REACȚII DE HIPERSENSIBILITATE

Caracteristicile esentiale ale răspunsurilor imune:

·​ se desfășoară în moduri adaptate la natura stimulării antigenice

·​ apără organismul și nu lezează

Condiții de normalitate ale răspunsului imun umoral (RIU)

1. Răspunsul față de Ag declanșator trebuie să se realizeze printr-o clasă adecvată de imunoglobuline.

(Ig): M – pentru RIU primare, G – pentru RIU secundare, A – pentru RIU la nivelul mucoaselor.
În patologie se poate elabora o clasă inadecvată de Ig, ca de exemplu, IgE în bolile alergice.

2. Răspunsul față de Ag se realizează printr-o cantitate adecvată de Ac. În patologie cantitatea de Ac

rezultată în urma RIU poate fi insuficientă – cum se intamplă în imunodeficiențe, sau excesivă,
cum se întâmplă în boli autoimune sau în unele tipuri de hipersensibilități (umorale).

3. În evoluția sa, RIU nu generează complexe imune (CI) libere sau circulante. În patologie se pot
genera astfel de CI – de exemplu: bolile prin complexe imune sau hipersensibilitatea de tip III.

Condiții de normalitate pentru răspunsul imun celular (RIC)

1. Ag declanșator este o substanță ușor prelucrabilă (procesabilă) de către APC.

2. APC nu sunt colonizate de microorganisme cu habitat intracelular.

În patologie aceste condiții nu se respectă – așa cum se întâmplă în hipersensibilitatea de tip IV

Criterii comune de normalitate pentru răspunsurile imune

1. RIU, RIC se desfășoară strict la poarta de intrare a Ag în organism.

2. RIU și RIC sunt echilibrate funcțional. Între limfocitul T​H si limfocitul T​S există echilibru
cantitativ și funcțional
3. RIU si RIC nu se însoțesc de generarea unor leziuni tisulare. Dacă survin totuși leziuni tisulare,
acestea sunt de mică importanță și ne-persistente.

Reacțiile de hipersensibilitate ​= răspunsuri imune patologice lipsite total de efect de protecție,

evoluând cu apariția unor leziuni tisulare severe ce au la bază generarea unor procese inflamatorii
acute sau cronice.

Fără protecție! Leziuni tisulare!

Clasificarea Gell & Coombs pentru reacțiile de hipersensibilitate

● Reacția de hipersensibilitate tip I (HS1):​ elaborarea unor cantități exagerate de anticorpi AC

inadecvați – IgE.
● Reacția de hipersensibilitate tip II (HS2):​ expunerea Ag declanșatoare direct pe membranele
celulelor somatice sau sanguine, Ag față de care se elaborează Ac citotoxici (IgG, IgM) ce
distrug celulele țintă prin activarea complementului și prin ADCC.
● Reacția de hipersensibilitate tip III (HS3):​ generarea unor cantități foarte mari (exagerate) de
complexe imune libere sau circulante.
■ Hipersensibilitățile 1, 2, 3 sunt considerate imediate pentru că manifestările
clinice ar apărea la scurt interval după contactul cu antigenul declanșator și au
la bază mediație umorală prin anticorpi pre-existenți.
● Reacția de hipersensibilitate tip IV (HS4) este considerată întârziată, manifestările clinice
instalându-se târziu, după contactul cu antigenul declanșator și fiind persistente în timp. Are
mediație celulară.

Toate tipurile de hipersensibilitate au evoluție cu leziuni tisulare severe prin inducerea unui proces
inflamator:

·​ Acut pentru HS imediate (1, 2, 3)

·​ Cronic pentru HS 4
 Reacția de hipersensibilitate de tip I

Definiție ​= HS1 este un RIU secundar anormal (patologic) declanșat ca urmare a contactului
organismului cu Ag obișnuite (comune) larg răspândite în mediu, Ag față de care populația generală
nu reacționează; se datorează unei hiperproducții de IgE condiționată genetic.

Caracteristici:

a. Manifestările clinice sunt de tip alergic și țin de Ag; Ag = alergen (din Greacă Alos = alt, ergos =
răspuns); ​Alergen ​= antigen care generează un răspuns deviat, la care populația, în general, nu
răspunde.

