NOŢIUNI GENERALE DE TERMINOLOGIE ŞI CLASIFICĂRI

ÎN ALERGOLOGIE

Teminologia aferentă bolilor alergice este foarte variată. Pentru a asigura o comunicare optimă
între profesionişti, Academia Europeană de Alergologie şi lmunologie Clinică (EAACI, E#ropecm
A,=?demy^of A!lerŢ `and Clinical lmmunology) Şî Orgariza.ţia Monăitil-a de Alirgie (riAio, ;=;lă
j4//ergyOrgcim.zc!/j.on)recomandăadoptareauneinomenclaturiglobaleadresatăafecţiuniloralergice.
Hipersensibilitatea detemină simptome sau seme obiective reproc/wcţz.bj./e, iniţiate prin
expunere la s/z.7%w/ b7.ne cJe/#ţ./, care este tolerat de subiecţii nomali.
Alergiile sunt reacţii de hipersensibilitate iniţiate prin mecanisme imunologice. Alergiile pot fi
mediate prin crn//.coJz}/. sau pnn cc/zf/e ale sistemului imunitar.
Mare parte a reacţiilor alergice sunt mediate de anticorpi care aparin izotipului lgE, fiind
denumite alei.gii mediate lgE (ex. rinita alergică cu sensibilizare lgE la aeroalergene). Nu toate
reacţiile alergice mediate lgE apar la indivizi atopici (ex. alergia la venin de himenoptere sau la
penicilină). În alei.giile non-IgE medi@te sunt implicaţi de obicei anticorpi lgG sau limfocite T.
DermatitaalergicădecontactreprezintăunexempludealergiemediatăcelularprinlimfociteT.
Bolile alergice sunt printre cele mai fi-ecvente afecţiuni cronice şi cuprind rinita alergică,
rinoconjunctivita alergică, astmul, eczema/dermatita atopică; dar şi alergiile alimentare şi cele la
veninuri de insecte, care se manifestă deseori prin anafilaxie. Alergiile au impact negativ asupra
calităţii vieţii persoanelor afectate, iar la nivel social provoacă costuri semnificative reflectate în
utilizarea asistenţei medicale, reducerea productivităţii economice şi impactul asupra activităţilor de
viaţă de zi cu zi, inclusiv absenteism la şcoală sau la locul de la muncă.
Patogenia bolilor alergice implică o reţea complexă de celule imune îmăscute şi adaptive,
rezidente, bariere epiteliale, citokine, chemokine, factori de creştere, mediatori lipidici şi
neuromediatori etc. Se pot defini endotipuri complexe ale acestor afecţiuni modulate continuu de
factori extemi şi intemi, precum expozomul, microbiomul şi factori epigenetici.
Bolile alergice asociate imunoglobulinei E (IgE), în variatele ]or fome, afectează aproximativ
30% din populaţia lumii. Deşi este prezentă în concentraţie serică mică (5xl 0-5 mg/mL, reprezentând
doar 0,0005% din totalul imunoglobulinelor serice libere la adulţii non-atopici) şi deşi are perioadă
scurtă de înjumătăţire de 2 zile în ser, IgE este o imunoglobulină foarte potentă. Două procese diferite
guvemează producţia de lgE: unul continuu care implică celule plasmatice cu supravieţuire prelungită
şi altul important inductibil la contactul cu alergenul.
Anticorpul lgE este alcătuit din două lanţui grele identice (fiecare cuprinzând un domeniu
variabil VH şi patru domenii constante Ce) şi două lanţui uşoare identice (compuse dintr-un domeniu
variabil VL şi un domeniu constant CL). Regiunea Fab a lgE este responsabilă pentru recunoaşterea şi
legarea alergenului, în timp ce regiune Fc este responsabilă de legarea la receptorii celulari. Situsul de
legare pentru lgE la receptorii săi este situat la nivelul domeniului C83.
Receptorul de mare afinitate FcsRl este localizat în principal pe mastocite, bazofile, celule
dendritice şi eozinofile şi este responsabil pentru reacţii de hipersensibilitate imediată, producţie
crescută de citokine şi prezentarea antigenului. IgE circulante reglează expresia receptorului pe aceste
ce]ule. Celălalt receptor, CD23 sau receptorul de joasă afinitate FcsRII, este exprimat în principal pe
limfocite 8 şi T, celule prezentatoare de antigen şi este responsabil de homeostazia producţiei de lgE,
prezentarea facilitată a antigenului, precum şi transportul lgE la nivel epitelial.
 Alergenele sunt antigene ce produc reacţii alergice definite ca reacţii de hipersensibilitate prin
mecanisme imunologice. Este de menţionat că, în conformitate cu Dicţionarul explicativ al limbii
române (ediţia a lI-a revăzută şi adăugită, 2012), cuvântul alergen folosit ca substantiv este de gen
neutru (alergen s.n., p/. alergene). Clasificarea alergenelor după accesul la sistemul imunitar se face în:
• aeroc}/ergenc (alergene aeropurtate cu surse variate, de origine animală: acarieni din pŢaf de
casă, epitelii ale animalelor de companie, gândaci de casă, de origine ftmgică sau de origine vegetală:
polenuri ale unor plante anemofile, cum ar fi arbori şi arbuşti, graminee şi buruieni;
• alergene /ngcrt7& (trofalergene sau alergene alimentare, medicamente administrate per os),
• alergene z.7?/.ec/czfc (veninuri de insecte himenoptere, medicamente administrate parenteral),
•alergenecZ3con/ac/(metale,aditividincauciuc,răşini,parfiimuri,cosmetice,medicamentetopiceetc.
Majoritatea alergenelor care reacţionează cu lgE sau lgG sunt proteine, ffecvent cu lanţuri laterale
glucidice, iar în anume condiţii speciale pot fi şi glucide precum în sindromul alfa-Gal. Marea majoritate a
aeroalergenelor, trofalergenelor şi unele alegene medicamentoase reacţionează cu lgE specifice. În
dematita de contact alergică, alergenele de contact acţionează de fapt ca haptene cu greutate moleculară
mică care reactionează cu limfocite T specifice.
Extractele alergenice sunt amestecuri complexe de molecule alergenice şi nonalergenice,
provenite din surse natuale. Ele au aplicaţii multiple în alergologie: teste alergologice ;.# tJ].vo (cutanate
şi de provocare), teste imunologice ;.# vj.ţro, precum şi imunoterapie alergenică (injectabilă şi non-
injectabilă). Unitătile de cuantificare a potenţei extractelor alergenice sunt variate (unităţi alergenice,
bioechivalente, unităţi biologice, de echivalenţă cu histamina la testare prz.ck, unităţi terapeutice, indice
de reactivitate). Diagnosticul molecular evaluează /.# v7.fro profilul de sensibilizare lgE la alergene
moleculare (fie componente alergenice natuale bine definite şi purificate, fie alergene recombinante).

Atopia este predispoziţia personală şvsau familială (de obicei din copilărie, adolescenţă) de a
deveni sensibilizat şi de a produce anticorpi lgE ca răspuns la expunerea obişnuită la alergene de mediu
(care la majoritatea persoanelor nu produce răspuns lgE prelungit) şi de a dezvolta în consecinţă
simptome tipice de astm, rinoconjunctivită, eczemă. Alergiile mediate lgE specifice la veninuri de
himenoptere sau alergii medicamentoase nu necesită ca pacientul să fie atopic.
Sensibilizarea lgE este definită prin prezenţa anticorpilor lgE specifici detectabili, fie prin
testare ciitanată alergologică pr/.ck, fie prin deteminarea nivelurilor lgE specifice serice. Nu trebuie pus
semn de egalitate între temenii de alergie, atopie şi sensibilizare.

Imunoterapia alergenică sau imunoterapia cu alergen (AIT) constă în expunerea repetată la

alergen la intervale regulate pem a modula răspunsul imunitar cu inducerea toleranţei la alergenul
specific, în scopul reducerii simptomele şi a necesarului de medicamente pentru bolile alergice mediate
lgE (inclusiv după oprirea ei) şi pentru a modifica cusul natural al acestora, cu posibilitatea unor efecte
preventive importante. În ultimul secol, pentru acest tip de imunoterapie au fost utilizaţi mai mulţi
temeni: imunoterapie specifică, imunoterapie alergen-specifică, imunoterapie cu extracte alergenice,
vaccinare cu alergen, hiposensibilizare sau desensibilizare.
Imunoterapia cu medicamente biologice anti-IgE şi anti-citokine care vizează căile inflamatorii
în bolile alergice şi astm a apărut ca abordare stratificată modemă în tratamentul fomelor severe.

