parte a medianei sau dac dou puncte consecutive sunt
dincolo de cele 2 deviatii standard, dei acest fapt ar trebui s conduc, de asemenea, la respingere de rulare (Westgard rules).

Diagrama Youden are o valoare crescuta si o valoare scazuta , iar graficul este acelai ca i pentru diagrama Shewhart, dar n dou
dimensiuni. O valoare este reprezentata pe mediana orizontal si cealalta valoare pe mediana verticala. Fiecare punct reprezint
valoarea pentru eantionul mare pusa mpotriva valoarii pentru proba sczuta.

Punctele ar trebui aranjate intamplator in jurul intersectiei celor 2 mediane.

Diagrama Cusum traseaz diferena de rezultat al zilei de la valoarea medie calculat (cu semn inclus). Acest grafic va dezvlui dac
mediana a fost calculata corect i de asemenea, va arata daca sunt modificari n ceea ce priveste acuratetea.
Procedura standard de operare

Procedura standard de operare (SOP) este o metoda amanuntita prin care testele sunt efectuate. SOP trebuie s identifice:

numele si scopul testului precum i toti reactivii utilizai

metoda detaliata care numai cineva cu competen in laborator ar trebui s poat folosi cu succes

riscurile legate de prezenta reactivilor, n conformitate cu reglementrile COSHH

cum i de ctre cine vor fi raportate rezultatele testelor

limitele normale

ar trebui s fie utilizate probele de control intern

functionarea criteriilor de eliminare a deseurilor

autorul documentului

surse de informare (limitele normale) i referine

data revizuirii documentului (n mod normal anual).

SOPs trebuie controlate documentele i toate copiile s fie numerotate.

Vechile SOPs trebuie s fie arhivate din motive medico-legale.

Cursul 28 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

570

Evaluarea reactivilor
Un alt aspect important al controlului intern de calitate este evaluarea reactivilor. Acest lucru este valabil mai ales
pentru orice reactivi de fluorescen.
Reactivii de imunoglobulina anti-umane conjugate folosite in imunofluorescenta directa i indirecta trebuie s fie titrati
pentru a determina optimul diluiei de lucru.
Aceasta se face prin titrare in tabl de ah, unde diluiile seriale de reactivi conjugati se titreaz n diluiile seriale ale
unui ser cu titru si specificitate cunoscut.
Reactivi pentru citometrie in flux trebuie s fie titrat, de asemenea, mpotriva cresterii numarului de celule.
Procesul trebuie s se desfoare de fiecare dat si este achiziionat o noua serie.
Evaluarea de noi teste
n cazul n care un nou test este considerat necesar pentru utilizare n laborator, trebuie luat n considerare
urmatoarele:
- costul
- uurina n operare
- utilizarea resurselor existente
- acuratee, precizie, sensibilitate, si spec