Alergenele sunt….

a. Ag = timodependente; declanșează RIU ce au la bază cooperare celulară în cadrul

căreia se activează limfocitul T​H

b. Ag = slab imunogene; doar subiecții predispuși răspund

c. Ag = extrem de rar răspândite în mediu

d. Ag = exogene, comune; contactul este obligatoriu pentru întreaga populație

b. Există o legătură esențială cu terenul atopic: RIU se finalizează cu hiperproducție de IgE,

condiționată genetic!

Etapele HS 1

1. Etapa contactelor sensibilizante = asimptomatică

2. Etapa contactelor declanșatoare = clinic manifestă; Ex.: rinită alergică, astm bronșic extrinsec,
dermatita atopică, urticaria, gastroenterite atopice.

a. Se datorează penetrării de către alergenele declanșatoare a barierelor

mediu-organism (țesutul cutanat, epiteliul bronșic, epiteliul digestiv); unele
alergene au caracter lipofil

Etapa contactelor antigenice sensibilizante

Antigenele pătrund barierele naturale de apărare și declanșează RIU anormal, având loc n contacte
antigenice. RIU este patologic prin:
1. generarea de anticorpi sub formă de IgE

2. generarea unor cantități enorme de anticorpi.

Acești anticorpi sunt lansați în circulație, difuzează extravascular și nu rămân în fază fluidă ci se
depozitează pe suprafețe celulare – sunt anticorpi citofili. Depozitare IgE se realizează pe membrane
celulare care dispun de receptori FcεR: mastocite (extravascular), bazofile (intravascular). Rezultă
tapetarea sau învelirea mastocitelor și bazofilelor din întreg organismul cu IgE.

NB: la normal, tapetarea bazofilelor și mastocitelor nu este posibilă pentru că:

·​ Se produc cantități mici de IGE

·​ Răspunsul se face prin IGM și IGG

· IgE produse în cantități mici suferă și un dublu efect de diluție, o dată în volumul sanguin, și
apoi în spațiul interstițial intravascular.

Deci se pot depozita foarte rar IgE pe mastocite sau bazofile, și nu rămân pe membrane pentru că
vor fi endocitate cu receptori cu tot.

În patologie, se produc cantități exagerate de IgE la n contacte antigenice, răspunsurile imune sunt
sumative, cantitatea de IgE crește din răspuns în răspuns exponențial, fiind depășit efectul de diluție.
Deci IgE ajung să se depoziteze în cantități mari pe membranele mastocitelor și bazofilelor.
Etapa contactelor antigenice declanșatoare

După n contacte antigenice fără simptomatologie, la contactul n+1, Ag pătruns este recunoscut de IgE
deja prezente pe suprafețele mastocitelor și bazofilelor. Recunoașterea și legarea antigenelor
declanșează stimuli activatori pentru mastocite respectiv bazofile cu degranularea intensă a acestora și
punerea în libertate a unor diverși mediatori inflamatori, cum ar fi:

- ​Histamină

- ​PAF

- ​Prostraglandine

- ​Leucotriene

Acești mediatori pro-inflamatori ce genereaza local procese inflamatorii acute. Formele clinice de
manifestare vor fi diferite în funcție de locul pătrunderii alergenului, care va fi și locul eliberării
mediatorilor pro-inflamatori.

Elementele implicate în HS1 sunt: alergenul, mastocitele sau bazofilele și IgE.

● Alergenul este un element normal, fiind un antigen comun, față de care populația, în general,
nu reacționează.
● Mastocitele/bazofilele sunt și ele elemente normale, celule cu rol central în inflamație, în
general.
● IgE ar fi elementul ​patologic – sunt anticorpi inadecvați pentru că sunt citofili, ating nivele
cantitative exagerate și recunosc antigenul după ce au fost depozitate pe membranele
mastocitelor/bazofilelor, generând inițierea unui proces inflamator acut.

Imunoglobulinele E (IgE)

Caracteristici

· Sunt monomeri asemănători ca structură cu IgG, dar au lanțuri H ce conțin 5 domenii (un domeniu
în plus față de IgG.)