Hipersensibilitatea non-alergică este termen pentm hipersensibilitatea în care mecanismele

imunologice nu pot fi dovedite. Hipersensibilitatea la aspirină/alte antiinflamatoare nesteroidiene
neselective COX este nealergică prin mecanisme care implică metabolismul acidului arahidonic.
Temenul de "pseudoalergie" trebuie abandonat.
 ANAFILAXIA

Anafilaxia estc o reacţie de Ăipcrsc7î§!.b;./].fc]fc s;.sfemj.cc}-, pluriorganică, ameninţătoare de viaţă

(întotdeauna reprezintă #rgenţc]- 77!ec/z.ca/a-), tratată de obicei în servicii de urgenţă, având caracter
evolutiv acut al manifestărilor clinice, caŢe sunt variate ca prezentare şi severitate. Mecanismele
anafilaxiei implică eliberarea bruscă de mediatori în special din mastocite Şi bazofile.
Anafilaxia alergică, indusă imunologic, este majoritar mediată lgE, dar este posibilă şi
anafilaxie prin mecanisme neimunologice/nealergice (anterior denumite anafilactoide).
Clasic, alergene alimentare, medicamentoase sau din venin de himenoptere, chiar în cantităţi
mici, pm legarea la anticorpi lgE specifici fixaţi la receptori de înaltă afinitate de pe mastocite, induc
degranulare mastocitară cu eliberare imediată de mediatori prefomaţi, cum ar fi histamina şi diferite
proteaze, eliberare rapidă de mediatori lipidici de tip PAF Şi PGD2, precum şi sinteza c7e novo a altor
mediatori inflamatoTi în special cisteinil leucotriene şi citokine. Alergenele ajunse în circulaţia
sanguină declanşează degranularea mastocitelor tisulare după preluarea rapidă de către celule
dendritice perivasculare cu transfer direct prin microvezicule. Anticorpii lgG specifici, receptorii
pentru anafilatoxine de pe mastocite şi activarea complementului pot avea de asemenea rol patogenic în
anumite cazuri de anafilaxie mediată imunologic. În anafilaxia nonalergică, activarea directă a
receptorilor mastocitari MRGPRX2 poate fi indusă de activatori cationici, cum ar fi unele
medicamente, sau de către mastoparan din venin de viespi.
Anafilaxia apare rapi.d în minute până la câteva ore (de obicei 2 minute-2 ore) după expunerea
la agent provocator (/rf.gger) şi atinge maxim de severitate în 3-30 minute. Principalii factori /rz.gger
includ alimente, medicamente şi veninui de himenoptere, iar în procente de până la 20% agentul
declanşator nu este identificat.
Anafilaxia se dezvoltă acut, rapid, debutul este ffecvent cu prurit gingival/fÂringian, palmo-
plantar şi urtica[ie; manifestarea iniţială poate fi însă pierderea stării de conştienţă, iar pacientul poate
avea "senzaţie de moarte iminentă" şi decesul poate surveni rapid. Anafilaxia severă este imprevizibilă,
iar reacţiile severe pot imita fome mai uşoare în primă instanţă. Anafilaxia fatală este, din fericire, un
eveniment rar. Unii pacienţi pot prezenta anafilaxie bifazică, definită ca reapariţia simptomelor în
primele 72 de ore de la episodul anafilactic iniţial, făTă reexpunerea la factorul declanşator. Reacţiile
bifazice semnificative clinic apar la aproximativ 5% dintre pacienţi, de aceea pacienţii cu simptome sau
semne respiratorii sunt monitorizaţi de obicei timp de 6-8 ore, iar cei cu hipotensiune sau colaps
necesită monitorizare atentă timp de 12-24 ore.
Prevalenţa anafilaxiei pe durata vieţii este estimată a fi cuprinsă între 0,05% şi 2%. Deşi
prevalenţa nu este mare, anafilaxia este deseori subestimată, iar recunoaşterea rapidă a semneloT şi
simptomelor ei este crucială, deoarece c]c7re;7fl/z.#a este agentul famacoterapeutic esenţial administrat
de primă linie, în doza corespunzătoare, prompt la debutul reacţiei anafilactice.
Admiiiistrarea ^mtârziată a adrenalinei este un factor de risc pentm anafilaxia bifazică sau fatală. h
plus, situarea pacientului ^m poziţie verticală este un risc pentm anafilaxie fatală la alimente şi venin de insecte.
Principalii factori trigger/declanşatori implicaţi în anafilaxia fatală sunt ^m cazul
medicamentelor: antibiotice beta-lactamice, anestezice generale şi medii diagnostice de radiocontrast;
în cazul alimentelor: arahide, nuci, nevertebrate marine comestibile (fructe de mare) sau lapte de vacă
(copii), şi în cazul veninurilor himenoptere[or: albine şi viespi.

9
 Manifestări clinice ale anafilaxiei pot fi variate:
• cw/zz77eo7##coflŢ€ (cri 80-90% din cazuri, meori absente sau ^mtârriate): pnirit qmo-plantar,
oral/firinaan,gerital,generalizat),flushm9ritemtianzitoriuextimtateacefălică/geneHdjzaturticarie,mrioedem;
• resp/.rtifo;.!.j (~60-70%): strănut, rinoree, obstnicţie nazală (asociază uneori hiperemie
conjunctivală, lăcrimare), angioedem al căilor respiratorii superioare (orofaringian, lingual, laringian)
cudisfonie,stridor,dispnee;bronhospasmcudispnee,tuse,wheezing,senzaţiedeconstricţietoracică;

• ccirc7jovc!Scw/are (~40-50%): tahicardie/tulburări de ritm, hipotensiune arterială, sincopă, şoc,

stopcardio-respirator(trebuiemenţionatcă:hipotensiuneaarterialăsaubronhospasmulsevernutrebuie
să fie prezente obligatoriu pentru diagnosticul de anafilaxie, dar prezenţa lor defineşte anafilaxia ca
severă;iarsindromulcoronarianacutîncontextdeanafilaxieestedefinitcasindromKounis);

• gas/ro[#/eLg/;#o/e (~30~40%): greaţă cu vomă, dueri abdominale colicative (simptome

persistente), hiperpenstaltism cu senzaţie iminentă de defecaţie, diaree (merită menţionat că simptomele

gastointestinalesuntcuatâtmaisugestivedacăloculexpuneriilaalergenultriggernuesteintestinal);
• ge#[.ţo#r;#are (uneori): crampe uterine, senzatie imperioasă de micţiune;

• #ez4ro/ogjce (< 15%, în formele severe): ameţeală, cefalee, senzaţie de moarte iminentă,
confiizie, sincopă / pierderea stării de conştienţă, convulsii; incontinenţă de materii fecale / urină.

Criterîi clinice pentru diagnosticul anafilaxiei

Probabilitateadeanafilaxieestemaredacăunuldintreurmătoareletreicriteriiesteprezent:

1. Debut acut al afecţiunii în minute până la câteva ore cu afectare cutanată, mucoase sau
ambele (ex. prurit sau flush/eritem generalizat, papule urticariene generalizate, angioedem de buze-
limbă-uvulă) şi cel puţin unul dintre:
a. afectare respiratorie: dispnee, wheezing-bronhospasm, stridor, PEF scăzut, hipoxemie,
b.TAscăzutăsausimptomeasociatedisfimcţieideorgan:hipotonie/colaps,sincopqinconthenţă;

2. Două sau mai multe dintre următoarele manifestări instalate rapid după expunere la alergen/
trigger probabil pentru pacient (minute-câteva ore):
a. afectare cutaneo-mucoasă (ex. prurit-flush, papule urticariene generalizate, angioedem buze-
limbă-uvuLă),
b.afectarerespiratorie(ex.dispnee,wheezing-bronhospasm,stridor,PEFscăzut,hipoxemie,
c. TA scăzută sau simptome disfiincţie de organ: hipotonie/colaps/sincopă, incontinenţă materii
fecale/urină,
d. simptome gastro-intestinale persistente (ex. vomă, dureri abdominale colicative);
3.TAscăzutădupăexpunerelaunalergen/triggercunoscutpentrupacient(minute-câtevaore),
a. sugar şi copil: TAS scăzută (specific vârstei) sau scădere peste 30% din TAS*,
b. adulţi: TAS sub 90 mm Hg sau scădere peste 30% din valoarea bazală a persoanei.
*TASscăzută:<70mmHgllună-1an;40iiiniHg+[2rvârsta]1-10ani,<90mmHgpeste11am
TAS = tensiune arterială sistolică; PEF = debit expirator maxim intantaneu de vârf.

Factorii declanşatoi.i ai anafilaxiei pot fi grupaţi după mecanismele fiziopatologice.

10
 Anafilaxie alergică cu mecanism imunologh dependent de lgE specifice
Anaf iilaxie alergică mediată lgE indusă de alimenie
(* 14 ingrediente declarabile ca alergene alimentare în UE)
• nevertebrate comestibile de tip c"`Şfczcce* din clasa Malacosti.aca: crevetă, homar, langustă, crab, rac,
şi mo/#şfc* din clasele Bivalvia: midie/alte scoici, Cq)halopoda: caracatiţă, şi Gastropoda: melc etc,
•pgF/z. * osoşi (clasa Actinopterygii): cod, ton, somon, hering, crap etc,
•mamifere: /c]p/e c7e vocă* ®roteine din lapte de Bos c7omesfi.c.%s la copii), came (sindrom porc-pisică

prin alergie la albumine serice cross-reactive; anafilaxie tardivă la came roşie prin alergie la alfa-Gal),
•oz4G* de păsări, uzual găină Gfl//z# c/omes/;c#s: albuş (la copii), gălbenuş (la adult în sindromul

pasăre-ou),
•cerec}/e* din familia Poaceae care conţin gluten (cu gliadine şi glutenine): grâu rriţi-cc/m spp (alergie
la omega-5 gliadina/Tri a 19 cu anafilaxie indusă de efort dependentă de grâu) etc,
•seminţe de leguminoase din familia Fabaceae: arahide* (AracĂz.A' A}pogc}ec}), soia* (G/ycj77g max),
lupin* (Lwpz.ms c]/b#S), alte vegetale: susan* (Sescm#m i.#di.cwm), muştar* (Sz.nc]pjs spp), ţelină*
CApium graveolens),
•/i!/cfg #wci/grg* din familiile Juglandaceae.. nuci (Jwg/am` 7-egi.c}), Betulaceae: alune de pădue (Cow/ws
ave//c]#c7), Rosaceae: migdale (4m);gc/ci/ws comm#ni.§), Anacardiaceae: fistic (Pri/c}cj.c7 verc]), anacard/caju
(4#c7cc}7it7;.wm occi.c7e7?/a/g) etc, dar şi alte fiucte cu sâmburi/seminţe sau fiucte exotice,
•coloranţi naturali: roşu camin (E120) sau sintetici: albastru patent violet (E13l) utilizat şi
intraoperator, alţi aditivi alimentari şi/sau famaceutici: gume vegetale, metilceluloze, manitol etc,
• aeroalergene prezente în alimente: acarieni de stocaj din raină, polen A]'/erc}cccm din produse apicole,

Anafilaxie alergică mediată lgE indusă de venin/salivă de insecte

• înţepături de himenoptere (alergene în venin) din familia Apidae: albină (4js 77#/j/erc}), lasă ac după
înţepătură, familia Vespidae (nu lasă acul după înţepătură, pot înţepa multiplu): subfamilia Vespinae:
viespe comună (Ve.Ţpw/c] vzf/gc7rz.s), viespe euopeană (yespzi/c] gcrmc7#j.cc}), viespe de pădure
(Do/z.cĂove§p#/c! §}J/ves/rz.s'), gărgăun sau bărzăun (yespc7 crc7bro), subfamilia Polistinae: viespe de
hartie european-a (Polistes dominula).
• muşcături de diptere (alergene în salivă): tăuni rcibfzmts, ploşnite rrz.c]/omc] etc,

Anafilaxia alergică mediaiă lgE la lichid seminal (Foiirte Tziiă, \a fcmei` post-rz.port sexuzL\.,
antigenul specific prostatic uman este cross-reactiv cu kalicreina din epitelii/urină de câine),
A#c%/c"z.a fl/e'rgi.cd mec/;c]/ă /gE /a /c}/ex din cauciuc (inclusiv sindrom latex-fructe exotice),
Anaf iilaxia alergică mediată lgE la antiseptice: cloriierid+",

Anafiilaxia alergică mediată lgE la medicamente haptene sau cu greutate moleculară mare
• antibiotice beta-lactamice de tip peniciline, cefalosporine, etc,
• miorelaxante peri fericemlocante neuromusculare :
agenţi depolarizanţi derivaţi cuatemari de amoniu suxametonium,
agenţi nondepolarizanţi benzilizochinolinici: atracunum, cisatracurium, mivacuium,
agenţi nondepolarizanţi aminosteroizi : pancuronium, vecuronium, rocuonium şi
agent ciclodextnnic de reversie a blocului neuromuscular prin aminosteroizi: sugammadex,
• anestezice lc®ale de tip amidic (extrem de rar): bupivacaina, lidocaina, ropivacaina, mepivacaina, articaina,
• analgezice antipiretice pirazolonice: metamizol (şi prin metabolit 4-metilamino antipimă) etc,
• extracte alergenice naturale pentm diagnostic şi imunoterapie alergenică,

„
 • antineoplazice sămri de platină: carboplatin, cisplatin, oxaliplatin etc,
•cetuximab ca anticoTp monoclonal chimeric, substituenţi plasmatici coloidali de volum, vaccinuri şi
altemedicamentececonţingelatină/alteproteinedeorigineporcinămovinăînalergialaalfa-Gal,
• antitoxine sau imunosupresoare din seruri de cal sau iepure etc;

An.afilaxie cu mecanisme imunologice lndependente de lgE

•transfiiziidesângc/imunoglobulineumanei.v.lapacienţicudeficitdelgA(mediatălgGanti-lgA),
•anticorpimonoclonali(IgGmediată)chimerici:infliximab(şilgEmediat)şiumani:adalimumab,
•dextran(mecanismlgGasociat,darşiactivareamastocitarădirectăşimediatădecomplement),
•aprotinina,protamina(mecanismedependentelgG,darşilgE,activaremastocitarădirectă),
•fierinjectabil(anafilaxieasociatăactivăriicomplementuluiprinnanoparticuledefer),
•sulfatdecondroitriăsupersulfatatcontaminantalhepamei(generareanafilatoxineC3aşiC5a),
•membrane de hemodializă (rareori, raportate la membrane polisulfonice cu impllcarea activării
complementuluişigeneraredeanafilatoxineC3a,C5a;membranepoliacrilonitrilicelapacienţitrataţi
cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu generare de bradikinină; filtre de dializă
sterilizate cu etilen oxid cu mediere lgE);

Anaf ilaxie cu mecanisme neim unologice/nealergice

•antiinflamatoarenesteroidieneneselectiveCOXcareinhibăpotentizoenzimaciclooxigenazaCOX-1:
derivaţideacidsalicilic,tipaspirină;derivaţideacidacetic,tipdiclofenac;derivaţideacidpropionic,
tip ibuprofen, etc.
• substanţe diagnostice de radiocontrast iodate (mai ales medii de radiocontrast ionice, cu osmolaritate
înaltă; mecanismele nu implică alergie la iod, ci activarea directă a mastocitelor şi bazofilelor cu
eliberarea de histamină, activarea sistemului de contact cu producţie de bradikinină, uneori reacţii
mediate de lgE),
•anestezicegeneralebarbiturice:tiopental(activaremastocitarădirectă,complement,rarmediatălgE),
• anestezice generale nebarbiturice: propofol (mecanisme prin activare mastocitară directă, activare a
complementului şi rareori mediate lgE, legătura cu alergene de soia sau ou din emulsia lipidică
neconfirmată); altele nebarbituice (foarte rar): etomidat, ketamina, şi benzodiazepine: midazolam,
• antibiotice fluorochinolone (mecanism prin activare directă nonimunologică a MRGPRX2, receptori
mastocitari cuplaţi cu proteina G care induc degranulare), alţi agonişti ai MRGPRX2: atracurium
(blocantneuromuscularcugrupareizochinolinică),vancomicina(sindromul"omuluiroşu"careacţie
de hipersensibihtate nealergică),
•analgezice opioide fenantrenice (morfină, codeină) şi fenilpiperidinice cu grupare N-metil
(meperidină/petidină) (prin degranulare mastocitară directă fiind agonişti ai MRGPRX2, foarte rar
mediat lgE), foarte rar alte anilidopiperidine (fentanil, alfentanil, sufentanil, remifentanil) care nu
induc semnificativ degranulare mastocitară,
• antineoplazice antracicline: doxorubicina (induce şi eritrodisestezie palmo-plamtară/sindrom mână-picior),
excipientidinpreparatecutaxani:macrogolglicerolricinoleat®aclitaxel),polisorbat80(docetaxel),
•aditivi alimentari (rareori): conservanţi d;.oLx-z.c7 de sw//ş]. F#%f!.* (E220-E228) (pot induce mai ales
exacerbări ale astmului, dar şi urticarie/dematită de contact; prezenţi şi în produse cosmetice,
farmaceutice; mecanisme: generare de S02 inhalat, leucotriene, deficit de sulfit oxidază, mediate
celular, rar prin lgE; alimentemăuturi 210 mgftg sau L: fiucte uscate, salată de bar, came tocată şi
cartofi procesaţi, bere, vin, băuturi carbogazoase).