· Durată de viață redusă (max 2-3 zile). Se depun pe membranele mastocitelor/bazofilelor și sunt
endocitate (dispar din circulație).
·​ Concentrația serică este foarte mică:

o​ Nou-născuți: 0-2 u.i. (1 U.I. IGE = 2.5 nanograme per mililitru)

o​ Pubertate: 200 U.I.

o​ Adult: 30-50 U.I.

·​ Particularități funcționale:

o​ Nu traversează placenta

o​ Nu activează complementul

o​ Sunt anticorpi citofili

Citofilia

...constă în depozitarea IgE pe membrane și se face cu ajutorul receptorilor pentru fragmentul Fc al

IgE - FcεR

FcεR I ​= receptor de înaltă afinitate pentru IgE (se află în concentrații în ordinul ng).

● Distribuit extrem de redus pe membranele mastocitelor/bazofilelor;

● Structură: 3 tipuri de lanțuri (α, β​, γ)

·​ Alpha: are ambele capete (C și N) intracelular; leagă domeniile CH1 și CH2

·​ Beta: axial

· Gamma: două lanțuri identice care au rol în transmiterea semnalelor activatorii atunci când IgE
deja depozitate recunosc alergenul specific. Alergenul specific ligat la situsurile combinative
generează modificări conformaționale în VH-CH1-CH2 care se transmit în lanțul alpha, și apoi
 prin lanțurile gamma, la sistemele mesager secundare intracelulare ducând la activarea celulei și la
degranulare.

FcεR II (CD​23​ ) ​= este receptor de joasă afinitate pentru IgE

● Larg răspândit în organism, fiind exprimat pe monocite, macroface, eozinofile, trombocite,

limfocite Bε (CD​23​+​)
● Structură: are un singur lanț polipeptidic cu dispoziție inversată alcătuit din trei segmente.

·​ Segment lectinic = receptor propriu-zis pentru IgE la nivelul domeniilor CH3 CH4

· Segment de clivaj – poate fi lizat de unele enzime eliberate de celule în momentul în care se
activează

·​ Segment transmembranar

FcεR II are două stări diferite

o​ transmembranară

o solubil/solubilizat: atunci când celulele eliberează enzime proteolitice care

activează receptorul; acesta este pus în libertate, segmentul lectinic devenind
 CD​23S​. Acesta pierde capacitatea de a fixa IgE și capătă capacități interleukin –
like. CD​23S +
​ IL​4 activează mecanismul de switch al limfocitului B care nu va mai
produce IgM, ci va produce IgE.

Mecanismele reglării sintezei de IgE

La producerea de IgE participă 3 clase de celule:

● APC: celule dendritice, macrofage, monocite

● limfocite cu rol imunoreglator
○ LTH​2​ε produc cantități mari de IL4, stimulează producția de IgE
○ LBε (sunt CD​23​+)
○ LTS alergen specifice
○ LTH​1​ - foarte puține
● Limfocite B efectorii care sunt LB comune LBμ

Alergenul preluat și prelucrat de APC va fi prezentat prin molecule MHC​II către LTH​2 și 1 și alți epitopi
vor fi prezentați prin molecule MHC​I către LTS. LTH​2​ε cooperează cognitiv și non-cognitiv (prin IL4)
cu LBμ și LBε. LBε este primul care răspunde. Are loc glicozilarea receptorului CD​23S care se
realizează extemporaneu sub acțiunea factorilor:

● GEF - glycosylation enhancing factor - produs de LTH​2​ε

● GIF - glycosylation inhibiting factor - produs de LTS

IFN​ɣ produs de LTH1 are o acțiune opusă IL4 (se opune mecanismului de switch). La normal,
producția de IgE este mică.
Cauzele hiperproducției de IgE