12
 Factorii de risc pentru anafilaxie cu creşterea severităţii şi/sau complicarea tratamentului
includ cofactori sau factori specifici evenimentului şi factori legaţi de pacient. Co/tzcforz.z. includ factori
legaţi de stilul de viaţă şi administrarea concomitentă a unor medicamente: efort fizic, ingestia de
alcool, medicamente care cresc riscul legat de severitate sau complicarea tratamentului:
antiinflamatoare nesteroidiene, mai ales aspirina, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, inhibitori de monoaminooxidază etc. Factori de risc §pecz#cz. pe77frw pc7c/.en/: vârsta
(copil mic: manifestările pot fi nedetectate, ado[escenţi cu comportament riscant: în special pentru
alergene din arahide şi nuci ascunse în alimente, vârstnici: comorbidităţi Şi polimedicaţie), status
homonal (premenstrual, sarcina); stres emoţional, afecţiune virală concomitentă, factori ocupaţionali
(de exemplu pentru înţepături de himenoptere şi latex din cauciuc natural). CorzcJz.,/i.j preer;sfen/e / bo/].
concomi.tenJe cu risc sunt: astm (creşte riscul de evenimente fatale), boli cardiovasculare (prezenţa lor
predispune la deces), mastocitoza şi/sau triptaza bazală crescută (mastocitoza se asociază cu
manifestări cardiovasculare mai frecvente şi mai severe).
Dozarea triptazei serice în anarilaxie
Triptază totală serică este suma u-triptazei secretată bazal continuu şi f)-triptază eliberată din
mastocitele care degranulează anafilactic. Se recomandă deteminarea triptazei serice în 1-4 ore după
evenimentul acut, optim la 30-120 minute de la debutul simptomelor (sAT). Două probe iniţiale
consecutive (una cât mai cuând posibil după resuscitare, a doua la 1 -2 ore, maxim 4 ore, de la debut)
pot fi necesare pentru a demonstra creşterea valorilor, dar acest lucru este dificil de realizat în practică.
0 probă bazală suplimentară (sBT) trebuie recoltată după minim 24 de ore după episodul acut. Recent,
concentraţia sericstplasmatică prag de 11,4 ng/mL (Lig/L) nu mai este utilizată practic decizional şi se
recomandă umătorul algoritm carc să sugereze creşterea minimă a valorilor triptazei totale serice
considerată a fi semnificativă din punct de vedere clinic: sAT 22 + (1,2 x sBT).

Diagnosticul diferenţial al anafilaxiei trebuie să aibă în considerare inclusiv

• tulburări/aftcţiuni cu manif;estări respiratorii de tip dispnee/wheezing/stridor.. ustm aic;ui sewei,
disfimcţie de corzi vocale, dischinezie laringiană, sindrom de hiperventilaţie, anxietate acută, etc,
• %r/j.carjcr c7cw/ă (cu sau fără angioedem) spontană sau indusă de medicamente (deseori antibiotice în
special beta-lactamine şi sulfonamide, şi antiinflamatoare nesteroidiene), alimente, infecţii virale,
parazitare sau venin de insecte; trebuie diferenţiată de anafilaxie, abordările terapeutice fiind diferite,
• ci#g;.occ/em izolat sau angioedem faringian/laringian, fără urticarie asociată, fără creşterea triptazei
serice, angioedem ereditar sau angioedem indus de inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei,
ce poate apărea oi.icând în cursul tratamentului, inclusiv post-operator, ca efect advers nealergic,
•sincope şi alte condiţii/af;ecţiuni cu manifiestări cardiovasc"lare şi/sau neurologlce, ri\c;+iis;iw simccipa
vasovagală (cu hipotensiune, paloare, astenie, grea* vărsături, diaforeză, bradicardie, dar fără pnirit,
urticarie, anrioedem; în anafilaxie apare de obicei tahicardie, iar bradicardia poate apărea reflex ulterior),
• #e/mz.n/jczze c]soc7'c7rc cw c]7?c%/a]:z'eposi.b[./a.: ruptura chist hidatic, anisakiaza gastroalergică,
• condiţii/ayecţiuni cu episoade de eritem tip flushing.. si"dioa:me postprandiale cu întoxica:ţLe
scombroidă sau cu ciguatera; medicamente vasodilatatoare asociate cu flush, sindrom carcinoid,
feocromocitom etc„
•sj7tc7rom#/ c/e c7c/;.vare mcis/oci.fară (MCAS) este suspicionat în cazul episoadelor recurente de
anafilaxie severă cu implicarea simultană a cel puţin două dintre patru sisteme (cardiovascu[ar,
respirator, cutaneomucos, gastrointestinal), în special episoade de anafilaxie idiopatică sau la
înţepătui de himenoptere.

13
 AfecţiunileasociabcuMCASprmarincludmastocito2asistemică(SM),MCASclonal(fărătoab
cntemnecesamdiagnosticuluiSM),oLLtnptazemieereditaiă(numărcrescutdecopiialegeneiTPSABlcare
codifică a-triptaza) şi MCAS idiopatic SM h adult esti suspicionati h caz de mastocitoză cutanafi cu
simptomegastromtestma]e,osteoscleroză/osteoi)oroză,lmfadenopatiemepatosplenomegalie.
Diagnosticulmastocitozeisistemice(SM)necesităuncriteriumajorşiuncriteriuminorsautrei
criterii minore, cnteTiul major constând în existenţa de infiltrate dense multifocale cu mai mult de 15
mastocite în agregate din măd" osoasă sau organe extracutanate, iar cele minore fiind: morfologia
fiisifomă anomală la mai mult de 25% dintre mastocite, expresia aberantă a CD2 şi CD25 în
mastociteleKIT/CDl17+,depistareamutaţieiffrD816Vşinivelurisericebazalecrescutealetriptazei
totalepeste20ng/mLcamarkersurogatpentruSM(metodăfluoroimunoenzimatică)Creştereacronică
atnptazeisencepoatereflectaSMsauo-tnptazemiaereditară,tulburăricarepotfi,darnuîntotdeauna,
asociate"MCAS.ÎnSMsuntdepistateşivaloriunnarecrescuteale11P-PGF2a(metabolitPGD2)

Tratam entul anafilaxiei

Solicitareapromptăaserviciuluideurgenţăsauaechipeideresuscitareaspitalului,dupăcaz,
cu poziţionarea pacientulu] În poziţie de siguranţă, de obicei în decubit dorsal, cu membre inferioare
ridicate, sau poziţie şezândă în caz de dispnee marcată (atenţiG schimbarea bruscă a poziţ" în
ortostatism poate fi fatală).
Wa~F#rfeLfe#/7c}/epenţ"s#s/!mereavm#(fazainiţialăaresuscităriicardiopulmonare)includ.
A=4z.;"ay-asigurareapemeabilităţiicăilorrespiratorii,
8 = Brec}/A;.#g -asigurarea ventilaţiei,
C = C/.rcw/afz.on 1 asigurarea circulaţiei.

•Adremlina(epinefiha)administratăi.m.estefarmacoterapiadeprimălinieînanafilaxie!

• Intervenţn imediate de a db3m //nze, rapid după înlătuarea factorului trigger şi solicitarea de
ajutor,asigurăposturădesiguranţăpentmpacientşiabordvenoscâtmairapidcucanulăiv.pent"
administrare rapidă în bolus de soluţie salină 0,9% în cu de instabilitate hemodmamică, oxigen
suplimentarpemască6-8L/mjn,beta2-agonistcuacţiunerapidăinhalator,dacăestenecesar.

•Intervenţiidea"o/z%suntreprezenbtideantihistamimceHlşirl2şicorticosteromsistemici,dar
acestemedicamenbnusuntsalvatoaredeviaţăşinutrebuieutilizaticatratamentiniţialsauunic.
Antihistaminicele nu au rol în tratarea sau prevenirea simptomelor respiratoni sau
cardiovasculare ale anafilaxiei Poate fi admin]strat antihistaminic Hl nesedativ cu instalare rapidă a
efectului, dar trebuie avut în vedere că efectul se instalează în mai mult de 30 de minute; nu se
recomandă antihistaminice Hl sedatiw care prin efectele adverse de somolenţă sau letargie pot
complica evaluarea corectă evolutivă.
Corticosteroizii administraţi parenteral sunt fi.ecvent utilizati în anafilaxic, dar au debut lent al
acţiunii, se consideră că pot preveni eventual simptome prelungite, ^m special la pacienţii cu astm
concomitent,înplusdeşiseconsiderăcăpotprevenireacţiilebifazice,acestbeneficiunuafostdovedit.
Glucagonulparenterali"bfiutil^manafilaxianomesponsivălaadr{mmnădatorităbeta-blcx=antelor.

TrebuieawG^invedeiemăsurilederes"itarecamdiorespiratorie,laoricemomenţdacăesenecesar.

14
 Tratamentul farmacologic de primă linie în anafilaxie este adrenalina
Adrenalina (epineffina), agonist neselectiv al receptorilor alfa- şi beta-adrenergici, exercită
efecte benefice asupra receptorilor adrenergici alfa-l provocând vasoconstricţie periferică, astfel
contracarând hipotensiunea arterială şi permeabilitatea vasculară crescută, asupra receptorilor beta-1 cu
creşterea frecvenţei cardiace şi a forţei contracţiilor cardiace, cu contracararea hipotensiunii arteriale, şi
asupra receptorilor beta-2 cu efect bronhodilatator şi de reducere a eliberării de mediatori precum
histamina, triptaza şi alţi mediatori inflamatori. Când este administrată subcutanat sau intramuscular,
epinefrina are debut rapid şi durată scurtă de acţiune. Administrarea i.m. este asociată cu o duată de
timp mai scuriă până la atingerea concentraţiei sanguine maxime şi este calea preferată în tratamentul
anafilaxiei, în timp ce calea s.c. poate avea absorbţie mai lentă.
Nu există contraindicaţii pentm tratamentul cu adrenalină la pacientul cu anafilaxie
ameninţătoare de viaţă, beneficiile depăşind riscurile, inclusiv la vârstnici şi la pacienţi cu boli
cardiovasculare preexistente.
Adrenalina (soluţie injectabilă 1 mg/mL) este administrată i.m. ^m regiunea antero-laterală
mijlocie a coapsei în muşchiul vczs/z# /a/erc7/i.s tuturor pacienţilor cu anafilaxie, doza administrată
prompt este de 10 tig/kgc, maxim 0,5 mg la adult, sau 0,3 mg la copil (cu înregistrarea momentului
administrării dozei iniţiale), repetat la nevoie la 5-15 minute, după caz (majoritatea pacienţilor răspund
la 1 sau 2 doze), Profilul de siguranţă al adrenalinei i.m. este foarte bun, deşi pacienţii pot prezenta
paloare tranzitorie, palpitaţii şi cefaLee.
Administrarea i.v. de soluţie diluată 0,1 mg/mL în fome severe se poate face de către
personalul medical de urgenţă sau terapie intensivă, cu strictă monitorizare, deoarece poate avea ca
efecte adverse hipertensiune arterială, ischemie miocardică şi aritmii potenţial severe.

Dispozitivele de autoadministrare a adrenalinei disponibile în diferite ţări au lungimea acului

adaptată pentru a reduce riscul injectării subcutanate şi intraosoase/periosteale. Sistemele auto-
injectoarelor cu adrenalină sunt fie sub formă de seringă, fie sub fomă de cartuş, de obicei cu
tehnologie bazată pe arc pentru declanşare.
Auto-injectorul cu adrenalină sub fomă de stilou injector preumplut cu adrenalină ca doză unică de
300 Lig sau 150 Lig administrează soluţia injectabilă intramuscular ^m regiunea antero-laterală mijlocie a
coapsei şi este conceput pentm a fi injectat prin ^mbrăcăminte sau direct prin piele, ^m poziţie de siguranţă.
La adulţi, adolescenţi şi copii cu greutate de peste 30 kg, o doză de 300 Hg din stilou auto-
injector preumplut este administrată i.m. de îndată ce manifestările de anafilaxie au fost recunoscute. 0
injecţie suplimentară din al doilea dispozitiv cu 300 Ltg p€r doză poate fi administrată i.m. după circa 5-
15 min, dacă este necesar. La copii cu greutate cuprinsă între 15 kg şi 30 kg, doza uzuală este de 150
Hg i.m., iar coapsa trebuie ţinută fem în timpul injecţiei; pentm aceşti pacienţi este disponibil stilou
auto-injector preumplut cu 150 Hg pcr doză. La copii cu greutate sub 15 kg, decizia utilizării acestui
dispozitiv trebuie luată individual, iar la cei cu greutate mai mică de 7,5 kg nu este recomandat decât în
situaţiile care pun în pericol viaţa şi sub supraveghere medicală.
Adrenalina nu trebuie auto-injectată inti-avenos, deoarece poate creşte brusc tensiunea arterială
cu rsic de hemoragie cerebrală, nu trebuie auto-injectată În fese, datorită riscului asociat de infecţie cu
C/o5/ri.di.#m, nu trebuie auto-injectată în degete sau palme, datorită riscului de ischemie periferică.

L5
 Figura 1. Admiristrarea adrenalinei cu auto-injector sub fomă de stilou preumplut
®rezentane educaţională după ASC|A, 20| 8['3L])

Utillza:e:unŢiauto-in_jectorcuadrenalină(Epi)subf;ormădesţiloupreumplut(Pen)..SeFiieia
auto-injectorul ^m mână, cu degetul mare mai aproape de capacul de siguranţă, cu cealaltă mână se
scoate acest capac; se ţine dispozitivul la distanţă de circa 10 cm de partea exterioară a coapsei, capătul
cu acul protejat va fi Îndreptat spre aceasta. Se înfige fem în partea exterioară a coapsei, astfel încât
auto-injectorul să fie la un unghi drept şi se menţine fem poziţia timp de 5 secunde. Se masează cu
blândeţe zona injectată timp de 10 secunde. Pacientului trebuie să i se explice pe înţelesul său şi să îşi
însuşească utilizarea corepunzătoare a auto-injectorului (cu ajutorul unui dispozitiv de antrenare/
trainer), cu necesitatea accesului rapid la aceasta şi solicitarea de ambulanţă prin se"iciul 112 cu
transport în cel mai apropiat spital de urgenţă cu UPU pentru monitorizare.

Tratamentul anafilaxiei nu se ^mcheie cu rezolvarea episodului acut.

Prescrierea şi utilizarea corespunzătoare a auto-injectoarelor cu adrenalină este esenţială în
anafilaxia alimentară şi cea la veninuri de himenoptere !
Consultul alergologic este util pentru diagnosticul etiologic la distanţă optimă de episodul acut,
iar investigaţiile alergologice j# vz.vo şi/sau z.# vjJro sunt necesare în acest scop. Testele cutanate
alergologice cu citire imediată trebuie efectuate după un interval de timp de 3-6 săptămâni de la
anafilaxie, după remiterea completă a manifestărilor clinice, precun şi eliminarea medicaţiei
incriminate şi a famacoterapiei antialergice. Evicţiile alimentare, medicamentoase şi de expunere la
venin de himenoptere reprezintă abordarea profilactică primară în fome corespunzătoare de anafilaxie.
Imunoterapia specifică cu veninuri de himenoptere este indicată la pacienţi selecţionaţi.
Alergia la venin de himenoptere este o reacţie alergică potenţial ameninţătoare de viaţă ca
umare a înţq)ăturii de albină sau viespe. La 7,5% dintre adulţi şi până la 3,4% dintre copii au fost
raportate reacţii sistemice post-înţepături de himenoptere. Acestea pot fi uşoare şi limitate cutanat sau
moderate până la severe, inclusiv anafilaxie potenţial fatală.
Singunil tratament pentm a preveni reacţiile sistemice ulterioare este imunoterapia cu venin de
albină sau viespe. Acesta este recomandat cu durată de minim 3 ani la copii şi adulţi cu sensibilizare
lgE detectabilă şi reacţii sistemice post-înţepătură care depăşesc simptomele cutanate generalizate.
Poate fi recomandat la pacienţii adulţi cu reacţii sistemice limitate la manifestări cutanate generalizate,
dacă este afectată semnificativ calitatea vieţii.
Immoterapia cu venin de himenoptere nu este recomandată la persoanele cu reacţii locale,
inclusiv mari (definite ca edem local care depăşeşte un diametru de 10 cm cu duată de mai mult de 24
de ore) sau la cele cu sensibilizare detectată incidental şi fără simptome alergice sistemice.