1. Creșterea exagerată a LTH​2​ε duce la exces de IL4 și de GEF glicozilarea exagerată

a lui CD​23S
2. creșterea numărului de LBε exces de CD​23S
3. scăderea numărului de LTS alergen specifice carență de GIF
4. scăderea numărului de LTH1 scăderea IFN​ɣ​, diminuarea opoziției la excesul de IL4
5. expresia pe membranele APC a unor haplotipuri de MHC (determinism genetic) ce creează
dezechilibre funcționale ale unor LTHε (care pot fi supra-stimulate) sau TS (care pot fi
sub-stimulate):
a. MHC​II​ - supra-activatoare de LTH​2​ε:
i. HLA-DR2
ii. HLA-DR3
iii. HLA-DR5
b. MHC​I​ - substimulatoare pentru TS - ex.: HLAB8
6. Particularitati genetice pot favoriza exces de IL sau afinitate crescută a receptorilor pentru
IgE, ex.: pe cromozomul 5q există câte un locus pentru decodarea unor citokine IL3, Il4, Il5,
IL9, IL13; alt locus pe cromozomul 11q implicat în decodarea lanțului beta de înaltă afinitate
FCεRI

Excesul de IgE se depozitează pe suprafețele membranelor mastocitelor și bazofilelor, ligându-se la

FCεRI.

Activarea mastocitelor și bazofilelor de către IgE

Semnalele activatorii generate de ligarea antigenelor la situsurile combinative ale IgE deja depozitate
pe membranele mastocitare prin FCεRI activează trei sisteme de mesageri secunzi - phosfolipaza A2
(PLA2- cu scindarea phosfolipidelor membranare), phosfolipaza C (PLC- cu activarea cascadei
phosfatidil-inozitolilor) și adenilat ciclaza 9cu creșterea AMPc.

În cele din urmă, prin aceste trei căi de semnalizare intracelulară se obțin efecte complexe

● degranularea cu eliberarea mediatorilor pre-formați, fenomen ce inițiaza mecanismele

inflamatorii și manifestările clinice
● sinteza de novo a mediatorilor așa zis neo-formați, care vor fi eliberați ulterior și care vor
participa la menținerea procesului inflamator și a manifestărilor clinice în timp.
Abrevieri folosite...

PLA2 = phosfolipaza A2

PLC = phosfolipaza C

PL membranare = phosfolipide membranare

PAF = platelet activating factor

IP3 = inositol 3-phosfat

DAG = diacil-glicerol
 ↗Ca2+ = hipercalciție

PKC = proteinkinaza C

PKA = proteinkinaza A

Mediatori pre-formați:

- histamina - efecte:
- vasodilatație
- creșterea permeabilității peretelui capilar
- bronhospasm
- hipersecreție de mucus
- edemul mucoasei bronșice
- spasmogen intestinal
- efecte cardio-hemodinamice - eliberată în circulație poate genera șoc anafilactic prin
- vasoplegie generalizată
- hiperpermeabilitate difuză a endoteliilor
- aritmii cardiace
- mediatori chemo-atractanți
- pentru eozinofile - histamina, ECFA (eosinophilic chemotactic factor of anaphylaxis)
- pentru neutrofile: NCFA (IL8)

- enzime precum hidrolaze acide, triptaze, kinaze

Mediatori neo-formati:

- PAF - efecte:
- vasomotor
- bronhomotor
- spasmogen intestinal
- activator pentru neutrofile, trombocite
- efecte deprimante cardiace (bradicardie sinusală, spasmogen coronarian)
- derivați ciclo-oxigenați ai acidului arahidonic
- T​X​A​2
- PGF​2ⲁ
- PGD​2

au efecte intens bronhospastice

- derivați lipo-oxigenați ai acidului arahidonic:

- SRSA = LTC​4​, LTD​4​, LTE​4​; au efecte: vasomotor, bronhomotor, inotrop
negativ
- LTB​4​ - efecte: bronhospasm, atractant pentru neutrofile
 - citokine: IL4, IL5, IL6, TNFɑ

Diverse particularități genetice ale genelor răspunzătoare de sinteza receptorilor pentru IgE
(cromozomul 11) sau cele răspunzătoare de sintezele unor citokine (IL3,4,5,9,13 - cromozomul 5)
care conferă diferențe de la un individ la altul sau între grupuri etnice împreuna cu factori de mediu
pot favoriza predispoziția pentru reacția de hipersensibilitate de tip I având ca manifestări clinice
bolile alergice. Această predispoziție o numim teren atopic.