16
 Noţiuni generaLe în alergiile alimentare

A/ergi.a a/g.Jnej®fară med[.afa. JgE de tip imediat se prezintă de obicei ca #r/z.cflr].€ c7cwfG sau
c7nc%/c"j.e şi apare atât în copilărie, cât şi la adult. Alergenele alimentare importante la copilul mic sunt
lapte de vacă, ou de găină, grâu, peşte, arahide, iar la copilul de vârstă şcolară şi la adult sunt crustacee,
peşte, grâu, fiucte, arahide. Alergiile la ou şi lapte de vacă, se remit în mare parte la adult, alte alergii
alimentare sunt mai puţin remisibile. Urf[.cczrjfz acw/ă este o manifestare fi.ecventă a alergiei alimentare
mediată lgE, deşi alergia alimentară nu este cea mai ftecventă cauză de urticarie acută şi foarte rar
reprezintă o cauză a urticariei cronice. Urticaria acută, cu sau fără angioedem, reprezintă cea mai
fi.ecventă manifestare clinică la pacienţii cu c]ncz//axi.e indusă alimentar.
SJ.ndromw/ 6c-Go/ este caracterizat prin anticorpi lgE specifici serici faţă de galactoza-G-1,3-
galactoză (alfa-Gal) care induce alergie cu debut tardiv la 3-6 ore după consumul de came roşie ®orc,
vită, miel) manifestată ca anafilaxie, urticarie sau angioedem. Sensibilizarea primară de obicei la vârstă
de adult este indusă de muşcături de căpuşe (nu expunere orală), iar anafi[axia alimentară la camea
roşie care conţine alfa-Gal este întârziată, de obicei peste 2 ore după consum, datorită transportului
prelungit prin chilomicroni din intestin în circulaţie.
0 altă fomă specială relativ rară de anafilaxie alimentară mediată lgE la adult şi copilul de
vâist-zL şcolaLri este anaf ilaxia indusă de ef iort deiiendentă de alimente, ţi\ind dcterTrir\ală dc eţoTt f]\zic
efectuat imediat (de obicei până la 2 ore) după ingestia alimentelor (de obicei grâu sau crustacee), Şi nu
apare tipic nici după ingerarea a]imentară fără efort, nici după exerciţiu fizic izolat.
Si.ndromw/ de aJc/gJ.c ora/ă este cea mai fiecventă alergie alimentară imediată mediată lgE la
adulţi şi adolescenţi manifestată ca urticarie de contact la nivelul mucoase orofaringiene cu simptome
ca[e apar În general la 5-15 min de la consumul alimentelor şi care constau din prurit al buzelor, limbii,
palatului, uechilor şi gâtului şi posibil discret angioedem asociat cu aceleaşi localizări, cu remisie
spontană în majoritatea cazurilor în 10-30 de minute, iar unii pacienţi pot dezvolta ulterior reacţii
sistemice. Alimentele cauzale comune sunt fiucte şi vegetale proaspete, iar acest sindrom de alergie
alimentară este adesea asociat alergiei la polen.
Sensibiliza[ea lgE se realizează pe calea respiratorie la aeroalergene, iar alergia alimentară este
datorată rec}c//.v;./c-}'/j./or f]îcr#ci.şc7Je (cross-reactivitate) cu alergene alimentare temolabile şi susceptibile
la digestie. Sunt descrise mai multe si.Hdroamc şg. osocg.crg. pri.it cross-reacfi.w.raff7 între alergene
alimentare şi aeroalergene ®rin panalergene sau alte alergene cross-reactive):
• de origine vegetală:
o sindrom mesteacăn-măr, sindrom mesteacăn-alune de pădue-fructe Jtosocec7e (măr, piersică etc),
o sindrom platan-fructe/vegetale,
o sindrom pelim[iţă-ţelină-condimente, asociere pelinariţă-piersică, asociere pelinariţă-muşeţel,
sindrom pelinariţă-muştar, asociere iarba pârloagelor-pepene-banană, sau
• de origine animală:
o sindrom acarieni-crustacee/acarieni din praf de casă-moluşte-crustacee,
o sindrom pisică-porc,
o sindrom pasăre-ou.
În plus trebuie menţionat sindromul latex-fructe exotice (banana, kiwi, avocado).

Manifestările clinice pot varia de la sindrom de alergie orală până la anafilaxie severă.

17
 A:+tG_ sindroame şi asocieri prin prezenţa aeroalergenelor în alimente surn reprezerrta.te de
anafilaxie la acarieni pe cale orală din făină de grâu (sindromul anafilaxiei la clătite) sau de porumb
(mămăligă) cu contaminare cu acarieni din praf de casă din familia Pyroglyphidae şi acarieni de stocaj
din familia Acaridae, asociere pelinariţă-muşeţel, asociere pelinariţă-floarea-soarelui.

Alergia alimentară asociată dgrmafi./ef. ofopi.ce este prezentă la unii pacienţi sensibilizaţi, în
special sugari şi copii mici, printre cele mai fi.ecvente alimente incriminate fiind oul de găină, laptele de
vacă, grâul şi soia. Se estimează că alergenele alimentare sunt factor declanşator semnificativ la 30-
40% dintre copiii cu dematită atopică. Alergia alimentară se poate manifesta şi ca anafilaxie; deseori
se remite cu vârsta.

Esofagita eozinofilică la adult şi copil şi alergiile alimentare gastrointestinale non-IgE mediate

la sugar şi copilul mic, reprezentate de sindromul de enterocolită sau proctocolita alergică indusă de
proteine alimentare, enteropatia indusă de proteine alimentare, nu se manifestă tipic prin anafilaxie.

A/crgi./- o/7.mcnfare #oH-JgE mcdf.fl7fe la s#gflrz. au o serie de simptome cardinale şi pot fi induse
de anumiţi factori trigger alimentari.

Sindromul de e#feroco/7./d ;.ncrifsă c7epro/cj.77c c]/i.men/c7rg (FPIES) (foma acută: vomă la 1 -4 ore
după ingestie, fome cronice: vărsături şi diaree intemitentă, dar progresivă) poate fi indus de laptele
de vacă, soia, orez, grâu, peşte.

Proctita/procfoco//./o j.nc7#fă c/e profez.me cJzn di.e/d se prezintă de obicei la sugari aparent
sănătoşi, dar cu ume vizibile de sânge în scaun, proteinele din lapte sunt implicate cel mai des, deşi pot
fi menţionate şi soia sau alte alergene alimentare.

În e#ferof7c}/z.a j.ndwj'ă c/e pro/e/.ne c7/;.me#fc}7`e (FPE) manifestările cardinale sunt întîrzierea
creşterii şi diareea, iar alimentele incriminate sunt laptele de vacă, soia, ouăle şi grâul.

Eso/ogj'/a eozj.no//7.că prezintă simptome legate de disftincţia esofagiană şi inflamaţia

eozinofilică izolată a esofagului. Deşi este în mod obişnuit asociată cu prezenţa lgE specifice, rolul
mecanicist precis al alergiei alimentare nu este bine definit, căile patogenice fiind atât lgE-asociate, cât
şi non-IgE mediate. La copiii mai mici, esofagita eozinofilică se prezintă cu dificultăţi de hrănire,
vărsături, simptome de reflux esofagian şi dueri abdoniinale, în timp ce la adolescenţi şi adulţi, se
prezintă cel mai adesea cu disfagie cu impactarea bolului alimentar. Alimentele care pot fi implicate (şi
care nu pot fi incriminate simplist prin testare cutanată sau dozări de lgE specifice) sunt laptele de vacă,
cerealele cu gluten, ouăle, legume, nuci/arahide, peşte/crustacee-moluşte.