Astmul bronșic extrinsec

= sindrom clinic caracterizat prin crize recurente de dispnee paroxistică expiratorie declanșate de
contactul cu alergene la nivelul mucoasei bronșice; la baza crizelor sunt 3 mecanisme:

● bronhospasmul
● edemul intens al mucoasei bronșice
● hipersecreția de mucus

Sindromul are evoluție progresivă defavorabilă în 3 etape:

1. crize rare, de intensitate mică; intercritic - fără simptomatologie

2. crize mai numeroase, intense; intercritic - apar semne de hiperreactivitate bronșică
3. crize foarte frecvente, cu durată și intensitate mare; intercritic - se instalează disfuncția
ventilatorie obstructivă, apoi mixtă în evoluție ce duce la insuficiență respiratorie.

Crizele sunt declanșate de eliberarea de cătremastocite bazofile a unor categorii de mediatori:

● bronhospastici
● chemoatractanți

...când IgE deja depozitate au recunoscut antigenul cauzal (alergenul).

Tonusul bronhomotor = rezultatul unui echilibru dintre două tipuri de nucleotide:

● AMP​C​ - efect bronhodilatator

● GMP​C​ - efect bronhoconstrictor

Mediatorii bronhoconstrictori stimuleaza guanilciclaza.

Există o succesiune de două bronhospasme:

● bronhospasmul inițial determinat de histamina eliberată brusc prin degranulare care este
îndepărtată local de histaminază produsă de eozinofile și de N-metiltransferaze
 ● bronhospasmul al doilea, determinat de mediatorii neoformați, adică PAF, SRSA, LTB​4

În etapa 1, bronhospasmul inițial predomină și este scurt. În etapa 2, bronhospasmul inițial este mai
pronunțat iar în etapa 3 predomină bronhospasmul terminal.

Mecanisme ale agravării crizelor

La fiecare criză se eliberează mediatori bronhoconstrictori dar și chemoatractanți care induc de fiecare
dată proces inflamator bronsic:

● histamina, ECFA = chemoatractanți pentru eozinofile; eozinofilele ajunse în mucoasa

bronșică au efecte favorabile și nefavorabile
○ favorabile: histaminaza eliberată de eozinofile limitează bronhospasmul, iar PGE1 și
PGE2 scad producția de histamină
○ nefavorabile: chemotaxisul și migrarea eozinofilelor în focar implică și actoivarea lor,
deci eliberarea de MBP (proteina bazică majoră a eozinofilului) care exercită efect
citotoxic asupra epiteliului bronșic, generând leziuni la acest nivel.
● IL8, LTB4 = chemoatractanți pentru neutrofile, au efecte nefavorabile: neutrofileleajunse în
focar sunt și activate și generează cantități mari de enzime și radicali liberi de oxigen care vor
altera structural peretele bronșic ( din nou factor lezional)
● PAF = chemoatractant pentru trombocite; are efecte favorabile și nefavorabile:
○ favorabile - trombocitele sunt celule CD​23​+, pot îndepărta alergenul
○ nefavorabile - trombocitele activate pot elibera radicali liberi de oxigen, TGFβ și
HRF
■ TGFβ = chemoatractant pentru fibroblaști care vor produce colagen,
facilitând fibroza în timp a peretelui bronșic și rigidizarealui. Fiecare nou val
inflamator care însoțește noua criză agravează leziunile deja existente
■ HRF = histamine releasing factor, favorizează formarea de microagregate
plachetare cu efect de obstrucție în capilare, micronecroze, agravând leziunile
și crescând în intensitate modificările inflamatorii în peretele bronșic însoțite
de reparație prin fibrozare.

Având la bază mecanismul răspunsului imun umoral patologic (HS1) cu hiperproducție de IgE,
evoluția leziunilor din punct de vedere fiziopatologic și morfopatologic se corelează cu evoluția
clinică cu crize din ce în ce mai frecvente, prelungite, disfuncție ventilatorie obstructiva și restrictiva
culminând cu insuficiență respiratorie.