18
 Noţiuni generaLe în alergiile medicamentoase

Reacţiile adverse medicamentoase (RAM) sunt evenimente adverse ca răspuns nociv şi

neintenţionat care rezultă din utilizarea autorizată a unui medicament în doze nomale şi din erorile
terapeutice ori utilizarea abuzivă sau în afara temenilor autorizaţiei de punere pe piaţă (Directiva
europeană 2010/84/UE). Evenimentul advers (EA) este definit ca orice eveniment neaşteptat în timpul
tratamentului cu un produs famaceutic, dar care nu are neapărat legătură cauzală cu medicamentul
utilizat (evaluată prin instrumente de evaluare a cauzalităţii).
jL4M de Ăzperse7Hz.bi./i./c]ţe (HS) sunt reacţii adverse medicamentoase cu simptome şi/sau semne
reproductibile obiectiv, iniţiate de expunerea la anumit medicament, la doză tolerată de majoritatea
subiecţilor. Nu toatc EA sunt RAM, nu toate RAM sunt RAM de HS. RAM de HS apar la ~7%
populaţie şi reprezintă 15% din totalul RAM. RAM de HS pot fi alergice/imune şi nealergice/nonimune
(numeroase). RAM de HS nonimune pot fi considerate eronat alergii medicamentose, diagosticul
incorect de alergie medicamentoasă are implicaţii nedorite.
RAA4 c7e fIS ci/€rg/.ce se produc prin mecanism imunologic definit, specific pentm
medicament/metaboliţi ca haptene care se leagă covalent la proteine, sunt RAM de tip 8 (< 20% din
RAM), fiind imprevizibile famacologic @izare din punct de vedere al activităţii farmacologice). RAM
de tip A (> 80% din RAM) sunt previzibile famacologic (datorate activităţii famacologice), sunt
neimunologice (nealergice), sunt influenţate de doză (augmentate) şi de factori famacocinetici/
fămacodinamici/farmacogenomici, ca exemple putând fi menţionate efecte prin supradozare (ex. insuficienţă
hepatică la paracetamol), efecte secundare/colaterale (ex. nefi-otoxicitate la aminoglicozide) sau efecte prin
interacţiuni medicamentoase.
RAM de HS imediate acute apar în mod obişnuit în decus de o oră de la administrarea dozei
iniţiale de medicament sau în decurs de o oră de la ultima doză admiiiistrată (pot apărea ceva mai
târziu, până la 2-6 ore, dacă medicamentul a fost administrat pe cale orală împreună cu alimente care
încetinesc absorbţia), iar manifestările clinice sunt de tip urticarie, angioedem, bronhospasm sau
anafilaxie şi pot apărea prin mecanisme alergice mediate prin lgE specifice sau nealergice, cu
degranulare mastocite şi bazofile. Anafilaxia indusă medicamentos (ex. la penicilină sau alte beta-
lactamine) este RAM HS sistemică sau generalizată, ameninţătoare de viaţă, deoarece poate duce la
colaps respirator, şoc şi deces.
RAM de HS non-imediate sau tardive (întârziate) apar, de obicei, după mai mult de o doză de
medicament, după 6 ore, de obicei după mai multe zile, mecanismele sunt non-IgE mediate, iar
manifestările clinice sunt diverse, mai fiecvent benigne de tip exanteme maculopapuloase sau de tip
uiticarian tardiv, mai rar exanteme localizate de tip erupţii fixe medicamentoase sau reacţii
fotoalergice/fototoxice (arii expuse la UV solare), şi mai rar reacţii adverse tardive cutanate severe (SCAR),
Dematita de contact la medicamente (ex. neomicină administrată topic) este RAM de HS
localizată de tip Iva (mediată Thl vrc7 IFN-y) tardivă (la 24-48 ore post-expunere). RAM fotoalergice
sau fototoxice sunt posibile.
Exantemul maculopapulos (MPE) ca RAM de HS (ex. aminopeniciline) tardivă (4-14 zile, mai
rapid 1-4 zile În reacţiile repetitive) de tip Ivb cu implicarea Th2, IL-4 şi IL-5 (în episoadele acute pot
predomina Thl) este RAM benignă, cu macule Şi papule infiltrate eritematoase, localizate simetric pe
trunchi şi extremităţi proximal (fără afectare a mucoaselor sau sistemică). Trebuie menţionat că
ftecvent MPE are etiologie infecţioasă.

[9
 Reacţia de tip boala serului (SSLR) este RAM de HS (ex. cefaclor, fiirazolidonă etc) tardivă (7-
14 zile) de tip 111 (dar fără complexe imune circulante) care se manifestă ca exantem macular sau
urticarian cu febră, artralgii.
Reacţia medicamentoasă de hipersensibilitate cu rash, eozinofilie şi simptome sistemice
(DRESS)esteRAMdeHS(ex.anticonvulsivantearomatice,alopurinoletc)tardivă(2-8săptămâni)de
tip Ivb v/.a Th2 activate (cu producţie IL-5, IL-4, IL-13 şi eotaxină, frecvent cu reactivarea virusurilor
herpetice), severă ca exantem maculopapulos non-bulos, cu febră, eozinofilie şi afectare inflamatorie
de organe inteme (de obicei hepatică).
Erupţia medicamentoasă fixă (FDE) este RAM de HS (ex. sulfonamide, analgezice etc) tardivă
(1-6 ore, tipic apare în aceleaşi locuri, cu hiperpigmentare reziduală) de tip IVc, activare T CD8+
citotoxice producătoare de IFN-y.
Exantemulpustulosgeneralizatacut(AGEP)esteRAMdeHS(ex.aminopeniciline)tardivă(1-
12 zile) de tip Ivd v/.a Th activate care produc IL-8/CXCL8, severă ca exantem generalizat cu pustule
sterile, febră, neutrofilie.
Sindromul Stevens-Johnson (SJS)"ecroliza epidemică toxică (TEN) reprezintă RAM (ex.
alopurinol, anticonvulsivante, sulfonamide) tardive (4 zile-4-8 săptămâni), ca exanteme severe
cutaneomucoase generalizate cu necroliză epidermică şi bule, cu implicare de proteine citotoxice
proapoptotice, precum granulizina, perforina/granzima 8. Afectarea cutanată în SJS este de < 10%, în
fome]e overlap de 10-30% şi în TEN 230%.
RAM de HS prin interacţiune farmacologică (concept p-z.) cu alterarea repertoriului peptidic
HLApoatefiexemplificatăprinhipersensibilitatealaabacavirlacaucazieni(HLA-B*57:01).
RAM de HS mec!/erg;ce (asemănătoare cu cele alergice din punct de vedere clinic, dar induse
prin mecanisme neimunologice) implică activare a rcceptorilor cuplaţi cu proteina G mastocitari
MRGPBX2: ex. urticarie la fluorochinolone, sau activare mastocitară non- MRGPRX2, non-IgE
mediat: hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) de obicei neselective COX: ex.
boala respiratorie/cutanată agravată de AINS, urticarie/angioedem indusă de AINS.
C/aSz/Zcarea RAM de HS în practica clinică se face după momentul temporal al debutului
manifestărilor: imediate (acute, tipic în prima oră), non-imediate (tardive/întârziate), după extinderea
manifestări lor clinice: 1ocalizate sau generalizate/diseminate/sistemice şi după potenţialul de punere în
pericolavieţii,celeseverepotfiimediate(anafilaxie)saunon-imediate(detipSCAR).
Evaluarea diagnostică e/i.o/ogz.ca` pentru RAM de HS se face după evaluarea anamnestică a
RAM şi cuantificarea riscurilor. Trebuie menţionat care a fost medicamentul suspicionat ca incriminat,
dacă există istoric documentat referitor la RAM, inclusiv severitatea ei, dacă există menţiuni legate de
teste cutanate în documentele medicale, dacă există relatări referitoare la teste cutanate realizate cu
concentraţii iritative şi/sau tehnici nerecomandate sau fără utilizarea controalelor negativ şi pozitiv,
dacă există discrepanţă între istoricul documentat şi raportul verbal, dacă s-au recoltat analize de
laboratorînepisodulacut.Deasemeneasuntimportantecaracteretemporaleşjistoriculadministrărilor:
când a avut loc RAM în raport cu administrarea medicamentului, momentul temporal al debutului
manifestărilor RAM care poate fi }.med% SG# noj?i.medz.afi tardivă, în urmă cu cât timp a prezentat
RAM şi ce v*a avea pacientul, a existat anterior RAM expunere sau administrări anterioare la
medicamentul incriminat sau medicamente înrudite structual care să poată explica o posibilă
sensibilizare anterioară, a fost astfel de tratament tolerat anterior RAM sau RAM a apămt la prima
administrare a medicamentului. RAM de HS fără expunere sau sensibilizare anterioară sugerează
mecanisme nealergice. Se evaluează şi eventuale temeri nejustificate legate de alergii medicamentoase.

20
 Manifestările clinice de alarmă în cazul RAM de HS imediate sunt reprezentate de prurit palmo-
plantar, genital, otic şi/sau cefalic, hiperemie conjunctivală, manifestări legate de scăderea tensiunii
arteriale cum ar fi ameţeli şi leşin, dar şi strănut, tuse, wheezing, dispnee, disfonie, disfagie. Pacienţii
cu risc crescut în cazul reacţiilor imediate sunt cei cu istoric de RAM cu anafilaxie, hipotensiune
arterială, edem laringian, bronhospasm, urticarie şvsau angioedem, eritem generalizat.
Semnele clinice de pericol În cazul RAM non-imediate includ macule purpurice sau gri-
violacee, eritem dureros palmo-plantar, senzaţie dureroasă/arsură piele şi/sau mucoase, 1eziuni cutanate
^m semn de tras la ţintă tipice, leziuni[e buloase cu decolare cutanată (semn Nikolsky pozitiv prin

extindere laterală la presiune uşoară), pustuloză extinsă, afectarea mucoaselor, febră, artralgii,
limfadenopatie. Grupul de pacienţi cu Ţisc cTescut în cazul RAM de HS non-imediate include pe cei cu
istoric de SJS/TEN, DRESS, FDE generalizată, AGEP, MPE severă, vasculite/SSLR.
În ceea ce priveşte factorii de risc, este recomandabil să se ia în considerare atât cei legaţi de
medicament, cum ar fi tipul de tratament (de exemplu administrare repetată sau neîntreruptă), calea de
admjnistrare, precum şi cei care sunt legaţi de pacient, cum ar fi vârsta, anumite alele HLA, stări
concomitente de boală (de exemplu, fibroză chistică, insuficienţă renală, infecţii cu virusui EBV şi
HIV) şi unele activităţi profesionale care implică expunere la medicamente.
Trebuie stabilit şi dacă au existat manifestări sugestive pentru RAM de HS non-imediată cutanată
cu caracter benign, de tip MPE, uneori exantem viral mai probabil, sau dacă manifestările au fost
nesugestive pentru RAM de HS, ci sugestive pentm RAM de alt tip.

Teste alergologice /.n v/.w (efectuate de medic specialist, dacă au indicaţie, ^m condiţii bine stabilite)

Testele cutanate pentru RAM de HS imediate sunt reprezentate de teste pr[.ck urmate de teste
i.d., cu evaluare imediată la 20 minute (concentraţii non-iritative corespunzătoare medicamentului
testat; cu diluţii suplimentare, după caz), cu controale negativ şi pozitiv.
De exemplu, pentm beta-1actamine concent[aţiile maxime non-iritatative pentru testarea
cutanată sunt pentru benzilpeniciloil octa-L-1izină [BP-OL] ca deteminant major: 8,64xl 0-5 mol/L
(0,04 mg/mL), benzilpeniloat sodic [MD] ca deteminant minor: 1,5xl0-3 mol/L (0,5 mg/mL),
benzilpenicilină sodică [BP]: 10000 UI/mL, amoxicilină [AMX], alte peniciline semisintetice şi
majoritatea cefalosporinelor: 20 mg/mL, meropenem şi ertapenem ca şi carbapeneme: 1 mg/mL.
Un alt exemplu poate fi cel al anestezicelor locale, pentru care concentraţiile maxime non-
iritative la testare prj.ck sunt de 10 mg/mL pentni lidocaină, 20 mg/mL pentm mepivacaină, 2,5 mg/mL
pentru bupivacaină şi diluţie 1/10 din aceste concentraţii în cazul testării i.d.
Testele cutanate pentru RAM de HS tardive sunt reprezentate de teste pcr/cĂ şi/sau teste i.d., în
concentraţii non-iritative corespunzătoare medicamentului testat, cu evaluare tardivă la 48 sau 72 de
ore. Exemple de concentraţii non-iritative pentru teste pa/cĂ sunt 5% pentru beta-lactamine şi 20% pet
pentru neomicină.

Testele de provocare medicamentoasă (DPT, c7/.wg provoccrfi.on /e?LŢ/.Ţ) reprezintă administrarea

controlată a unui medicament suspectat pentru a confima sau exclude o hipersensibilitate
medicamentoasă. Termenul de provocare gradată se referă la administrarea unei altemative
medicamentoase cu probabilitate mai mare de a fi tolerată. Testul de provocare medicamentoasă
stabileşte un diagnostic ferm al hipersensibilităţii medicamentoase în cazuri atent selecţionate care
prezintă rezultate negative la testele cutanate realizate corect, în concentraţii stabilite confom
recomandărilor intemaţionale, şi la teste i.n w.rro corespunzătoare acceptate. Se utilizează diferite
protocoale în funcţie de tipul de reacţie, imediată sau non-imediată.

21
 În anumite situaţii, testele de provocare se recomandă numai dacă probabilitatea de
hipersensibilitatemedicamentoasăestescăzutăşiscenariulclinicjustificărisculposibil,deexemp]unu
există medicamente altemative comparabile. Ele sunt contraindicate cu medicamentul incriminat în caz
de istoric de RAM de HS imedi@tă severă de tip anafilaxie sau tardive de tip SCAR. În plus, nu sunt
indicate în condiţii de urgenţă atunci când există altemative terapeutice diferite stmctual.
Testele de provocare medicamentoase trebuie efectuate în doze crescute gradual, la intervale de
timp atent stabilite, doar în condiţii de siguranţă, cu trusă de urgenţă rapid accesibilă. Ele sunt indicate
în principal 1a pacienţii la care suspiciunea clinică de alergie medicamentoasă nu este mare. În marea
majorit@te a cazurilor, un test de provocare medicamentoasă ar trebui discutat de obicei pentru a
confirma sau exclude o hipersensibilitate medicamentoasă de tip imediat. Dacă manifestările clinice
sunt foarte sugestive sau severe, provocările medicamentoase pot viza identificarea unor opţiuni de
famacoterapie altemativă cu profil de siguranţă optim pentru utilizare ulterioară.

Rolul testelor j.# v!./ro pentru diagnosticarea FAM de HS imediate şi tardive nu a fost stabilit şi
validat universal.

Teste serice i.w vf./ro pentni investigarea RAM de HS imediate:

•IgE specifice serice prin metodă de analiză fluoroimunoenzimatică în fază solidă sau
chemiluminescenţă în fază lichidă,
• teste celulare cu stimulare cu antigen CAST şi determinare de
osulfidoleucotrieneprinELISAîncazultestuluidedegranulareabazofilelorBDT,
ohistaminăcufluorometruîncazultestuluideeliberareahistamineidinbazofileHRT,
•testdeactivareabazofilelorBATcucuantificareprincitometrieînfluxamarkerilorbazofilici
CD63, CD203c.

Teste serice z.m vz./ro pentru investigarea mM de HS tardive la medicamente:

•testdetransformarealimfocitelorLTT(/ympĂoc)//efrcmf/or"aţjo#feLg/)cuproliferarelimfocitară
evalută cu încorporare de timidină tritiată,
•variantăLTTcudeteminaredecitokineînsupematantprinELISAdetipCyro-J,rr(Cytokine-LTT),
•testdeimunanalizăenzimaticăE[Jfpo/detipimunospotcuevaluarecelulesecretoaredecitokine
IFNy sau lL-4,
•determinareaunoraleleHLApentrureacţiiadversemedicamentoasecutanatesevere,deexemplu:
oHLA-B*15:02pentruSJS/TENcarbamazepină(asiatici),
oHLA-A*31 :01 pentru DRESS la carbamazepină (euopeni),
oHLA-B*57:O l pentru sindrom de hipersensibilitate la abacavir (caucazieni),
o HLA-C*04:01 pentru SJS/TEN şi DRESS la nevirapină (africani, europeni şi asiatici),
oHLA-B*58 :01 pentru SJS/TEN la alopurinol (europeni, asiatici),
o HLA-A*32:O 1 pentru DRESS la vancomicină (europeni).

22